CARBIDOPA/LEVODOPA ORION tabletti 12,5/50 mg, 25/100 mg

Carbidopa/Levodopa Orion 25 mg/100 mg: Yksi tabletti sisältää karbidopamonohydraattia määrän, joka vastaa 25 mg karbidopaa ja 100 mg levodopaa.

Carbidopa/Levodopa Orion 12,5 mg/50 mg: Yksi tabletti sisältää karbidopamonohydraattia määrän, joka vastaa 12,5 mg karbidopaa ja 50 mg levodopaa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti.

Carbidopa/Levodopa Orion on tarkoitettu Parkinsonin taudin hoitoon aikuisille.

Annostus

Optimaalinen Carbidopa/Levodopa Orion ‑annostus on määritettävä yksilöllisesti huolellisella titrauksella. Karbidopan ja levodopan suhde Carbidopa/Levodopa Orion ‑tableteissa on 1:4 (Carbidopa/Levodopa Orion 25 mg/100 mg ja Carbidopa/Levodopa Orion 12,5 mg/50 mg).

Yleisiä huomioitavia seikkoja: Annostusta on muutettava kunkin potilaan yksilöllisen tarpeen mukaan. Sekä kerta‑annoksen että antotiheyden muuttaminen saattaa olla tarpeen.

Tutkimukset osoittavat, että karbidopa estää perifeerisen dopadekarboksylaasin toiminnan noin 70–100 mg:n vuorokausiannoksina. Tätä pienempiä karbidopa‑annoksia saavilla potilailla esiintyy todennäköisemmin pahoinvointia ja oksentelua.

Levodopamonoterapiaa lukuun ottamatta muiden tavanomaisten parkinsonismilääkkeiden käyttöä voidaan jatkaa Carbidopa/Levodopa Orion ‑hoidon aikana, mutta niiden annostusta voidaan joutua muuttamaan.

Tavallinen aloitusannos: Suositeltu aloitusannos on yksi Carbidopa/Levodopa Orion 25 mg/100 mg ‑tabletti 3 kertaa vuorokaudessa. Karbidopan vuorokausiannos on tällöin 75 mg. Annostusta voidaan suurentaa lisäämällä hoito‑ohjelmaan 1 tabletti joka päivä tai joka toinen päivä tarpeen mukaan, kunnes kokonaisvuorokausiannos vastaa 8:aa Carbidopa/Levodopa Orion 25 mg/100 mg ‑tablettia.

Carbidopa/Levodopa Orion 12,5 mg/50 mg ‑tabletteja voidaan käyttää helpottamaan annoksen muuttamista potilaan yksilöllistä tarvetta vastaavaksi.

Jos käytetään Carbidopa/Levodopa Orion 12,5 mg/50 mg ‑tabletteja, hoito voidaan aloittaa antamalla 1 tabletti 3 tai 4 kertaa vuorokaudessa. Tällaisella annostuksella ei kuitenkaan välttämättä saavuteta monelle potilaalle optimaalista määrää karbidopaa. Annosta voidaan suurentaa yhdellä tabletilla joka päivä tai joka toinen päivä, kunnes kokonaisannos on 8 tablettia (2 tablettia 4 kertaa vuorokaudessa).

Vaste on havaittu yhden vuorokauden kuluessa, toisinaan jo yhden annoksen jälkeen. Täydellisen tehon tuottava annos saavutetaan yleensä 7 vuorokauden kuluessa. Levodopamonoterapiassa tähän kuluu viikkoja tai kuukausia.

Ylläpitohoito: Hoitoa on muutettava yksilöllisesti ja toivotun hoitovasteen mukaan. Levodopan dekaboksylaation optimaalinen esto perifeerisissä kudoksissa vaatii vähintään 70–100 mg karbidopaa/vrk.

Tarvittaessa Carbidopa/Levodopa Orion 25 mg/100 mg ‑annostusta voidaan suurentaa 1 tabletilla joka päivä tai joka toinen päivä enintään 8 tablettiin vuorokaudessa. Kokemusta yli 200 mg:n kokonaisvuorokausiannoksesta karbidopaa on rajallisesti.

Hoidon keskeyttäminen: Jos Carbidopa/Levodopa Orion ‑hoito on keskeytettävä väliaikaisesti esimerkiksi ennen anestesiaa, tavanomaisen vuorokausiannoksen anto on aloitettava uudestaan heti kun anto suun kautta on mahdollista.

Pediatriset potilaat

Carbidopa/Levodopa Orion ‑valmisteen turvallisuutta ja tehoa lasten hoidossa ei ole varmistettu, joten valmistetta ei suositella alle 18 vuoden ikäisille lapsille.

Antotapa

Suun kautta

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Epäselektiivisten monoamiinioksidaasin estäjien (MAO:n estäjien) käyttö on vasta‑aiheista Carbidopa/Levodopa Orion ‑valmisteen käytön yhteydessä. MAO:n estäjien käyttö on lopetettava vähintään 2 viikkoa ennen Carbidopa/Levodopa Orion ‑hoidon aloittamista. Carbidopa/Levodopa Orion ‑valmistetta voidaan käyttää samanaikaisesti selektiivisten MAO‑B:n estäjien (esim. selegiliinihydrokloridin) kanssa näiden lääkkeiden valmistajien suosittelemina annoksina (ks. kohta Yhteisvaikutukset Muut lääkkeet).

Tilat, joiden yhteydessä adrenergisten aineiden käyttö on vasta‑aiheista (esim. feokromosytooma, hypertyreoosi, Cushingin oireyhtymä ja vaikeat sydän‑ ja verisuonitaudit).

Carbidopa/Levodopa Orion ‑valmistetta ei saa antaa potilaille, joilla on ahdaskulmaglaukooma.

Koska levodopa voi aiheuttaa melanooman aktivoitumista, Carbidopa/Levodopa Orion ‑valmistetta ei saa antaa potilaille, joilla on epäilyttäviä, diagnosoimattomia ihomuutoksia tai joilla on aiemmin ollut melanooma.

Carbidopa/Levodopa Orion ‑valmistetta ei suositella lääkkeiden aiheuttamien ekstrapyramidaalioireiden hoitoon.

Levodopan tavoin myös Carbidopa/Levodopa Orion saattaa aiheuttaa tahdosta riippumattomia liikkeitä ja psyykkisiä häiriöitä.

Näiden vaikutusten oletetaan johtuvan aivojen dopamiinipitoisuuden suurenemisesta, ja Carbidopa/Levodopa Orion ‑hoidon jatkaminen voi johtaa oireiden uusiutumiseen. Tällaisissa tapauksissa annoksen pienentäminen voi olla tarpeen. Kaikkia potilaita on seurattava huolellisesti psyykkisten muutosten, alkavan masennuksen ja masennukseen liittyvän itsemurha‑alttiuden varalta. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on tai on ollut psykoosi.

Psyykenlääkkeiden ja Carbidopa/Levodopa Orion ‑tablettien samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Carbidopa/Levodopa Orion ‑valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on vaikea sydän‑ ja verisuonitauti, vaikea keuhkosairaus, astma, munuais‑ tai maksasairaus, endokrinologinen sairaus, kouristuksia tai anamneesissa peptinen haava (ruoansulatuskanavan yläosan verenvuotoriskin vuoksi).

Samoin kuin levodopan, myös Carbidopa/Levodopa Orion ‑valmisteen annossa on noudatettava varovaisuutta, jos potilas on hiljattain saanut sydäninfarktin ja hänellä on eteis‑ tai kammioperäisiä tai nodaalisia rytmihäiriöitä. Tällaisissa tapauksissa sydämen toimintaa on seurattava erityisen huolellisesti hoidon alkuvaiheessa ja annoksen muuttamisen aikana.

Carbidopa/Levodopa Orion ‑valmistetta voidaan käyttää varovaisuutta noudattaen potilaille, joilla on krooninen avokulmaglaukooma, jos silmänpaineen hoitotasapaino on hyvä ja silmänpainetta seurataan hoidon aikana huolellisesti mahdollisten muutosten varalta.

Parkinsonismilääkityksen äkillisen lopettamisen yhteydessä on havaittu neuroleptioireyhtymää muistuttava oireyhtymä, johon liittyy lihasjäykkyyttä, lämmönnousua, psyykkisiä muutoksia ja seerumin kreatiinikinaasipitoisuuden suurenemista. Potilaan tilaa on siksi seurattava huolellisesti, jos Carbidopa/Levodopa Orion ‑annostusta pienennetään äkillisesti tai jos hoito lopetetaan, varsinkin jos potilas saa neuroleptejä.

Päiväaikainen uneliaisuus ja nukahtamiskohtaukset: Levodopan käytön yhteydessä on todettu uneliaisuutta ja nukahtamiskohtauksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Erittäin harvinaisissa tapauksissa on ilmoitettu äkillisiä päiväaikaisia nukahtamiskohtauksia, jotka ovat joissain tapauksissa olleet tiedostamattomia tai ennakko‑oireettomia. Potilaille on kerrottava asiasta, ja heitä on kehotettava noudattamaan varovaisuutta, jos he ajavat moottoriajoneuvoa tai käyttävät koneita levodopahoidon aikana. Jos potilaalla on esiintynyt uneliaisuutta ja/tai äkillisiä nukahtamiskohtauksia, hänen on vältettävä moottoriajoneuvolla ajamista ja koneiden käyttöä.

Kuten levodopankin kohdalla, pitkäaikaishoidon aikana on suositeltavaa seurata säännöllisesti maksan, hematopoeesin, verenkiertoelimistön ja munuaisten toimintaa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Yleisanestesiaa tarvittaessa Carbidopa/Levodopa Orion ‑hoitoa voidaan jatkaa niin kauan kuin nesteiden ja lääkkeiden otto suun kautta on sallittua. Jos hoito keskeytyy, tavanomaisen vuorokausiannoksen antoa voidaan jatkaa heti, kun potilas kykenee ottamaan lääkkeitä suun kautta.

Melanooma: Epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla on muuta väestöä suurempi (2 – n. 6‑kertainen) melanoomariski. Ei ole selvitetty, johtuuko riskin suureneminen Parkinsonin taudista vai muista tekijöistä, kuten Parkinsonin taudin hoitoon käytettävistä lääkkeistä.

Edellä mainittujen syiden vuoksi Carbidopa/Levodopa Orion ‑valmistetta mihin tahansa indikaatioon käyttävää potilasta ja terveydenhuollon ammattilaisia kehotetaan tarkastamaan potilaan iho usein ja säännöllisesti mahdollisten melanoomaan viittaavien löydösten varalta. Parasta olisi, jos asiantuntija (esim. ihotautilääkäri) tutkisi potilaan ihon ajoittain.

Dopamiinin säätelyhäiriöön liittyvä oireyhtymä (dopamiinidysregulaatio‑oireyhtymä, DDS) on joillakin karbidopan ja levodopan yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla todettu riippuvuushäiriö, joka johtaa valmisteen liialliseen käyttöön. Ennen hoidon aloittamista potilaita ja heitä hoitavia henkilöitä on varoitettava DDS‑riskistä (ks. myös kohta Haittavaikutukset).

Impulssikontrollin häiriöt: Potilaiden tilaa on seurattava säännöllisesti mahdollisten impulssikontrollin häiriöiden havaitsemiseksi (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaille ja heitä hoitaville henkilöille on kerrottava, että impulssikontrollin häiriöihin liittyviä käytösoireita (kuten sairaalloista pelihimoa, sukupuolivietin voimistumista, hyperseksuaalisuutta, pakonomaista tuhlailua tai ostelua, ahmimiskohtauksia ja pakonomaista syömistä) voi esiintyä potilailla, jotka käyttävät dopamiiniagonistia tai muuta levodopaa sisältävää dopaminergista lääkettä, kuten Carbidopa/Levodopa Orion ‑valmistetta. Jos tällaisia oireita esiintyy, hoidon uudelleenarviointi on suositeltavaa.

Apuaine

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Carbidopa/Levodopa Orion ‑valmisteen ja seuraavien lääkkeiden yhteiskäytössä on noudatettava varovaisuutta:

Masennuslääkkeet

MAO:n estäjät ovat vasta‑aiheisia potilaille, jotka saavat karbidopa/levodopa ‑hoitoa (ks. kohta Vasta-aiheet). Joissakin harvinaisissa tapauksissa trisyklisten masennuslääkkeiden ja Carbidopa/Levodopa Orion ‑valmisteen samanaikaiseen käyttöön on liittynyt haittavaikutuksia, kuten hypertensiota ja liikehäiriöitä.

Verenpainelääkkeet

Oireista posturaalista hypotensiota on esiintynyt, kun Carbidopa/Levodopa Orion on lisätty verenpainelääkkeitä saavien potilaiden hoito‑ohjelmaan. Tästä johtuen verenpainelääkkeen annostusta voidaan joutua muuttamaan, kun Carbidopa/Levodopa Orion ‑hoito aloitetaan.

Rautavalmisteet

Tutkimuksissa on osoitettu, että karbidopan ja/tai levodopan biologinen hyötyosuus on pienentynyt, kun niitä on otettu ferrosulfaatin tai ferroglukonaatin kanssa. Tästä johtuen karbidopan ja levodopan yhdistelmän ja rautavalmisteiden annon välillä on pidettävä pisin mahdollinen väli.

Antikolinergit

Antikolinergeillä saattaa olla synergistinen vaikutus levodopahoitoon, jolloin vapina vähenee. Toisaalta valmisteiden yhteiskäyttö saattaa myös pahentaa tahdosta riippumattomia poikkeavia liikkeitä. Antikolinergit saattavat hidastaa levodopan imeytymistä ja heikentää siten sen vaikutusta. Carbidopa/Levodopa Orion ‑annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen.

COMT:n estäjät (tolkaponi, entakaponi)

COMT:n estäjien (katekoli‑O‑metyylitransferaasin estäjien) ja Carbidopa/Levodopa Orion ‑valmisteen samanaikainen käyttö voi suurentaa levodopan biologista hyötyosuutta. Carbidopa/Levodopa Orion ‑annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen.

Muut lääkkeet

D₂‑dopamiinireseptoriantagonistit

D₂‑dopamiinireseptoriantagonistit (esim. fentiatsiinit, butyrofenonit ja risperidoni) sekä isoniatsidi voivat heikentää levodopan terapeuttisia vaikutuksia. Lisäksi fenytoiinin ja papaveriinin on todettu kumoavan levodopan suotuisia vaikutuksia Parkinsonin taudin hoidossa. Jos potilas saa näitä lääkkeitä samanaikaisesti Carbidopa/Levodopa Orion ‑hoidon kanssa, häntä on seurattava huolellisesti hoitovasteen mahdollisen heikkenemisen varalta.

Carbidopa/Levodopa Orion ‑valmistetta voidaan antaa Parkinsonin tautia sairastaville potilaille, jotka käyttävät pyridoksiinihydrokloridia (B₆‑vitamiinia) sisältäviä vitamiinivalmisteita.

Amantadiinilla on synergistinen vaikutus levodopan kanssa, ja se saattaa lisätä levodopaan liittyviä haittatapahtumia. Carbidopa/Levodopa Orion ‑annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen.

Sympatomimeetit saattavat lisätä levodopaan liittyviä sydän‑ ja verenkiertoelimistön haittatapahtumia.

Dopamiinivajetta tai muiden monoamiinien vajetta aiheuttavien lääkkeiden (esim. reserpiinin ja tetrabenatsiinin) samanaikaista käyttöä Carbidopa/Levodopa Orion ‑valmisteen kanssa ei suositella.

Vakava ortostaattinen hypotensio

Selegiliinin ja karbidopa‑levodopavalmisteen samanaikaisen käytön yhteydessä on esiintynyt vakavaa ortostaattista hypotensiota, jonka ei voida katsoa johtuvan karbidopa‑levodopahoidosta.

Koska levodopa kilpailee eräiden aminohappojen kanssa, runsaasti proteiinia sisältävä ruokavalio voi heikentää levodopan imeytymistä.

Raskaus

Carbidopa/Levodopa Orion ‑valmisteen vaikutuksia ihmisen raskauteen ei tunneta, mutta niin levodopa ja karbidopa kuin levodopan yhdistelmätkin ovat aiheuttaneet kaniineille sisäelinten ja luuston epämuodostumia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Tämän vuoksi Carbidopa/Levodopa Orion ‑valmisteen anto naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, edellyttää lääkkeen mahdollisten hyötyjen ja raskaudenaikaisten riskien punnitsemista.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö karbidopa ihmisen rintamaitoon. Levodopan ilmoitettiin erittyneen ihmisen rintamaitoon tutkimuksessa, jossa Parkinsonin tautia sairastava imettävä äiti sai levodopahoitoa. Koska monet lääkkeet erittyvät ihmisen rintamaitoon ja vakavat lapseen kohdistuvat haittavaikutukset ovat mahdollisia, on päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Carbidopa/Levodopa Orion ‑hoito ottaen huomioon hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Prekliinisissä tutkimuksissa ei todettu hedelmällisyyteen kohdistuvia haittavaikutuksia, kun karbidopaa annettiin yksinään tai yhdessä levodopan kanssa. Ks. myös kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta.

Carbidopa/Levodopa Orion voi aiheuttaa potilaan ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn mahdollisesti vaikuttavia haittavaikutuksia, kuten huimausta ja uneliaisuutta (ks. myös kohta Haittavaikutukset).

Levodopaa saavia potilaita, joilla esiintyy uneliaisuutta ja/tai äkillisiä nukahtamiskohtauksia, on kehotettava välttämään moottoriajoneuvolla ajoa ja muita tehtäviä (esim. koneiden käyttö), joissa heikentyneestä huomiokyvystä voi aiheutua heille itselleen tai muille vakavan vamman tai kuoleman riski, siihen asti, että toistuvat nukahtamiskohtaukset ja uneliaisuus ovat hävinneet (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Carbidopa/Levodopa Orion ‑hoitoa saavilla potilailla yleisesti esiintyvät haittavaikutukset johtuvat dopamiinin keskushermostollisista neurofarmakologisista vaikutuksista. Haittavaikutuksia voidaan yleensä lievittää annostusta pienentämällä. Yleisimpiä haittavaikutuksia ovat liikehäiriöt, kuten koreaa muistuttavat lihasjänteyshäiriöt ja muut tahdosta riippumattomat liikkeet, sekä pahoinvointi. Lihasnykäyksiä ja luomikouristuksia voidaan pitää varhaisina merkkeinä siitä, että annostuksen pienentämistä on harkittava.

Hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), yleisyys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Muita kliinisissä tutkimuksissa tai kliinisessä käytössä ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat:

MedDRA

Muita levodopahoidon tai karbidopan ja levodopan yhdistelmähoidon yhteydessä todettuja ja mahdollisesti Carbidopa/Levodopa Orion ‑hoitoon liittyviä haittavaikutuksia ovat:

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‑haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Toksisuus:

Kun 2‑vuotias otti 100 mg valmistetta, hänellä ei esiintynyt oireita lääkehiilen annon jälkeen. Kun aikuinen otti 5 mg valmistetta, hän sai keskivaikeita myrkytysoireita.

Oireet:

Pahoinvointi, oksentelu, levottomuus, motorinen levottomuus, kiihtyneisyys, liikehäiriöt, koreankaltaiset liikkeet, aistiharhat, kouristuskohtaukset, sinustakykardia, hypertensio (jonka jälkeen voi esiintyä posturaalista hypotensiota) ja elektrolyyttihäiriöt. Joissain tapauksissa rabdomyolyysi ja munuaisten vajaatoiminta.

Hoito:

Akuuttia karbidopa/levodopayliannostusta hoidetaan pääasiassa samoin kuin akuuttia levodopayliannostusta, mutta pyridoksiini ei kumoa Carbidopa/Levodopa Orion ‑valmisteen vaikutuksia tehokkaasti.

Yliannostustapauksessa aloitetaan EKG‑seuranta, ja potilasta seurataan huolellisesti mahdollisten rytmihäiriöiden varalta. Tarvittaessa rytmihäiriöitä hoidetaan asianmukaisella lääkityksellä. Lisäksi on otettava huomioon, että potilas on saattanut ottaa myös muita lääkkeitä Carbidopa/Levodopa Orion ‑tablettien lisäksi. Toistaiseksi dialyysin käytöstä ei ole kokemuksia, ja siksi dialyysin merkitystä yliannostuksen hoidossa ei tunneta.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: parkinsonismilääkkeet, dopa ja dopajohdokset, ATC‑koodi: N04BA02

Vaikutusmekanismi

Carbidopa/Levodopa Orion on yhdistelmävalmiste, joka sisältää karbidopaa (aromaattisen aminohappodekarboksylaasin estäjä) ja levodopaa (dopamiinin metabolinen esiaste). Valmiste on tarkoitettu Parkinsonin taudin hoitoon. Carbidopa/Levodopa Orion lievittää tehokkaasti monia Parkinsonin taudin oireita, erityisesti lihasjäykkyyttä ja bradykinesiaa. Carbidopa/Levodopa Orion lievittää vapinaa, nielemisvaikeuksia, syljenerityksen lisääntymistä ja tasapainovaikeuksia, joita usein esiintyy Parkinsonin taudissa.

Parkinsonin taudin oireet on yhdistetty aivojuovion (corpus striatum) dopamiinivarastojen tyhjenemiseen. Levodopa lievittää Parkinsonin taudin oireita dekarboksyloitumalla aivoissa dopamiiniksi.

Suun kautta annettu levodopa dekarboksyloituu nopeasti dopamiiniksi aivojen ulkopuolisissa kudoksissa, ja vain pieni määrä levodopaa pääsee muuttumattomana keskushermostoon. Siksi riittävän hoitovasteen aikaansaamiseksi on annettava suuria levodopa‑annoksia lyhyin väliajoin. Tämä aiheuttaa usein lukuisia haittavaikutuksia, joista osa johtuu aivojen ulkopuolisissa kudoksissa muodostuvasta dopamiinista.

Karbidopa, joka ei läpäise veri‑aivoestettä, estää levodopan dekarboksylaatiota aivojen ulkopuolisissa kudoksissa. Tällöin aivoihin pääsee kulkeutumaan enemmän levodopaa, joka sitten muuttuu aivoissa dopamiiniksi. Koska Carbidopa/Levodopa Orion lievittää joitakin levodopamonoterapian yhteydessä esiintyviä haittavaikutuksia, Carbidopa/Levodopa Orion ‑valmisteen avulla voidaan lievittää Parkinsonin taudin oireita useammilla potilailla.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Karbidopan dekarboksylaasia estävä vaikutus rajoittuu aivojen ulkopuolisiin kudoksiin, joten karbidopan ja levodopan yhdistelmäkäyttö mahdollistaa suuremman levodopamäärän pääsyn aivoihin. Kun karbidopaa ja levodopaa annettiin samanaikaisesti, levodopan pitoisuus plasmassa oli huomattavasti suurempi kuin annettaessa levodopaa yksinään samana annoksena; levodopan kahden päämetaboliitin, dopamiinin ja homovanilliinihapon, pitoisuudet plasmassa sen sijaan olivat pienentyneet huomattavasti.

Carbidopa/Levodopa Orion ‑valmisteen karbidopakomponentti ei vähennä levodopan keskushermostollisista vaikutuksista johtuvia haittavaikutuksia. Koska Carbidopa/Levodopa Orion mahdollistaa suuremman levodopamäärän pääsyn aivoihin erityisesti tapauksissa, joissa pahoinvointi ja oksentelu eivät rajoita annosta, tiettyjä keskushermostoperäisiä haittavaikutuksia, esim. dyskinesioita, saattaa Carbidopa/Levodopa Orion ‑hoidon aikana ilmaantua pienemmillä annoksilla ja nopeammin kuin levodopahoidon aikana.

Suun kautta 10–25 mg:n annoksina annetun pyridoksiinihydrokloridin (B₆‑vitamiinin) on todettu kumoavan levodopan antiparkinsonismivaikutukset nopeasti.

Pyridoksiinihydrokloridin (B₆‑vitamiinin) tiedetään nopeuttavan perifeerisissä kudoksissa tapahtuvaa levodopan metaboloitumista dopamiiniksi, mutta karbidopa estää tämän vaikutuksen. Hoitovaikutuksen kumoutumista ei todettu tutkimuksessa, jossa karbidopan ja levodopan yhdistelmää saaville potilaille annettiin 100–500 mg pyridoksiinia vuorokaudessa.

Pediatriset potilaat

Ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa.

Imeytyminen

Puoliintumisaika. Levodopan puoliintumisaika plasmassa on noin 50 minuuttia. Kun karbidopaa ja levodopaa annetaan samanaikaisesti, levodopan puoliintumisaika pitenee noin 1,5 tuntiin.

Vaikutuksen alkaminen tavanomaisia annoksia käytettäessä. Vaste on todettu yhden vuorokauden kuluessa, toisinaan jo yhden annoksen jälkeen. Täysi hoitovaikutus saavutetaan tavallisesti 7 vuorokaudessa.

Biotransformaatio

Karbidopan metabolia. Kun radioaktiivisesti leimattua karbidopaa annettiin suun kautta terveille tutkittaville ja Parkinsonin tautia sairastaville potilaille, radioaktiivisuuden huippupitoisuus plasmassa saavutettiin terveillä tutkittavilla 2–4 tunnissa ja potilailla 1,5–5 tunnissa. Virtsaan ja ulosteeseen erittyneet määrät olivat kummassakin ryhmässä lähes samat.

Terveiden tutkittavien ja potilaiden virtsasta tavattujen metaboliittien vertailu osoitti, että lääkeaine metaboloitui samassa määrin kummassakin ryhmässä. Muuttumatonta lääkeainetta erittyi virtsaan käytännöllisesti katsoen 7 tunnin ajan, ja sen osuus oli 35 % virtsaan erittyneestä kokonaisradioaktiivisuudesta. Tämän jälkeen erittyi ainoastaan metaboliitteja. Hydratsiineja ei havaittu.

Ihmiselimistössä tavattuja metaboliitteja ovat mm. α‑metyyli‑3‑metoksi‑4‑hydroksifenyylipropionihappo ja α‑metyyli‑3,4‑dihydroksifenyylipropionihappo. Tutkimuksissa edellisen osuus oli 14 % ja jälkimmäisen 10 % erittyneiden radioaktiivisten metaboliittien kokonaismäärästä. Lisäksi havaittiin kaksi sivumetaboliittia, joista toinen tunnistettiin 3,4‑dihydroksifenyyliasetoniksi ja toinen alustavasti N‑metyylikarbidopaksi. Kummankin osuus oli alle 5 % virtsaan erittyneiden metaboliittien kokonaismäärästä. Virtsaan erittyi myös muuttumatonta karbidopaa. Konjugaatteja ei havaittu.

Levodopan metabolia. Levodopa imeytyy nopeasti maha‑suolikanavasta ja metaboloituu suuressa määrin. Levodopasta voi muodostua yli 30:tä metaboliittia, mutta se metaboloituu pääasiassa dopamiiniksi, adrenaliiniksi ja noradrenaliiniksi ja edelleen dihydroksifenyylietikkahapoksi, homovanilliinihapoksi ja vanilliinimantelihapoksi. Plasmassa ja aivo‑selkäydinnesteessä tavataan 3‑O‑metyylidopaa. Sen merkitystä ei tunneta.

Kun paastonneille, Parkinsonin tautia sairastaville potilaille annetaan kerta‑annoksena radioaktiivista levodopaa, radioaktiivisuuden huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 0,5–2 tunnissa ja radioaktiivisuus pysyy määritysrajan yläpuolella 4–6 tunnin ajan.

Huippupitoisuuksien yhteydessä ilmenevästä radioaktiivisuudesta noin 30 % on peräisin katekoliamiineista, 15 % dopamiinista ja 10 % dopasta. Radioaktiiviset yhdisteet erittyvät nopeasti virtsaan: kolmasosa annoksesta voidaan havaita virtsassa 2 tunnin kuluessa. Virtsassa tavatuista metaboliiteista 80–90 % on fenyylikarboksyylihappoja, pääasiassa homovanilliinihappoa. Vuorokauden kuluessa havaitusta radioaktiivisuudesta 1–2 % on dopamiinia ja alle 1 % adrenaliinia, noradrenaliinia ja muuttumatonta levodopaa.

Karbidopan vaikutus levodopan metaboliaan. Terveillä tutkittavilla tehdyissä tutkimuksissa karbidopa suurensi plasman levodopapitoisuutta tilastollisesti merkitsevästi lumeeseen verrattuna. Vaikutus todettiin sekä silloin, kun karbidopa annettiin ennen levodopaa, että silloin, kun molemmat lääkeaineet annettiin samanaikaisesti. Yhdessä tutkimuksessa levodopaa ennen annettu karbidopa suurensi kerta‑annoksena annetun levodopan pitoisuuden plasmassa noin 5‑kertaiseksi ja pidensi aikaa, jonka plasman levodopapitoisuus pysyi määritysrajan yläpuolella, 4 tunnista 8 tuntiin. Samankaltaisia tuloksia on saatu tutkimuksista, joissa lääkeaineet on annettu yhtä aikaa.

Tutkimuksessa, jossa Parkinsonin tautia sairastaville potilaille annettiin karbidopaa ja sen jälkeen kerta‑annos runkoleimattua levodopaa, levodopasta peräisin olevan kokonaisradioaktiivisuuden puoliintumisaika plasmassa piteni 3 tunnista 15 tuntiin. Karbidopa suurensi muuttumattomasta levodopasta peräisin olevan radioaktiivisuuden osuuden ainakin 3‑kertaiseksi. Ennen levodopaa annettu karbidopa pienensi dopamiinin ja homovanilliinihapon määrää sekä plasmassa että virtsassa.

Toksikologiset tutkimukset. Suun kautta annetun karbidopan LD₅₀‑arvo on 1 750 mg/kg aikuisilla naarashiirillä, 4 810 mg/kg nuorilla aikuisilla naarasrotilla ja 5 610 mg/kg nuorilla aikuisilla urosrotilla. Suun kautta annetun karbidopan akuutti toksisuus on samaa luokkaa vastavieroitetuilla ja aikuisilla rotilla, mutta vastasyntyneille rotille karbidopa on myrkyllisempää. Tutkimuksissa lääkeaine vaikutti samankaltaisesti hiiriin ja rottiin, joille se aiheutti silmäluomien ptoosia, ataksiaa ja aktiivisuuden vähenemistä. Hiirillä todettiin hengitysrytmin hidastumista. Eläimet kuolivat yleensä 12 tunnin kuluessa, mutta joitakin kuolemia todettiin vielä 12 vuorokauden kuluttua annosta.

Suun kautta annetun levodopan LD₅₀‑arvo vaihtelee vastasyntyneillä uros‑ ja naarasrotilla todetusta 800 mg:sta/kg nuorilla aikuisilla naarasrotilla todettuun 2 260 mg:aan/kg. Tutkimuksissa levodopa aiheutti eläimissä ääntelyä, ärtyisyyttä, eksitaatiota, ataksiaa ja aktiivisuuden lisääntymistä, minkä jälkeen aktiivisuus väheni 1–2 tunnin kuluessa. Eläimet kuolivat yleensä 30 minuutin – 12 tunnin kuluessa, mutta joitakin kuolemia todettiin vielä 5 vuorokauden kuluttua annosta.

Erilaisten suun kautta annettujen karbidopan ja levodopan yhdistelmien LD₅₀‑arvot hiirillä vaihtelevat 1 930 mg:sta/kg (karbidopan suhde levodopaan 1:1) 3 270 mg:aan/kg (karbidopan suhde levodopaan 1:3). Luvut tarkoittavat karbidopan ja levodopan yhteenlaskettua annosta. Tutkimuksissa suhteet 1:4, 1:5 ja 1:10 eivät olennaisesti muuttaneet LD₅₀‑arvoa suhteeseen 1:3 verrattuna. Suhteet 1:3, 1:4, 1:5 ja 1:10 eivät olleet yhtä toksisia kuin suhteet 1:1 ja 1:2. Myrkytysoireita olivat hännän pystyasento, karvojen nouseminen pystyyn, ataksia, kyynelvuoto ja aktiivisuuden lisääntyminen. Kun annos oli 1 500 mg/kg tai suurempi, todettiin kloonisia kouristuksia ja lisääntynyttä ärtyisyyttä. Kun annos oli 4 120 mg/kg tai suurempi, todettiin laajuudeltaan suurta pään ja ruumiin vapinaa. Kun annos oli 4 120–5 780 mg/kg, eläimet kuolivat yleensä 30 minuutin – 12 tunnin kuluessa, ja annoksella 2 940 mg/kg kuolemia todettiin vielä 12 vuorokauden kuluttua annosta.

Suun kautta annetun karbidopan pitkäaikaistoksisuutta on tutkittu vuorokausiannoksilla 25–135 mg/kg vuoden kestäneissä tutkimuksissa apinoilla ja 96 viikkoa kestäneissä tutkimuksissa rotilla. Apinoilla ei havaittu mitään vaikutuksia, joiden voitaisiin katsoa johtuneen lääkeaineesta. Velttoutta esiintyi joillakin rotilla kaikissa annostusryhmissä. Suurimman annostuksen ryhmässä rottien munuaisten keskipaino oli merkitsevästi suurempi kuin vastaavilla verrokeilla, mutta havaintoa selittäviä makroskooppisia tai mikroskooppisia muutoksia ei löydetty. Histologisia muutoksia, joiden voitaisiin katsoa johtuneen altistuksesta, ei esiintynyt. Karbidopa ei vaikuttanut kasvaintyyppeihin eikä kasvainten ilmaantuvuuteen 96 viikkoa kestäneessä rottatutkimuksessa.

Koirille karbidopa aiheutti pyridoksiinipuutoksen, joka voitiin ehkäistä samanaikaisesti annetulla pyridoksiinilla.

Koirilla todettua pyridoksiinipuutosta lukuun ottamatta karbidopalla ei ole todettu hydratsiineihin liittyvää toksisuutta.

Kun karbidopaa ja levodopaa annettiin suun kautta kolmella eri annossuhteella apinoille 54 viikon ajan ja rotille 106 viikon ajan, pääasialliset fysikaaliset vaikutukset johtuivat lääkeaineiden farmakologisista vaikutuksista. Tutkimuksessa käytetyt annostukset (karbidopa/levodopa) olivat 10/20, 10/50 ja 10/100 mg/kg/vrk. Annoksella 10/20 mg/kg/vrk ei havaittu selviä fysikaalisia vaikutuksia.

Apinoilla ilmeni hyperaktiivisuutta annoksilla 10/50 ja 10/100 mg/kg/vrk.

Kun annostus oli 10/100 mg/kg/vrk, hyperaktiivisuus jatkui 32 viikkoa, mutta kun annostus oli 10/50 mg/kg/vrk, hyperaktiivisuus väheni tutkimuksen jatkuessa eikä sitä havaittu enää 14 viikon jälkeen. Annoksella 10/100 mg/kg/vrk havaittiin lihaskoordinaation heikentymistä ja lihasheikkoutta tutkimusviikolle 22 saakka. Patologisissa tutkimuksissa ei todettu morfologisia muutoksia.

Rotilla, jotka saivat karbidopan ja levodopan yhdistelmää 10/50 tai 10/100 mg/kg/vrk, todettiin aktiivisuuden vähenemistä ja vartalon asennon poikkeavuuksia. Jälkimmäinen annos aiheutti runsasta syljeneritystä. Painonnousu hidastui. Patologisissa tutkimuksissa kahdella rotalla, jotka olivat saaneet annostusta 10/100 mg/kg/vrk 26 viikon ajan, havaittiin vähäistä leuanalussylkirauhasen rauhassolujen hypertrofiaa. Histomorfologisia muutoksia ei todettu millään annoksella 54 viikon eikä 106 viikon jälkeen. Sylkirauhasen rauhassolujen hypertrofiaa on todettu rotilla, jotka ovat saaneet joko yhdistelmävalmistetta lyhyempiä aikoja suurempina annoksina tai pelkkää levodopaa.

Teratologiset tutkimukset ja lisääntymistutkimukset. Karbidopan ei todettu aiheuttavan epämuodostumia hiirille eikä rotille annoksella 120 mg/kg/vrk.

Levodopa aiheutti sisäelinten ja luuston epämuodostumia kaniineille annostuksilla 125 ja 250 mg/kg/vrk.

Karbidopan ja levodopan yhdistelmä annostuksella 25/250–100/500 mg/kg/vrk ei aiheuttanut epämuodostumia hiirille, mutta kaniineille kehittyi sisäelinten ja luuston epämuodostumia, jotka olivat määrällisesti ja laadullisesti samankaltaisia kuin pelkän levodopan aiheuttamat epämuodostumat.

Suun kautta annettu karbidopa ei vaikuttanut rottien lisääntymiskäyttäytymiseen, hedelmällisyyteen eikä jälkeläisten elinkelpoisuuteen annoksilla 30, 60 ja 120 mg/kg/vrk. Suurin annos hidasti urosten painonnousua kohtalaisesti.

Karbidopan ja levodopan yhdistelmä ei heikentänyt naaras‑ eikä urosrottien hedelmällisyyttä eikä lisääntymiskykyä eikä jälkeläisten kasvua eikä elinkelpoisuutta annoksilla 10/20, 10/50 ja 10/100 mg/kg/vrk.

Karsinogeeniset tutkimukset. Tutkimuksessa, jossa rotille annettiin suun kautta karbidopaa annoksella 25, 45 tai 135 mg/kg/vrk 96 viikon ajan, kuolleisuudessa ja kasvainten esiintymistiheydessä ei havaittu merkitseviä eroja karbidopalle altistuneiden rottien ja verrokkirottien välillä.

Tutkimuksissa rotille annettiin suun kautta karbidopan ja levodopan yhdistelmää (10/20, 10/50 tai 10/100 mg/kg/vrk) 106 viikon ajan. Mitään vaikutusta kuolleisuuteen, kasvainten ilmaantuvuuteen tai kasvaintyyppeihin ei todettu, kun karbidopan ja levodopan yhdistelmälle altistuneita rottia verrattiin samanaikaisiin verrokkeihin.

Kroskarmelloosinatrium

Magnesiumstearaatti

Maissitärkkelys

Mannitoli (E421)

Povidoni

Ei oleellinen.

2 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

CARBIDOPA/LEVODOPA ORION tabletti
12,5/50 mg (L:ei) 100 kpl (11,83 €)
25/100 mg (J) (L:ei) 100 kpl (15,18 €)

PF-selosteen tieto

HDPE‑purkki, jossa on avaamattomuuden osoittava PP‑turvasuljin.

Pakkauskoko: 100 tablettia

Valmisteen kuvaus:

Carbidopa/Levodopa Orion 25 mg/100 mg: Valkoinen tai luonnonvalkoinen, pyöreä tabletti, jonka halkaisija on 10 mm. Tabletissa on toisella puolella jakouurre ja merkintä ”LC 100”. Tabletin voi jakaa yhtä suuriin annoksiin.

Carbidopa/Levodopa Orion 12,5 mg/50 mg: Valkoinen tai luonnonvalkoinen, pyöreä tabletti, jonka halkaisija on 7 mm. Tabletissa on toisella puolella jakouurre ja merkintä ”LC 50”. Jakouurre on tarkoitettu vain nielemisen helpottamiseksi eikä tabletin jakamiseksi yhtä suuriin annoksiin.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

CARBIDOPA/LEVODOPA ORION tabletti
12,5/50 mg 100 kpl
25/100 mg 100 kpl

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Parkinsonin tauti ja siihen verrattavat liikehäiriöt (110).
• Peruskorvaus (40 %).

N04BA02

04.09.2023