BYFAVO kuiva-aine välikonsentraatiksi injektio-/infuusionestettä varten, liuos 50 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi injektiopullo sisältää remimatsolaamibesylaattia määrän, joka vastaa 50 mg:aa remimatsolaamia.

Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen yksi millilitra konsentraattia sisältää 5 mg remimatsolaamia.
Laimentaminen on tarpeen, jotta saadaan loppupitoisuus 1–2 mg/ml.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi injektiopullo sisältää 198 mg dekstraani 40:tä injektiota varten.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kuiva-aine välikonsentraatiksi injektio-/infuusionestettä varten, liuos (kuiva-aine välikonsentraatiksi).

Remimatsolaami 50 mg on tarkoitettu aikuisille yleisanestesian laskimonsisäiseen induktioon ja ylläpitämiseen.

Sairaalakäyttöön, anestesiologian erikoislääkäreiden käyttöön tai heidän valvonnassaan tapahtuvaan hoitoon. Valmistetta saadaan toimittaa vain erillisellä alkuperäisellä lääkemääräyksellä.

Remimatsolaamia saa antaa vain sairaaloissa tai riittävästi varustelluissa avohoitoklinikoissa anestesiaan perehtyneiden lääkärien toimesta.

Verenkiertoa ja hengitystä on valvottava jatkuvasti (esim. sydänsähkökäyrä (EKG), pulssioksimetria), ja sopivia laitteita ilmateiden pitämiseksi avoimina, tekohengityksen ja muiden elvytysttoimenpiteiden suorittamista varten on oltava välittömästi saatavilla koko ajan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annostus

Byfavo-annoksen tulee olla yksilöllinen potilaan vasteen ja käytetyn esilääkityksen mukaisesti.
Opioidikipulääkkeitä annetaan yleensä yhdistelmänä Byfavon kanssa.

Anestesian induktio

Remimatsolaamin infuusionopeus on asetettava arvoon 6 mg/min ja se on säädettävä potilaan vasteen mukaan, kunnes kliiniset merkit osoittavat anestesian alkaneen, ja tarvittaessa sitä voidaan titrata ylöspäin enimmäisarvoon 12 mg/min asti.
Useimmat aikuiset potilaat todennäköisesti tarvitsevat 10‑40 mg Byfavo-valmistetta.

Anestesian ylläpito

Anestesiaa pidetään yllä antamalla remimatsolaamia jatkuvana infuusiona.

Suositeltava alkuannos anestesian ylläpitoon on 1 mg/min remimatsolaamia, vaihteluvälillä 0,1–2,5 mg/min, kliinisen harkinnan mukaisesti, tyydyttävän anestesian ylläpitämiseksi.

Anestesian ylläpitoon, meneillään olevan infuusion aikana, voidaan antaa kliinisen tarpeen mukaan 6 mg:n lisäboluksia yhden minuutin aikana. Enintään kolme (3) bolusta, vähintään 5 minuutin välein, voidaan antaa 60 minuutin sisällä.

Leikkauksen loppuvaiheessa (esim. 15 min ennen loppua) remimatsolaamiannosta voidaan titrata alas, jotta anestesiavaikutuksista toivutaan nopeammin.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaat, American Society of Anesthesiologists Physical Status (ASA-PS) III–IV -potilaat ja alle 50-kiloiset potilaat
Iäkkäät potilaat ja ASA-PS III–IV -potilaat voivat olla herkempiä anesteettien vaikutuksille. Ennen remimatsolaamin antamista on erityisen tärkeää arvioida huolellisesti ≥ 65-vuotiaiden, ASA-PS III–IV -potilaiden ja erityisesti pienipainoisten (< 50 kg) yleiskuntoa, kun päätetään näiden potilaiden annoksen yksilöllisestä mukauttamisesta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Pienempää alkuannosta on harkittava.

Munuaisten vajaatoiminta
Annoksen mukauttaminen ei ole tarpeen minkäänasteisessa munuaisten vajaatoiminnassa (mukaan lukien potilaat, joiden glomerulaarinen suodatusnopeus [GFR] on < 15 ml/min).

Maksan vajaatoiminta
Remimatsolaamia metaboloivaa entsyymiä (karboksyyliesteraasi-1 [CES-1]) esiintyy pääasiassa maksassa, ja maksan vajaatoiminnan vaikeusaste vaikuttaa remimatsolaamin puhdistumaan (ks. kohta Farmakokinetiikka). Annoksen mukauttamista ei tarvita potilaille, joilla on lievä (Child–Pugh-luokitus 5 ja 6) tai kohtalainen (Child–Pugh-luokitus 7–9) maksan vajaatoiminta. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Child–Pugh-luokitus 10–15; tietoa vain kolmesta potilaasta kliinisissä tutkimuksissa) kliiniset vaikutukset voivat olla voimakkaampia ja pitkäkestoisempia kuin terveillä potilailla. Annoksen mukauttamista ei tarvita, mutta titrausannosten ajoitukseen on kiinnitettävä erityistä huomiota, ja remimatsolaami on huolellisesti titrattava vaikuttavaan annokseen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat
Remimatsolaamin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Muut potilaat
Remimatsolaamin turvallisuutta ja tehoa kallonsisäisessä leikkauksessa oleville potilaille ja potilaille, joilla on kognitiivisia häiriöitä, ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Remimatsolaami on tarkoitettu annettavaksi laskimoon. Remimatsolaami on ennen käyttöä saatettava käyttökuntoon ja laimennettava 9 mg/ml (0,9-prosenttisella) natriumkloridi-injektioliuoksella.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen sen antoa ja antamisesta muiden nesteiden kanssa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, muille bentsodiatsepiineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
Epästabiili myasthenia gravis.

Sydämeen ja hengitykseen liittyvät haittavaikutukset

Remimatsolaamin käytöstä on raportoitu sydämeen ja hengitykseen liittyviä haittavaikutuksia, kuten hengityslamaa, bradykardiaa ja hypotensiota. Remimatsolaamin antoon voi liittyä hetkellisesti tihentynyt sydämen syke (10–20 lyöntiä minuutissa), joka alkaa jo 30 sekunnin kuluttua antamisen aloittamisesta. Tihentyneeseen sydämen sykkeeseen liittyy verenpaineen laskua, mikä saattaa sekoittaa sydämen sykkeen QT-korjausta. Tämä ilmenee pienenä pidennyksenä QTcF-ajassa ensimmäisten minuuttien aikana annon jälkeen.
Erityistä huomiota on kiinnitettävä iäkkäisiin potilaisiin (≥ 65-vuotiaat), potilaisiin, joilla on hengitysvaikeuksia ja/tai sydämen toimintahäiriö, tai potilaisiin, joiden yleinen terveydentila on huonontunut (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Opioidien samanaikainen käyttö

Remimatsolaamin ja opioidien samanaikainen käyttö voi johtaa hengityslamaan, koomaan ja kuolemaan. Opioideja pitkään käyttäneiden potilaiden kohdalla on syytä noudattaa varovaisuutta, sillä opioidien vaikutusten ei pidä olettaa heikkenevän (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Alkoholin/keskushermostoa lamaavien aineiden samanaikainen käyttö

Remimatsolaamin samanaikaista käyttöä alkoholin ja/tai keskushermostoa lamaavien aineiden kanssa on vältettävä. Alkoholinkäyttöä pitää välttää 24 tuntia ennen remimatsolaamin antamista. Samanaikainen käyttö voi lisätä remimatsolaamin kliinisiä vaikutuksia, mukaan lukien mahdollinen hengityslama (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Keskushermostoa lamaavien aineiden pitkäaikainen käyttö

Potilaat, jotka saavat pitkäaikaista bentsodiatsepiinihoitoa (esim. unettomuuteen tai ahdistuneisuushäiriöihin), saattavat kehittää sietokyvyn remimatsolaamin sedatiivisille/hypnoottisille vaikutuksille. Tämän vuoksi saatetaan tarvita suurempaa kumulatiivista remimatsolaamiannosta halutun anestesiatason saavuttamiseksi. Samankaltainen vaikutus voidaan myös havaita muiden keskushermostoa lamaavien aineiden kanssa. On suositeltavaa noudattaa kohdan Annostus ja antotapa titrausohjeita ja titrata potilaan vasteen mukaan, kunnes haluttu anestesiasyvyys saavutetaan (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Seuranta

Remimatsolaamia saavat antaa vain anestesiologiaan perehtyneet lääkärit hengityksen ja kardiovaskulaarisen toiminnan seurantaa ja tukemista varten täysin varustetussa ympäristössä. Remimatsolaamia antavalla henkilöstöllä on oltava riittävä koulutus odotettavissa olevien haittavaikutusten havaitsemiseen ja hoitamiseen, kuten sydänelvytykseen (ks. kohta Annostus ja antotapa). Lääkärin pitää myös olla tietoinen tyypillisestä ajasta, joka kuluu potilaiden palautumiseen kliinisissä tutkimuksissa käytetyn remimatsolaamin ja samanaikaisesti annetun opioidin vaikutuksista (ks. kohta Farmakodynamiikka). Aika voi vaihdella yksittäisillä potilailla. Potilaita on seurattava tiiviisti, kunnes terveydenhuollon ammattilainen arvioi heidän palautuneen riittävästi.

Muistinmenetys

Remimatsolaami voi aiheuttaa anterogradista muistinmenetystä. Pitkittynyt muistinmenetys voi aiheuttaa ongelmia toimenpiteen jälkeen kotiutettavilla avohoitopotilailla. Kun potilas on saanut remimatsolaamia, lääkärin on arvioitava potilas ja kotiutettava hänet sairaalasta tai vastaanotolta vain, kun potilas on saanut asianmukaista neuvontaa ja tukea.

Maksan vajaatoiminta

Kliiniset vaikutukset voivat olla voimakkaampia ja pitkäkestoisempia heikentyneen puhdistuman vuoksi potilailla, jotka kärsivät vaikeasta maksan vajaatoiminnasta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Nämä potilaat voivat olla alttiimpia hengityslamalle (ks. kohta Haittavaikutukset).

Myasthenia gravis

Erityistä varovaisuutta on noudatettava, kun remimatsolaamia annetaan myasthenia gravis -potilaalle (ks. kohta Vasta-aiheet).

Huumaus- ja lääkeaineiden väärinkäyttö ja fyysinen riippuvuus

Remimatsolaamin päihdekäyttö on mahdollista ja aiheuttaa riippuvuutta. Tämä on huomioitava remimatsolaamia määrättäessä ja annettaessa, jos arvellaan, että väärinkäytön riski on tavallista suurempi.

Delirium

Postoperatiivinen delirium ja siihen liittyviä neuropsykiatrisia tapahtumia ilmenee, niiden raportoidut insidenssit ovat 4–53,3 % eri julkaistuissa tutkimuksissa, joissa käytettiin sedatiiveja tai anestesia-aineita leikkausta varten tai syvää sedaatiota tehohoidossa. Riskitekijöitä ovat mm. vanhuus, aikaisemmat kognitiiviset häiriöt, anestesian tai sedaation pituus ja syvyys, pitkävaikutteisten bentsodiatsepiinien suuremmat annokset, aineenvaihduntahäiriöt, kuten diabetes, elektrolyyttihäiriöt, hypoksia, hyperkapnia, hypotensio ja infektiot. Vaikka onkin epäselvää, voiko remimatsolaami itsessään aiheuttaa postoperatiivisen deliriumin tai myötävaikuttaa siihen, on käytettävä pienintä tehokasta annosta. Jos postoperatiivinen delirium ilmenee, deliriumin itsensä sopivan hoidon lisäksi on hoidettava asianmukaisesti mahdolliset ja hoidettavissa olevat riskitekijät, Potilaita ei saa kotiuttaa ennen kuin kognitio on täysin palannut, koska on olemassa mahdollinen riski joutua esim. onnettomuuteen.

Paradoksiset reaktiot

Paradoksisia reaktioita, kuten kiihtyneisyys, tahattomat liikkeet (kuten tooniset/klooniset konvulsiot ja lihastremor), hyperaktiivisuus, vihamielisyys, raivokohtaus, aggressiivisuus, paroksysmaalinen kiihtymys ja hyökkäys, on raportoitu ilmenevän bentsodiatsepiinien kanssa. Näitä reaktioita ilmenee todennäköisemmin vanhemmilla potilailla, joille annetaan suuria annoksia ja/tai kun injektio annetaan nopeasti.

Lääkevalmisteen pitkittynyt vaikutus

Remimatsolaamin pitkittynyt vaikutus (sedaatio, aika orientoitumiseen) havaittiin postoperatiivisesti joillakin potilailla remimatsolaamin annon päättymisen jälkeen. Tämä ilmeni useammin iäkkäillä (≥ 65-vuotiailla) potilailla, potilailla, joilla oli ASA III-IV, ja potilailla, jotka saivat suurempia remimatsolaamiannoksia anestesian viimeisen tunnin aikana (ks. kohta Haittavaikutukset.).

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää 198 mg dekstraani 40:tä injektiota varten yhdessä 50 mg:n injektiopullossa. Dekstraani voi aiheuttaa anafylaktisia/anafylaktoidisia reaktioita joillekin potilaille.

Farmakokineettiset lääkevaikutukset

Remimatsolaami metaboloituu tyypin 1A CES:n välityksellä. Lääkkeiden yhteisvaikutusten in vivo -tutkimusta ei ole tehty. In vitro -tiedot on tiivistetty kohdassa Farmakokinetiikka.

Farmakodynaamiset lääkevaikutukset

Syventynyt sedaatio keskushermostoa lamaavien aineiden ja opioidien kanssa
Remimatsolaamin antaminen yhtaikaisesti opioidien ja keskushermostoa lamaavien aineiden, myös alkoholin, kanssa todennäköisesti vahvistaa sedaatiota ja kardiorespiratorista lamaa. Esimerkkejä ovat opiaattijohdannaiset (joita käytetään kipulääkkeinä, antitussiiveina tai korvaushoidoissa), psykoosilääkkeet, muut bentsodiatsepiinit (joita käytetään anksiolyytteina tai unilääkkeinä), barbituraatit, propofoli, ketamiini, etomidaatti, sedatiiviset masennuslääkkeet, perinteiset H1-antihistamiinit ja keskushermostoon vaikuttavat antihypertensiiviset lääkeaineet.

Remimatsolaamin ja opioidien samanaikainen käyttö voi johtaa syvään sedaatioon ja hengityslamaan. Potilaita on seurattava hengityslaman ja sedaation/anestesian syventymisen varalta (ks. kohta Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Alkoholinkäyttöä on vältettävä 24 tuntia ennen remimatsolaamin antamista, koska se voi merkittävästi lisätä remimatsolaamin sedatiivista vaikutusta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) remimatsolaamin käytöstä raskaana oleville naisille.

Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi Byfavon käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö remimatsolaami ja sen päämetaboliitti (CNS7054) ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet remimatsolaamin ja CNS7054:n erittyvän rintamaitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Vastasyntyneille/imeväisille aiheutuvaa riskiä ei voida sulkea pois, joten remimatsolaamin antamista imettäville äideille pitäisi välttää. Jos remimatsolaamin antaminen on tarpeen, on suositeltavaa keskeyttää imetys 24 tunnin ajaksi lääkkeenannon lopettamisen jälkeen.

Hedelmällisyys

Remimatsolaamin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoja. Eläinkokeissa ei ole havaittu vaikutusta suvunjatkamiseen tai hedelmällisyyteen remimatsolaamihoidon yhteydessä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Remimatsolaamilla on huomattava vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Ennen remimatsolaamin antamista potilasta on kehotettava välttämään ajoneuvolla ajamista tai koneiden käyttöä, kunnes hän on täysin palautunut. On lääkärin päätettävissä, milloin potilas voi palata kotiin tai jatkaa normaaleja toimintoja. On suositeltavaa, että potilas saa asianmukaista neuvontaa ja tukea kotiutuksen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset potilailla, jotka saavat remimatsolaamia laskimoon yleisanestesiaa varten, ovat hypotensio (51 %), pahoinvointi (22,1 %), oksentelu (15,2 %) ja bradykardia (12,8 %). Hypotension ja bradykardian esiintymisen hallitsemiseksi kliinisessä käytännössä on huolehdittava varotoimista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutustaulukko

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa yleisanestesiassa laskimoon annettavaan remimatsolaamiin liittyvät haittavaikutukset on esitetty taulukossa 1 MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen ja esiintyvyyden mukaisesti. Jokaisessa esiintyvyysluokituksessa haittavaikutukset esitetään alenevan vakavuuden järjestyksessä. Esiintyvyysluokitukset ovat seuraavat: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 – < 1/10), melko harvinainen (≥ /1 000 – < 1/100), harvinainen (≥ /10 000 – < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 1: Haittavaikutustaulukko

¹ Bradykardia kattaa seuraavat tunnistetut tapahtumat: bradykardia, sinusbradykardia ja hidastunut sydämen syke.
² Hypotensio kattaa seuraavat tunnistetut tapahtumat: hypotensio, proseduraalihypotensio, postproseduraalihypotensio, verenpaineen lasku, keskivaltimopaineen lasku, ortostaattinen hypotensio ja ortostaattinen intoleranssi.
³ Hengityslama kattaa seuraavat tunnistetut tapahtumat: hypoksia, hengitystiheyden hidastuminen, hengenahdistus, pienentynyt happisaturaatio, hypopnea, hengityslama ja hengityshäiriö.
⁴ Lääkeaineen vaikutus pitkittynyt kattaa seuraavat tunnistetut tapahtumat: viivästynyt toipuminen anestesiasta, uneliaisuus, ja valmisteen terapeuttinen vaikutus pitkittynyt.
* Ks. Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Raportoidut haittavaikutukset hypotensio, hengityslama ja bradykardia ovat lääketieteellisiä käsitteitä, jotka kattavat joukon tapahtumia (ks. alaviitteet 1–3 taulukossa 1); niiden haittavaikutusten esiintyvyys, joita raportoitiin vähintään yhdellä prosentilla remimatsolaamia saaneista potilaista, on kuvattu taulukossa 2 vaikeusasteen mukaan:

Taulukko 2: Valikoidut haittavaikutukset:

Muut erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaat ja ASA-PS III–IV -potilaat

Kardiorespiratoriset tapahtumat
Kontrolloiduissa yleisanestesiatutkimuksissa ≥ 65-vuotiailla potilailla oli enemmän tapahtumia, jotka ryhmitellään hypotensioon (64,2 % vs. 35,4 %), hengityslamaan (11,6 % vs. 5,8 %) ja bradykardiaan (19 % vs. 4,5 %) kuin alle 65-vuotiailla potilailla. ASA-PS III–IV -potilailla myös hypotensio (70,2 % vs. 32,6 %), hengityslama (15,7 % vs. 2,4 %) ja bradykardia (18,1 % vs. 6,9 %) olivat yleisempiä kuin ASA-PS I–II -potilailla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pitkittynyt sedaatio
Yleisanestesiaa koskevissa kontrolloiduissa tutkimuksissa ≥65-vuotiailla potilailla oli muita yleisemmin tapahtumia, jotka on ryhmitelty termin lääkevaikutus pidentynyt alle (11 % vs. 2,3 %) kuin alle 65-vuotiailla potilailla. Potilailla, joilla oli ASA-PS III-IV, oli myös yleisemmin pitkittynyt lääkevaikutus (12,7 % vs. 1,2 %) kuin ASA-PS I-II-potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Hengityslamaa (hypoksia/alentunut happisaturaatio) raportoitiin sellaisista kahdeksasta kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavasta potilaasta kahdella ja kolmesta vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavasta potilaasta yhdellä, jotka osallistuivat erityiseen kliiniseen tutkimukseen, jossa arvioitiin remimatsolaamia maksan vajaatoiminnassa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Oireet

Remimatsolaamin yliannostuksen oireiden oletetaan olevan sen farmakologisten vaikutusten jatke, ja niitä voi esiintyä yhdessä yhden tai useamman seuraavan merkin kanssa: hypotensio, bradykardia ja hengityslama.

Yliannostuksen hoito

Potilaan elintoimintoja on seurattava, ja potilaan kliinisen tilan niin vaatiessa on aloitettava tukitoimenpiteet, mukaan lukien ilmateiden turvaaminen, riittävän ventilaation ja asianmukaisen laskimoyhteyden varmistaminen. Potilaat saattavat tarvita oireidenmukaista hoitoa erityisesti kardiorespiratoristen tai keskushermostoon liittyvien vaikutusten vuoksi.
Flumatseniili, erityinen bentsodiatsepiinireseptorin antagonisti, on tarkoitettu bentsodiatsepiinien sedatiivisten vaikutusten täydelliseen tai osittaiseen kumoamiseen, ja sitä voidaan käyttää remimatsolaamin yliannostustilanteissa tai epäiltäessä yliannostusta.
Flumatseniili on tarkoitettu bentsodiatsepiinin yliannostuksen asianmukaisen hoidon lisäksi eikä sen korvaajaksi. Flumatseniili kumoaa ainoastaan bentsodiatsepiinista johtuvat vaikutukset, mutta ei muiden samanaikaisesti käytettyjen lääkkeiden, kuten opioidien, vaikutuksia.
Flumatseniilillä hoidettuja potilaita on seurattava uudelleensedaation, hengityslaman ja muiden bentsodiatsepiinijäämien vaikutusten varalta riittävän ajan hoidon jälkeen. Koska flumatseniilin puoliintumisaika on kuitenkin suurin piirtein sama kuin remimatsolaamilla, flumatseniilin antamisen jälkeisen uudelleensedaation riski on pieni.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Psykoosi- ja neuroosilääkkeet sekä unilääkkeet, ATC-koodi: N05CD14.

Vaikutusmekanismi

Remimatsolaami on erittäin lyhytvaikutteinen bentsodiatsepiinisedatiivi/hypnootti. Remimatsolaamin vaikutukset keskushermostoon riippuvat laskimoon annetusta annoksesta ja muiden lääkevalmisteiden esiintymisestä tai puuttumisesta. Remimatsolaami sitoutuu voimakkaasti GABA_A-reseptoreiden (tyypin A gamma-aminovoihappo) bentsodiatsepiinikohtiin, kun taas sen karboksyylihappometaboliitin (CNS7054) herkkyys näille reseptoreille on noin 300 kertaa pienempi. Remimatsolaami ei osoita selkeää valikoivuutta GABA_A-reseptorin alatyyppien välillä.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Remimatsolaamin ensisijainen farmakodynaaminen vaikutus on sedaatio ja hypnoosi.

Sedaatiota havaitaan yksittäisillä 0,05–0,075 mg/kg:n bolusannoksilla terveillä nuorilla aikuisilla 1–2 minuutin kuluttua lääkkeenannosta. Kevyen tai kohtalaisen sedaation induktioon tarvitaan noin 0,2 µg/ml:n pitoisuus plasmassa. Tajunnanmenetystä ilmenee 0,1 mg/kg:n (iäkkäät) tai 0,2 mg/kg:n (terveet nuoret aikuiset) annoksilla, kun pitoisuudet plasmassa ovat noin 0,65 µg/ml. Anestesian ylläpidon aikana remimatsolaamin pitoisuudet plasmassa ovat normaalisti alueella 1 µg/ml, kun remifentaniili annettiin samaan aikaan. Täydellinen vireys saavutettiin 10 minuutissa 0,075 mg/kg:n remimatsolaamiannoksen jälkeen.

Remimatsolaami voi lääkkeen annon jälkeen aiheuttaa anterogradisen muistinmenetyksen, joka estää potilaita muistamasta toimenpiteen aikaisia tapahtumia.

Kliininen teho ja turvallisuus

Remimatsolaamin teho perustui kahteen keskeiseen tutkimukseen (CNS7056-022 ja ONO-2745-05) aikuisilla potilailla (20–91-vuotiaita), joiden ASA-PS-luokitus oli I–IV ja joille oltiin tekemässä erilaisia elektiivisiä leikkauksia. Remimatsolaamin tietokantaan kuului lisäksi propofolilla kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia sydänleikkauksissa (CNS7056-010) ja CNS7056-011).

ONO-2745-05: Tämä oli vaiheen IIb/III satunnaistettu, rinnakkaisryhminä toteutettu, Japanissa suoritettu monikeskustutkimus, jossa verrattiin remimatsolaamia ja propofolia leikkauspotilailla, joiden ASA-luokitus oli I tai II ja joille oltiin tekemässä yleisanestesiaa. Remimatsolaami annettiin annoksena 6 (n=158) tai 12 mg/kg/h (n=156) jatkuvana laskimoinfuusiona, kunnes potilas menetti tajuntansa. Tajunnan menetyksen jälkeen aloitettiin jatkuva laskimoinfuusio annoksella 1 mg/kg/h, minkä jälkeen infuusionopeutta säädettiin asianmukaisesti (suurin sallittu annos oli 2 mg/kg/h), perustuen yksittäisten tutkittavien yleistilan seurantaan leikkauksen loppuun asti.

CNS7056-022: Tämä oli eurooppalainen vahvistava tutkimus, jossa tarkoitus oli osoittaa remimatsolaamin samanveroinen teho ja parempi hemodynaaminen stabiilius propofoliin verrattuna yleisanestesian induktiossa ja ylläpidossa sellaisten potilaiden elektiivisessä leikkauksessa, joiden ASA-luokitus oli III tai IV. Potilaat määrättiin satunnaisesti remimatsolaamihaaraan (n=270) tai propofolihaaraan (n=95). Remimatsolaami annettiin annoksena 6 mg/min 3 minuutin ajan, jota seurasi 2,5 mg/min 7 minuutin ajan ja 1,5 mg/min vielä 10 minuutin ajan. Tämän jälkeen yleisanestesiaa pidettiin yllä infuusionopeudella 1 mg/min säätäen nopeutta välillä 0,7–2,5 mg/min, perustuen yksittäisten tutkittavien yleistilan seurantaan leikkauksen loppuun asti.

Keskeisten kliinisten tutkimusten ensisijaiset päätetapahtumat määritettiin seuraavasti:

• Prosentuaalinen yleisanestesian ylläpitoaika, mitattuna Narcotrend-indeksillä (NCI) ≤60 (CNS7056-022)
• Kyky toimia yleisanestesia-aineena, mitattuna 3 muuttujan yhteisarvona: ”leikkauksen aikainen herääminen tai muistaminen”, ”lisäsedaatio tarvittiin muilla sedatiiveilla” ja ”kehon liikkuminen” (ONO-2745-05).

Ensisijainen päätetapahtuma saavutettiin molemmissa kliinisissä tutkimuksissa (ks. taulukko 3). Kaikki remimatsolaamiannokset olivat samanveroisia propofolin kanssa.

Taulukko 3: Ensisijaiset päätetapahtumat keskeisistä kliinisistä tutkimuksista

Induktioannos 6 mg/min (1), 6 mg/kg/h (2) tai 12 mg/kg/h (3); RMZ; remimatsolaami, PROP: propofoli

CNS7056-022-tutkimuksessa hemodynaaminen stabiilius, joka arvioitiin absoluuttisena tai suhteellisena hypotensiona ja vasopressorin käyttönä, oli keskeinen toissijainen päätetapahtuma. Tämä arvioitiin ajanjaksona ennen leikkauksen aloittamista ja esitetään yhteenvetona taulukossa 4. Remimatsolaamilla hoidetuilla potilailla oli vähemmän tapahtumia, joissa keskivaltimopaine (MAP) oli 1 min alle 65 mmHg, ja vasopressorin annostelutapahtumia oli vähemmän.

Taulukko 4: Toissijaiset päätetapahtumat vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa CNS7056-022

IMP = tutkimusvaiheessa oleva lääkevalmiste;
MAP = keskivaltimopaine

Remimatsolaamin vasteen aloitus- ja palautumisprofiilia kuvailivat tapahtuma-aikaan sidotut toissijaiset päätetapahtumat, joita arvioitiin keskeisissä kliinisissä tutkimuksissa. Kussakin tutkimuksessa palautumisaika-päätetapahtumat olivat hieman pitempiä remimatsolaamiryhmissä kuin propofoliryhmässä (taulukko 5).

Taulukko 5: Induktio- ja palautumis-päätetapahtumat kliinisissä tutkimuksissa

Induktioannokset remimatsolaami (1) 6 mg/min, (2) 6 mg/kg/h tai (3) 12 mg/kg/h, (4) propofoliannos vastaava kuin remimatsolaamiannos
# ONO-2745-05: silmien avautuminen; CNS7056-022: vastaus verbaaliseen käskyyn (MOAA/S≥4)
## ONO-2745-05: ilmoittaa syntymäajan; CNS7056-022: orientoituminen paikkaan, aikaan, tilanteeseen ja henkilöön
§ Tutkimusvaiheessa oleva lääkevalmiste

Kliininen turvallisuus
Hoidonaikaisten haittatapahtumien esiintyvyys propofolilla kontrolloiduissa tutkimuksissa pientä annosta käyttävissä remimatsolaami-induktioryhmissä oli 90,7 %, suurta annosta käyttävissä remimatsolaami-induktioryhmissä 83,7 % ja propofoliryhmissä 92,5 %. Erityisesti hemodynaamisten haittatapahtumien esiintyvyys oli pienempi remimatsolaamiannosryhmissä kuin propofoliryhmissä (taulukko 6).

Taulukko 6: Niiden potilaiden määrä, joilla oli hemodynaaminen epästabiilius -haittatapahtumia propofolilla kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Byfavo-valmisteen käytöstä yleisanestesiassa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Remimatsolaamia annetaan laskimoon.

Jakautuminen

Remimatsolaamin keskimääräinen jakautumisen puoliintumisaika (t_1/2α) on 0,5–2 minuuttia. Sen jakautumistilavuus (Vz) on 0,9 l/kg. Remimatsolaami ja sen päämetaboliitti (CNS7054) sitoutuvat kohtalaisesti (~ 90 %) plasman proteiineihin, pääasiassa albumiiniin.

Biotransformaatio

Remimatsolaami on esteri, joka muuntuu nopeasti farmakologisesti inaktiiviseksi karboksyylihappometaboliitiksi (CNS7054) pääasiassa maksassa esiintyvän karboksyyliesteraasin (CES-1) välityksellä.
Remimatsolaamin pääasiallinen metaboliareitti on muuntuminen CNS7054:ksi, joka metaboloituu edelleen vähäisemmässä määrin hydroksylaation ja glukuronidaation kautta. CNS7054:ksi muuntumisen välittäjänä toimivat maksan karboksyyliesteraasit (pääasiassa tyyppi 1A), eikä sytokromi P450:n entsyymeillä ole erityistä merkitystä.
In vitro -tutkimuksissa ei ole saatu näyttöä siitä, että remimatsolaami tai CNS7054 olisi sytokromi P450:n isoentsyymien CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 tai CYP2C8 estäjä. Tärkeimmät indusoituvat P450:n isoentsyymit 1A2, 2B6 ja 3A4 eivät indusoidu ihmisellä. In vitro -tutkimuksissa ei CES:n estäjillä ja substraateilla havaittu olevan kliinisesti merkittävää vaikutusta remimatsolaamin metaboliaan. Remimatsolaami ei ollut kuljettajaproteiinien OATP1B1, OATP1B3, BCRP tai MDR1 (= P-glykoproteiini) merkityksellinen substraatti. Sama pätee CNS7054:ään MRP2-4-proteiinien suhteen. Sen sijaan CNS7054:n todettiin olevan MDR1:n ja BCRP:n substraatti. Remimatsolaami ja CNS7054 eivät merkittävästi estäneet kuljettajaproteiineja OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP tai MDR1.

Eliminaatio

Remimatsolaamin eliminaation puoliintumisaika (t_1/2ß) on 7–11 minuuttia. Simuloitu kontekstisensitiivinen puoliintumisaika 4 h infuusion jälkeen on 6,6 ± 2,4 minuuttia. Puhdistuma on suuri (68 ± 12 l/h), eikä se liity ruumiinpainoon. Terveillä potilailla vähintään 80 prosenttia remimatsolaamiannoksesta erittyy virtsaan CNS7054:nä 24 tunnin kuluessa. Virtsassa havaitaan vain jäämiä (< 0,1 %) muuttumattomasta remimatsolaamista.

Lineaarisuus

Remimatsolaamiannos vs. remimatsolaamin enimmäisplasmapitoisuus (C_max) ja kokonaisaltistuminen (AUC_0-∞) viittasivat altistumisen suurenevan annoksen mukaisesti vapaaehtoisilla ihmisillä annosalueella 0,01–0,5 mg/kg.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät
Ikä ei vaikuta merkittävästi remimatsolaamin farmakokinetiikkaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Munuaisten vajaatoiminta
Remimatsolaamin farmakokinetiikka ei muuttunut potilailla, joilla oli lievä tai loppuvaiheen munuaissairaus, joka ei edellyttänyt dialyysiä (mukaan lukien potilaat, joiden GFR oli < 15 ml/min) (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta
Vaikea maksan vajaatoiminta johti alentuneeseen puhdistumaan ja sen seurauksena pidentyneeseen sedaatiosta palautumiseen (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Farmakologista turvallisuutta, kerta-annoksen ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja genotoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.
Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu seuraavaa haittavaikutusta, mutta se havaittiin eläimillä, joille annettiin liuosta, jonka pitoisuudet vastasivat kliinisessä käytössä käytettyjä pitoisuuksia: Verisuonen seinämän mekaanisen ärsytyksen aiheuttamat ensisijaiset leesiot punktiotoimenpiteen aikana voivat pahentua, jos remimatsolaamipitoisuus on yli 1–2 mg/ml (infuusio) tai yli 5 mg/ml boluksen antamisen aikana.

Lisääntyminen ja kehitys

Suurimmalla siedetyllä annostasolla tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei havaittu vaikutusta koiraiden tai naaraiden hedelmällisyyteen eikä lisääntymistoimintojen parametreihin. Rotilla ja kaneilla tehdyissä sikiötoksisuustutkimuksissa havaittiin jopa suurimmilla annostasoilla, jotka osoittivat maternaalista toksisuutta, vain vähäisiä sikiötoksisuusvaikutuksia (sikiön pienempi paino ja hieman lisääntyneet varhaiset resorptiot ja kokonaisresorptiot). Remimatsolaami ja sen päämetaboliitti erittyvät rottien, kanien ja lampaiden maitoon. Inaktiivista päämetaboliittia CNS7054 havaittiin imetettävien kanien plasmassa. Imeväisikäisillä lampailla remimatsolaamia sisältävän maidon anto suun kautta johti merkityksettömään remimatsolaamin hyötyosuuteen.

Dekstraani 40 injektiota varten
Laktoosimonohydraatti
Kloorivetyhappo (pH:n säätöön)
Natriumhydroksidi (pH:n säätöön)

Yhteensopimattomuudet Byfavo-valmisteen ja samanaikaisesti annettavien liuosten välillä voivat johtaa saostumiseen/sameuteen, joka voi tukkia avatun suoniyhteyden. Byfavo ei ole yhteensopiva infuusioon tarkoitetun Ringerin laktaattiliuoksen (tunnetaan myös nimellä natriumlaktaattiliuos tai Hartmannin liuos), Ringerin asetaattiliuoksen tai Ringerin bikarbonaattiliuoksen eikä muiden emäksisten liuosten kanssa, koska valmisteen liukoisuus on alhainen pH:n ollessa 4 tai suurempi.

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa tai antaa samanaikaisesti saman infuusioletkun kautta muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Avaamaton injektiopullo:

4 vuotta

Käytönaikainen stabiilisuus käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen

Kemiallisen ja fysikaalisen stabiliteetin on osoitettu säilyvän 24 tuntia 20–25 °C:ssa.

Mikrobiologiselta kannalta, paitsi jos avaaminen / käyttövalmiiksi saattaminen estää mikrobikontaminaation riskin, tuote tulisi käyttää välittömästi. Jos lääkevalmistetta ei käytetä välittömästi, säilytysajat ja -olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla.

Tämän lääkevalmisteen säilytyksessä ei tarvitse noudattaa erityisiä varastointilämpötiloja.

Pidä injektiopullot ulkopakkauksessa valolta suojassa.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BYFAVO kuiva-aine välikonsentraatiksi injektio-/infuusionestettä varten, liuos
50 mg 10 x 50 mg (622,66 €)

PF-selosteen tieto

Tyypin 1 lasipullo, jossa on bromobutyylitulppa ja alumiininen tiivistysrengas, jossa on vihreä polypropyleenirepäisykorkki.

Pakkauskoko: 10 injektiopullon pakkaus

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai lähes valkoinen jauhe.

Yleiset varotoimet

Kukin injektiopullo on kertakäyttöinen.

Valmisteen käyttövalmiiksi saattaminen ja laimentaminen on tehtävä käyttämällä aseptisia tekniikoita. Avatun injektiopullon sisältö on käytettävä välittömästi (kohta Kestoaika).

Käyttövalmiiksi saattamisen ohjeet

Byfavo saatetaan käyttövalmiiksi lisäämällä 10 ml 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi-injektioliuosta ja pyöritettävä varovasti, kunnes jauhe on liuennut kokonaan. Käyttövalmiiksi saatettu Byfavo on kirkasta ja väritöntä tai vaaleankeltaista. Liuos on hävitettävä, jos havaitaan näkyviä hiukkasia tai värjäytymiä.

Laimennusohjeet

Antoa varten käyttövalmiiksi saatettu neste on laimennettava edelleen. Sopiva määrä käyttövalmiiksi saatettua remimatsolaamiliuosta on otettava injektiopullosta ja lisättävä ruiskuun tai infuusiopussiin, joka sisältää 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridia, jotta saadaan loppupitoisuus 1–2 mg/ml remimatsolaamia (taulukko 7).

Taulukko 7 Laimennusohjeet

Lisätietoa lääkkeen annosta on kohdassa Annostus ja antotapa.

Lääkkeen antaminen muiden nesteiden kanssa

Kun Byfavo saatetaan käyttövalmiiksi ja laimennetaan käyttöä varten natriumkloridiin (0,9 %) edellä kuvatulla tavalla, yhteensopivuus on osoitettu seuraaville:
glukoosi 5 % w/v laskimoinfuusio
glukoosi 20 % w/v infuusioliuos
natriumkloridi 0,45 % w/v ja glukoosi 5 % w/v infuusioliuos
natriumkloridi 0,9 % w/v laskimoinfuusio,
Ringerin liuos (natriumkloridi 8,6 g/l, kaliumkloridi 0,3 g/l, kalsiumklorididihydraatti 0,33 g/l)

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa tai antaa samanaikaisesti saman infuusioletkun kautta lääkevalmisteiden kanssa, paitsi tässä kohdassa mainittujen nesteiden kanssa.

Hävittäminen

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

BYFAVO kuiva-aine välikonsentraatiksi injektio-/infuusionestettä varten, liuos
50 mg 10 x 50 mg

• Ei korvausta.

N05CD14

31.03.2023