IMJUDO infuusiokonsentraatti, liuosta varten 20 mg/ml

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi millilitra infuusiokonsentraattia liuosta varten sisältää 20 mg tremelimumabia.
Yksi 1,25 millilitran injektiopullo konsentraattia sisältää 25 mg tremelimumabia.
Yksi 15 millilitran injektiopullo konsentraattia sisältää 300 mg tremelimumabia.

Tremelimumabi on CTLA‑4:ää vastaan kohdennettu IgG2a-tyyppinen humaani, monoklonaalinen immunoglobuliini G2 ‑vasta-aine, jota tuotetaan hiiren myeloomasoluissa yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

IMJUDO on tarkoitettu yhdistelmänä durvalumabin kanssa ensilinjan hoitoon aikuisille, joilla on pitkälle edennyt tai leikkaushoitoon soveltumaton maksasolusyöpä.

Hoito tulee aloittaa ja hoitoa tulee jatkaa syöpähoitoihin perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Syövän hoitoon perehtyneen lääkärin on aloitettava hoito ja valvottava sen toteuttamista.

Annostus

Suositeltu IMJUDO-annos on esitetty taulukossa 1. IMJUDO annetaan infuusiona laskimoon 1 tunnin aikana.

Taulukko 1: Suositeltu IMJUDO-annos

^a Jos maksasolusyöpää sairastava potilas painaa enintään 40 kg, IMJUDO-annostuksen on perustuttava painoon. Tällöin annostus on 4 mg/kg IMJUDO-valmistetta, kunnes paino on yli 40 kg. Jos potilas painaa enintään 30 kg, durvalumabin annostuksen on perustuttava painoon. Tällöin annostus on 20 mg/kg durvalumabia, kunnes paino on yli 30 kg.

Kun IMJUDO-valmistetta annetaan yhdistelmänä durvalumabin kanssa, annoksen suurentaminen tai pienentäminen hoidon aikana ei ole suositeltavaa. Yksilöllinen turvallisuus ja siedettävyys saattavat edellyttää hoidosta pidättäytymistä tai hoidon lopettamista.

Immuunivälitteisten haittavaikutusten hoito-ohjeet on kuvattu taulukossa 2 (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Tutustu myös durvalumabin valmisteyhteenvetoon.

Taulukko 2. Muutokset hoidossa ja hoitosuositukset IMJUDO-valmisteelle yhdistelmänä durvalumabin kanssa

^a CTCAE-luokitus (Common Terminology Criteria for Adverse Events), versio 4.03. ALAT: alaniiniaminotransferaasi; ASAT: aspartaattiaminotransferaasi; ULN: viitealueen yläraja.
^b Kun oireet ovat lievittyneet niin, että niiden vaikeusaste on enintään 1, aloitetaan kortikosteroidiannoksen asteittainen pienentäminen, jota jatketaan vähintään 1 kuukauden ajan. Jos potilaan tila pahenee tai ei kohene, on harkittava kortikosteroidiannoksen suurentamista ja/tai muiden systeemisten immuunisalpaajien lisäämistä hoitoon.
^c Hoidosta pidättäytymisen jälkeen hoitoa IMJUDO-valmisteella ja/tai durvalumabilla voidaan jatkaa 12 viikon kuluessa, jos haittavaikutukset ovat lievittyneet niin, että niiden vaikeusaste on enintään 1, ja kortikosteroidiannos on pienennetty korkeintaan 10 mg:aan prednisonia vuorokaudessa tai vastaavalle tasolle. Hoito IMJUDO-valmisteella ja durvalumabilla on tarvittaessa lopetettava pysyvästi, jos vaikeusasteen 3 haittavaikutukset uusiutuvat.
^d Potilailla, joilla on todettu jokin vaihtoehtoinen syy, noudatetaan samoja suosituksia kuin tilanteessa, jossa ASAT- ja ALAT-arvot ovat suurentuneet ilman samanaikaista bilirubiiniarvojen suurenemista.
^e Jos ASAT- ja ALAT-arvot ovat lähtötilanteessa korkeintaan viitealueen ylärajalla ja potilaalla on maksa-affisiota, durvalumabin antamisesta on pidättäydyttävä tai se on lopetettava pysyvästi noudattaen samoja suosituksia kuin tilanteessa, jossa potilaalla on maksatulehdus mutta ei maksa-affisiota.
^f Jos potilaan tila ei kohene 2–3 vuorokauden kuluessa kortikosteroidihoidosta huolimatta, on viipymättä aloitettava toinen immunosuppressiivinen hoito. Kun haittavaikutus on hävinnyt (vaikeusaste 0), aloitetaan kortikosteroidiannoksen asteittainen pienentäminen, jota jatketaan vähintään 1 kuukauden ajan.
^g Hoito IMJUDO-valmisteella ja durvalumabilla lopetetaan pysyvästi, jos haittavaikutus ei lievity 30 päivän kuluessa niin, että vaikeusaste on enintään 1, tai jos potilaalla ilmenee hengitysvajauksen merkkejä.
^h Sisältää immuunitrombosytopenian ja haimatulehduksen.
ⁱ Lukuun ottamatta vaikeusastetta 4 olevia laboratorioarvojen poikkeavuuksia, joiden kohdalla päätös hoidon keskeyttämisestä perustuu muihin kliinisiin löydöksiin ja oireisiin sekä kliiniseen arvioon.

Epäillyt immuunivälitteiset haittavaikutukset on tutkittava asianmukaisesti niiden etiologian varmistamiseksi tai muiden syiden poissulkemiseksi.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat
IMJUDO-valmisteen turvallisuutta ja tehoa lasten ja alle 18 vuoden ikäisten nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Iäkkäät
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäillä (vähintään 65‑vuotiailla) potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
IMJUDO-annoksen muuttamista ei suositella potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista on niin vähän tietoja, että tästä potilasryhmästä ei voida tehdä johtopäätöksiä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
IMJUDO-annoksen muuttamista ei suositella potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. IMJUDO-valmistetta ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Antotapa

IMJUDO annetaan laskimoon.

IMJUDO annetaan ennen durvalumabia samana päivänä.

IMJUDO ja durvalumabi annetaan erillisinä infuusioina laskimoon. Katso valmisteyhteenvedosta durvalumabin antamista koskevat tiedot.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen kauppanimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Immuunivälitteinen pneumoniitti

Tremelimumabia yhdistelmänä durvalumabin kanssa saaneilla potilailla on ilmennyt immuunivälitteistä pneumoniittia ja interstitiaalista keuhkosairautta, jotka määriteltiin niin, että systeemisten kortikosteroidien käyttö oli tarpeen eikä muita selviä syitä ollut (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava pneumoniittiin viittaavien oireiden ja löydösten varalta. Pneumoniittiepäily on varmistettava kuvantamistutkimuksella ja muut tulehdukselliset ja sairauteen liittyvät etiologiat on suljettava pois. Hoidossa on noudatettava kohdan Annostus ja antotapa suosituksia.

Immuunivälitteinen maksatulehdus

Tremelimumabia yhdistelmänä durvalumabin kanssa saaneilla potilailla on ilmennyt immuunivälitteistä maksatulehdusta, joka määriteltiin niin, että systeemisten kortikosteroidien käyttö oli tarpeen eikä muita selviä syitä ollut (ks. kohta Haittavaikutukset). Alaniiniaminotransferaasi- ja aspartaattiaminotransferaasiarvo sekä kokonaisbilirubiini ja alkalisen fosfataasin pitoisuus on tutkittava ennen hoidon aloittamista ja hoidon aikana ennen jokaista infuusiota. Lisäseurantaa on harkittava kliinisen arvioinnin perusteella. Immuunivälitteisen maksatulehduksen hoidossa on noudatettava kohdan Annostus ja antotapa suosituksia.

Immuunivälitteinen paksusuolitulehdus

Tremelimumabia yhdistelmänä durvalumabin kanssa saaneilla potilailla on ilmennyt immuunivälitteistä paksusuolitulehdusta ja ripulia, jotka määriteltiin niin, että systeemisten kortikosteroidien käyttö oli tarpeen eikä muita selviä syitä ollut (ks. kohta Haittavaikutukset). Tremelimumabia yhdistelmänä durvalumabin kanssa saaneilla potilailla on raportoitu suolen puhkeamia ja paksusuolen puhkeamia. Potilaita on tarkkailtava paksusuolitulehdukseen, ripuliin ja suolen puhkeamaan viittaavien oireiden ja löydösten varalta, ja hoidossa on noudatettava kohdan Annostus ja antotapa suosituksia.

Immuunivälitteiset umpierityssairaudet

Immuunivälitteinen hypotyreoosi, hypertyreoosi ja tyreoidiitti

Tremelimumabia yhdistelmänä durvalumabin kanssa saaneilla potilailla on ilmennyt immuunivälitteistä hypotyreoosia, hypertyreoosia ja tyreoidiittia, ja hypertyreoosin jälkeen saattaa ilmetä hypotyreoosia (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaiden kilpirauhasen toimintaa on seurattava poikkeavuuksien varalta ennen hoitoa, säännöllisesti hoidon aikana ja kliiniseen arvioon perustuvan tarpeen mukaan. Immuunivälitteisen hypotyreoosin, hypertyreoosin ja tyreoidiitin hoidossa on noudatettava kohdan Annostus ja antotapa suosituksia.

Immuunivälitteinen lisämunuaisten vajaatoiminta

Tremelimumabia yhdistelmänä durvalumabin kanssa saaneilla potilailla on ilmennyt immuunivälitteistä lisämunuaisten vajaatoimintaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava lisämunuaisten vajaatoimintaan viittaavien kliinisten oireiden ja löydösten varalta. Oireisen lisämunuaisten vajaatoiminnan hoidossa on noudatettava kohdan Annostus ja antotapa suosituksia.

Immuunivälitteinen tyypin 1 diabetes

Tremelimumabia yhdistelmänä durvalumabin kanssa saaneilla potilailla on ilmennyt immuunivälitteistä tyypin 1 diabetesta. Tauti voi ensin ilmetä diabeettisena ketoasidoosina, joka voi johtaa kuolemaan, ellei sitä todeta varhain (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava tyypin 1 diabetekseen viittaavien kliinisten oireiden ja löydösten varalta. Oireisen tyypin 1 diabeteksen hoidossa on noudatettava kohdan Annostus ja antotapa suosituksia.

Immuunivälitteinen hypofysiitti/hypopituitarismi

Tremelimumabia yhdistelmänä durvalumabin kanssa saaneilla potilailla on ilmennyt immuunivälitteistä hypofysiittia ja hypopituitarismia (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava hypofysiittiin tai hypopituitarismiin viittaavien kliinisten oireiden ja löydösten varalta. Oireisen hypofysiitin ja hypopituitarismin hoidossa on noudatettava kohdan Annostus ja antotapa suosituksia.

Immuunivälitteinen munuaistulehdus

Tremelimumabia yhdistelmänä durvalumabin kanssa saaneilla potilailla on ilmennyt immuunivälitteistä munuaistulehdusta, joka määriteltiin niin, että systeemisten kortikosteroidien käyttö oli tarpeen eikä muita selviä syitä ollut (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaiden munuaisten toimintaa on seurattava poikkeavuuksien varalta ennen hoitoa ja säännöllisesti hoidon aikana, ja hoidossa on noudatettava kohdan Annostus ja antotapa suosituksia.

Immuunivälitteinen ihottuma

Tremelimumabia yhdistelmänä durvalumabin kanssa saaneilla potilailla on ilmennyt immuunivälitteistä ihottumaa ja dermatiittia (pemfigoidi mukaan lukien), jotka määriteltiin niin, että systeemisten kortikosteroidien käyttö oli tarpeen eikä muita selviä syitä ollut (ks. kohta Haittavaikutukset). PD‑1:n ja CTLA‑4:n estäjiä saaneilla potilailla on raportoitu Stevens–Johnsonin oireyhtymän ja toksisen epidermaalisen nekrolyysin tapauksia. Potilaita on tarkkailtava ihottumaan tai dermatiittiin viittaavien oireiden ja löydösten varalta, ja hoidossa on noudatettava kohdan Annostus ja antotapa suosituksia.

Immuunivälitteinen sydänlihastulehdus

Tremelimumabia yhdistelmänä durvalumabin kanssa saaneilla potilailla on ilmennyt immuunivälitteistä sydänlihastulehdusta, joka voi johtaa kuolemaan (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava immuunivälitteiseen sydänlihastulehdukseen viittaavien oireiden ja löydösten varalta, ja hoidossa on noudatettava kohdan Annostus ja antotapa suosituksia.

Muut immuunivälitteiset haittavaikutukset

Yhdistelmänä durvalumabin kanssa käytetyn tremelimumabin vaikutusmekanismin vuoksi muita mahdollisia immuunivälitteisiä haittavaikutuksia saattaa ilmetä. Seuraavia immuunivälitteisiä haittavaikutuksia on havaittu tremelimumabia yhdistelmänä durvalumabin kanssa saaneilla potilailla: myasthenia gravis, myosiitti, polymyosiitti, meningiitti, enkefaliitti, Guillain–Barrén oireyhtymä, immuunitrombosytopenia, ei-infektiivinen virtsarakkotulehdus ja haimatulehdus (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava oireiden ja löydösten varalta, ja hoidossa on noudatettava kohdan Annostus ja antotapa suosituksia.

Infuusioon liittyvät reaktiot

Potilaita on tarkkailtava infuusioon liittyvien reaktioiden oireiden ja löydösten varalta. Tremelimumabia yhdistelmänä durvalumabin kanssa saaneilla potilailla on raportoitu vakavia infuusioon liittyviä reaktioita (ks. kohta Haittavaikutukset). Infuusioon liittyvien reaktioiden hoidossa on noudatettava kohdan Annostus ja antotapa suosituksia.

Kliinisistä tutkimuksista pois suljetut potilaat

Kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla oli jokin seuraavista: Child–Pugh-luokka B tai C, porttilaskimon päärungon tromboosi, maksasiirre, huonossa hoitotasapainossa oleva hypertensio, aiempia tai nykyisiä aivometastaaseja, medullakompressio, samanaikaisesti sekä hepatiitti B- että hepatiitti C ‑virusinfektio, aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu maha-suolikanavan verenvuoto 12 kuukauden sisällä, ei-lääkkeellistä hoitointerventiota edellyttänyt askites 6 kuukauden sisällä, maksaenkefalopatia 12 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista tai aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuuni- tai tulehdussairaus. Koska tremelimumabin käytöstä näille potilasryhmille ei ole tietoja, sen käytössä on noudatettava varovaisuutta, ja käytön on perustuttava mahdollisten hyötyjen ja riskien huolelliseen potilaskohtaiseen arviointiin.

Natriumin määrä

Tämä lääkevalmiste sisältää natriumia alle 1 mmol (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Systeemisten kortikosteroidien tai immuunisalpaajien käyttöä ei suositella ennen tremelimumabihoidon aloittamista, koska ne saattavat huonontaa tremelimumabin farmakodynaamista vaikutusta ja tehoa. Poikkeuksena on systeemisten kortikosteroidien käyttö fysiologisina annoksina (prednisonia ≤ 10 mg vuorokaudessa tai vastaava hoito). Systeemisiä kortikosteroideja tai muita immuunisalpaajia voidaan kuitenkin käyttää tremelimumabihoidon aloittamisen jälkeen immunijärjestelmään liittyvien haittavaikutusten hoitoon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tremelimumabilla ei ole tehty varsinaisia farmakokineettisiä yhteisvaikutustutkimuksia. Tremelimumabin pääasialliset eliminaatioreitit ovat proteiinikatabolia retikuloendoteliaalijärjestelmän kautta ja kohdevälitteinen jakautuminen, joten metabolisia yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / raskauden ehkäisy

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä tremelimumabihoidon aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen tremelimumabiannoksen saamisen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tremelimumabin käytöstä raskaana oleville naisille. Vaikutusmekanisminsa perusteella tremelimumabi saattaa vaikuttaa raskauden jatkumiseen ja saattaa vahingoittaa sikiötä, jos sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Eläimillä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa, joissa annettiin tremelimumabia tiineille jaavanmakakeille organogeneesivaiheen aikana, ei havaittu emoon kohdistuvaa toksisuutta eikä vaikutuksia tiineyden jatkumiseen tai alkion ja sikiön kehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ihmisen IgG2:n tiedetään läpäisevän veri-istukkaesteen. Tremelimumabin käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen annoksen saamisen jälkeen.

Imetys

Ei ole tietoa tremelimumabin esiintymisestä ihmisen rintamaidossa, sen imeytymisestä tai vaikutuksista imeväisiin eikä sen vaikutuksista maidon tuotantoon. Ihmisen IgG2 erittyy ihmisen rintamaitoon. Tremelimumabi saattaa aiheuttaa imeväiseen kohdistuvia haittavaikutuksia, joten imettäviä naisia kehotetaan olemaan imettämättä hoidon aikana ja vähintään 3 kuukautta viimeisen annoksen saamisen jälkeen.

Hedelmällisyys

Ei ole olemassa tietoja tremelimumabin mahdollisista vaikutuksista ihmisten tai eläinten hedelmällisyyteen. Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta arvioineissa tutkimuksissa todettiin kuitenkin mononukleaaristen solujen infiltraatiota eturauhasessa ja kohdussa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Näiden havaintojen kliinistä merkitystä hedelmällisyyden kannalta ei tiedetä.

Tremelimumabilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Tiedot tremelimumabin turvallisuudesta, kun sitä annetaan 300 mg:n kerta-annoksena yhdistelmänä durvalumabin kanssa, perustuvat yhdistettyihin tietoihin 462 potilaasta, joilla oli maksasolusyöpä (maksasolusyöpää koskeva yhdistetty tietoaineisto) ja jotka osallistuivat HIMALAYA-tutkimukseen tai toiseen maksasolusyöpää sairastavilla potilailla tehtyyn tutkimukseen eli tutkimukseen 22. Yleisimpiä (> 10 %) haittavaikutuksia olivat ihottuma (32,5 %), kutina (25,5 %), ripuli (25,3 %), vatsakipu (19,7 %), kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo tai kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo (18,0 %), kuume (13,9 %), hypotyreoosi (13,0 %), yskä / limaa tuottava yskä (10,8 %), perifeerinen turvotus (10,4 %) ja suurentunut lipaasipitoisuus (10,0 %) (ks. taulukko 3).

Yleisimpiä vaikeita (NCI:n CTCAE-luokituksen mukainen vaikeusaste ≥ 3) haittavaikutuksia ovat kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo tai kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo (8,9 %), suurentunut lipaasipitoisuus (7,1 %), suurentunut amylaasipitoisuus (4,3 %) ja ripuli (3,9 %).

Yleisimpiä vakavia haittavaikutuksia ovat paksusuolitulehdus (2,6 %), ripuli (2,4 %), keuhkokuume (2,2 %) ja maksatulehdus (1,7 %).

Haittavaikutuksista johtuvan hoidon lopettamisen yleisyys on 6,5 %. Yleisimpiä hoidon lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia ovat maksatulehdus (1,5 %) ja kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo tai kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo (1,3 %).

Haittavaikutusten vaikeusasteet arvioitiin CTCAE-luokituksen (Common Terminology Criteria for Adverse Events) perusteella siten, että aste 1 = lievä, aste 2 = keskivaikea, aste 3 = vaikea, aste 4 = henkeä uhkaava ja aste 5 = kuolema.

Haittavaikutustaulukko

Ellei toisin mainita, taulukossa 3 on esitetty haittavaikutusten ilmaantuvuus potilailla, jotka saivat tremelimumabia 300 mg:n annoksella yhdistelmänä durvalumabin kanssa, maksasolusyöpää koskevassa yhdistetyssä tietoaineistossa, joka käsittää 462 potilasta. Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA:n elinjärjestelmäluokituksen mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin elinjärjestelmäluokassa haittavaikutuksen yleisyyden mukaan alenevassa järjestyksessä. Kunkin haittavaikutuksen yleisyysluokka on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1 / 1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1 / 10 000, < 1 / 1000), hyvin harvinainen (< 1 / 10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Lääkkeen haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 3. Haittavaikutukset maksasolusyöpää sairastavilla potilailla, jotka saivat tremelimumabia 300 mg:n annoksella yhdistelmänä durvalumabin kanssa

^a Sisältää seuraavat: nasofaryngiitti, nielutulehdus, riniitti, trakeobronkiitti ja ylähengitystieinfektio.
^b Sisältää seuraavat: Pneumocystis jiroveci -keuhkokuume ja keuhkokuume.
^c Sisältää seuraavat: parodontiitti, pulpiitti, hammasabsessi ja hampaan infektio.
^d Haittavaikutusta ei havaittu maksasolusyöpää koskevassa yhdistetyssä tietoaineistossa, mutta sitä raportoitiin AstraZenecan toimeksiantamissa kliinisissä tutkimuksissa potilailla, jotka olivat saaneet durvalumabia tai durvalumabia ja tremelimumabia.
^e Sisältää seuraavat: veren suurentunut tyreotropiiniarvo (TSH-arvo), hypotyreoosi ja immuunivälitteinen hypotyreoosi.
^f Sisältää seuraavat: veren pienentynyt tyreotropiiniarvo (TSH-arvo) ja hypertyreoosi.
^g Sisältää seuraavat: autoimmuunityreoidiitti, immuunivälitteinen tyreoidiitti, tyreoidiitti ja subakuutti tyreoidiitti.
^h Sisältää seuraavat: immuunivälitteinen pneumoniitti ja pneumoniitti.
ⁱ Sisältää seuraavat: vatsakipu, alavatsakipu, ylävatsakipu ja kipu kyljessä.
^j Sisältää seuraavat: koliitti, enteriitti ja enterokoliitti.
^k Sisältää seuraavat: haimatulehdus ja akuutti haimatulehdus.
^l Sisältää seuraavat: kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo, kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo, kohonneet maksaentsyymiarvot ja kohonneet transaminaasiarvot.
^m Sisältää seuraavat: autoimmuunimaksatulehdus, maksatulehdus, maksasoluvaurio, maksatoksisuus ja immuunivälitteinen hepatiitti.
ⁿ Sisältää seuraavat: ekseema, punoitus, ihottuma, makulaarinen ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, papulaarinen ihottuma ja kutiava ihottuma.
^o Sisältää seuraavat: dermatiitti ja immuunivälitteinen dermatiitti.
^p Sisältää seuraavat: autoimmuunimunuaistulehdus ja immuunivälitteinen munuaistulehdus.
^q Sisältää seuraavat: perifeerinen edeema ja perifeerinen turvotus.
^r Sisältää seuraavat: infuusioon liittyvä reaktio ja nokkosihottuma.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Seuraavat tiedot viittaavat maksasolusyöpää koskeneessa yhdistetyssä tietoaineistossa (n = 462) havaittujen tremelimumabi 300 mg:n ja durvalumabin yhdistelmän merkittävien haittavaikutusten tietoihin.

Immuunivälitteinen pneumoniitti

Maksasolusyöpää koskeneessa yhdistetyssä tietoaineistossa (n = 462) immuunivälitteistä pneumoniittia oli todettu 6 potilaalla (1,3 %). Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 1 potilaalla (0,2 %) ja vaikeusasteen 5 (eli kuolemaan johtaneita) tapahtumia 1 potilaalla (0,2 %). Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 29 päivää (vaihteluväli: 5–774 päivää). Kuusi potilasta sai systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja näistä kuudesta potilaasta viisi sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg vuorokaudessa tai vastaavaa hoitoa). Yksi potilas sai myös muita immuunisalpaajia. Hoito lopetettiin 2 potilaalla. Immuunivälitteinen pneumoniitti parani 3 potilaalla.

Immuunivälitteinen maksatulehdus

Maksasolusyöpää koskeneessa yhdistetyssä tietoaineistossa (n = 462) immuunivälitteistä maksatulehdusta oli todettu 34 potilaalla (7,4 %). Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 20 potilaalla (4,3 %), vaikeusasteen 4 tapahtumia 1 potilaalla (0,2 %) ja vaikeusasteen 5 (eli kuolemaan johtaneita) tapahtumia 3 potilaalla (0,6 %). Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 29 päivää (vaihteluväli: 13–313 päivää). Kaikki potilaat saivat systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja 34 potilaasta 32 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg vuorokaudessa tai vastaavaa hoitoa). Yhdeksän potilasta sai myös muita immuunisalpaajia. Hoito lopetettiin 10 potilaalla. Immuunivälitteinen maksatulehdus parani 13 potilaalla.

Immuunivälitteinen paksusuolitulehdus

Maksasolusyöpää koskeneessa yhdistetyssä tietoaineistossa (n = 462) immuunivälitteistä paksusuolitulehdusta tai ripulia oli todettu 31 potilaalla (6,7 %). Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 17 potilaalla (3,7 %). Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 23 päivää (vaihteluväli: 2–479 päivää). Kaikki potilaat saivat systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja 31 potilaasta 28 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg vuorokaudessa tai vastaavaa hoitoa). Neljä potilasta sai myös muita immuunisalpaajia. Hoito lopetettiin 5 potilaalla. Immuunivälitteinen paksusuolitulehdus parani 29 potilaalla.

Tremelimumabia yhdistelmänä durvalumabin kanssa saaneilla potilailla on havaittu (harvinaisena haittavaikutuksena) suolen puhkeamia tutkimuksissa, jotka eivät sisältyneet maksasolusyöpää koskevaan tietoaineistoon.

Immuunivälitteiset umpierityssairaudet

Immuunivälitteinen hypotyreoosi
Maksasolusyöpää koskeneessa yhdistetyssä tietoaineistossa (n = 462) immuunivälitteistä hypotyreoosia oli todettu 46 (10,0 %) potilaalla. Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 85 päivää (vaihteluväli: 26–763 päivää). Yksi potilas sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg vuorokaudessa tai vastaavaa hoitoa). Kaikki potilaat tarvitsivat muuta hoitoa, kuten hormonikorvaushoitoa. Immuunivälitteinen hypotyreoosi parani 6 potilaalla. Immuunivälitteistä hypotyreoosia edelsi immuunivälitteinen hypertyreoosi 4 potilaalla.

Immuunivälitteinen hypertyreoosi
Maksasolusyöpää koskeneessa yhdistetyssä tietoaineistossa (n = 462) immuunivälitteistä hypertyreoosia oli todettu 21 potilaalla (4,5 %). Näistä 1 potilaalla (0,2 %) oli todettu vaikeusasteen 3 tapahtuma. Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 30 päivää (vaihteluväli: 13–60 päivää). 4 potilasta sai systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja kaikki 4 potilasta saivat suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg vuorokaudessa tai vastaavaa hoitoa). 20 potilasta tarvitsi muuta hoitoa (tiamatsolia, karbimatsolia, propyylitiourasiilia, perkloraattia, kalsiumkanavan salpaajaa tai beetasalpaajaa). Yksi potilas lopetti hoidon hypertyreoosin vuoksi. Immuunivälitteinen hypertyreoosi parani 17 potilaalla.

Immuunivälitteinen tyreoidiitti
Maksasolusyöpää koskeneessa yhdistetyssä tietoaineistossa (n = 462) immuunivälitteistä tyreoidiittia oli todettu 6 potilaalla (1,3 %). Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 56 päivää (vaihteluväli: 7–84 päivää). 2 potilasta sai systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja näistä kahdesta potilaasta toinen sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg vuorokaudessa tai vastaavaa hoitoa). Kaikki potilaat tarvitsivat muuta hoitoa, kuten hormonikorvaushoitoa. Immuunivälitteinen tyreoidiitti parani 2 potilaalla.

Immuunivälitteinen lisämunuaisten vajaatoiminta
Maksasolusyöpää koskeneessa yhdistetyssä tietoaineistossa (n = 462) immuunivälitteistä lisämunuaisten vajaatoimintaa oli todettu 6 potilaalla (1,3 %). Näistä 1 potilaalla (0,2 %) oli todettu vaikeusasteen 3 tapahtuma. Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 64 päivää (vaihteluväli: 43–504 päivää). Kaikki potilaat saivat systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja 6 potilaasta yksi sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg vuorokaudessa tai vastaavaa hoitoa). Immuunivälitteinen lisämunuaisten vajaatoiminta parani 2 potilaalla.

Immuunivälitteinen tyypin 1 diabetes
Tremelimumabia yhdistelmänä durvalumabin kanssa saaneilla potilailla on havaittu (melko harvinaisena haittavaikutuksena) tyypin 1 diabetesta tutkimuksissa, jotka eivät sisältyneet maksasolusyöpää koskevaan tietoaineistoon.

Immuunivälitteinen hypofysiitti tai hypopituitarismi
Maksasolusyöpää koskeneessa yhdistetyssä tietoaineistossa (n = 462) immuunivälitteistä hypofysiittia tai hypopituitarismia oli todettu 5 potilaalla (1,1 %). Mediaaniaika tapahtuman ilmaantumiseen oli 149 päivää (vaihteluväli: 27–242 päivää). Neljä potilasta sai systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja näistä 4 potilaasta yksi sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg vuorokaudessa tai vastaavaa hoitoa). Kolme potilasta tarvitsi myös hormonihoitoa. Immuunivälitteinen hypofysiitti tai hypopituitarismi parani 2 potilaalla.

Immuunivälitteinen munuaistulehdus

Maksasolusyöpää koskeneessa yhdistetyssä tietoaineistossa (n = 462) immuunivälitteistä munuaistulehdusta oli todettu 4 potilaalla (0,9 %). Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 2 potilaalla (0,4 %). Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 53 päivää (vaihteluväli: 26–242 päivää). Kaikki potilaat saivat systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja 4 potilaasta 3 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg vuorokaudessa tai vastaavaa hoitoa). Hoito lopetettiin 2 potilaalla. Immuunivälitteinen munuaistulehdus parani 3 potilaalla.

Immuunivälitteinen ihottuma

Maksasolusyöpää koskeneessa yhdistetyssä tietoaineistossa (n = 462) immuunivälitteistä ihottumaa tai dermatiittia (pemfigoidi mukaan lukien) oli todettu 26 potilaalla (5,6 %). Näistä vaikeusasteen 3 tapahtumia oli 9 potilaalla (1,9 %) ja vaikeusasteen 4 tapahtumia 1 potilaalla (0,2 %). Mediaaniaika haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli 25 päivää (vaihteluväli: 2–933 päivää). Kaikki potilaat saivat systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja 26 potilaasta 14 sai suuriannoksista kortikosteroidihoitoa (prednisonia vähintään 40 mg vuorokaudessa tai vastaavaa hoitoa). Yksi potilas sai muita immuunisalpaajia. Hoito lopetettiin 3 potilaalla. Immuunivälitteinen ihottuma parani 19 potilaalla.

Immunogeenisuus

Kaikkien proteiinilääkkeiden tavoin myös tremelimumabiin liittyy immunogeenisuuden mahdollisuus. Tiedot tremelimumabin immunogeenisuudesta perustuvat yhdistettyihin tietoihin 2 075 potilaasta, jotka saivat tremelimumabia annoksella 75 mg tai 1 mg/kg ja joilta voitiin määrittää lääkevasta-aineet (ADA). Hoidon aikana kehittyneitä lääkevasta-aineita todettiin 252 potilaalla (12,1 %). Tremelimumabia neutraloivia vasta-aineita todettiin 10,0 %:lla (208 / 2 075) potilaista. Lääkevasta-aineiden kehittyminen ei vaikuttanut tremelimumabin farmakokinetiikkaan, eikä sillä ollut havaittavia vaikutuksia tehoon ja turvallisuuteen.

HIMALAYA-tutkimuksessa hoidon aikana ilmenevien lääkevasta-aineiden testitulos oli positiivinen 20 potilaalla (11,0 %) niistä 182 potilaasta, jotka saivat tremelimumabia 300 mg:n kerta-annoksena yhdistelmänä durvalumabin kanssa ja joilta voitiin määrittää tremelimumabia vastaan kehittyneet vasta-aineet. Tremelimumabia neutraloivia vasta-aineita todettiin 4,4 %:lla (8 / 182) potilaista. Lääkevasta-aineiden kehittymisellä ei ollut havaittavia vaikutuksia farmakokinetiikkaan tai turvallisuuteen.

Iäkkäät

Vähintään 75‑vuotiaista maksasolusyöpää sairastavista potilaista on vain vähän tietoja.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Tremelimumabin yliannostuksesta ei ole tietoja. Yliannostustapauksissa potilaan tilaa on seurattava tarkoin haittavaikutuksiin viittaavien oireiden tai löydösten havaitsemiseksi, ja oireenmukainen hoito on aloitettava välittömästi.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut monoklonaaliset vasta-aineet ja vasta-ainekonjugoidut lääkkeet. ATC-koodi: L01FX20

Vaikutusmekanismi

Sytotoksisiin T‑lymfosyytteihin liittyvää antigeenia (CTLA‑4) ilmentyy pääasiassa T‑lymfosyyttien pinnalla. CTLA‑4:n ja sen ligandien CD80 ja CD86 välinen vuorovaikutus rajoittaa efektori-T‑solujen aktivaatiota useiden mahdollisten mekanismien kautta, mutta pääasiassa vähentämällä CD28:n kautta tapahtuvaa kostimulatorista signaalinvälitystä.

Tremelimumabi on selektiivinen, täysin humaani IgG2-vasta-aine, joka salpaa CTLA‑4:n vuorovaikutusta CD80:n ja CD86:n kanssa tehostaen siten T‑solujen aktivaatiota ja proliferaatiota, mikä lisää T‑solujen monimuotoisuutta ja tehostaa vaikutusta kasvaimia vastaan.

Antamalla yhdistelmänä tremelimumabia, joka on CTLA-4:n estäjä, ja durvalumabia, joka on PD-L1:n estäjä, saavutetaan parempi vaste kasvaimia vastaan metastasoituneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa. Hiiren syngeenisissä kasvainmalleissa PD-L1:n ja CTLA-4:n kaksoissalpaus tehosti vaikutusta kasvaimia vastaan.

Kliininen teho

Maksasolusyöpä – HIMALAYA-tutkimus

IMJUDO-valmisteen tehoa, kun sitä annetaan 300 mg:n kerta-annoksena yhdistelmänä durvalumabin kanssa, arvioitiin HIMALAYA-tutkimuksessa, joka oli satunnaistettu, avoin monikeskustutkimus potilailla, joilla oli vahvistetusti leikkaushoitoon soveltumaton maksasolusyöpä ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet maksasolusyöpään systeemihoitoa. Tutkimukseen osallistui potilaita, joilla taudin BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) -levinneisyysaste oli C tai B (lokoregionaalinen hoito ei soveltunut potilaalle) ja Child–Pugh-luokka A.

Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli aivometastaaseja sillä hetkellä tai anamneesissa; samanaikaisesti sekä hepatiitti B- että hepatiitti C ‑virusinfektio; aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu maha-suolikanavan verenvuoto 12 kuukauden sisällä; ei-lääkkeellistä hoitointerventiota edellyttänyt askites 6 kuukauden sisällä; maksaenkefalopatia 12 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista; tai aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuuni- tai tulehdussairaus.

Potilaat, joilla oli ruokatorven suonikohjuja, otettiin mukaan tutkimukseen, jos heillä ei ollut aktiivista tai edeltävien 12 kuukauden sisällä dokumentoitua aiempaa maha-suolikanavan verenvuotoa ennen tutkimuksessa aloittamista.

Satunnaistamisessa ositustekijöinä olivat makrovaskulaarinen invaasio (kyllä vs. ei), maksasairauden etiologia (vahvistettu hepatiitti B ‑virusinfektio vs. vahvistettu hepatiitti C ‑virusinfektio vs. muut) ja ECOG-suorituskykyluokka (0 vs. 1). HIMALAYA-tutkimuksessa satunnaistettiin 1 171 potilasta suhteessa 1:1:1 saamaan

• D: durvalumabi 1 500 mg 4 viikon välein
• IMJUDO 300 mg kerta-annoksena sekä durvalumabi 1 500 mg; sen jälkeen durvalumabi 1 500 mg 4 viikon välein
• S: sorafenibi 400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Kasvaimet arvioitiin ensimmäisten 12 kuukauden aikana 8 viikon välein ja sen jälkeen 12 viikon välein. Elossaoloarvioinnit tehtiin kuukauden välein ensimmäisten 3 kuukauden aikana hoidon lopettamisen jälkeen ja sen jälkeen 2 kuukauden välein.

Ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaiselossaoloaika (OS). Toissijaisia päätetapahtumia olivat etenemättömyysaika (PFS), tutkijalääkärin arvioimien objektiivisten vasteiden osuus (ORR) ja vasteen kesto (DoR) RECIST v1.1 ‑kriteerien mukaan.

Demografiset tiedot ja sairauden ominaispiirteet lähtötilanteessa olivat hyvin samankaltaiset eri tutkimushaaroissa. Koko tutkimuspopulaation demografiset tiedot lähtötilanteessa olivat: miehiä (83,7 %), ikä alle 65 vuotta (50,4 %), valkoihoisia (44,6 %), aasialaisia (50,7 %), mustaihoisia tai afrikkalaisamerikkalaisia (1,7 %), muun etnisen taustan omaavia (2,3 %), ECOG-suorituskykyluokka 0 (62,6 %); Child–Pugh-luokka A (99,5 %), makrovaskulaarinen invaasio (25,2 %), leviäminen maksan ulkopuolelle (53,4 %), lähtötilanteen AFP-arvo (alfafetoproteiinipitoisuus) < 400 ng/ml (63,7 %), lähtötilanteen AFP-arvo ≥ 400 ng/ml (34,5 %), virusetiologia: hepatiitti B (30,6 %), hepatiitti C (27,2 %), ei infektiota (42,2 %), arvioitavissa olevia PD-L1-tietoja (86,3 %), PD‑L1 TAP (Tumor Area Positivity eli PD‑L1-positiivisten solujen osuus kasvaimen pinta-alasta) ≥ 1 % (38,9 %), PD‑L1 TAP < 1 % (48,3 %) [Ventana PD‑L1 (SP263) ‑analyysi].

Tulokset on esitetty taulukossa 4 ja kuvassa 1.

Taulukko 4. HIMALAYA-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset IMJUDO 300 mg + durvalumabi ‑hoidolle verrattuna sorafenibiin (S)

^a Laskettu käänteisellä Kaplan–Meier-tekniikalla (käyttäen käänteistä sensurointiosoitinta).
^b Tilastollisen merkitsevyyden raja IMJUDO 300 mg + durvalumabi -hoidolle verrattuna sorafenibiin oli 0,0398, kun käytössä oli Lan–DeMetsin alfavirheen korjausfunktio, O’Brien–Flemingin tyyppinen raja ja havaittujen tapahtumien todellinen lukumäärä (Lan◦ja◦DeMets 1983).
^c Vahvistettu täydellinen vaste.

Kuva 1. Kokonaiselossaolon Kaplan–Meier-käyrä

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset tremelimumabin käytöstä pahanlaatuisten kasvainten (lukuun ottamatta keskushermoston kasvaimia sekä hematopoieettisen kudoksen ja imukudoksen kasvaimia) hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä. Ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa.

Tremelimumabin farmakokinetiikkaa arvioitiin sekä monoterapiana että yhdistelmänä durvalumabin kanssa annetun tremelimumabin osalta.

Tremelimumabin farmakokinetiikkaa tutkittiin potilailla joko annoksilla, jotka olivat 75–750 mg tai 10 mg/kg ja jotka annettiin laskimoon 4 tai 12 viikon välein monoterapiana, tai 300 mg:n kerta-annoksella. Farmakokineettinen altistus suureni suhteessa annokseen (lineaarinen farmakokinetiikka) ≥ 75 mg:n annoksilla. Vakaa tila saavutettiin noin 12 viikon kohdalla. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä oli mukana potilaita, jotka saivat tremelimumabia monoterapiana tai yhdistelmänä muiden lääkevalmisteiden kanssa ja joilla annostus oli ≥ 75 mg (tai 1 mg/kg) 3 tai 4 viikon välein. Tremelimumabin arvioitu puhdistuma (CL) oli 0,309 l/vrk ja jakautumistilavuus (Vd) 6,33 l. Terminaalinen puoliintumisaika oli noin 14,2 vuorokautta.

Erityisryhmät

Ikä (18–87 vuotta), kehon paino (34–149 kg), sukupuoli, positiivinen lääkevasta-ainestatus (ADA-status), albumiiniarvot, LD‑arvot, kreatiniiniarvot, kasvaintyyppi, etninen tausta tai ECOG/WHO-suorituskykyluokka eivät vaikuttaneet kliinisesti merkittävästi tremelimumabin farmakokinetiikkaan.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Lievällä munuaisten vajaatoiminnalla (kreatiniinipuhdistuma 60–89 ml/min) tai kohtalaisella munuaisten vajaatoiminnalla (kreatiniinipuhdistuma 30–59 ml/min) ei ollut kliinisesti merkittäviä vaikutuksia tremelimumabin farmakokinetiikkaan. Vaikean munuaisten vajaatoiminnan (kreatiniinipuhdistuma 15–29 ml/min) vaikutuksia tremelimumabin farmakokinetiikkaan ei tiedetä.

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta

Lievällä maksan vajaatoiminnalla (bilirubiini enintään viitealueen ylärajalla ja ASAT viitealueen ylärajan yläpuolella tai bilirubiini > 1,0 – 1,5 kertaa viitealueen yläraja ja ASAT-arvo mikä tahansa) ja kohtalaisella maksan vajaatoiminnalla (bilirubiini > 1,5 – 3 kertaa viitealueen yläraja ja ASAT-arvo mikä tahansa) ei ollut kliinisesti merkittäviä vaikutuksia tremelimumabin farmakokinetiikkaan. Vaikean maksan vajaatoiminnan (bilirubiini > 3,0 kertaa viitealueen yläraja ja ASAT-arvo mikä tahansa) vaikutuksia tremelimumabin farmakokinetiikkaan ei tiedetä. Monoklonaaliset IgG-vasta-aineet eivät kuitenkaan poistu ensisijaisesti maksan kautta, joten maksan toiminnan muutosten ei odoteta vaikuttavan tremelimumabialtistukseen.

Toksikologia koe-eläimillä

Jaavanmakakeilla tehdyssä pitkäkestoisessa 6 kuukauden pituisessa tutkimuksessa tremelimumabin käytön yhteydessä ilmeni pitkittynyttä ripulia ja ihottumaa, rupia ja avoimia haavaumia, joiden ilmaantuvuus oli yhteydessä annokseen ja jotka olivat annosta rajoittavia. Näihin kliinisiin merkkeihin liittyi myös ruokahalun heikkenemistä, painonlaskua ja perifeeristen imusolmukkeiden turvotusta. Näiden kliinisten merkkien kanssa korreloivia histopatologisia löydöksiä olivat umpisuolen ja paksusuolen korjaantuva krooninen tulehdus, mononukleaaristen solujen infiltraatio ihokudoksessa sekä imukudoksen hyperplasia.

Mononukleaaristen solujen infiltraation ilmaantuvuuden ja vaikeusasteen annosriippuvaista suurenemista todettiin sylkirauhasessa, haimassa (rauhasrakkulasoluissa), kilpirauhasessa, lisäkilpirauhasessa, lisämunuaisissa, sydämessä, ruokatorvessa, kielessä, maksan periportaalialueella, luustolihaksissa, eturauhasessa, kohdussa, aivolisäkkeessä, silmissä (sidekalvolla, silmänulkoisissa lihaksissa) sekä aivokammioiden suonipunoksessa. Infiltraatioon liittyi joissakin tapauksissa mononukleaarinen tulehdus. Tässä tutkimuksessa ei löydetty NOAEL-arvoa (suurin annos, joka ei aiheuta haittavaikutuksia), kun pienin eläimille annettu annos oli 5 mg/kg/viikko. Suurimman annoksen, joka ei aiheuttanut vaikeaa toksisuutta (highest non-severely toxic dose, HNSTD), katsottiin olevan 15 mg/kg/viikko (keskisuuri annos). Tästä annoksesta laskettu altistukseen perustuva turvallisuusmarginaali on 1,77 kertaa kliinisesti merkittävä altistus.

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus

Tremelimumabin karsinogeenisuutta ja genotoksisuutta ei ole arvioitu.

Lisääntymistoksisuus

Tremelimumabilla ei ole tehty hedelmällisyyttä koskevia eläinkokeita. Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta arvioineissa tutkimuksissa todettiin mononukleaaristen solujen infiltraatiota eturauhasessa ja kohdussa. Koska tremelimumabilla ei ole tehty hedelmällisyyttä koskevia eläinkokeita, näiden löydösten kliinistä merkitystä hedelmällisyyden kannalta ei tiedetä. Lisääntymistutkimuksissa tremelimumabin antamiseen tiineille jaavanmakakeille organogeneesivaiheen aikana ei liittynyt emoon kohdistuvaa toksisuutta eikä se vaikuttanut alkio- ja sikiökuolemiin, sikiöiden painoihin, ulkoisiin, viskeraalisiin tai luuston poikkeavuuksiin eikä tiettyjen sikiön elinten painoihin.

Histidiini
Histidiinihydrokloridimonohydraatti
Trehaloosidihydraatti
Dinatriumedetaattidihydraatti
Polysorbaatti 80
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Avaamaton injektiopullo

4 vuotta 2–8 °C:ssa.

Laimennettu liuos

Valmisteen kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys käytön aikana on osoitettu 28 päivään asti 2–8 °C:ssa ja 48 tuntiin asti huoneenlämmössä (korkeintaan 25 °C:ssa) valmistusajankohdasta laskien.

Valmistettu infuusioliuos on mikrobiologisista syistä käytettävä välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä ne yleensä saa ylittää 24:ää tuntia 2–8 °C:ssa tai 12:ta tuntia huoneenlämmössä (korkeintaan 25 °C:ssa), ellei laimennusta ole tehty valvotuissa, validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Valmistetun infuusioliuoksen säilyvyys ilman mikrobikasvua on osoitettu 28 päivään asti 2–8 °C:ssa ja 48 tuntiin asti huoneenlämmössä (korkeintaan 25 °C:ssa) valmistusajankohdasta laskien.

Säilytä jääkaapissa (2–8 °C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

IMJUDO infuusiokonsentraatti, liuosta varten
20 mg/ml 15 ml (300 mg) (24597,47 €)

PF-selosteen tieto

IMJUDO-valmisteesta on saatavilla kaksi pakkauskokoa:

• 1,25 ml (yhteensä 25 mg tremelimumabia) konsentraattia tyypin I lasista valmistetussa injektiopullossa, jossa on elastomeeritulppa ja violetti irtinapsautettava alumiinisinetti. Pakkaus sisältää yhden kerta-antoon tarkoitetun injektiopullon.
• 15 ml (yhteensä 300 mg tremelimumabia) konsentraattia tyypin I lasista valmistetussa injektiopullossa, jossa on elastomeeritulppa ja tummansininen irtinapsautettava alumiinisinetti. Pakkaus sisältää yhden kerta-antoon tarkoitetun injektiopullon.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai hieman opaalinhohtoinen, väritön tai kellertävä liuos, jossa ei ole lainkaan tai käytännössä lainkaan näkyviä hiukkasia. Liuoksen pH on noin 5,5 ja osmolaliteetti noin 285 mOsm/kg.

Liuoksen valmistus

IMJUDO toimitetaan kerta-annosinjektiopullossa, joka ei sisällä säilöntäaineita. Aseptista tekniikkaa on noudatettava.

• Tarkista silmämääräisesti, ettei lääkevalmisteessa näy hiukkasia eikä värimuutoksia. IMJUDO on kirkas tai hieman opaalinhohtoinen, väritön tai kellertävä liuos. Hävitä injektiopullo, jos liuos on sameaa tai siinä näkyy värimuutoksia tai hiukkasia. Älä ravista injektiopulloa.
• Vedä IMJUDO-injektiopullo(i)sta tarvittava tilavuus ruiskuun ja siirrä se infuusiopussiin, jossa on natriumkloridi-injektioliuosta (9 mg/ml, 0,9 %) tai glukoosi-injektioliuosta (50 mg/ml, 5 %). Sekoita laimennettu liuos kääntelemällä varovasti. Laimennetun liuoksen lopullinen pitoisuus on 0,1–10 mg/ml. Älä anna liuoksen jäätyä äläkä ravista liuosta.
• Valmistetun liuoksen steriiliys on varmistettava huolellisesti.
• Injektiopullosta saa ottaa lääkevalmistetta vain kerran.
• Hävitä injektiopulloon jäänyt käyttämätön lääke.

Antaminen

• Anna infuusioliuos laskimoon 60 minuutin aikana käyttäen laskimolinjaa, jossa on steriili, niukasti proteiineja sitova 0,2 tai 0,22 mikronin kiinteä (in-line) suodatin.
• Älä anna muita lääkevalmisteita saman infuusiolinjan kautta.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

IMJUDO infuusiokonsentraatti, liuosta varten
20 mg/ml 15 ml

• Ei korvausta.

L01FX20

20.02.2023