VIRAFOSC infuusioneste, liuos 24 mg/ml

1 ml sisältää 24 mg foskarneettinatriumheksahydraattia.

Apuaine, joiden vaikutus tunnetaan
Tämä lääkevalmiste sisältää 1,38 g natriumia per 250 ml:n pullo.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusioneste, liuos.

Virafosc on tarkoitettu aikuispotilaille seuraaviin käyttöaiheisiin:

• sytomegalovirus (CMV) -viremian ja CMV-taudin induktio- ja ylläpitohoito potilailla, joille on tehty hematopoieettisten kantasolujen siirto.
• CMV-retiniitin induktio- ja ylläpitohoito AIDS-potilailla.
• ylemmän ja alemman maha-suolikanavan CMV-infektioiden induktiohoito AIDS-potilailla.
• asikloviiriin reagoimattomien mukokutaanisten yskänrokkovirus (HSV) -infektioiden induktiohoito AIDS-potilailla.

Annostus aikuisilla

Induktiohoito:

• CMV-viremia potilailla, joille on tehty hematopoieettisten kantasolujen siirto
  Virafosc-valmistetta annetaan vähintään 2 viikon ajan jaksottaisina infuusioina 12 tunnin välein annoksella 60 mg/painokilo potilaille, joiden munuaistoiminta on normaali. Annosta on säädettävä munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. taulukko 1). Infuusion kesto ei saa olla lyhyempi kuin 1 tunti.
• CMV-tauti potilailla, joille on tehty hematopoieettisten kantasolujen siirto
  Virafosc-valmistetta annetaan vähintään 2–3 viikon ajan (aika riippuu kliinisestä vasteesta) jaksottaisina infuusioina 8 tunnin välein annoksella 60 mg/painokilo tai 12 tunnin välein annoksella 90 mg/painokilo potilaille, joiden munuaistoiminta on normaali. Annosta on säädettävä munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. taulukko 1). Infuusion kesto ei saa olla lyhyempi kuin 2 tuntia annoksella 90 mg/kg kahdesti vuorokaudessa eikä lyhyempi kuin 1 tunti annoksella 60 mg/kg kolmesti vuorokaudessa.
• CMV-retiniitti AIDS-potilailla
  Virafosc-valmistetta annetaan 3 viikon ajan (aika riippuu kliinisestä vasteesta) jaksottaisina infuusioina 8 tunnin välein annoksella 60 mg/painokilo tai 12 tunnin välein annoksella 90 mg/painokilo potilaille, joiden munuaistoiminta on normaali. Annosta on säädettävä munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. taulukko 1). Infuusion kesto ei saa olla lyhyempi kuin 2 tuntia annoksella 90 mg/kg kahdesti vuorokaudessa eikä lyhyempi kuin 1 tunti annoksella 60 mg/kg kolmesti vuorokaudessa.
• Ylemmän ja alemman maha-suolikanavan CMV-infektiot
• Virafosc-valmistetta annetaan jaksottaisina infuusioina 12 tunnin välein annoksella 90 mg/painokilo potilaille, joiden munuaistoiminta on normaali. Useimmilla potilailla oireiden remissio saavutetaan 2–4 viikon kuluessa. Annosta on säädettävä munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. taulukko 1). Infuusion kesto ei saa olla lyhyempi kuin 2 tuntia.
• Asikloviiriin reagoimattomat mukokutaaniset HSV-infektiot
  Virafosc-valmistetta annetaan 2–3 viikon ajan, tai kunnes leesiot ovat parantuneet, jaksottaisina infuusioina 8 tunnin välein annoksella 40 mg/painokilo potilaille, joiden munuaistoiminta on normaali. Annosta on säädettävä munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. taulukko 1). Infuusion kesto ei saa olla lyhyempi kuin 1 tunti.

Munuaistoiminnan ja kaikkien annosmuutosten säännöllinen seuranta on suositeltavaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Infektion uusiutumisen tapauksessa hoitokuuri voidaan toistaa.

Taulukko 1: Virafosc-induktiohoidon annostus

Ylläpitohoito:

Ylläpitohoidon riskejä on arvioitava suhteessa hyötyihin.

• CMV-viremia potilailla, joille on tehty hematopoieettisten kantasolujen siirto

Ylläpitohoitona, CMV-viremian induktiohoidon jälkeen, Virafosc-valmistetta annetaan seitsemänä päivänä viikossa niin kauan kuin hoidosta katsotaan olevan hyötyä. Potilaille, joiden munuaistoiminta on normaali, ylläpitoannos on 90–120 mg/kg kerran vuorokaudessa 2 tunnin kestoisena infuusiona. Annosta on säädettävä munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. taulukko 2). Infuusion kesto ei saa olla lyhyempi kuin 2 tuntia.

Jos potilaan infektio pahenee ylläpitohoidon aikana, induktiohoito voidaan toistaa.

• CMV-tauti potilailla, joille on tehty hematopoieettisten kantasolujen siirto

Ylläpitohoitona, CMV-viremian induktiohoidon jälkeen, Virafosc-valmistetta annetaan seitsemänä päivänä viikossa niin kauan kuin hoidosta katsotaan olevan hyötyä. Potilaille, joiden munuaistoiminta on normaali, ylläpitoannos on 90–120 mg/kg kerran vuorokaudessa 2 tunnin kestoisena infuusiona. Annosta on säädettävä munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. taulukko 2). Infuusion kesto ei saa olla lyhyempi kuin 2 tuntia.

Jos potilaan infektio pahenee ylläpitohoidon aikana, induktiohoito voidaan toistaa.

• CMV-retiniitti AIDS-potilailla

​​​​​​​​​​​​​​Ylläpitohoitona, CMV-retiniitin induktiohoidon jälkeen, Virafosc-valmistetta annetaan seitsemänä päivänä viikossa niin kauan kuin hoidosta katsotaan olevan hyötyä. Potilaille, joiden munuaistoiminta on normaali, ylläpitoannos on 90 mg/kg kerran vuorokaudessa 2 tunnin kestoisena infuusiona. Potilaille, joiden induktiohoito on toistettu relapsin vuoksi, tai joiden retiniitti pahenee, annoksen suurentamista enintään 120 mg:aan/kg/vrk voidaan harkita, jos potilas on sietänyt pienemmän annoksen hyvin. Annosta on säädettävä munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. taulukko 2). Infuusion kesto ei saa olla lyhyempi kuin 2 tuntia.

Jos potilaan retiniitti pahenee ylläpitohoidon aikana, induktiohoito voidaan toistaa. Hoitoa foskarneetin ja gansikloviirin yhdistelmällä voidaan harkita potilaille, joilla on vaikeahoitoinen uusiutuva CMV-retiniitti. Yhdistelmähoidon siedettävyys on tällöin huomioitava. Fyysisen yhteensopimattomuuden vuoksi foskarneettia ja gansikloviiria ei saa sekoittaa keskenään.

Taulukko 2: Virafosc-ylläpitohoidon annostus

Asikloviiriin reagoimattomien HSV-infektioiden uudelleen hoito
Virafosc-ylläpitohoitoa hoidetun asikloviiriin reagoimattoman HSV-infektion uusiutumiseen ei ole tutkittu riittävästi. Uusiutumisen tapauksessa viruksen reagoimattomuus asikloviiriin on vahvistettava uudelleen, joko antamalla asianmukaista asikloviirihoitoa (5–10 mg/kg 10 päivän ajan) ja toteamalla vasteen riittämättömyys tai in vitro -testien avulla.

Nesteytys
Munuaistoksisuutta voidaan vähentää potilaan asianmukaisella nesteyttämisellä. Potilaalle on suositeltavaa antaa 0,5–1,0 litraa fysiologista keittosuolaliuosta infuusiona ennen ensimmäistä Virafosc-infuusiota ja tämän jälkeen 0,5–1,0 litraa fysiologista keittosuolaliuosta kuhunkin jaksoittaiseen Virafosc-infuusioon lisättynä.

Myös suun kautta nesteyttäminen on mahdollista. Tällöin potilaan on juotava 0,5–1,0 litraa keittosuolaliuosta ennen Virafosc-infuusiota ja sen jälkeen. Nesteyttämistä saa käyttää vain potilaille, joille se sopii.

Annostus dialyysipotilailla
Virafosc-valmistetta ei suositella hemodialyysipotilaille. Annostuksesta näille potilaille ei ole olemassa suosituksia.

Annostus iäkkäillä potilailla
Kuten aikuisilla potilailla.

Annostus pediatrisilla potilailla
Foskarneetin turvallisuutta ja tehoa lasten hoidossa ei ole varmistettu. Ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta.

Annostus munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla
Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta on pienennettävä kreatiniinin puhdistuman mukaan edellä olevan taulukon mukaisesti. Annosta ei tarvitse muuttaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille.

Antotapa
​​​​​​​Virafosc on annettava laskimoon, joko keskuslaskimokatetrin kautta tai suoraan ääreislaskimoon.

Keskuslaskimokatetrin kautta annettavaan infuusioon voidaan käyttää foskarneetti 24 mg/ml -liuosta. Ääreislaskimoon annettaessa suositellaan liuoksen laimentamista 12 mg/ml:n pitoisuuteen 5‑prosenttisella glukoosiliuoksella tai fysiologisella keittosuolaliuoksella.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Varoitus - Virafosc-valmistetta ei saa antaa nopeana injektiona laskimoon.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Virafosc-valmistetta saa määrätä vain asiaankuuluva erikoislääkäri.

Virafosc-valmistetta on käytettävä varoen potilaille, joiden munuaistoiminta on heikentynyt. Koska munuaistoiminnan heikentymistä saattaa esiintyä milloin tahansa Virafosc-hoidon aikana, seerumin kreatiniinipitoisuutta on seurattava joka toinen päivä induktiohoidon aikana ja kerran viikossa ylläpitohoidon aikana, ja annosta on säädettävä munuaistoiminnan mukaan. Asianmukaista nestetasapainoa on ylläpidettävä kaikilla potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Jos potilaalla on munuaissairaus tai potilas saa hoitoa muilla munuaistoksisilla lääkevalmisteilla, munuaistoimintaa on seurattava huolellisesti (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Tämä lääkevalmiste sisältää 1,38 mg natriumia per 250 ml:n pullo, joka vastaa 69 %:a WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.
Virafosc-valmisteen suurin suositeltu vuorokausiannos on 12 g (180 mg/kg/vrk keskimääräiselle 70 kg:n painoiselle potilaalle), joka vastaa 138 %:a WHO:n suosittelemasta natriumin päivittäisestä enimmäissaannista.
Virafosc-valmisteen katsotaan sisältävän suuren määrän natriumia. Tämä on huomioitava erityisesti silloin, jos potilaalla on ruokavalion natriumrajoitus. Valmisteen käyttöä on vältettävä, jos potilas ei siedä kuormitusta keittosuolaliuoksella (esim. sydänlihassairauden vuoksi).

Koska Virafosc-valmisteella on taipumus kelatoida bivalentteja metalli-ioneja, kuten kalsiumia, Virafosc-valmisteen antoon saattaa liittyä seerumin ionisoidun kalsiumin pitoisuuden akuuttia laskua, joka on suhteessa Virafosc-infuusion nopeuteen ja joka ei välttämättä näy seerumin kalsiumin kokonaispitoisuudessa. Potilaan elektrolyyttipitoisuudet, etenkin kalsium ja magnesium, on mitattava ennen Virafosc-hoidon aloittamista ja hoidon aikana, ja liian pienet pitoisuudet on korjattava.

Foskarneetin käyttöön on liittynyt QT-ajan pidentymisen tapauksia ja harvinaisemmin kääntyvien kärkien takykardian tapauksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita, joilla tiedetään esiintyvän sydämen johtumisajan, etenkin QTc-ajan, pidentymistä, tai joilla on merkittäviä elektrolyyttihäiriöitä (hypokalemia, hypomagnesemia), bradykardiaa, taustalla oleva sydänsairaus, kuten kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, tai jotka käyttävät lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa, on seurattava huolellisesti kammioarytmian lisääntyneen riskin vuoksi. Potilaita on neuvottava ilmoittamaan kaikista sydänoireista viipymättä.

Virafosc kertyy hampaisiin, luihin ja rustoihin. Eläinkokeissa kertyminen oli suurempaa nuorilla eläimillä. Virafosc-valmisteen turvallisuutta ja vaikutusta luuston kehitykseen lapsilla ei ole tutkittu. Ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta.

Virafosc-hoitoon on liittynyt kouristuskohtauksia, jotka ovat liittyneet muutoksiin plasman mineraali- ja elektrolyyttipitoisuuksissa. Epileptisten sarjakohtausten tapauksia on raportoitu. Näin ollen potilaita on seurattava huolellisesti tällaisten muutosten ja niiden mahdollisten jälkiseurausten varalta. Mineraali- ja elektrolyyttilisien anto saattaa olla tarpeen.

Virafosc-valmiste erittyy virtsaan suurina pitoisuuksina, mikä saattaa aiheuttaa huomattavaa sukupuolielinten ärsytystä ja/tai haavaumia. Ärsytyksen ja haavaumien välttämiseksi on suositeltavaa kiinnittää erityistä huomiota henkilökohtaiseen hygieniaan. Sukupuolielinten alueen peseminen jokaisen virtsaamisen jälkeen on suositeltavaa.

Mikäli potilaalla esiintyy parestesiaa raajoissa tai pahoinvointia, infuusionopeuden pienentäminen on suositeltavaa.

Jos diureettien käyttö on tarpeen, on suositeltavaa käyttää tiatsideja.

Resistenssin muodostuminen: Jos Virafosc-valmisteen anto ei johda terapeuttiseen vasteeseen tai oireet pahenevat alkuvaiheessa saadun vasteen jälkeen, tämä saattaa johtua virusten vähentyneestä herkkyydestä foskarneetille. Tässä tapauksessa on harkittava Virafosc-hoidon lopettamista ja vaihtamista toiseen asianmukaiseen lääkevalmisteeseen.

Kun Virafosc-valmistetta annetaan CMV-viremiaan, potilasta on seurattava huolellisesti elinspesifisen infektion varalta. Jos infektio-oireita ilmenee, annostus on heti muutettava CMV-tautia koskevan annostuksen mukaiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa) ja muihin asianmukaisiin toimenpiteisiin on ryhdyttävä.

Koska Virafosc saattaa heikentää munuaistoimintaa, additiivinen toksisuus on mahdollista, jos valmistetta käytetään yhdistelmänä muiden munuaistoksisten lääkkeiden, kuten aminoglykosidien, amfoterisiini B:n, siklosporiini A:n, asikloviirin, metotreksaatin ja takrolimuusin, kanssa. Virafosc voi myös pienentää seerumin ionisoidun kalsiumin pitoisuutta, minkä vuoksi äärimmäinen varovaisuus on tarpeen, jos valmistetta käytetään samanaikaisesti muiden seerumin kalsiumpitoisuuteen tunnetusti vaikuttavien lääkkeiden, kuten laskimoon annettavan pentamidiinin, kanssa. Munuaisten vajaatoimintaa ja oireellista hypokalsemiaa (Trousseaun ja Chvostekin oireita) on havaittu Virafosc-valmisteen ja laskimoon annettavan pentamidiinin samanaikaisessa käytössä.

Munuaistoiminnan poikkeavuutta on raportoitu Virafosc-valmisteen ja ritonaviirin ja/tai sakinaviirin samanaikaisessa käytössä.

Mahdollisesti lisääntyneen QT-ajan pidentymisen ja kääntyvien kärkien takykardian riskin vuoksi Virafosc-valmistetta on käytettävä varoen QT-aikaa tunnetusti pidentävien lääkkeiden kanssa. Tällaisia ovat varsinkin luokan IA rytmihäiriölääkkeet (esim. kinidiini), luokan III rytmihäiriölääkkeet (esim. amiodaroni, sotaloli) ja neuroleptit. Potilaan sydämen toimintaa on seurattava huolellisesti samanaikaisessa käytössä.

Virafosc-valmisteella ei ole farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia tsidovudiinin (atsidotymidiinin), gansikloviirin, didanosiinin, tsalsitabiinin tai probenesidin kanssa.

Farmakologiset yhteisvaikutukset (infuusiota koskevat yhteensopimattomuudet) on kuvattu kohdassa Yhteensopimattomuudet.

Hedelmällisyys
Ei ole olemassa tietoja Virafosc-valmisteen vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen.
Eläinkokeissa ei ole raportoitu hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy miehillä ja naisilla
Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, ja seksuaalisesti aktiivisten miesten on käytettävä tehokasta ehkäisyä 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus
Ei ole riittävästi tietoja foskarneetin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on raportoitu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Virafosc-valmistetta saa antaa raskaana oleville naisille vain, jos se on täysin välttämätöntä, jos turvallisia vaihtoehtoja ei ole olemassa ja jos hoitoa ei voida lopettaa.

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö foskarneetti rintamaitoon. Eläinkokeet kuitenkin viittaavat foskarneetin rintamaitoon erittymiseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Imeväisiin kohdistuvien haittavaikutusten riskin vuoksi imettäminen on lopetettava ennen hoidon aloittamista.
Naisten, joilla on HIV-infektio, ei pidä imettää HI-viruksen imeväiseen siirtymisen välttämiseksi.

Virafosc-valmisteella on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Sairaus itsessään sekä mahdolliset Virafosc-valmisteen haittavaikutukset (kuten huimaus ja kouristuskohtaukset, ks. kohta Haittavaikutukset) voivat heikentää ajokykyä ja koneidenkäyttökykyä. Lääkärin on suositeltavaa keskustella asiasta potilaan kanssa ja antaa potilaalle yksilöllinen, sairauden vaikeusasteeseen ja lääkkeen sietoon perustuva suositus.

Suurin osa Virafosc-valmistetta saavista potilaista on vaikeasti immuunipuutteisia ja sairastaa vakavia virusinfektioita. Potilaan fyysinen tila, taustalla olevan sairauden vaikeusaste, muut infektiot ja muut samanaikaiset hoidot vaikuttavat osaltaan Virafosc-valmisteen käytön aikana havaittaviin haittatapahtumiin.

Virafosc-valmisteen kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa raportoidut haittavaikutukset on esitetty alla olevassa taulukossa. Haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmäluokan ja seuraavien yleisyysluokkien mukaan: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Huom: Kliinisissä tutkimuksissa ei huolehdittu johdonmukaisesti potilaiden nesteyttämisestä ja elektrolyyttitasapainon seuraamisesta. Joidenkin haittatapahtumien yleisyys on pienempi kuin näissä tutkimuksissa, kun tämänhetkisiä suosituksia noudatetaan (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Taulukko 3: Haittatapahtumien yleisyys

^a Ääreislaskimoiden tromboflebiittiä on havaittu laimentamattoman foskarneettiliuoksen infusoimisen jälkeen.
^b Äkillisiä rakkulaisia ihottumia mukaan lukien erythema multiformea, toksista epidermaalista nekrolyysia ja Stevens Johnsonin oireyhtymää on raportoitu. Useimmissa näistä tapauksista potilaat ottivat muita lääkkeitä, jotka on yhdistetty toksiseen epidermaaliseen nekrolyysiin ja Stevens Johnsonin oireyhtymään.
^c Foskarneetti erittyy virtsaan suurina pitoisuuksina, mikä saattaa aiheuttaa huomattavaa ärsytystä ja/tai haavaumia sukupuolielinten alueella, etenkin pitkään jatkuneen hoidon jälkeen.
^d Ohimenevää rintakipua on raportoitu osana foskarneetin aiheuttamia infuusioreaktioita.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Virafosc-valmisteen käytössä on raportoitu yliannostuksia, joista suurin on ollut noin 20‑kertainen suositeltu annos. Osa tapauksista oli suhteellisia yliannostuksia, jotka johtuivat siitä, ettei annosta säädetty heti potilaille, joiden munuaistoiminta oli heikentynyt.

Osassa tapauksista yliannostuksen ei raportoitu aiheuttaneen kliinisiä jälkiseurauksia.

Virafosc-valmisteen yliannostusten yhteydessä raportoidut haittavaikutukset ovat yhdenmukaisia lääkkeen tunnetun haittavaikutusprofiilin kanssa.

Hemodialyysi lisää Virafosc-valmisteen eliminoitumista, ja siitä saattaa olla hyötyä oleellisissa tapauksissa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, virukseen vaikuttavat lääkeaineet, fosfonihapon johdokset, ATC-koodi: J05AD01.

Vaikutusmekanismi
Antiviraaliset ominaisuudet
Foskarneetti on antiviraalinen aine, jolla vaikuttaa soluviljelmissä selektiivisesti kaikkiin tunnettuihin ihmisen herpesryhmän viruksiin (tyypin 1 ja 2 Herpes simplex -viruksiin, Varicella zoster -virukseen, Epstein-Barrin virukseen ja sytomegalovirukseen [CMV]) sekä joihinkin retroviruksiin, mukaan lukien ihmisen immuunikatovirukseen (HIV). Lisäksi foskarneetti estää hepatiitti B -viruksen DNA-polymeraasia.

Foskarneetin antiviraalinen vaikutus perustuu virusspesifisen DNA-polymeraasin ja käänteiskopioijaentsyymin suoraan estoon. Foskarneetti ei vaadi aktivoitumista tymidiinikinaasin tai muiden kinaasien välityksellä tapahtuvan fosforylaation avulla, minkä vuoksi se vaikuttaa in vitro HSV-mutantteihin, joilta tymidiinikinaasi puuttuu.

Gansikloviiriin reagoimattomat CMV-kannat ovat yleensä herkkiä foskarneetille.

Kliininen teho ja turvallisuus
In vitro -testien hyöty in vivo-tehokkuuden ennustamisessa on rajallinen. Foskarneettipitoisuus, joka estää CMV:n replikaatiota soluviljelmissä, riippuu testiolosuhteista. Foskarneetin keskimääräinen IC₅₀ yli 100:ssa CMV-isolaatissa oli noin 270 µmol/l. Ihmisen solujen korjautuvaa toksisuutta havaittiin 500–1000 µmol/l:n foskarneettipitoisuuksilla.
Mikäli foskarneetille ei saada kliinistä vastetta, virusisolaatin herkkyys foskarneetille on testattava.

Terapeuttiset ominaisuudet
CMV-viremia potilailla, joille on tehty hematopoieettisten kantasolujen siirto
Foskarneetin (n = 110) tehoa CMV-viremian hoidossa allogeenisen hematopoieettisten kantasolujen siirron jälkeen arvioitiin kliinisessä prospektiivisessa pivotaalitutkimuksessa, jossa sitä verrattiin gansikloviiriin (n = 103). Kahden viikon induktiohoidon jälkeen Virafosc-valmisteen havaittiin olevan yhtä tehokas kuin gansikloviiri. Niiden eloonjääneiden potilaiden osuus, joilla ei esiintynyt tapahtumia 180 päivän kuluessa siirrosta (tapahtumiksi määriteltiin CMV-taudin ilmaantuminen tai kuolema mistä tahansa syystä) (ensisijainen päätetapahtuma) oli 66 % foskarneettiryhmässä ja 73 % gansikloviiriryhmässä. Ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (p = 0,6, log rank -testi).

CMV-tauti potilailla, joille on tehty hematopoieettisten kantasolujen siirto
Julkaistun kirjallisuuden mukaan Virafosc-valmisteen anto CMV-tautiin (induktiohoitoannoksella 180 mg/kg/vrk ja ylläpitohoitoannoksella 90–120 mg/kg/vrk) tilanteissa, joissa potilas ei sietänyt gansikloviirihoitoa tai ei reagoinut gansikloviirihoitoon resistenssin vuoksi, johti CMV-taudin lievittymiseen.

CMV-retiniitti AIDS-potilailla
Virafosc stabiloi verkkokalvoleesiot noin 90 %:lla potilaista 2–3 viikon induktiohoidon jälkeen. Koska CMV yleensä aiheuttaa piileviä infektioita ja koska foskarneetin vaikutus on ainoastaan virustaattinen, useimmilla pitkäaikaisesti immuunipuutteisilla potilailla esiintyy kuitenkin relapseja. Kerran päivässä annettava ylläpitohoito annoksella 90–120 mg/kg/vrk induktiohoidon päättymisen jälkeen viivästyttää retiniitin etenemistä. Potilailla, joiden retiniitti etenee ylläpitohoidon aikana tai hoidon lopettamisen jälkeen, induktiohoidon toistamisen on osoitettu olevan yhtä tehokas kuin alkuperäinen induktiohoito.

Ylemmän ja alemman maha-suolikanavan CMV-infektiot AIDS-potilailla
Potilailla, joilla oli vahvistettu ylemmän ja alemman maha-suolikanavan CMV-infektio, 2–4 viikon induktiohoito annoksella 90 mg/kg kahdesti vuorokaudessa lievitti oireita 80 %:lla potilaista ja sai aikaan makroskooppista paranemista 72 %:lla potilaista. Mikroskooppisessa tutkimuksessa 61 %:lla potilaista havaittiin parannusta tulehduksen voimakkuudessa ja 80 %:lla potilaista CMV-inkluusiokappaleiden määrä oli pienentynyt huomattavasti tai kappaleita ei enää havaittu.
Ylläpitohoitoa käytetään joissakin tapauksissa induktiohoidon päätyttyä.

Asikloviiriin reagoimattomat HSV-infektiot immuunipuutteisilla potilailla
Prospektiivisessa satunnaistetussa tutkimuksessa AIDS-potilaiden leesiot paranivat 11–25 päivän kuluessa, potilaiden kipu lievittyi täysin 9 päivän kuluessa ja potilaiden HSV-viruseritys loppui 7 päivän kuluessa.

Jakautuminen
Seitsemän päivää ihmisille annetun foskarneettihoidon päättymisen jälkeen enintään 20 % kumulatiivisesta laskimoon annetusta annoksesta ei ole erittynyt virtsaan, ja sen voidaan olettaa kertyneen luukudokseen. Molekulaarinen samankaltaisuus fosfaatin ja pyrofosfaatin kanssa sekä kyky muodostaa metalli-ionikomplekseja, mukaan lukien kalsiumionien kanssa, ovat todennäköiset syyt foskarneetin havaittuun nopeaan vaihduntaan kalkkikertymien, mukaan lukien epäorgaanisen luumatriksin, kanssa. Foskarneetin epäorgaaniseen luumatriksiin sitoutumisen ei tiedetä vaikuttavan luuytimeen.

Sitoutuminen ihmisen plasman proteiineihin on vähäistä (< 20 %). Foskarneetin vakaan tilan jakautumistilavuus on 0,4–0,6 l/kg.

Foskarneetti jakautuu aivo-selkäydinnesteeseen. HIV-infektion saaneilla potilailla pitoisuuden on havaittu olevan 13–68 % plasman pitoisuudesta.

Metaboloituminen
Metabolista muuntumista ei tapahdu.

Eliminaatio
Ihmisen laskimoon annetun foskarneetin pitoisuus plasmassa pienenee trieksponentiaalisesti eri puoliintumisajoilla. Kolmen vaiheen puoliintumisajat olivat keskimäärin 0,45 tuntia, 3,3 tuntia ja 18 tuntia.

Foskarneetti eliminoituu munuaisten glomerulussuodatuksen ja tubulaarisen erityksen kautta. Munuaispuhdistuma on noin 150 ml/min.

Foskarneetin anto ihon alle aiheutti luustopoikkeavuuksia rotilla ja kaniineilla ihmisen terapeuttista altistusta pienemmällä systeemisellä altistuksella.

Luustomuutokset käsittivät osteoklastien aktiivisuuden ja luuresorption lisääntymisen. Noin 20 % annetusta annoksesta imeytyy luu- ja rustokudokseen, ja kertyminen on suurempaa nuorilla ja kasvavilla eläimillä. Tämä vaikutus on havaittu ainoastaan koirilla. Syy näihin muutoksiin saattaa olla foskarneetin rakenteellinen samankaltaisuus fosfaatin kanssa ja siitä johtuva foskarneetin yhdistymisen hydroksiapatiittiin. Autoradiografiset tutkimukset osoittivat foskarneetilla olevan voimakas affiniteetti luukudokseen. Haittavaikutusten paranevuutta koskevissa tutkimuksissa luustomuutosten havaittiin olevan korjautuvia. Foskarneettinatriumin on osoitettu vaikuttavan haitallisesti hammaskiilteen muodostumiseen hiirillä ja rotilla. Tällaisen kertymisen vaikutuksia luuston kehitykseen ei ole tutkittu.

Suolahappo (E 507) (pH:n säätöä varten)
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Virafosc ei ole yhteensopiva seuraavien kanssa: 30‑prosenttinen glukoosiliuos, Ringerin asetaattiliuos, amfoterisiini B, asikloviiri, gansikloviiri, pentamidiini, trimetopriimi/sulfametoksatsoli, vankomysiinihydrokloridi ja kalsiumia sisältävät liuokset. On suositeltavaa, ettei Virafosc-valmistetta infusoida samanaikaisesti muiden lääkevalmisteiden kanssa saman infuusioletkun kautta.

Virafosc on yhteensopiva seuraavien kanssa: 0,9‑prosenttinen keittosuolaliuos, 5‑prosenttinen glukoosiliuos ja 10‑prosenttinen glukoosiliuos.

Avaamattomana: 2 vuotta.

Avattuna: Kun pullon steriiliyden varmistava sinetti on rikottu, liuos on mikrobiologiselta kannalta käytettävä 24 tunnin kuluessa. Jos liuosta ei käytetä heti, säilytysaika ja säilytysolosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä ne normaalisti saa ylittää 24 tuntia 2–8 °C:n lämpötilassa.

Säilytä alle 25 °C. Älä säilytä kylmässä. Ei saa jäätyä.

Jääkaappisäilytys tai altistaminen jäätymispisteen alittaville lämpötiloille voi aiheuttaa saostumista. Saostunut valmiste voidaan palauttaa liuokseksi pitämällä pulloa huoneenlämmössä ja ravistamalla sitä toistuvasti.

Avatun ja/tai laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohdat Kestoaika ja Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

VIRAFOSC infuusioneste, liuos
24 mg/ml 250 ml (699,91 €)

PF-selosteen tieto

Yhden 250 ml:n lasipullon sisältävä pakkaus.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön liuos.

Liuos on isotoninen, ja sen pH on 7,4.

Yksittäin käyttökuntoon saatetut foskarneettiannokset voidaan siirtää aseptisesti muovisiin infuusiopusseihin. Fysikaalinen ja kemiallinen säilyvyys foskarneettiliuokselle ja sen 1:1-laimennoksille fysiologisen keittosuolaliuoksen tai 5‑prosenttisen glukoosiliuoksen kanssa on 7 vuorokautta PVC-pusseissa. Laimennettuja liuoksia ei kuitenkaan pidä säilyttää kauemmin kuin 24 tuntia, ja ne on säilytettävä jääkaapissa.

Foskarneetin joutuminen vahingossa iholle tai silmiin saattaa aiheuttaa paikallista ärsytystä ja polttavaa tunnetta. Vahingossa altistunut alue on huuhdeltava vedellä.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

VIRAFOSC infuusioneste, liuos
24 mg/ml 250 ml

• Ei korvausta.

J05AD01

01.02.2023