ELFABRIO infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2 mg/ml

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi injektiopullo sisältää 20 mg pegunigalsidaasi alfaa (pegunigalsidase alfa) 10 millilitrassa liuosta tai 5 mg pegunigalsidaasi alfaa 2,5 millilitrassa liuosta pitoisuutena 2 mg/ml.

Vahvuus ilmaisee pegunigalsidaasi alfan määrän pegylaatio huomioiden.

Pegunigalsidaasi alfa tuotetaan tupakan soluissa (Nicotiana tabacum BY2 ‑soluissa) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Vaikuttava aine, pegunigalsidaasi alfa, on prh-alfa-GAL-A:n ja polyetyleeniglykolin (PEG) kovalenttinen konjugaatti.

Tämän lääkevalmisteen voimakkuutta ei pidä verrata muiden samaan lääkeryhmään kuuluvien pegyloitujen tai pegyloimattomien proteiinien voimakkuuteen. Lisätietoja, ks. kohta Farmakodynamiikka.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi 10 ml:n injektiopullo sisältää 46 mg natriumia.

Yksi 2,5 ml:n injektiopullo sisältää 11,5 mg natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Elfabrio on tarkoitettu pitkäaikaiseen entsyymikorvaushoitoon aikuispotilaille, joilla on vahvistettu Fabryn taudin (alfagalaktosidaasin puutos) diagnoosi.

Hoidon täytyy tapahtua sellaisen lääkärin valvonnassa, joka on perehtynyt Fabryn tautia tai muita periytyviä aineenvaihduntahäiriöitä sairastavien potilaiden hoitoon.

Pegunigalsidaasi alfa -hoitoa on annettava sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta Fabryn tautia sairastavien potilaiden hoidosta.

Asianmukaista tukihoitoa on oltava välittömästi saatavilla, kun pegunigalsidaasi alfaa annetaan potilaille, joita ei ole hoidettu aiemmin tai joille pegunigalsidaasi alfa on aiemmin aiheuttanut vaikean yliherkkyysreaktion.

Esilääkitys antihistamiineilla ja/tai kortikosteroideilla voi olla aiheellista, jos potilas on aiemmin saanut yliherkkyysreaktion pegunigalsidaasi alfasta tai jostakin muusta entsyymikorvaushoidosta (ERT) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annostus

Suositeltu pegunigalsidaasi alfa -annos on 1 mg/painokilo kahden viikon välein.

Hoito voidaan antaa myös annoksena 2 mg/painokilo neljän viikon välein potilaille, joiden tila on vakaa entsyymikorvaushoidolla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Hoidon seuranta).

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon.

Agalsidaasi alfa- tai agalsidaasi beeta -hoidosta siirtyvät potilaat
Pegunigalsidaasi alfa -hoidon 3 ensimmäisen kuukauden aikana potilaita on esilääkittävä, ja esilääkitystä vähennetään asteittain potilaan sietokyvyn perusteella.

Erityisryhmät

Maksan vajaatoiminta
Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa.

Munuaisten vajaatoiminta
Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa.
Munuaisten toimintaa on arvioitava säännöllisesti pegunigalsidaasi alfa hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Iäkkäät (≥ 65-vuotiaat)
Pegunigalsidaasi alfan turvallisuutta ja tehoa yli 65-vuotiaiden potilaiden hoidossa ei ole arvioitu, eikä näille potilaille voida antaa vaihtoehtoisia annossuosituksia. Iäkkäitä potilaita voidaan hoitaa samalla annoksella kuin muitakin aikuispotilaita, ks. kohta Farmakodynamiikka.

Pediatriset potilaat
Pegunigalsidaasi alfan turvallisuutta ja tehoa 0–17 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Vain infuusiona laskimoon.

Pegunigalsidaasi alfaa ei saa antaa saman infuusioletkun kautta muiden valmisteiden kanssa.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Valmistelun jälkeen laimennettu liuos tulee antaa laskimoinfuusiona ja suodattaa kiinteän, vähän proteiinia sitovan 0,2 μm:n suodattimen läpi.

Potilasta on seurattava infuusioon liittyvien reaktioiden varalta kahden tunnin ajan infuusion jälkeen, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Lisätietoja pegunigalsidaasi alfan käsittelystä ennen antoa, ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Kotona annettava hoito
Kotona annettavaa pegunigalsidaasi alfa -infuusiohoitoa voidaan harkita, jos potilas sietää infuusioita hyvin eikä hänellä ole esiintynyt muutamaan kuukauteen keskivaikeita tai vaikeita infuusioon liittyviä reaktioita.
Päätös kotona annettaviin infuusioihin siirtymisestä on tehtävä hoitavan lääkärin arvion ja suosituksen pohjalta. Potilaan tilan on oltava vakaa. Kotona annettavien infuusioiden infrastruktuuri, resurssit ja toimenpiteet, koulutus mukaan lukien, on varmistettava ja niiden on oltava kotona annettavista infuusioista huolehtivan terveydenhuollon ammattilaisen saatavilla.
Terveydenhuollon ammattilaisen on oltava käytettävissä koko kotona annettavan infuusion ajan ja määritellyn pituisen ajan infuusion jälkeen.

Hoitavan lääkärin ja/tai sairaanhoitajan on annettava potilaalle ja/tai häntä hoitavalle henkilölle asianmukainen opastus ennen kotona annettaviin infuusioihin siirtymistä. Kotona tapahtuvassa hoidossa annos ja infuusionopeus on pidettävä samoina kuin sairaalaolosuhteissa, ja niitä saa muuttaa vain hoitavan lääkärin valvonnassa.

Infuusionopeus ja infuusion kesto

Taulukko 1: Suositeltu annos ja infuusion kesto laskimoon annettavassa pegunigalsidaasi alfa -hoidossa annoksella 1 mg/painokilo 2 viikon välein

*infuusionopeutta voidaan muuttaa, jos potilas saa infuusioreaktion (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Taulukko 2: Suositeltu annos ja infuusion kesto laskimoon annettavassa pegunigalsidaasi alfa -hoidossa annoksella 2 mg/painokilo 4 viikon välein

*infuusionopeutta voidaan muuttaa, jos potilas saa infuusioreaktion (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Jos potilaalle ilmaantuu infuusion aikana infuusioon liittyviä reaktioita, yliherkkyysreaktiot tai anafylaktiset reaktiot mukaan lukien, infuusio on keskeytettävä välittömästi ja asianmukainen lääketieteellinen hoito on aloitettava (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Jos potilaalla ilmenee haittatapahtumia kotona annettavan infuusion aikana, infuusio on lopetettava välittömästi ja terveydenhuollon ammattilaiseen on otettava yhteyttä. Myöhemmät infuusiot on ehkä annettava kliinisessä ympäristössä.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Hoidon seuranta

Potilaita, jotka siirtyivät saamaan pegunigalsidaasi alfaa annoksella 2 mg/painokilo neljän viikon välein, on seurattava säännöllisesti (esim. 3, 6, 12, 18 ja 24 kuukauden jälkeen). Seurantaan on sisällyttävä vähintään lyso-Gb3-, munuais- (eGFR, proteinuria), sydän- (LVMi, NT.proBNP, troponiini tai EKG) ja biokemiallisten parametrien arviointi. Muutokset yksittäisissä parametreissa on tulkittava potilaan kliininen kokonaistila huomioiden, ja kliinisesti relevantin huonontumisen tulee johtaa lääkityksen uudelleenarviointiin.

Infuusioon liittyvät reaktiot

Hoidon yhteydessä on raportoitu infuusioon liittyviä reaktioita, jotka määritellään miksi tahansa infuusioon liittyviksi haittatapahtumiksi, jotka ilmaantuvat infuusion aloittamisen jälkeen ja enintään 2 tuntia infuusion antamisen päättymisen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset). Yleisimmin todettuja infuusioon liittyvien reaktioiden oireita olivat yliherkkyys, kutina, pahoinvointi, heitehuimaus, vilunväreet ja lihaskipu.

Infuusioon liittyviä reaktioita on hoidettava reaktion vaikeusasteen mukaan, ja lievien tai keskivaikeiden reaktioiden hoitoon kuuluvat infuusionopeuden hidastaminen ja lääkehoito mm. antihistamiineilla, kuumelääkkeillä ja/tai kortikosteroideilla. Esilääkitys antihistamiineilla ja/tai kortikosterodeilla voi estää myöhempiä reaktioita, jotka vaativat oireenmukaista hoitoa, vaikkakin joillakin potilailla esiintyi infuusioon liittyviä reaktioita myös esilääkityksen jälkeen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Yliherkkyys

Kliinisiin tutkimuksiin osallistuneilla potilailla on raportoitu yliherkkyysreaktioita (ks. kohta Haittavaikutukset). Muiden laskimoon annettavien proteiinivalmisteiden tavoin allergistyyppisiä yliherkkyysreaktioita voi esiintyä, ja niitä voivat olla esimerkiksi paikallinen angioedeema (mukaan lukien kasvojen, suun ja nielun turpoaminen), bronkospasmi, hypotensio, yleistynyt nokkosihottuma, nielemisvaikeudet, ihottuma, hengenahdistus, punastuminen, epämiellyttävä tunne rintakehässä, kutina, pahoinvointi, vilunväristykset ja nenän tukkoisuus. Jos vaikeita allergisia tai anafylaktistyyppisiä reaktioita ilmaantuu, pegunigalsidaasi alfa -hoito on suositeltavaa lopettaa välittömästi, ja potilaalle on annettava akuuttihoitoa voimassa olevien hoitokäytäntöjen mukaisesti.
Jos potilas on saanut vaikeita yliherkkyysreaktioita pegunigalsidaasi alfa -infuusion aikana, hoitoa on jatkettava varovasti ja asianmukaisen tukihoidon on oltava välittömästi saatavilla. Lisäksi potilaille, joilla on esiintynyt vaikeita yliherkkyysreaktioita infuusiona annettaville entsyymikorvaushoidoille, pegunigalsidaasi alfa mukaan lukien, on voitava antaa nopeasti asianmukaista lääketieteellistä tukihoitoa.

Immunogeenisuus

Kliinisissä tutkimuksissa on todettu hoidosta johtuvien lääkevasta-aineiden kehittymistä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Pegunigalsidaasi alfaan kohdistuviin lääkevasta-aineisiin saattaa liittyä tavanomaista suurempi infuusioon liittyvien reaktioiden riski, ja lääkevasta-ainepositiiviset potilaat saavat todennäköisemmin vaikeita infuusioon liittyviä reaktioita. Potilaita, joille kehittyy infuusio- tai immuunireaktioita pegunigalsidaasi alfa -hoidon aikana, on seurattava.

Lisäksi potilaita, joille on kehittynyt lääkevasta-aineita muille entsyymikorvaushoidoille, joilla on esiintynyt yliherkkyysreaktioita pegunigalsidaasi alfa -hoidolle, tai jotka siirtyvät pegunigalsidaasi alfa -hoitoon, on seurattava.

Membranoproliferatiivinen glomerulonefriitti
Entsyymikorvaushoitojen aikana voi esiintyä immunokompleksien kertymistä immunologisena vasteena valmisteelle. Pegunigalsidaasi alfan kliinisen kehityksen aikana raportoitiin yksi membranoproliferatiivista glomerulonefriittiä koskenut tapaus, joka johtui immunokompleksien kertymisestä munuaisiin (ks. kohta Haittavaikutukset). Tämä tapahtuma johti munuaistoiminnan tilapäiseen heikkenemiseen, mutta munuaistoiminta parani lääkevalmisteen käytön lopettamisen jälkeen.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Laaja munuaisvaurio (eGFR < 60 ml/min) saattaa rajoittaa munuaisvastetta entsyymikorvaushoitoon, mahdollisesti taustalla olevien peruuttamattomien patologisten muutosten vuoksi. Tällaisissa tapauksissa munuaisten toiminnan heikkeneminen on sairauden luonnollisen etenemisen odotetulla vaihteluvälillä. Säännöllistä glomerulusten laskennallisen suodatusnopeuden (eGFR) muutosten arviointia pegunigalsidaasi alfa -hoidon aikana suositellaan.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Tämä lääkevalmiste sisältää 46 mg natriumia per 10 ml:n injektiopullo, joka vastaa 2 %:a WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Tämä lääkevalmiste sisältää 11,5 mg natriumia per 2,5 ml:n injektiopullo, joka vastaa 1 %:a WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Yhteisvaikutustutkimuksia ja in vitro -metaboliatutkimuksia ei ole tehty. Metaboliansa perusteella pegunigalsidaasi alfalla ei todennäköisesti ole sytokromi P450 -välitteisiä lääkeyhteisvaikutuksia.
Pegunigalsidaasi alfa on proteiini, ja se oletettavasti hajoaa metaboloitumalla peptidihydrolyysin kautta.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja pegunigalsidaasi alfan käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi pegunigalsidaasi alfan käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana, ellei hoito ole selvästi välttämätöntä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö pegunigalsidaasi alfa / metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat farmakodynaamiset/toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet pegunigalsidaasi alfan erittyvän rintamaitoon (yksityiskohdat, ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko pegunigalsidaasi alfa -hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Pegunigalsidaasi alfan mahdollista vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tutkittu.
Eläinkokeissa ei ole saatu näyttöä hedelmällisyyden heikkenemisestä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Joillakin potilailla on todettu heitehuimausta, pyörtymistä tai kiertohuimausta pegunigalsidaasi alfan antamisen jälkeen. Näiden potilaiden on vältettävä autolla ajamista ja koneiden käyttöä, kunnes oireet ovat hävinneet.

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Yleisimpiä haittavaikutuksia olivat infuusioon liittyvät reaktiot, joita raportoitiin 7,8 %:lla potilaista, ja seuraavaksi yleisimpiä olivat pahoinvointi ja voimattomuus, joita kumpaakin raportoitiin 5,6 %:lla potilaista, sekä päänsärky, jota raportoitiin 4,2 %:lla potilaista.

Kliinisissä tutkimuksissa 5 potilaalla (3,5 %) ilmeni vakava reaktio, jonka katsottiin liittyvän pegunigalsidaasi alfa -hoitoon. Näistä reaktioista neljä vahvistui IgE-välitteisiksi yliherkkyysreaktioiksi (bronkospasmi, yliherkkyys), jotka ilmenivät ensimmäisen pegunigalsidaasi alfa -infuusion yhteydessä ja hävisivät reaktion ilmenemistä seuraavan päivän aikana.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavassa kuvatut tiedot ovat peräisin 141 potilaasta, joilla on Fabryn tauti ja jotka saivat pegunigalsidaasi alfaa 8 kliinisessä tutkimuksessa annostuksella 1 mg/kg kahden viikon välein tai 2 mg/kg neljän viikon välein. Hoitoon sisältyi vähintään 1 infuusio ja sitä annettiin enintään > 7 vuoden ajan.

Haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 3. Tiedot esitetään elinjärjestelmittäin. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 3: Pegunigalsidaasi alfa -hoidon aikana raportoidut haittavaikutukset

* Infuusioon liittyviksi reaktioiksi katsotut suositellut termit on kuvattu alla olevassa kohdassa.

Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista

Infuusioon liittyvät reaktiot (haittavaikutukset, jotka kehittyivät 2 tunnin kuluessa infuusiosta)
Infuusioon liittyviä reaktioita raportoitiin yhteensä 36 potilaalla (25 %): 26 potilasta (23 %) sai 1 mg/kg kahden viikon välein ja 10 potilasta (34 %) sai 2 mg/kg neljän viikon välein. Yleisimmin raportoituja infuusioon liittyvien reaktioiden oireita annostuksen 1 mg/kg yhteydessä olivat: yliherkkyys, vilunväreet, heitehuimaus, ihottuma ja kutina. Annostuksen 2 mg/kg yhteydessä yleisimmin raportoidut oireet olivat kipu, päänsärky ja pahoinvointi. Infuusioon liittyvät reaktiot olivat yleensä vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita ja hävisivät hoitoa jatkettaessa. Viidellä potilaalla (kaikki miehiä, annos 1 mg/kg) kuitenkin ilmeni 5 vaikea-asteista infuusioon liittyvää reaktiota. Nämä 5 infuusioon liittyvää reaktiota olivat myös vakavia. Näistä tapahtumista 4 vahvistui tyypin I yliherkkyysreaktioiksi ja 3 johti tutkimuksesta vetäytymiseen. Yksi potilas vetäytyi tutkimuksesta myöhemmin, kun hänelle kehittyi toinen keskivaikea infuusioon liittyvä reaktio. Kaikki 5 potilasta kuitenkin toipuivat reaktion ilmaantumista seuraavan päivän aikana asianmukaisella hoidolla. Infuusioon liittyviä reaktioita esiintyi enimmäkseen pegunigalsidaasi alfa -hoidon ensimmäisen vuoden aikana, eikä toisena vuonna tai sen jälkeen todettu yhtään vakavaa infuusioon liittyvää reaktiota.

Immunogeenisuus
Kliinisissä tutkimuksissa hoidosta johtuvia lääkevasta-aineita kehittyi 17 potilaalle 111:stä (16 %) pegunigalsidaasi alfa -annoksella 1 mg/kg kahden viikon välein ja 1 potilaalle 30:stä (3,4 %) pegunigalsidaasi alfa -annoksella 2 mg/kg neljän viikon välein.

Membranoproliferatiivinen glomerulonefriitti
Pegunigalsidaasi alfan kliinisen kehityksen aikana yksi potilas 141:stä raportoi vaikea-asteisen tapahtuman, jossa membranoproliferatiivinen glomerulonefriitti kehittyi yli 2 vuotta kestäneen hoidon jälkeen. Tällä potilaalla oli lääkevasta-aineita infuusioita aloitettaessa. Tapahtuma johti eGFR-arvon ohimenevään pienenemiseen ja proteinurian lisääntymiseen ilman uusia oireita tai löydöksiä. Tapahtuman immunokompleksivälitteinen luonne paljastui biopsiassa. Kun hoito lopetettiin, eGFR-arvot stabiloituivat ja glomerulonefriitin raportoitiin olevan korjaantumassa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Kliinisten tutkimusten aikana ei ole raportoitu pegunigalsidaasi alfan yliannostustapauksia. Suurin tutkittu pegunigalsidaasi alfa -annos oli 2 mg/painokilo kahden viikon välein, eikä suurempien annosten jälkeen tunnistettu mitään erityisiä merkkejä ja oireita. Yleisimpiä raportoituja haittavaikutuksia olivat infuusioon liittyvä reaktio ja raajakipu. Yliannostusta epäiltäessä on hakeuduttava kiireellisesti lääkärinhoitoon.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut ruuansulatuselimistön sairauksien ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet, entsyymit, ATC-koodi: A16AB20.

Vaikutusmekanismi

Elfabrio-valmisteen vaikuttava aine on pegunigalsidaasi alfa. Pegunigalsidaasi alfa on ihmisen alfa‑galaktosidaasi A:n pegyloitu rekombinantti muoto. Rekombinantin muodon aminohappojärjestys on samankaltainen kuin ihmisen elimistössä luontaisesti esiintyvässä entsyymissä.

Pegunigalsidaasi alfa täydentää tai korvaa alfa‑galaktosidaasi A:n eli entsyymin, joka katalysoi oligosakkaridien ja polysakkaridien terminaalisten alfa‑galaktosyyliosien hydrolyysiä lysosomissa ja vähentää siten globotriaosyylikeramidin (Gb3) ja globotriaosyylisfingosiinin (LysoGb3) kertymistä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Teho
Pegunigalsidaasi alfan tehoa ja turvallisuutta arvioitiin 141 potilaalla. Näistä potilaista teho arvoitiin111 potilaalla, jotka saivat pegunigalsidaasi alfaa 1 mg/kg kahden viikon välein (E2W) ja 29 potilaalla, jotka saivat pegunigalsidaasi alfaa 2 mg/painokilo neljän viikon välein (E4W).

Taudin substraatti
Aiemmin hoitamattomien, vaiheen 1/2 tutkimuksessa pegunigalsidaasi alfa -hoitoa annoksella 1 mg/painokilo E2W saaneiden potilaiden munuaisbiopsioiden analyyseissa todettiin globotriaosyylikeramidisubstraatin (Gb3) vähenemistä munuaisten peritubulaarisissa hiussuonissa BLISS-pisteytyksen (Barisonin lipidipisteytysjärjestelmä [Barisoni Lipid Inclusion Scoring System]) mukaan. Vähenemä oli 68 % koko populaatiossa (naisia, klassisia miehiä ja ei-klassisia miehiä, jotka saivat eri testattuja annoksia; n = 13) kuusi kuukautta kestäneen hoidon jälkeen. Lisäksi 11 tutkittavalla niistä 13 tutkittavasta, joilta oli saatavilla biopsia, BLISS-pisteet olivat vähentyneet huomattavasti (≥ 50 %) kuusi kuukautta kestäneen hoidon jälkeen. Plasman LysoGb3:n vähenemä oli 12 kuukautta kestäneen hoidon jälkeen 49 % (n = 16) ja 60 kuukautta kestäneen hoidon jälkeen 83 % (n = 10). Vaiheen 3 tutkimuksessa, jossa potilaat vaihtoivat hoitoa agalsidaasi beetasta pegunigalsidaasi alfaan annoksella 1 mg/painokilo E2W, plasman lysoGb3-arvot pysyivät vakaina 24 kuukautta kestäneen hoidon jälkeen (keskiarvo +3,3 nM; n = 48).

Avoimessa vaiheen 3 tutkimuksessa, johon osallistui 29 Fabryn tautia sairastavaa potilasta, joiden tila oli vakaa entsyymikorvaushoidolla (agalsidaasi alfa tai agalsidaasi beeta), lyso-Gb3-arvot arvioitiin ennen ja jälkeen hoidon vaihtumisen pegunigalsidaasi alfaan annoksella 2 mg/painokilo E4W. Havaitut plasman lyso-Gb3-mediaanitasot (Q1, Q3) lähtötilanteessa olivat 17,2 (12,1; 32,8) nmol/l tutkimuksen miespotilaiden osalta (n = 23) ja 4,4 (2,9; 5,9) nmol/l tutkimuksen naispotilaiden osalta (n = 6). Miehillä lyso-Gb3-tasojen mediaanimuutokset (Q1, Q3) 1, 2 ja 4 vuoden jälkeen verrattuna lähtötilanteeseen olivat +5,1 (0,3; 7,8), +4,5 (–0,1; 9,4) ja +2,7 (–2,0; 7,4) nmol/l tässä järjestyksessä. Naisilla lyso-Gb3-tasojen mediaanimuutokset (Q1, Q3) 1, 2 ja 4 vuoden jälkeen verrattuna lähtötilanteeseen olivat –0,1 (–0,4; 0,2), +0,2 (–0,2; 0,7) ja –0,3 (–1,0; 1,2) nmol/l tässä järjestyksessä.

Munuaisten toiminta
Munuaisten toimintaa arvioitiin arvioidun glomerulusten suodatusnopeuden (eGFR – CKD‑EPI ‑yhtälö) perusteella, ja sen vuotuinen mitattu kulmakerroin oli ensisijainen tehon päätetapahtuma useassa vaiheen 3 tutkimuksessa. Kahdessa vaiheen 3 tutkimuksessa arvioitiin pegunigalsidaasi alfan annosta 1 mg/kg E2W aiemmin entsyymikorvaushoitoa saaneilla, Fabryn tautia sairastavilla aikuispotilailla: BALANCE (päätutkimus) eli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu suora vertailu agalsidaasi beetaan sen jälkeen kun hoito vaihtui agalsidaasi beetasta kuukauden 12 kohdalla (ensisijainen analyysi) ja kuukauden 24 kohdalla, sekä avoin, yhdellä hoitoryhmällä toteutettu tutkimus sen jälkeen kun hoito vaihtui agalsidaasi alfasta. Molempia tutkimuksia seurasi pitkäkestoinen jatkotutkimus.

Lopullista johtopäätöstä agalsidaasibeetan ei-yhdenveroisuudesta mitattuna vuosittaisella eGFR-arvolla ei saada päätutkimuksesta ottaen huomioon, että ensisijaisen päätetapahtumavertailun tiedot kuukauden 12 kohdalla eivät yksinään olleet riittävän informatiivisia tutkimuksen tutkimusasetelman ja koon vuoksi. Kuitenkin pegunigalsidaasihoidon ja vertailuvalmiste agalsidaasibeetan eGFR-arvon kulmakertoimien mediaanit lähtötilanteesta kuukauteen 24 mennessä olivat lähellä toisiaan. Kuukauden 12 kohdalla eGFR-arvojen keskimääräiset kulmakertoimet olivat ‑2,5 ml/min/1,73 m²/vuosi pegunigalsidaasialfraryhmässä ja –1,7 agalsidaasibeetaryhmässä (ero –0,8 [–3,0; 1,5]. Kuukauden 24 kohdalla eGFR-arvon mediaanikulmakertoimet olivat ‑2,5 [–3,8; –1,2] ml/min/1,73 m²/vuosi pegunigalsidaasialfaryhmässä ja ‑2,2 [‑3,8; ‑0,5] agalsidaasibeetaryhmässä (ero ‑0,36 [‑2,4; 1,7]).

Munuaisten toimintaa arvioitiin myös vuosittaisen eGFR-kulmakertoimen avulla vaiheen 3 tutkimuksessa, jossa tutkittiin pegunigalsidaasi alfan annosta 2 mg/kg E4W ja johon osallistui aiemmin entsyymikorvaushoitoa saaneita, Fabryn tautia sairastavia aikuispotilaita: tämä tutkimus oli avoin yksihaarainen tutkimus agalsidaasi beetasta tai agalsidaasi alfasta vaihtamisen jälkeen, minkä jälkeen toteutettiin pitkäkestoinen jatkotutkimus.

Keskimääräinen (SD) vuosittainen eGFR-arvon kulmakerroin tehoanalyysipopulaatiossa oli –1,8 (3,7) ml/min/1,73 m²/vuosi lähtötilanteessa ja –2,0 (2,1) ml/min/1,73 m²/vuosi ≥ 4 vuoden pegunigalsidaasi alfa -hoidolla annoksella 2 mg/kg E4W.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Elfabrio-valmisteen käytöstä Fabryn taudin hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Pegunigalsidaasi alfan farmakokineettisiä profiileja plasmassa selvitettiin kliinisen kehityksen aikana antamalla Fabryn tautia sairastaville aikuispotilaille annoksia 0,2, 1 ja 2 mg/kg kahden viikon välein ja 2 mg/kg neljän viikon välein. Kaikista annostasoista saadut farmakokineettiset tulokset (ei kompartmentaalinen farmakokineettinen analyysi) osoittivat, että entsyymiä oli elimistössä koko 2 viikon annosvälin ajan, ja puoliintumisaika plasmassa (t_1/2) vaihteli välillä 53‑134 tuntia annosryhmästä ja käyntipäivästä riippuen.

Aikuispotilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet entsyymikorvaushoitoa, päivänä 1 annosnormalisoitujen AUC-arvojen keskiarvot olivat samantapaiset kaikilla annostasoilla, mikä osoittaa lineaarisen annossuhteen testatuilla annoksilla (0,2, 1 ja 2 mg/kg E2W). 3, 6 ja 12 kuukauden kohdalla keskimääräiset AUC-arvot ja C_viimeinen-arvo suurenivat enemmän kuin suhteessa annokseen, ja tutkittavien välinen vaihtelu oli suhteellisen suurta 0,2 mg/kg saaneessa ryhmässä ja joillakin käynneillä 1 ja 2 mg/kg saaneissa ryhmissä. Potilailla, jotka saivat 1 ja 2 mg/kg pegunigalsidaasi alfaa, keskimääräiset t_1/2- ja AUC_0–2vko-arvot suurenivat ja puhdistuma ja V_z-arvo vastaavasti pienenivät hoidon keston pidentyessä, mikä viittaa puhdistuman saturoitumiseen.

Aikuispotilailla, jotka olivat aiemmin saaneet entsyymikorvaushoitoa, annostasolla 1 mg/kg E2W keskimääräinen C_max oli 21,2–23,3 mikrog/ml, kun taas keskimääräinen AUC_viimeinen oli 972–1 156 mikrog h/ml. Kaikki farmakokineettisten parametrien havainnot osoittavat pegunigalsidaasi alfan farmakokineettisen profiilin olevan yhdenmukainen koko 2 vuoden tutkimushoidon ajan.
Annostasolla 2 mg/kg E4W keskimääräinen Cm_ax oli 36–47 mikrog/ml, kun taas keskimääräinen AUC_viimeinen oli 1 648–2 179 mikrog h/ml. Farmakokinetiikassa ei vaikuta olevan aikavaikutusta.

Populaatiofarmakokineettinen mallinnus osoittaa, että vakaa tila saavutetaan tehokkaasti ensimmäisen hoitokuukauden aikana merkityksettömällä kertymällä sekä aiemmin entsyymikorvaushoitoa saaneilla ja sitä saamattomilla potilailla, huolimatta annostasosta.

Pegunigalsidaasi alfa on proteiini, joka oletettavasti hajoaa metaboloitumalla peptidihydrolyysin kautta. Näin ollen maksan vajaatoiminta ei oletettavasti vaikuta pegunigalsidaasi alfan farmakokinetiikkaan kliinisesti merkitsevällä tavalla. Pegunigalsidaasi alfan molekyylipaino on noin 116 KDa eli kaksinkertainen glomerulussuodatuksen raja-arvoon nähden, mikä sulkee pois suodatuksen ja/tai proteolyyttisen hajoamisen munuaisissa.

Populaatiofarmakokineettinen malli osoitti, että 4 viikon aikavälillä AUC-arvon ja C_avg-arvon simuloidaan olevan samanlainen annostasoilla 1 mg/kg E2W tai 2 mg/kg E4W, kun taas C_max-arvon simuloidaan olevan kaksi kertaa korkeampi ja C_min-arvon simuloidaan olevan 0,4 kertaa matalampi annostasolla 2 mg/kg E4W. Farmakokineettinen/farmakodynaaminen analyysi osoitti, että selkeää suhdetta pegunigalsidaasi alfa -altistuksen ja Lyso-Gb3-muutoksen välillä lähtötilanteesta 12 kuukauden hoidon kohdalla tai eGFR-arvon vuosittaisen kulmakertoimen osalta ei voida kvantifioida. Vaikka tiedot eivät tue altistus-vaste-suhteen kvantifiointia, havaittiin päällekkäisyys lyso-Gb3-mediaanipitoisuuksissa [Q1, Q3] lähtötilanteessa, 24 kuukautta sekä 48 kuukautta sen jälkeen, kun entsyymikorvaushoito vaihdettiin annokseen 2 mg/kg E4W (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Pegunigalsidaasi alfan karsinogeenisuutta tai mutageenisuutta ei ole arvioitu eläinkokeissa.

Kroonista toksisuutta selvittäneessä 6 kuukauden pituisessa hiiritutkimuksessa havaittiin munuaisissa multifokaalisen nefropatian ja interstitiaalisen lymfosyytti-infiltraation sekä maksassa hepatosyyttien vakuolisaation ja hepatosyyttien nekroosin ilmaantuvuuden ja/tai keskimääräisen vaikeusasteen lisääntymistä vain uroksilla ja naarailla, jotka saivat suurta annosta 40 mg/kg/injektio (3,2 kertaa ihmisen altistus AUC-arvona annoksen 1 mg/kg jälkeen); apinoilla havaittiin maksassa Kupfferin solujen hypertrofian ilmaantuvuuden suurenemista (7,6 kertaa suurempi AUC kuin ihmisillä, jotka saivat annoksen 1 mg/kg). Kaikki löydökset korjaantuivat toipumisvaiheen aikana.
Eläinkokeissa systeemisen altistuksen todettiin olevan pieni sikiössä (0,005–0,025 % emojen systeemisestä altistuksesta) ja imeväisikäisissä poikasissa (enintään 0,014 % verrattuna emon systeemiseen altistukseen), kun emoja hoidettiin toistuvasti pegunigalsidaasi alfalla. Hedelmällisyyttä ja alkion ja sikiön kehitystoksisuutta selvittäneistä tutkimuksista ei saatu näyttöä hedelmällisyyden heikentymisestä, alkiotoksisuudesta tai teratogeenisuudesta. Pegunigalsidaasi alfalla ei kuitenkaan ole tehty pre- ja postnataalista kehitystoksisuutta selvittäviä tutkimuksia, ja sikiöön ja poikasiin tiineyden loppuvaiheen ja imetyksen aikana kohdistuvia riskejä ei tunneta.

Trinatriumsitraattidihydraatti
Sitruunahappo
Natriumkloridi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

4 vuotta.

Laimennettu infuusioneste, liuos

Valmisteen kemialliseksi ja fysikaaliseksi käytönaikaiseksi säilyvyydeksi on osoitettu 72 tuntia sekä 2–8 °C:n että alle 25 °C:n lämpötilassa.
Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla eivätkä normaalisti saa ylittää 24 tuntia jääkaapissa (2–8 °C:n lämpötilassa) tai 8 tuntia alle 25 °C:n lämpötilassa, ellei valmisteen laimentamista ole tehty kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ELFABRIO infuusiokonsentraatti, liuosta varten
2 mg/ml (L:ei) 2,5 ml (562,46 €), 10 ml (2114,89 €), 5 x 10 ml (9851,81 €)

PF-selosteen tieto

10 ml:n injektiopullo (15R:n kirkasta lasia), jossa on pinnoitettu kumitulppa ja alumiininen repäisykorkki.

2,5 ml:n injektiopullo (6R:n kirkasta lasia), jossa on pinnoitettu kumitulppa ja alumiininen repäisykorkki.

Pakkauskoot ovat 1, 5 tai 10 injektiopulloa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön liuos.

Pegunigalsidaasi alfa on tarkoitettu annettavaksi vain infuusiona laskimoon. Aseptista tekniikkaa on käytettävä.
Injektiopullot on tarkoitettu vain kertakäyttöön.

Jos kontaminaatiota epäillään, ei injektiopulloa saa käyttää. Tämän valmisteen ravistamista tai voimakasta heiluttamista on vältettävä.

Infuusion valmisteluun ei saa käyttää suodatinneuloja.
Laimennettavien injektiopullojen lukumäärä määritetään potilaan painon perusteella, ja tarvittavat injektiopullot otetaan pois jääkaapista, jotta ne lämpenevät huoneenlämpöisiksi (noin 30 minuutin ajaksi).

Laimentaminen

1. Määritä infuusioon tarvittavien injektiopullojen kokonaismäärä.
   Tarvittavien injektiopullojen lukumäärä perustuu potilaan tarvitsemaan kokonaisannokseen, joka lasketaan painon perusteella.
   Seuraavassa on esimerkki kokonaisannoksen laskemisesta 80 kg painavalle potilaalle, jolle määrätty annos on 1 mg/kg:

   • Potilaan paino (kg) ÷ 2 = annoksen tilavuus (ml)
   • Esimerkki: 80 kg painava potilas ÷ 2 = 40 ml (injektiopullosta otettava tilavuus).
   • Tässä esimerkkitapauksessa tarvitaan neljä 10 ml:n injektiopulloa (tai kuusitoista 2,5 ml:n injektiopulloa).

   Seuraavassa on esimerkki kokonaisannoksen laskemisesta 80 kg painavalle potilaalle, jolle määrätty annos on 2 mg/kg:

   • Potilaan paino (kg) = annoksen tilavuus (ml)
   • Esimerkki: 80 kg painava potilas = 80 ml (injektiopullosta otettava tilavuus).
   • Tässä esimerkkitapauksessa tarvitaan kahdeksan 10 ml:n injektiopulloa (tai kolmekymmentäkaksi 2,5 ml:n injektiopulloa).
2. Anna tarvittavien injektiopullojen lämmetä huoneenlämpöisiksi ennen laimentamista (noin 30 minuutin ajan).
   Tarkista injektiopullot silmämääräisesti. Ei saa käyttää, jos korkki puuttuu tai on vaurioitunut. Ei saa käyttää, jos valmisteessa on hiukkasia tai värimuutoksia.
   Vältä injektiopullojen ravistamista tai voimakasta heiluttamista.
3. Poista infuusiopussista kohdassa 1 laskemaasi tilavuutta vastaava määrä 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusionestettä ja hävitä se.

4. Ota injektiopulloista tarvittava määrä pegunigalsidaasi alfa -liuosta ja laimenna se 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusionesteellä taulukossa 4 esitettyyn potilaan painon mukaiseen kokonaistilavuuteen.
   Taulukko 4: Potilaan painoon perustuva pienin infusoitava kokonaistilavuus

   Potilaan paino	Pienin infusoitava kokonaistilavuus
   < 70 kg	150 ml
   70–100 kg	250 ml
   > 100 kg	500 ml

   Injisoi pegunigalsidaasi alfa -liuos suoraan infuusiopussiin.
   EI SAA injisoida infuusiopussin sisällä olevaan ilmatilaan.
   Sekoita liuos kääntelemällä infuusiopussia varovasti ylösalaisin. Vältä voimakasta ravistamista ja heiluttamista.
   Laimennettu liuos tulee antaa kiinteän, vähän proteiinia sitovan 0,2 μm:n suodattimen läpi.

Hävittäminen

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ELFABRIO infuusiokonsentraatti, liuosta varten
2 mg/ml 2,5 ml, 10 ml, 5 x 10 ml

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Agalsidaasi alfa, agalsidaasi beeta, migalastaatti ja pegunigalsidaasi alfa: Fabryn taudin hoito erityisin edellytyksin (195).
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Agalsidaasi alfa, agalsidaasi beeta, migalastaatti ja pegunigalsidaasi alfa: Fabryn taudin hoito erityisin edellytyksin (336).

A16AB20

05.03.2026