TOLERAK kräm 40 mg/g

1 gram kräm innehåller 40,0 mg fluorouracil (5-FU).

Hjälpämnen med känd effekt

butylhydroxitoluen (E 321) (2,0 mg/g)

cetylalkohol (20,0 mg/g)

metylparahydroxibensoat (E 218) (1,8 mg/g)

propylparahydroxibensoat (0,2 mg/g)

jordnötsolja, raffinerad (100 mg/g)

stearylalkohol (20,0 mg/g).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Kräm

Tolerak är avsett för topikal behandling av icke-hyperkeratotisk, icke-hypertrofisk aktinisk keratos (AK) (Olsen-grad I och II) i ansiktet, på öronen och/eller i hårbotten hos vuxna.

Dosering

Tolerak ska appliceras en gång dagligen i en mängd som räcker till ett tunt skikt över hela det aktiniska hudområdet i ansiktet och/eller på öronen och/eller i hårbotten där man observerar AK-lesioner. Krämen masseras försiktigt in i huden med fingertopparna i ett jämnt skikt.

Vid övervägande av behandlingsalternativ av återkommande lesioner bör läkaren vara medveten om att upprepad behandling med Tolerak inte har analyserats formellt. I kliniska studier varierade tiden mellan den första behandlingen och upprepad behandling med Tolerak mellan 7 och 13 månader (i genomsnitt 9,4 månader). Antalet upprepade behandlingar med Tolerak avgörs av behandlande läkare.

Behandlingstid

Tolerak ska appliceras under 4 veckor beroende på tolerans.

Utveckling av en inflammatorisk respons är kopplat till den farmakologiska effekten av 5-FU på dysplastiska AK-celler. Kliniskt manifesterar sig denna respons i form av lokala hudreaktioner som erytem, fjällning/flagning, krustabildning, klåda, sveda, ödem och erosioner (se avsnitt Biverkningar). Dessa lokala reaktioner är i huvudsak lindriga till medelsvåra och är som mest uttalade efter 4 veckors behandling. De är övergående och försvinner inom 2 till 4 veckor efter avslutad behandling (se även normalt reaktionsmönster i avsnitt Varningar och försiktighet).

Vid svårare obehag under behandlingen eller vid hudreaktioner som varar längre än 4 veckor ska symtomatisk behandling (t.ex. mjukgörande medel eller topikala kortikosteroider) erbjudas.

Behandlingseffekten kan bedömas cirka 4 veckor efter behandlingens slut.

Administreringssätt

Berörda områden ska tvättas av, sköljas och torkas innan Tolerak appliceras.

Efter applicering av Tolerak kräm ska händerna tvättas noga (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Tolerak för en pediatrisk population. Inga data finns tillgängliga om den pediatriska populationen eftersom barn inte får aktinisk keratos.

Äldre population

Inga dedikerade studier av äldre patienter har utförts. Baserat på resultat från de kliniska studierna behöver dosen till äldre patienter (65 år och äldre) inte justeras (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Nedsatt lever- och njurfunktion

Dosen behöver inte justeras till patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion.

Tolerak är kontraindicerat:

• för patienter med överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen
• för patienter med jordnöts- eller sojaallergi (se avsnitt Förteckning över hjälpämnen)
• under graviditet (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning)
• under amning (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning)
• vid samtidig administrering med brivudin, sorivudin och analoger eftersom de kan orsaka en betydande ökning av 5-FU-koncentrationen i plasma och åtföljande toxicitet. De antivirala nukleosida läkemedlen brivudin och sorivudin är potenta hämmare av dihydropyrimidin-dehydrogenas (DPD), ett enzym som bryter ner 5-FU (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Applicera inte Tolerak direkt i ögonen, näsan, munnen eller på andra slemhinnor eftersom det kan leda till irritation, lokal inflammation och ulceration.

Tolerak ska inte appliceras på öppna sår eller skadad hud där hudbarriären är försvagad.

Det normala reaktionsmönstret består av en tidig inflammatorisk fas (i typiska fall med erytem som kan bli intensivt och flammigt), en apoptosfas (med huderosioner) och slutligen läkning (med epitelialisering). De kliniska manifestationerna av denna respons visar sig vanligen under den andra behandlingsveckan. Behandlingseffekterna kan emellertid ibland vara mer allvarliga (se avsnitt Biverkningar). Vid svårare obehag under behandlingen eller vid hudreaktioner som varar längre än 4 veckor ska symtomatisk behandling (t.ex. mjukgörande medel eller topikala kortikosteroider) erbjudas (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Täckförband kan förvärra den inflammatoriska reaktionen i huden.

Ögonbiverkningar

Vid topikal behandling med 5-FU har påverkan på kornea och konjunktiva förekommit. Undvik applicering runt ögonen. För att undvika överföring av läkemedlet till ögon och/eller kontaktlinser och till området runt ögonen under och efter applicering, ska patienterna tvätta händerna noga efter applicering av Tolerak. Vid oavsiktlig exponering ska ögat/ögonen sköljas med rikliga mängder vatten.

Överkänslighetsreaktioner

Allergisk kontaktdermatit (fördröjd överkänslighetsreaktion) har observerats med topikala 5-FU-läkemedel. Fördröjd överkänslighet ska misstänkas om svår klåda eller eksem uppkommer på appliceringsstället eller på annan plats.

Det finns en risk för fördröjd överkänslighetsreaktion mot 5-FU, dock är det inte säkert att lapptest för att bekräfta överkänslighet ger ett entydigt resultat.

Fotosensitivitet

Topikalt 5-FU är associerat med fotosensitivitetsreaktioner. Exponering för ultraviolett strålning i form av solljus, sollampor och solarier ska undvikas under behandling med Tolerak.

Brist på dihydropyrimidindehydrogenas (DPD)

Signifikant systemisk läkemedelstoxicitet är osannolik via perkutan absorption av fluorouracil när Tolerak administreras enligt den godkända förskrivningsinformationen. Sannolikheten för detta ökar emellertid om produkten används på hudområden där barriärfunktionen är nedsatt (t.ex. skärsår), om produkten appliceras under ett ocklusivt förband, och/eller hos individer med brist på dihydropyrimidindehydrogenas (DPD). DPD är ett nyckelenzym som är involverat i metabolismen och eliminationen av fluorouracil. Bestämning av DPD-aktivitet kan övervägas om systemisk läkemedelstoxicitet bekräftas eller misstänks. Det har rapporterats om ökad toxicitet hos patienter som har en minskad aktivitet av enzymet dihydropyrimidindehydrogenas. Vid misstänkt systemisk läkemedelstoxicitet bör behandlingen med Tolerak avbrytas.

Patienter med känd DPD-brist ska övervakas mycket noga avseende tecken och symtom på systemiska toxiska reaktioner under behandling med topikalt 5-FU.

Mellan behandling med de antivirala nukleosidanalogerna brivudin eller sorivudin och topikal kutan applicering av Tolerak ska det gå minst fyra veckor.

Tolerak innehåller:

• Butylhydroxitoluen (E 321) som kan orsaka lokala hudreaktioner (t.ex. kontaktdermatit), eller vara irriterande för ögon och slemhinnor.
• Cetylalkohol och stearylalkohol som kan orsaka lokala hudreaktioner (t.ex. kontaktdermatit).
• Metylparahydroxibensoat (E 218) och propylparahydroxibensoat, som kan orsaka allergiska reaktioner (eventuellt fördröjda).

De antivirala nukleosida analogerna brivudin och sorivudin är potenta hämmare av DPD, ett enzym som bryter ner 5-FU (se avsnitt Varningar och försiktighet). Användning av dessa läkemedel samtidigt med Tolerak är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

Graviditet

Det saknas adekvata data om användning av topikalt 5-FU till gravida kvinnor. Djurstudier har visat att 5-FU är teratogent (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Den potentiella risken för människa är okänd och Tolerak får därför inte användas under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer).

Om en kvinna blir gravid under behandlingen, måste behandlingen avbrytas, och hon ska informeras om risken för biverkningar hos barnet på grund av behandlingen. Genetisk rådgivning rekommenderas.

Preventivmedel hos män och kvinnor

På grund av den genotoxiska potentialen hos fluorouracil, ska fertila kvinnor inte bli gravida under topikal behandling med 5-FU och måste använda en effektiv preventivmetod under behandlingen med 5-FU och under 6 månader efter avslutad behandling.

Män ska använda en effektiv preventivmetod och inte skaffa barn under behandlingen med 5-FU och under 3 månader efter avslutad behandling.

Amning

Det saknas information om utsöndring av 5-FU i bröstmjölk. Djurstudier har visat att 5-FU är teratogent (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas och Tolerak får därför inte användas av ammande mödrar (se avsnitt Kontraindikationer). Om användning under amning är absolut nödvändigt måste amningen avbrytas.

Fertilitet

Det finns inga kliniska data om effekterna av topikalt 5-FU på fertiliteten hos människa.

Experiment på olika arter har visat på nedsatt fertilitet och reproduktionsförmåga orsakat av systemiskt 5-FU. Användning av topikalt 5-FU kan försämra fertiliteten hos kvinnor och män. Topikalt 5-FU rekommenderas inte till kvinnor eller män som önskar skaffa barn.

Behandlingen har sannolikt ingen effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner om doseringsanvisningarna följs.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna som rapporterades hos försökspersoner som behandlades med Tolerak i de primära kliniska studierna var reaktioner på appliceringsstället. I de primära kliniska studierna gjordes en utvärdering av tolerabiliteten på appliceringsstället (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper). Lokala reaktioner relaterade till tolerabilitet och associerade med den farmakologiska verkan av 5-FU var erytem, fjällning/torrhet, ödem, krustabildning, erosioner, sveda och klåda, med en incidens på 62 % till 99 % beroende på symtom. Dessa lokala reaktioner var lindriga med en incidens på 17 % till 37 % beroende på symtom, medelsvåra med en incidens på 22 % till 44 % beroende på symtom eller svåra med en incidens på 6 % till 38 % beroende på symtom. Reaktionerna var övergående och nådde en topp efter 4 veckors behandling. De försvann inom 2 till 4 veckor efter avslutad behandling (se även normalt reaktionsmönster i avsnitt Varningar och försiktighet).

Förutom reaktioner på appliceringsstället rapporterades sömnsvårigheter, besvär från näsan, faryngit, illamående, periorbitalt ödem, impetigo, hudutslag och blåsor på läpparna med en frekvens understigande 1 %.

Tabell över biverkningar

I följande tabell redovisas biverkningar som rapporteras hos AK-patienter behandlade med Tolerak en gång dagligen i fyra veckor under de primära kliniska studierna och som spontanrapporterats.

Frekvensen definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Beskrivning av valda biverkningar

Överkänslighetsreaktioner

Även om inget fall har rapporterats i de primära kliniska prövningarna på Tolerak har allergisk dermatit (fördröjd överkänslighetsreaktion) rapporterats med topikala 5-FU-läkemedel och med Tolerak efter det första godkännandet för försäljning.

Fotosensitivitet

Topikalt 5-FU har samband med fotosensitivitetsreaktioner t.ex. svåra solbrännskador. Fotosensitivitetsreaktion rapporterades hos en deltagare (0,3 %) i de primära kliniska studierna av Tolerak. Det bör noteras att fotosensitivitetsreaktion även rapporterades hos en deltagare i vehikelgruppen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Systemisk förgiftning är osannolik om 5-FU appliceras på huden enligt rekommendationerna. Applicering av signifikant högre doser än de rekommenderade kan leda till fler reaktioner på appliceringsstället och till reaktioner av ökad svårighetsgrad.

Det finns inget känt kliniskt fall av oavsiktligt intag av Tolerak, men om detta skulle inträffa kan symtom på överdosering av 5-FU vara illamående, kräkningar, diarré och stomatit.

Bloddyskrasi kan förekomma i allvarligare fall. Daglig analys av vita blodkroppar ska utföras och lämpliga åtgärder vidtas för att förhindra systemisk infektion.

Farmakoterapeutisk grupp: pyrimidinanaloger, ATC-kod: L01BC02

Tolerak är ett topikalt cytostatiskt preparat som utövar en gynnsam behandlingseffekt på neoplastiska och pre-neoplastiska hudlesioner (tidigare ej synliga), och har mindre effekt på normala celler.

Verkningsmekanism

Den aktiva substansen fluorouracil (FU) är ett cytostatikum med antimetabolit-effekt. På grund av dess strukturella likhet med tymin (5-metyluracil) som finns i nukleinsyror förhindrar FU dess bildande och användning och hämmar på så sätt såväl DNA- som RNA-syntes, vilket leder till hämmad tillväxt.

Klinisk effekt och säkerhet

Säkerheten och effekt av Tolerak har undersökts i två primära, randomiserade, kontrollerade multicenterstudier (prövning 1 och prövning 2) hos försökspersoner med minst 5 synliga aktinisk keratoslesioner i ansiktet, hårbotten och/eller på öronen (ej över 1 cm i storlek). I prövning 1 jämfördes Tolerak med en redan godkänd aktiv komparator (5-FU 5 %) (två gånger dagligen) och en negativ placebokontroll (vehikel). Prövning 2 var en placebokontrollerad studie. Läkemedlet applicerades en gång dagligen i 4 veckor över de områden i ansiktet och/eller på öronen och/eller hårbotten där aktinisk keratos kunde observeras vid baslinjen. En stor andel av patienterna i dessa studier applicerade Tolerak kräm på en stor hudyta på mellan 240 cm² och 961 cm²_. Samtliga effektmått bedömdes efter 4 veckors behandling. Deltagarna var samtliga kaukasier och genomsnittsåldern var ca 68 år (33–89 år). Genomsnittligt antal aktiniska keratoslesioner var 14,4 och 16,2 (prövning 1), och 19,2 och 23,2 (prövning 2) i Tolerak- respektive placebogruppen.

I båda prövningarna kunde superioritet påvisas i jämförelse med vehikel, vilket visas i tabell 1.

I prövning 1 var skillnaden i ”100 % fullständig utläkning” med Tolerak (5-FU 4 %, en gång dagligen) (54,4 %) minus aktiv komparator (5-FU 5 %, två gånger dagligen) (57,9 %) 3,5 % (*) med en nedre 97,5-procentig konfidensgräns på ‑11,11 %. Skillnaden i ”75 % fullständig utläkning” med Tolerak (80,5 %) minus aktiv komparator (80,2 %) var 0,3 % med en nedre 97,5-procentig konfidensgräns på ‑5,94 % i intent-to-treat-populationen (med liknande resultat i per-protokoll-populationen).

Tabell 1: Prövningsdeltagare med 100 % och 75 % utläkning av aktinisk keratos 4 veckor efter behandling

Säkerheten med 4 veckors behandling med Tolerak utvärderades i upp till 4 veckor efter behandlingen. Majoriteten av de rapporterade biverkningarna och lokala hudreaktionerna var lindriga till måttliga i intensitet och försvann utan några följdtillstånd.

Bedömning av tolerabilitet

Förutom registrering av biverkningar utfördes en bedömning av tolerabiliteten på appliceringsstället vid varje besök från baslinjen till och med vecka 4 efter behandlingen (se avsnitt Biverkningar). I de primära kliniska studierna kontrollerades specifikt lokala reaktioner relaterade till tolerabilitet, såsom erytem, fjällning/torrhet, ödem, krustabildning, erosioner, sveda och klåda (se tabell 2 nedan).

Tabell 2: Tolerabilitetsbedömning i primära kliniska studier (incidensen av reaktioner på appliceringsstället efter 4 veckors behandling med Tolerak kräm)

Långtidseffekt – återkommande lesioner

Efter att ha avslutat de två primära kliniska studierna följdes patienter som behandlats med Tolerak i 12 månader upp med avseende på återkommande lesioner. Av de 184 patienter som ingick i analysen av återfall var 83 patienter (45,1 %) fortfarande utan lesioner 12 månader efter behandlingen, medan 101 patienter (54,9 %) fick ett återfall inom 12 månader.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Tolerak för alla grupper av den pediatriska populationen för aktinisk keratos (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering och administreringssätt).

Äldre population

Av de 403 deltagare som behandlades med Tolerak i kliniska fas III-prövningar var 204 deltagare 68 år eller äldre och 199 deltagare var yngre än 68 år.

Ingen generell skillnad i effekt observerades mellan de två grupperna.

5-FU uppvisar låg absorption efter applicering på huden. I en studie av systemisk absorption av topikalt applicerad Tolerak hade 8 av 21 patienter icke-detekterbara (< 1 ng/ml) nivåer av 5-FU. Bland patienter med detekterbara plasmanivåer av 5-FU observerades generellt de högsta plasmanivåerna av 1 timme efter dosen. Maximal koncentration varierade mellan 1,1 och 7,4 ng/ml.

5-FU kan metaboliseras via katabola eller anabola vägar som liknar vägarna för endogent uracil. Det hastighetsbegränsande steget vid nedbrytning av 5-FU är omvandlingen till 5-6-dihydrofluorouracil av enzymet DPD.

Det finns inga experimentella data om akut eller subkronisk toxicitet av 5-FU efter topikal applicering.

Systemisk administrering av 5-FU i höga doser tyder på en potential för teratogena eller embryotoxiska effekter på möss, råttor, hamstrar och apor.

Fertilitetsstudier på gnagare med systemiskt 5-FU resulterade i nedsatt fertilitet hos handjur och lägre dräktighetsfrekvens hos hondjur.

5-FU har ingen potential att inducera punktmutationer, varken i bakterier eller i däggdjursceller in vitro eller in vivo. 5-FU inducerade kromosomavvikelser och/eller mikronuklei in vitro i flera cellinjer och var klastogent efter intraperitoneal eller oral administrering hos möss och råttor och efter hudapplicering på möss. Inga tecken på karcinogenitet sågs i ett flertal studier på råttor och möss efter intravenös eller oral administrering.

stearoyl-makrogolglycerider

butylhydroxitoluen (E 321)

cetylalkohol

citronsyra (E 330)

glycerol (E 422)

isopropylmyristat

metylgluket-10

metylparahydroxibensoat (E 218)

propylparahydroxibensoat

renat vatten

jordnötsolja, raffinerad

natriumhydroxid (E 524)

stearinsyra

stearylalkohol

Ej relevant.

Hållbarhet: 2 år

Hållbarhet efter öppnande av innerförpackningen: 4 veckor

Förvaras vid högst 25 °C.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TOLERAK emulsiovoide
40 mg/g (L:ei) 20 g (46,46 €)

PF-selosteen tieto

Aluminiumtub med membran, på insidan belagd med epoxifenollack, med perforerande skruvkork av polypropen.

Förpackningsstorlekar: 20 g och 40 g

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Vit till benvit kräm med alkaliskt pH från 8,3 till 9,2.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

TOLERAK emulsiovoide
40 mg/g 20 g

• Peruskorvaus (40 %).

L01BC02

28.06.2024