LUTATHERA infuusioneste, liuos 370 MBq/ml

Yksi millilitra liuosta sisältää 370 MBq lutetium(¹⁷⁷Lu)oksodotreotidia kalibroinnin päivämääränä ja kellonaikana.

Radioaktiivisuuden kokonaismäärä kerta-annospulloa kohden on 7 400 MBq infuusion päivämääränä ja kellonaikana. Huomioiden kiinteän 370 MBq/ml:n volumetrisen aktiivisuuden kalibroinnin päivämääränä ja kellonaikana, liuoksen tilavuutta infuusiopullossa muutetaan välillä 20,5–25,0 ml tarvittavan radioaktiivisuuden määrän tuottamiseksi infuusion päivämäärän ja kellonajan kohdalla.

Fysikaaliset ominaisuudet

Lutetium‑177:n puoliintumisaika on 6,647 vuorokautta. Lutetium‑177 vaimentuu β^-‑säteilyn kautta vakaaksi hafnium-177:ksi. Kaikkein voimakkaimman β^-‑säteilyn (79,3 %) maksimienergia on 0,497 MeV. Keskimääräinen beetaenergia on noin 0,13 MeV. Matalaa gammaenergiasäteilyä ilmenee myös, esimerkiksi tasoilla 113 keV (6,2 %) ja 208 keV (11 %).

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi millilitra liuosta sisältää 0,14 mmol (3,2 mg) natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusioneste, liuos.

Lutathera on tarkoitettu leikkaushoitoon soveltumattomien tai etäpesäkkeisten, levinneiden, hyvin erilaistuneiden (G1 tai G2), somatostatiinireseptoripositiivisten gastroenteropankreaattisten neuroendokriinikasvainten (GEP‑NET‑kasvainten) hoitoon aikuisilla.

Valmistetta saavat antaa vain radioaktiivisten aineiden käsittelyyn valtuutetut henkilöt tähän tarkoitukseen varatuissa tiloissa sen jälkeen, kun pätevä lääkäri on tutkinut potilaan.

Lutathera‑valmistetta saavat antaa vain radiofarmaseuttisten valmisteiden käsittelyyn valtuutetut henkilöt siihen tarkoitetussa hoitoympäristössä (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet) ja sen jälkeen, kun pätevä lääkäri on arvioinut potilaan.

Potilasvalinta

Ennen Lutathera‑hoidon aloittamista somatostatiinireseptorien yliekspressio kasvainkudoksessa on vahvistettava näiden reseptorien kuvantamisella skintigrafialla tai positroniemissiotomografialla [PET]. Kasvaimeen oton on oltava vähintään yhtä suurta kuin normaali maksaan otto.

Annostus

Aikuiset

Suositeltava aikuisten Lutathera-hoito koostuu neljästä 7 400 MBq:n infuusiosta. Suositeltava aikaväli kunkin antokerran välillä on 8 viikkoa.

Tiedot annosmuutoksista vaikeiden tai sietämättömien haittavaikutusten hoitamiseksi esitetään asiaa koskevassa kohdassa jäljempänä.

Aminohappoliuos

Munuaisten suojaamiseksi aminohappoliuos on annettava laskimonsisäisesti neljän tunnin aikana. Aminohappoliuoksen laskimoinfuusio on aloitettava 30 minuuttia ennen Lutathera‑infuusion aloittamista.

Aminohappoliuos voidaan valmistaa sairaalassa steriilien lääkevalmisteiden hyviä valmistustapoja noudattaen. Koostumus määritellään taulukossa 1.

Taulukko 1 Valmistettavan aminohappoliuoksen koostumus

Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää kaupallisesti saatavilla olevia aminohappoliuoksia, jos ne vastaavat taulukossa 2 kuvattua spesifikaatiota.

Taulukko 2 Kaupallisesti saatavilla olevien aminohappoliuosten spesifikaatio

Aminohappoliuosta, joka sisältää vain lysiiniä ja arginiinia taulukossa 1 esitettyinä määrinä, pidetään suositeltavana lääkevalmisteena johtuen pienemmästä infusoitavasta kokonaistilavuudesta ja pienemmästä osmolaalisuudesta.

Hoidon valvonta

Ennen jokaista antoa ja hoidon aikana laboratoriotestit ovat tarpeen potilaan voinnin uudelleen arvioimiseksi ja hoitoprotokollan muokkaamiseksi tarvittaessa (annos, infuusioväli, infuusioiden määrä).

Ennen jokaista infuusiota tarvitaan vähintään seuraavat laboratoriotestit:

• Verenkuva (hemoglobiini [Hb], veren valkosolujen määrä, verihiutaleiden määrä)
• Munuaisten toiminta (seerumin kreatiniini ja kreatiniinipuhdistuma)
• Maksan toiminta (alaniiniaminotransferaasi [ALAT], aspartaattiaminotransferaasi [ASAT], seerumin albumiini, bilirubiini).

Nämä laboratoriotestit on tehtävä vähintään kerran 2–4 viikkoa ennen antoa, ja hieman ennen antoa. On myös suositeltavaa tehdä nämä testit 4 viikon välein vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen Lutathera‑infuusion jälkeen, ja tämän jälkeen 6 kuukauden välein, jotta mahdolliset viivästyneet haittavaikutukset pystytään havaitsemaan (ks. kohta Haittavaikutukset). Annostusta voi olla tarpeen muuttaa testitulosten perusteella.

Annoksen muuttaminen

Vaikeiden tai sietämättömien haittavaikutusten hoito voi edellyttää hoidon tauottamista, annosvälin pidentämistä 8 viikosta enintään 16 viikkoon, annoksen pienentämistä tai Lutathera‑hoidon pysyvää lopettamista (ks. taulukko 3 ja kuva 1).

Taulukko 3 Suositukset Lutathera‑annoksen muuttamisesta haittavaikutusten vuoksi

Kuva 1 Yhteenveto ohjeista annoksen muuttamiseen

Muita tekijöitä, joiden yhteydessä on harkittava Lutathera‑hoidon tauottamista, ovat mm. sairastuminen muuhun samanaikaiseen sairauteen (esim. virtsatieinfektioon), joka lääkärin arvion mukaan voi suurentaa Lutathera‑valmisteen antoon liittyviä riskejä ja jonka on ehdittävä korjautua tai vakautua ennen hoidon jatkamista, sekä suuret leikkaukset. Suuren leikkauksen jälkeen hoidosta tulee pidättäytyä 12 viikon ajan leikkauspäivästä lukien.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät

Annosta ei tarvitse muuttaa 65 vuotta täyttäneiden potilaiden kohdalla, sillä kliinisen kokemuksen perusteella vasteessa ei ole havaittu eroja iäkkäiden ja nuorten potilaiden välillä. Koska kohonnut hematotoksisuuden esiintymisen riski on kuitenkin havaittu iäkkäillä potilailla (≥ 70‑vuotiailla), tarkka seuranta, joka mahdollistaa nopean annoksen muuttamisen (annosta rajoittavan toksisuuden tilanteessa) on suositeltavaa tämän potilasryhmän kohdalla.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille annettava aktiivisuus on harkittava huolellisesti, koska suurentunut säteilyaltistus on mahdollista näillä potilailla. Lutetium(¹⁷⁷Lu)oksodotreotidin farmakokineettistä profiilia ja turvallisuutta ei ole tutkittu vaikea‑asteista munuaisten vajaatoimintaa tai loppuvaiheen munuaistautia sairastavilla potilailla. Lutathera‑hoito on vasta‑aiheista potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta ja joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min (ks. kohta Vasta-aiheet). Lutathera‑hoitoa ei suositella potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on lähtötilanteessa < 40 ml/min (Cockcroft‑Gaultin kaavalla). Annosmuutoksia ei suositella, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta ja kreatiniinipuhdistuma on ≥ 40 ml/min. Koska tämän lääkevalmisteen kuitenkin tiedetään erittyvän merkittävästi munuaisten kautta, munuaistoimintaa on seurattava tavallista tiheämmin hoidon aikana, sillä toksisuusriski voi olla suurentunut tässä potilasryhmässä.

Lisätietoja munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta löytyy taulukosta 3 kohdasta Annostus ja antotapa ja kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille annettava aktiivisuus on harkittava huolellisesti, koska suurentunut säteilyaltistus on mahdollista näillä potilailla. Annosmuutoksia ei suositella potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta. Lutetium(¹⁷⁷Lu)oksodotreotidin farmakokineettistä profiilia ja turvallisuutta ei ole tutkittu vaikea‑asteista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (kokonaisbilirubiini > 3 x normaaliarvojen yläraja ASAT‑arvosta riippumatta). Sen vuoksi näille potilaille tulisi antaa Lutathera‑hoitoa vain huolellisen hyöty‑riskiarvioinnin jälkeen.

Lisätietoja lievää ja keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta löytyy taulukosta 3 kohdasta Annostus ja antotapa ja kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää Lutathera‑valmistetta pediatrisille potilaille GEP‑NET‑kasvainten (pois lukien neuroblastooma, neuroganglioblastooma ja feokromosytooma) hoitoon.

Antotapa

Lutathera annetaan laskimoon. Se on käyttövalmis radioaktiivinen lääkevalmiste, joka on tarkoitettu vain kertakäyttöön.

Lutathera on annettava hitaana laskimoinfuusiona noin 30 minuutin aikana, samanaikaisesti kontralateraalisena laskimoinfuusiona annettavan aminohappoliuoksen kanssa. Tätä lääkevalmistetta ei saa injisoida boluksena.

Pahoinvointia ehkäisevä esilääkitys on injisoitava viimeistään 30 minuuttia ennen aminohappoliuoksen infuusion aloittamista, jotta valitun valmisteen täysi pahoinvointia ehkäisevä teho saavutetaan, kyseisen valmisteen tuoteinformaation mukaisesti.

Suositeltava infuusiomenetelmä Lutathera‑valmisteen annossa on painovoimamenetelmä, joka kuvataan tarkemmin jäljempänä tässä kohdassa. Hoitavat lääkärit voivat käyttää muita asianmukaisiksi ja turvallisiksi katsottuja menetelmiä, mm. infuusiopumppuja, etenkin tilanteissa, joissa annosta on pienennettävä. Annon aikana on toteutettava suositeltavat säteilyturvallisuusvarotoimet infuusiomenetelmästä riippumatta (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Lutathera on infusoitava suoraan alkuperäisestä säiliöstään. Infuusiopulloa ei saa avata eikä liuosta saa siirtää toiseen säiliöön. Annon aikana on käytettävä vain kertakäyttöisiä materiaaleja.

Lääkevalmiste on infusoitava laskimokatetrin läpi, joka on asetettu laskimoon vain tämän valmisteen infuusiota varten.

Vaatimukset

Infuusiopullon säilyttäminen

• joko polymetyylimetakrylaatista (PMMA) valmistetussa säiliössä, joka on läpinäkyvä, injektiopullon suoran silmämääräisen tarkastamisen mahdollistava säteilysuojasäiliö,
• tai lyijysäiliössä, jossa Lutathera toimitetaan.

Tila‑ ja laitevalmistelut

• Antohuone:
  • Lattia ja huonekalut on peitettävä suojapaperilla vahingossa tapahtuvan kontaminaation välttämiseksi.
• Annettavat lääkevalmisteet:
  • Yksi infuusiopullo Lutathera‑valmistetta
  • Yksi pussi natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) ‑injektionestettä (500 ml)
  • Aminohappoliuospussi(t)
  • Pahoinvointilääke.
• Hoitotarvikkeet ja laitteet:
  • Kaksi infuusiotelinettä
  • Yksi pitkä neula (suositus 90–100 mm, 18 G)
  • Yksi lyhyt neula (suositus 25 mm, 20 G)
  • Kaksi painovoimalaskimoinfuusiovälineistöä, joissa on puristin virtauksen säätelemiseksi ja pysäyttämiseksi (yksi Lutathera‑valmistetta varten, yksi aminohappoliuoksen antoa varten)
  • Kaksi muovista perifeeristä laskimokatetria
  • Yksi steriili letku, jossa on puristin virtauksen säätelemiseksi tai pysäyttämiseksi
  • Yhdet pihdit (Lutathera‑valmisteen infuusiopullon käsittelyä varten)
  • Kalibroitu radioaktiivisuuden mittausjärjestelmä ja Geiger‑laskuri Lutathera‑valmisteen radioaktiivisuuden seurantaa varten.

Lutathera‑valmisteen infuusiopullon letkun liittämistoimenpide (ks. myös kuva 2)

• Letku on esitäytettävä natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) ‑injektionesteellä ja yhdistettävä sen jälkeen laskimokatetriin, joka on asetettu valmiiksi potilaan käsivarteen.
• Infuusiovälineistö on yhdistettävä natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) ‑injektionesteen sisältävään pussiin ja esitäytettävä avaamalla puristin.
• Lyhyt neula on asetettava Lutathera‑infuusiopulloon siten, että se ei kosketa radiofarmaseuttista liuosta. Tämä tasaa paineen ja vähentää vuodon riskiä.
• Lyhyt neula on yhdistettävä sen jälkeen esitäytettyyn infuusiovälineistöön.
• Pitkä neula on yhdistettävä esitäytettyyn letkuun ja asetettava sitten Lutathera‑infuusiopulloon siten, että se koskee pullon pohjaan. Tämä mahdollistaa radiofarmaseuttisen liuoksen täysimääräisen pois saamisen.
• Radiofarmaseuttisen liuoksen virtausta on säädeltävä puristimilla.

Kuva 2 Painovoimamenetelmä – yhteenveto letkun liittämisestä

Antotoimenpide (painovoimamenetelmä)

Infuusion aikana natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) ‑injektionesteen virtaus lisää painetta Lutathera‑infuusiopullossa. Tämä helpottaa Lutathera‑valmisteen virtausta potilaan perifeeriseen laskimoon asetettuun katetriin.

Elintoimintojen huolellinen valvonta infuusion aikana on suositeltavaa.

1. Kaksi muovista laskimokatetria on asetettava potilaan perifeerisiin laskimoihin, yksi kumpaankin käsivarteen.

2. Katetrit on yhdistettävä infuusiovälineistöihin (yksi Lutathera‑valmistetta varten, yksi aminohappoliuoksen antoa varten).

3. Pahoinvointia ehkäisevä esilääkitys on annettava viimeistään 30 minuuttia ennen aminohappoliuoksen infuusion aloittamista (ks. kohta Annostus ja antotapa).

4. Aminohappoliuoksen anto on aloitettava 30 minuuttia ennen Lutathera‑valmisteen infuusiota, infuusionopeudella 250–500 ml/h (tilavuudesta riippuen). Aminohappoliuos on annettava 4 tunnin aikana. Mikäli vaikea‑asteista pahoinvointia tai oksentelua ilmenee aminohappoliuoksen infuusion aikana, voidaan antaa eri lääkeryhmän pahoinvointilääkettä.

5. Lutathera‑infuusiopullon radioaktiivisuus on mitattava juuri ennen infuusiota kalibroidulla radioaktiivisuuden mittausjärjestelmällä.

6. Lutathera‑valmisteen infuusio on aloitettava 30 minuuttia aminohappoliuoksen infuusion alkamisen jälkeen, noin 400 ml/h:n infuusionopeudella (tämä infuusionopeus on viitenopeus; infuusion alussa käytetään ensimmäisten 5–10 minuutin ajan hitaampaa infuusionopeutta, < 100 ml/h, minkä jälkeen infuusionopeutta suurennetaan potilaan laskimostatuksesta riippuen). Lutathera on annettava 30 ± 10 minuutin aikana. Pullonsisäinen paine on pidettävä tasaisena koko infuusion ajan.

7. Lutathera‑valmisteen anto on aloitettava avaamalla ensin potilaan perifeeriseen laskimoon yhdistetty letku. Sen jälkeen avataan infuusiovälineistö, joka on yhdisty natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) ‑injektionesteen sisältävään pussiin. Telineen korkeutta on muutettava pullon sisällä olevan paineen lisääntymisen tai vähenemisen kompensoimiseksi. Potilaan käsivarren asennon siirtämistä on vältettävä mahdollisuuksien mukaan (äärimmäinen koukistus tai ojennus voi johtaa laskimokompressioon).

8. Lutathera‑valmisteen virtausta infuusiopullosta potilaaseen on valvottava koko infuusion ajan. Pian infuusion alkamisen jälkeen potilaan rintakehän radioaktiivinen säteily on mitattava Geiger‑laskurilla sen varmistamiseksi, että Lutathera‑valmistetta on verenkierrossa. Potilaan rintakehän ja infuusiopullon radioaktiivinen säteily on tarkistettava tämän jälkeen noin 5 minuutin välein. Infuusion aikana potilaan rintakehästä tulevan radioaktiivisen säteilyn pitäisi lisääntyä tasaisesti ja Lutathera‑valmisteen infuusiopullosta tulevan säteilyn pitäisi vähentyä.

9. Täysimääräisen annon varmistamiseksi Lutathera‑infuusiopullon paine on pidettävä tasaisena. Pullon sisällä olevan liuoksen määrän on pysyttävä tasaisena koko infuusion ajan.

Silmämääräinen liuoksen määrän tarkistaminen on toistettava annon aikana suoralla silmämääräisellä tarkistamisella (käytettäessä PMMA‑säiliötä) tai käyttämällä pihtejä infuusiopullon käsittelyyn (lyijyistä kuljetussäiliötä käytettäessä).

10. Infuusio on lopetettava, kun infuusiopullon radioaktiivisuussäteily on pysynyt vakaana useiden minuuttien ajan (tai kahden peräkkäisen mittauksen aikana). Tämä on ainoa parametri, jonka avulla voidaan määrittää toimenpiteen suorittaminen loppuun. Infuusion loppuun suorittamiseen tarvittavan natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) ‑injektionesteen tilavuus voi vaihdella.

11. Annettu kokonaisaktiivisuus on yhtä suuri kuin infuusiopullossa oleva aktiivisuus ennen infuusiota miinus infuusiopullossa jäljellä oleva aktiivisuus infuusion jälkeen. Mittaukset on suoritettava kalibroidulla järjestelmällä.

Seuraavassa taulukossa on esitetty yhteenveto koko Lutathera‑hoidon antotoimenpiteestä käytettäessä painovoimamenetelmää:

Taulukko 4 Pahoinvointilääkkeen, aminohappoliuoksen ja Lutathera‑valmisteen antotoimenpide

Ks. kohdasta 12 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Ks. kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet tiedot potilaan valmistelusta.

Ks. kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet suositukset ekstravasaation varalta.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Raskaus tai raskausepäily tai kun raskauden mahdollisuutta ei ole poissuljettu (kohta Raskaus ja imetys).
• Munuaisten vajaatoiminta, kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min.

Yksilöllinen hyöty/riskiperustelu

Säteilyaltistuksen pitää olla perusteltavissa todennäköisellä hyödyllä jokaisen potilaan kohdalla. Annetun aktiivisuuden on oltava jokaisessa tapauksessa niin vähäinen kuin on kohtuudella saavutettavissa tarvittavan terapeuttisen vaikutuksen aikaansaamiseksi.

Lutathera‑valmisteen vaikutusmekanismin ja siedettävyysprofiilin vuoksi on suositeltavaa, että Lutathera‑hoitoa ei aloiteta, jos potilaalla on somatostatiinireseptorikuvantamisen mukaan somatostatiinireseptorinegatiivisia tai sekamuotoisia sisäelinleesioita.

Myelosuppressio

Haittavaikutusten mahdollisuuden vuoksi potilaan verenkuvaa on seurattava lähtötilanteessa ja hoidon aikana ja kunnes mahdollinen toksisuus korjautuu (ks. kohta Annostus ja antotapa). Lutathera‑hoidon aikana ilmenevän hematologisen toksisuuden riski voi olla suurentunut, jos potilaan hematologinen toiminta on heikentynyt tai hän on saanut aiemmin solunsalpaajahoitoa tai ulkoista sädehoitoa (joka on kattanut yli 25 % luuytimestä). Hoidon aloittaminen ei ole suositeltavaa, jos potilaan hematologinen toiminta on merkittävästi heikentynyt lähtötilanteessa (esim. Hb < 4,9 mmol/l tai 8 g/dl, trombosyytit < 75 g/l tai 75 x 10³/mm³ tai valkosolut < 2 g/l tai 2 000/mm³) (lymfopeniaa lukuun ottamatta).

Myelodysplastinen oireyhtymä ja akuutti leukemia

Viivästynyttä myelodysplastista oireyhtymää (MDS) ja akuuttia leukemiaa (AL) on havaittu Lutathera‑hoidon jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset). MDS on alkanut noin 29 kuukautta (9–45) ja AL noin 55 kuukautta (32–125) ensimmäisen Luthathera‑infuusion jälkeen. Näiden hoitoon liittyvien toissijaisten myeloidisten sairauksien etiologia on epäselvä. Yli 70 vuoden ikää, heikentynyttä munuaisten toimintaa, lähtötilanteen sytopenioita, aiempien hoitojen lukumäärää, aiempaa altistusta solunsalpaajille (erityisesti alkyloiville aineille) ja aiempaa sädehoitoa pidetään mahdollisina MDS:n/AL:n riski‑ ja/tai niille altistavina tekijöinä.

Munuaistoksisuus

Koska lutetium(¹⁷⁷Lu)oksodotreotidi eliminoituu lähes pelkästään munuaisjärjestelmän kautta, on pakollista antaa samanaikaisesti aminohappoliuosta, joka sisältää aminohappoja L‑lysiini ja L‑arginiini. Aminohappoliuos auttaa vähentämään lutetium(¹⁷⁷Lu)oksodotreotidin takaisinimeytymistä proksimaalisten tiehyeiden kautta, mikä vähentää merkittävästi munuaisten säteilytysannosta (ks. kohta Annostus ja antotapa). Kun suositeltava aminohappoliuosinfuusio annetaan 4 tunnin aikana, munuaisten säteilyannoksen on ilmoitettu vähenevän keskimäärin 47 %.

Aminohappoliuoksen määrän vähentäminen ei ole suositeltavaa Lutathera‑valmisteen annosta muutettaessa.

Potilasta on kehotettava tyhjentämään virtsarakkonsa mahdollisimman usein aminohappoliuoksen annon aikana ja annon jälkeisinä tunteina.

Munuaisten toimintaa on arvioitava seerumin kreatiniinin ja lasketun kreatiniinipuhdistuman perusteella lähtötilanteessa, hoidon aikana ja vähintään ensimmäisen hoidon jälkeisen vuoden aikana (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Toksisuusriski voi olla suurentunut, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta lähtötilanteessa tai jos munuaisten tai virtsateiden rakenne on poikkeava. Lutathera‑hoitoa ei suositella potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on lähtötilanteessa < 40 ml/min (Cockcroft‑Gaultin kaavalla). Munuaistoiminnan tiheämpi seuranta on suositeltavaa potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta ja kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jos potilaan kreatiniinipuhdistuma on < 50 ml/min, on myös otettava huomioon, että aminohappoliuoksen antoon liittyvän ohimenevän hyperkalemian riski on suurentunut (ks. samanaikaisesti annettavaan munuaisia suojaavaan aminohappoliuokseen liittyvä varoitus ja varotoimi).

Maksatoksisuus

Koska monilla Lutathera‑hoitoon lähetetyillä potilailla on maksaetäpesäke, on tavallista kohdata potilaita, joilla maksan toiminta on muuttunutta lähtötilanteessa. Säteilyaltistuksen aiheuttaman maksatoksisuuden riski voi olla suurentunut, jos potilaalla on maksaetäpesäke tai jo entuudestaan pitkälle edennyt maksan vajaatoiminta. Näin ollen on suositeltavaa seurata ALAT‑, ASAT‑, bilirubiini‑ ja seerumin albumiiniarvoja hoidon aikana (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jos potilaalla on lähtötilanteessa maksan vajaatoiminta ja joko kokonaisbilirubiinipitoisuus on > 3 kertaa normaaliarvojen ylärajan suuruinen tai albumiinipitoisuus on < 30 g/l ja INR > 1,5, Lutathera‑hoitoa saa antaa vain huolellisen hyöty‑riskiarvioinnin jälkeen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Yliherkkyys

Yliherkkyysreaktioita (mukaan lukien yksittäiset angioedeematapahtumat) on raportoitu markkinoille tulon jälkeen potilailla, joita on hoidettu Lutathera-valmisteella (ks. kohta Haittavaikutukset). Mikäli vaikeita yliherkkyysrektioita esiintyy, tulee Lutathera-hoito keskeyttää välittömästi. Asianmukainen lääkitys ja hoitovälineistö näiden reaktioiden hoitamiseksi tulee olla välittömästi saatavilla.

Pahoinvointi ja oksentelu

Hoitoon liittyvän pahoinvoinnin ja oksentelun välttämiseksi on injisoitava pahoinvointilääkettä laskimoboluksena viimeistään 30 minuuttia ennen aminohappoliuosinfuusion aloittamista, jotta täysi pahoinvointia ehkäisevä teho saavutetaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Samanaikainen somatostatiinianalogien käyttö

Somatostatiini ja sen analogit sitoutuvat kilpailevasti somatostatiinireseptoreihin ja saattavat heikentää Lutathera‑valmisteen tehoa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Neuroendokriiniset hormonaaliset kriisit

Liiallisesta hormonien tai bioaktiivisten aineiden vapautumisesta johtuvia kriisejä voi ilmetä Lutathera‑hoidon jälkeen. Tämän vuoksi potilaiden tarkkailua yön yli tapahtuvan sairaalahoidon avulla on harkittava joissakin tapauksissa (esim. potilaiden kohdalla, joiden oireita on vaikea hoitaa lääkehoidolla). Hormonaalisen kriisin ilmetessä suositeltavia hoitoja ovat: suuriannoksiset laskimoon annettavat somatostatiinianalogit, laskimonsisäinen nesteytys, kortikosteroidit sekä oksentelevien ja/tai ripuloivien potilaiden elektrolyyttihäiriöiden korjaaminen.

Tuumorilyysioireyhtymä

Tuumorilyysioireyhtymää on raportoitu lutetium‑177:ää sisältävillä lääkevalmisteilla tapahtuneen hoidon jälkeen. Erityistä varovaisuutta on noudatettava sellaisten potilaiden hoidossa, joilla on ennestään munuaisten vajaatoimintaa ja suuri tuumoritaakka, ja siten mahdollisesti korkeampi tuumorilyysioireyhtymän todennäköisyys. Munuaisten toimintakykyä ja nestetasapainoa on arvioitava lähtötilanteessa ja hoidon aikana.

Säteilysuojauksen säännöt

Lutathera on infusoitava aina laskimokatetrin läpi, joka on asetettu laskimoon vain tämän valmisteen infuusiota varten. Katetrin oikea sijainti on tarkistettava ennen infuusiota ja sen aikana.

Lutathera‑hoitoa saavat potilaat on pidettävä poissa muiden lähettyviltä annon aikana ja siihen saakka, kunnes lakisääteiset säteilyrajat täyttyvät, yleensä 4–5 tuntia lääkevalmisteen annon jälkeen. Isotooppilääketieteen erikoislääkärin on määriteltävä, milloin potilas voi poistua sairaalan valvotulta alueelta, eli milloin säteilyaltistus kolmansille osapuolille ei ylitä valvontaviranomaisten kynnysarvoja.

Potilaita on kehotettava virtsaamaan mahdollisimman paljon Lutathera‑hoidon jälkeen. Heille on annettava ohjeeksi juoda paljon vettä (1 lasi joka tunti) infuusiopäivänä ja sitä seuraavana päivänä eliminaation edistämiseksi. Potilaita on myös kehotettava ulostamaan joka päivä ja käyttämään tarvittaessa laksatiivia. Virtsa ja ulosteet on hävitettävä kansallisten säännösten mukaisesti.

Jos potilaan iho ei ole kontaminoitunut, esimerkiksi infuusiojärjestelmän vuodon tai virtsainkontinenssin takia, ihon tai oksennuksen aiheuttama radioaktiivinen kontaminaatio ei ole odotettavissa. On kuitenkin suositeltavaa, että kun tehdään hoitotoimenpiteitä tai tutkimuksia lääkinnällisillä laitteilla tai muilla instrumenteilla, jotka ovat kosketuksessa ihoon (esim. sydänsähkökäyrä [EKG]), huomioidaan perussuojaustoimenpiteet kuten käsineiden käyttäminen, materiaalin/elektrodin asettaminen paikoilleen ennen radioaktiivisen lääkevalmisteen infuusiota, materiaalin/elektrodin vaihtaminen mittauksen jälkeen sekä radioaktiivisuuden valvonta käytön jälkeen.

Ennen potilaan kotiuttamista isotooppilääketieteen erikoislääkärin on selitettävä tarvittavat säteilysuojauksen säännöt ja toimintatavat, joita noudatetaan oltaessa tekemisissä samassa taloudessa asuvien henkilöiden ja yleisväestön kanssa, sekä yleiset varotoimet, joita potilaan on noudatettava päivittäisten toimintojen aikana hoidon jälkeen (löytyvät seuraavasta kappaleesta ja pakkausselosteesta), jotta muiden altistuminen säteilylle minimoidaan.

Läheistä (alle 1 metrin etäisyydellä tapahtuvaa) kanssakäymistä muiden henkilöiden kanssa on rajoitettava Lutatheran jokaista antoa seuraavien 7 vuorokauden aikana. Lasten ja/tai raskaana olevien naisten osalta lähikontakti (alle 1 metrin etäisyydellä) on rajoitettava alle 15 minuuttiin vuorokaudessa 7 vuorokauden ajan. Lutatheran jokaisen annon jälkeen potilaan on nukuttava 7 vuorokauden ajan erillisessä makuuhuoneessa, jossa ei nuku muita ihmisiä. Hän ei saa nukkua 15 vuorokauteen makuuhuoneessa, jossa nukkuu myös lapsia ja/tai raskaana oleva nainen.

Suositeltavat toimenpiteet ekstravasaation sattuessa

Kertakäyttöisiä vedenkestäviä käsineitä on käytettävä. Lääkevalmisteen infuusio on välittömästi keskeytettävä ja antolaite (katetri tms.) on poistettava. Asiasta on ilmoitettava isotooppilääketieteen erikoislääkärille ja radiofarmasian asiantuntijalle.

Kaikki antolaitteen materiaalit on säilytettävä, jotta voidaan mitata jäännösradioaktiivisuus ja todellinen annettu aktiivisuus ja arvioida absorboitu annos. Ekstravasaatioalue on rajattava häviämättömällä kynällä ja siitä on mahdollisuuksien mukaan otettava kuva. On myös suositeltavaa kirjata ekstravasaation aika ja arvioitu ekstravasoitunut tilavuus.

Lutathera‑valmisteen infuusion jatkamiseksi on pakollista käyttää uutta katetria, mahdollisesti asettaen se kontralateraaliseen laskimotiehen.

Muita lääkevalmisteita ei saa antaa samalle puolelle, jossa ekstravasaatio tapahtui.

Lääkevalmisteen dispersion nopeuttamiseksi ja sen kudoksiin patoutumisen estämiseksi on suositeltavaa lisätä veren virtausta nostamalla vaurioitunutta käsivartta ylöspäin. Tapauksesta riippuen on harkittava ekstravasaationesteen aspiraatiota, huuhteluinjektiota natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) ‑injektionesteellä, tai lämpimien kääreiden tai lämpötyynyn asettamista infuusiokohtaan vasodilataation nopeuttamiseksi.

Oireita on hoidettava, erityisesti tulehdusta ja/tai kipua. Tilanteesta riippuen isotooppilääketieteen erikoislääkärin on kerrottava potilaalle ekstravasaatiovammaan liittyvistä riskeistä ja annettava neuvoja mahdollisesta hoidosta ja tarvittavasta seurannasta. Ekstravasaatioaluetta on seurattava siihen saakka, kunnes potilas kotiutetaan sairaalasta. Vaikeusasteesta riippuen tämä tapahtuma on ilmoitettava haittavaikutukseksi.

Potilaat, joilla on virtsainkontinenssi

Tämän lääkevalmisteen antoa seuraavien 2 vuorokauden aikana on suoritettava erityiset varotoimet radioaktiivisen kontaminaation leviämisen välttämiseksi, jos potilaalla on virtsainkontinenssi. Varotoimet sisältävät sellaisten materiaalien käsittelyn, jotka ovat mahdollisesti kontaminoituneet virtsasta.

Potilaat, joilla on aivoetäpesäkkeitä

Ei ole olemassa tietoja tehosta potilailla, joilla on todettu aivoetäpesäkkeitä. Näin ollen yksilöllinen hyöty‑riskisuhde on arvioitava näiden potilaiden kohdalla.

Sekundaariset pahanlaatuiset kasvaimet

Altistus ionisoivalle säteilylle on yhteydessä syövän syntyyn ja mahdollisten perimän virheiden kehittymiseen. Hoitoaltistuksesta aiheutuva säteilyannos voi saada aikaan korkeamman syövän ja mutaation insidenssin. Kaikissa tapauksissa on tarpeen varmistaa, että säteilyaltistuksen riskit ovat vähäisempiä kuin itse sairauden aiheuttamat riskit.

Muut potilaat, joilla on riskitekijöitä

Potilaat, joilla on jokin jäljempänä mainituista sairaustiloista, ovat alttiimpia haittavaikutusten kehittymiselle. Näin ollen tällaisten potilaiden tiheämpi seuranta on suositeltavaa hoidon aikana. Ks. taulukko 3 annosta rajoittavan toksisuuden tilanteessa.

• Luuetäpesäke;
• Aiempi radiometabolinen syöpähoito ¹³¹I‑yhdisteillä tai muu hoito, jossa käytetään suojaamattomia radioaktiivisuuden lähteitä;
• Aiemmat muut pahanlaatuiset kasvaimet, paitsi mikäli potilaan katsotaan olleen remissiossa vähintään 5 vuoden ajan.

Samanaikaisesti annettavaan munuaisia suojaavaan aminohappoliuokseen liittyvät erityiset varoitukset ja varotoimet

Hyperkalemia

Arginiinia ja lysiiniä saavilla potilailla voi esiintyä ohimenevää seerumin kaliumpitoisuuden suurenemista. Pitoisuus palaa yleensä normaalille tasolle 24 tunnin kuluessa aminohappoliuosinfuusion aloittamisesta.

Seerumin kaliumpitoisuus on määritettävä ennen kutakin aminohappoliuosantokertaa. Jos hyperkalemiaa ilmenee, potilaan hyperkalemia‑anamneesi ja samanaikainen lääkitys on selvitettävä. Hyperkalemia on korjattava asianmukaisesti ennen infuusion aloittamista.

Jos potilaalla on entuudestaan kliinisesti merkittävä hyperkalemia, kaliumpitoisuus on määritettävä uudelleen ennen aminohappoliuosinfuusiota. Näin varmistetaan, että hyperkalemia on korjautunut. Potilasta on seurattava tarkoin hyperkalemian oireiden ja löydösten varalta. Näitä ovat esimerkiksi hengenahdistus, heikotus, tunnottomuus, rintakipu ja sydänlöydökset (johtumishäiriöt ja sydämen rytmihäiriöt). EKG on otettava ennen potilaan kotiuttamista.

Elintoimintoja on seurattava infuusion aikana seerumin kaliumpitoisuuden lähtötasosta riippumatta. Potilaita neuvotaan juomaan infuusiopäivänä runsaasti vettä (vähintään 1 lasillinen tunnissa) riittävän nesteytyksen ylläpitämiseksi ja jotta liiallisen kaliumin poistuminen seerumista tehostuu.

Jos aminohappoliuosinfuusion aikana kehittyy hyperkalemian oireita, on ryhdyttävä asianmukaisiin korjaaviin toimiin. Vaikean oireisen hyperkalemian yhteydessä on harkittava aminohappoliuosinfuusion lopettamista ja otettava huomioon munuaisten suojaamisen riskit ja hyödyt suhteessa akuuttiin hyperkalemiaan.

Sydämen vajaatoiminta

Volyymiylikuormitukseen liittyvien kliinisten komplikaatioiden mahdollisuuden vuoksi varovaisuus on tarpeen, jos arginiinia ja lysiiniä annetaan potilaalle, jolla on vaikea sydämen vajaatoiminta eli NYHA‑luokituksen (New York Heart Association) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta. Jos potilaalla on vaikea sydämen vajaatoiminta eli NYHA‑luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, hoitoa saa antaa vain huolellisen hyöty‑riskiarvioinnin jälkeen. Arvioinnissa on otettava huomioon aminohappoliuoksen tilavuus ja osmolaalisuus.

Metabolinen asidoosi

Täydellisen parenteraalisen ravitsemuksen (TPN) osana annettujen monimutkaisten aminohappoliuosten käytön yhteydessä on todettu metabolista asidoosia. Happo‑emästasapainon muuttuminen vaikuttaa solunulkoisen ja solunsisäisen kaliumin tasapainoon, ja asidoosin yhteydessä plasman kaliumpitoisuus voi suurentua nopeasti.

Erityisvaroitukset

Natriumpitoisuus

Tämä lääkevalmiste sisältää enintään 3,5 mmol (81,1 mg) natriumia per annos, joka vastaa 4 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet varotoimet ympäristöhaittoihin liittyen.

Somatostatiini ja sen analogit sitoutuvat kilpailevasti somatostatiinireseptoreihin ja saattavat huonontaa Lutatheran tehoa. Tämän vuoksi pitkävaikutteisten somatostatiinianalogien antoa on vältettävä 30 vuorokauden sisällä ennen tämän lääkevalmisteen antoa. Tarvittaessa potilasta voidaan hoitaa lyhytvaikutteisilla somatostatiinianalogeilla siihen asti, kunnes Lutathera‑valmisteen antoon on 24 tuntia.

On jonkin verran näyttöä siitä, että kortikosteroidit voivat aiheuttaa SST2‑reseptoreiden vaimennussäätelyä. Siksi toistuvaa glukokortikosteroidien antoa korkeilla annoksilla on varotoimena vältettävä Lutathera‑hoidon aikana. Potilailta, joilla on aiempaa pitkäaikaista glukokortikosteroidien käyttöä, on arvioitava huolellisesti somatostatiinireseptoreiden riittävä ekspressio. Glukokortikosteroidien käyttöä pahoinvoinnin ja oksentelun ennaltaehkäisyyn Lutathera‑valmisteen annon aikana on vältettävä, koska ei tiedetä, onko näillä yhteisvaikutuksia. Jos pahoinvointiin ja oksenteluun aiemmin käytetyt lääkkeet eivät riitä, voidaan käyttää yksittäistä annosta kortikosteroideja edellyttäen, että sitä ei anneta ennen Lutathera‑infuusion aloittamista eikä Lutathera‑infuusion päättymistä seuraavan tunnin aikana.

Prekliinisissä tutkimuksissa ei havaittu ihmisen CYP450‑entsyymien inhibitiota eikä merkittävää induktiota eikä yhteisvaikutuksia P‑glykoproteiinin (ulosvirtauskuljetusproteiini) tai OAT1‑, OAT3‑, OCT1‑, OCT2‑, OATP1B1‑, OATP1B3‑ ja BCRP‑kuljetusproteiinien kanssa. Tämä viittaa siihen, että Lutathera‑valmisteella on vähäinen todennäköisyys aiheuttaa muita merkittäviä yhteisvaikutuksia.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Jos radiofarmaseuttista valmistetta aiotaan antaa hedelmällisessä iässä olevalle naiselle, on tärkeää selvittää, onko nainen raskaana. Kuukautisten jäädessä väliin on aina oletettava, että nainen on raskaana, kunnes toisin todistetaan. Jos raskauden mahdollisuus on epäselvä (kuukautiset jääneet väliin, hyvin epäsäännöllinen kuukautiskierto jne.), potilaan kohdalla on käytettävä vaihtoehtoisia menetelmiä, joihin ei liity ionisoivaa säteilyä (mikäli tällaisia on saatavilla). Ennen Lutathera‑valmisteen käyttöä raskaus on poissuljettava asianmukaisella/validoidulla testillä.

Raskauden ehkäisy miehillä ja naisilla

Lutatheran anto raskaana olevalle naiselle voi vahingoittaa sikiötä. Lutathera‑hoidon aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen asianmukaiset toimenpiteet on toteutettava raskauden välttämiseksi. Tämä koskee sekä nais‑ että miespotilaita.

Raskaus

Lutetium(¹⁷⁷Lu)oksodotreotidin vaikutuksesta lisääntymiseen ei ole tehty eläinkokeita.

Raskaana olevalle naiselle tehtävät radionukliditoimenpiteet altistavat myös sikiön säteilylle. Ionisoivaan säteilyyn liittyvän riskin vuoksi Lutathera‑valmisteen käyttö on vasta‑aiheista todetun tai epäillyn raskauden aikana ja silloin, kun raskautta ei ole poissuljettu (ks. kohta Vasta-aiheet). Raskaana oleville naisille on kerrottava sikiöön kohdistuvasta riskistä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö lutetium(¹⁷⁷Lu)oksodotreotidi ihmisen rintamaitoon. Ionisoivaan säteilyyn liittyvää riskiä imeväiselle ei voida poissulkea. Imettämistä on vältettävä tämän lääkehoidon aikana. Jos Lutathera‑hoito on tarpeen imetyksen aikana, lapsi on vieroitettava.

Hedelmällisyys

Lutetium(¹⁷⁷Lu)oksodotreotidin aiheuttamia, miesten ja naisten hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei ole tutkittu eläimillä. Lutetium(¹⁷⁷Lu)oksodotreotidin ionisoivalla säteilyllä voi mahdollisesti olla tilapäisiä toksisia vaikutuksia naisten ja miesten sukurauhasiin. Geneettinen konsultaatio on suositeltavaa, jos potilas haluaa saada lapsia hoidon jälkeen. Siemennesteen ja munasolujen pakastuksen mahdollisuudesta voidaan keskustella potilaiden kanssa ennen hoitoa.

Lutathera‑valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaan yleinen vointi ja mahdolliset hoidon haittavaikutukset on otettava huomioon ennen ajamista ja koneiden käyttöä.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Lutathera‑valmisteen yleinen turvallisuusprofiili perustuu yhdistettyihin potilastietoihin, jotka ovat peräisin kliinisistä tutkimuksista (vaiheen III NETTER‑1‑tutkimus ja vaiheen I/II Erasmus‑tutkimuksen hollantilaiset potilaat) sekä ns. compassionate use ‑ohjelmista.

Yleisimmät haittavaikutukset Lutathera‑valmistetta saavilla potilailla olivat infuusion alussa esiintyvä pahoinvointi (58,9 %:lla potilaista) ja oksentelu (45,5 %:lla potilaista). Pahoinvoinnin/oksentelun syy‑yhteyden arviointia sekoittaa samanaikaisesti munuaisten suojaamiseksi annettavan aminohappoliuosinfuusion emeettinen vaikutus.

Lutathera‑valmisteen luuydintoksisuuden vuoksi todennäköisimmin odotettavissa olevat haittavaikutukset liittyivät hematologiseen toksisuuteen: trombosytopenia (25 %), lymfopenia (22,3 %), anemia (13,4 %) ja pansytopenia (10,2 %).

Muita ilmoitettuja hyvin yleisiä haittavaikutuksia ovat uupumus (27,7 %) ja ruokahalun heikkeneminen (13,4 %).

NETTER‑1‑tutkimuksen loppuanalyysin hetkellä, kun seurannan mediaanikesto oli 76 kuukautta kummassakin tutkimusryhmässä, turvallisuusprofiili säilyi johdonmukaisena aiempaan verrattuna.

Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista

Haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 5 esiintymistiheyden ja MedDRA‑elinjärjestelmäluokan (System Organ Class, SOC) mukaisesti. Esiintymistiheydet on luokiteltu seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 5 Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisessä valvonnassa ilmoitettujen haittavaikutusten esiintymistiheys

¹ Sisältää astenian ja uupumuksen

² Sisältää trombosytopenian ja verihiutaleiden määrän vähenemisen

³ Sisältää lymfopenian ja lymfosyyttien määrän vähenemisen

⁴ Sisältää anemian ja hemoglobiinin vähenemisen

⁵ Sisältää leukopenian ja veren valkosolujen määrän vähenemisen

⁶ Sisältää neutropenian ja neutrofiilien määrän vähenemisen

⁷ Sisältää hypertension ja hypertensiivisen kriisin

⁸ Sisältää nivelkivun, raajakivun, selkäkivun, luukivun, kylkikivun, muskuloskeletaalisen rintakivun ja niskakivun

⁹ Sisältää veren bilirubiinin lisääntymisen ja hyperbilirubinemian

¹⁰ Sisältää päänsäryn ja migreenin

¹¹ Sisältää injektiokohdan reaktion, injektiokohdan yliherkkyyden, injektiokohdan kovettuman, injektiokohdan turvotuksen

*Gamma‑glutamyylitransferaasiarvo

**Alaniiniaminotransferaasi

***Aspartaattiaminotransferaasi

****Alkalinen fosfataasi

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Luuydintoksisuus

Luuydintoksisuus (myelo‑/hematotoksisuus) ilmeni palautuvina/ohimenevinä verisolujen määrien vähenemisinä, jotka vaikuttavat kaikkiin solulinjoihin (sytopeniat kaikkina yhdistelminä: pansytopenia, bisytopeniat, isoloidut monosytopeniat – anemia, neutropenia, lymfosytopenia ja trombosytopenia). Havaitusta merkittävästä selektiivisestä B‑solukadosta huolimatta infektiokomplikaatioiden esiintymistiheys ei lisääntynyt pepitidireseptoriradionuklidihoidon (PRRT) jälkeen. Korjautumattomien hematologisten patologioiden, eli premalignien (myelodysplastinen oireyhtymä) ja malignien (akuutti myelooinen leukemia) veren neoplasmojen tapauksia on ilmoitettu Lutathera‑hoidon jälkeen.

Munuaistoksisuus

Lutetium(¹⁷⁷Lu)oksodotreotidi erittyy munuaisten kautta.

Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin pitkäaikainen etenevä glomerulusfiltraatiotoiminnon heikkeneminen. Lutathera‑valmisteeseen liittyvä nefropatia on näin ollen krooninen munuaissairaus, joka kehittyy etenevästi kuukausien tai vuosien kuluessa altistuksen jälkeen. Yksilöllistä hyöty‑riskiarviointia suositellaan ennen Lutathera‑hoitoa potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Katso lisätietoja kohdasta Annostus ja antotapa (taulukko 3) ja kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet. Lutathera on vasta‑aiheinen vaikea‑asteista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hormonaaliset kriisit

Bioaktiivisten aineiden vapautumiseen liittyviä hormonaalisia kriisejä (jotka johtuvat todennäköisesti neuroendokriinikasvainsolujen hajoamisesta) on havaittu harvoin ja ne ovat loppuneet asianmukaisen lääkehoidon jälkeen (kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‑haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus on epätodennäköistä Lutathera‑valmistetta käytettäessä, koska tämä lääkevalmiste toimitetaan kerta‑annoksina ja käyttövalmiina ennalta määritellyn radioaktiivisuuden sisältävänä valmisteena. Yliannostuksen yhteydessä säteilytoksisuuteen liittyvien haittavaikutusten esiintymistiheyden odotetaan lisääntyvän.

Mikäli Lutathera‑valmistetta annettaessa tapahtuu säteily‑yliannostus, potilaaseen absorboitunutta annosta on vähennettävä mahdollisuuksien mukaan lisäämällä radionuklidin eliminaatiota kehosta tiheällä virtsaamisella tai pakotetulla diureesilla ja tiheällä virtsarakon tyhjennyksellä ensimmäisten 48 tunnin aikana infuusion jälkeen. Voi olla hyödyllistä arvioida käytetty efektiivinen annos.

Seuraavat laboratoriotutkimukset on suoritettava joka viikko seuraavien 10 viikon ajan:

• Hematologinen seuranta: veren valkosolut, verihiutaleet ja hemoglobiini
• Veren kemian seuranta: seerumin kreatiniini ja glykemia.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Terapeuttiset radioaktiiviset lääkevalmisteet, Muut terapeuttiset radioaktiiviset lääkevalmisteet, ATC‑koodi: V10XX04

Vaikutusmekanismi

Lutetium(¹⁷⁷Lu)oksodotreotidilla on korkea affiniteetti alatyypin 2 somatostatiinireseptoreille (sst2). Se sitoutuu maligneihin soluihin, joissa sst2‑reseptorit ovat yliekspressoituneita.

Lutetium‑177 on β^-‑säteilevä radionuklidi, jonka maksimaalinen tunkeutumisalue kudoksissa on 2,2 mm (keskimääräinen tunkeutumisalue 0,67 mm). Tämä riittää tappamaan kohteena olevat kasvainsolut ja vaikuttaa vain rajatusti läheisiin normaaleihin soluihin.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Käytettävällä pitoisuudella (noin 10 μg/ml; vapaa ja radioleimattu muoto yhteensä), oksodotreotidipeptidillä ei ole mitään kliinisesti merkittävää farmakodynaamista vaikutusta.

Kliininen teho ja turvallisuus

Vaiheen III NETTER‑1‑tutkimus oli ositettu, avoin, satunnaistettu, vertailuvalmistekontrolloitu, rinnakkaisryhmissä toteutettu monikeskustutkimus. Lutathera‑valmistetta (neljä 7 400 MBq:n annosta 8 viikon välein) annettiin aminohappoliuoksen ja parhaan mahdollisen tukihoidon (BSC: pitkävaikutteinen oktreotidi [LAR] 30 mg 4 viikon välein oireiden hallintaan, korvattiin lyhytvaikutteisella oktreotidilla Lutathera‑annostelua edeltävällä 4 viikon aikajaksolla) kanssa. Lutathera‑hoitoa verrattiin suuriannoksiseen oktreotidiin (LAR, 60 mg 4 viikon välein) potilailla, joilla oli leikkaushoitoon soveltumattomia, levinneitä, somatostatiinireseptoripositiivisia keskisuolen karsinoidikasvaimia. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli etenemisvapaa elossaolo (progression‑free survival, PFS) Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST 1.1) ‑kriteerien perusteella arvioituna, riippumattoman radiologisen arvioinnin pohjalta. Toissijaisia päätetapahtumia olivat objektiivinen vaste (ORR, objective response rate), kokonaiselossaolo (OS), aika kasvaimen etenemiseen (TTP), lääkevalmisteen turvallisuus ja siedettävyys sekä terveyteen liittyvä elämänlaatu (HRQoL).

Ensisijaisen analyysin hetkellä 229 potilasta satunnaistettiin saamaan joko Lutathera‑valmistetta (n = 116) tai oktreotidi LAR ‑valmistetta suurina annoksina (n = 113). Demografiset tiedot ja sairauksien lähtötilanteen ominaisuudet olivat hyvin tasapainossa hoitoryhmien välillä. Potilaiden mediaani‑ikä oli 64 vuotta, ja 82,1 % heistä oli valkoihoisia.

Etenemisvapaata elossaoloa (PFS) koskevan ensisijaisen analyysin hetkellä (katkaisupäivämäärä 24.7.2015) keskitetysti vahvistettujen taudin etenemisten tai kuolemien lukumäärä oli 21 tapahtumaa Lutathera‑ryhmässä ja 70 tapahtumaa suuriannoksisessa oktreotidi LAR ‑ryhmässä (taulukko 6). Etenemisvapaassa elossaolossa oli merkitsevä ero (p < 0,0001) hoitoryhmien välillä. Lutathera‑ryhmässä etenemisvapaan elossaolon mediaania ei ollut saavutettu katkaisupäivämäärään mennessä; suuriannoksisessa oktreotidi LAR ‑ryhmässä etenemisvapaan elossaolon mediaani oli 8,5 kuukautta. Riskitiheyssuhde (hazard ratio, HR) Lutathera‑ryhmässä verrattuna suuriannoksiseen oktreotidi LAR ‑ryhmään oli 0,18 (95 %:n lv: 0,11; 0,29), mikä merkitsee 82 % pienempää taudin etenemisen tai kuoleman riskiä Lutathera‑ryhmässä.

Taulukko 6 Vaiheen III NETTER‑1‑tutkimuksessa havaittu etenemisvapaa elossaolo (PFS) potilailla, joilla oli levinneitä keskisuolen karsinoidikasvaimia – katkaisupäivämäärä 24.7.2015 (täysi analyysijoukko [FAS], N = 229)

N: potilaiden lukumäärä, lv: luottamusväli.

Etenemisvapaan elossaolon Kaplan–Meierin käyrä täyden analyysijoukon (FAS) osalta katkaisupäivänä 24.7.2015 on esitetty kuvassa 3.

Kuva 3 Etenemisvapaan elossaolon (PFS) Kaplan–Meierin käyrät potilailla, joilla oli levinneitä keskisuolen karsinoidikasvaimia – katkaisupäivämäärä 24.7.2015 (vaiheen III NETTER‑1‑tutkimus; FAS, N = 229)

Tilastollisessa post hoc ‑analyysissa (katkaisupäivämäärä 30.6.2016), jossa mukana oli kaksi ylimääräistä satunnaistettua potilasta (N = 231), keskitetysti vahvistettujen taudin etenemisten tai kuolemien lukumäärä oli katkaisupäivämäärän hetkellä 30 tapahtumaa Lutathera‑ryhmässä ja 78 tapahtumaa suuriannoksisessa oktreotidi LAR ‑ryhmässä (taulukko 7). Etenemisvapaassa elossaolossa oli merkitsevä ero (p < 0,0001) hoitoryhmien välillä. Lutathera‑ryhmässä etenemisvapaan elossaolon mediaani oli 28,4 kuukautta, kun suuriannoksisessa oktreotidi LAR ‑ryhmässä etenemisvapaan elossaolon mediaani oli 8,5 kuukautta. Riskitiheyssuhde Lutathera‑ryhmässä verrattuna suuriannoksiseen oktreotidi LAR ‑ryhmään oli 0,21 (95 %:n lv: 0,14; 0,33), mikä merkitsee 79 % pienempää taudin etenemisen tai kuoleman riskiä Lutathera‑ryhmässä.

Taulukko 7 Vaiheen III NETTER‑1‑tutkimuksessa havaittu etenemisvapaa elossaolo (PFS) potilailla, joilla oli levinneitä keskisuolen karsinoidikasvaimia –katkaisupäivämäärä 30.6.2016 (FAS, N = 231)

N: potilaiden lukumäärä, lv: luottamusväli.

Etenemisvapaan elossaolon Kaplan–Meierin käyrä täyden analyysijoukon (FAS) osalta katkaisupäivänä 30.6.2016 on esitetty kuvassa 4.

Kuva 4 Etenemisvapaan elossaolon Kaplan–Meierin käyrät potilailla, joilla oli levinneitä keskisuolen karsinoidikasvaimia – katkaisupäivämäärä 30.6.2016 (vaiheen III NETTER‑1‑tutkimus; FAS, N = 231)

Kokonaiselossaoloa (OS) koskevan välianalyysin hetkellä (katkaisupäivämäärä 24.7.2015) Lutathera‑ryhmässä oli esiintynyt 17 kuolemaa ja suuriannoksisessa oktreotidi LAR ‑ryhmässä 31 kuolemaa; riskitiheyssuhde oli 0,459 (99,9915 %:n lv: 0,140; 1,506) Lutathera‑ryhmän hyväksi. Kokonaiselossaolon mediaania ei ollut saavutettu Lutathera‑ryhmässä katkaisupäivämäärään mennessä; suuriannoksisessa oktreotidi LAR ‑ryhmässä se oli 27,4 kuukautta. Kokonaiselossaoloa koskevat välianalyysin tulokset eivät olleet tilastollisesti merkitseviä. Samanlainen suuntaus näkyi noin vuotta myöhemmin tehdyssä päivityksessä (katkaisupäivämäärä 30.6.2016), jossa oli mukana kaksi ylimääräistä satunnaistettua potilasta (N = 231). Tällöin Lutathera‑ryhmässä oli esiintynyt 28 kuolemaa ja suuriannoksisessa oktreotidi LAR ‑ryhmässä 43 kuolemaa; riskitiheyssuhde oli 0,536 Lutathera‑ryhmän hyväksi. Kokonaiselossaelon mediaania ei ollut edelleenkään saavutettu Lutathera‑ryhmässä katkaisupäivämäärään mennessä; suuriannoksisessa oktreotidi LAR ‑ryhmässä se oli 27,4 kuukautta.

Kokonaiselossaoloa koskevan loppuanalyysin hetkellä viisi vuotta viimeisen potilaan satunnaistamisesta (N = 231, katkaisupäivämäärä 18.1.2021) seurannan mediaanikesto oli kummassakin hoitoryhmässä 76 kuukautta. Lutathera‑ryhmässä oli esiintynyt 73 kuolemaa (62,4 %) ja suuriannoksisessa oktreotidi LAR ‑ryhmässä 69 kuolemaa (60,5 %); riskitiheyssuhde oli 0,84 (95 %:n lv, 0,60; 1,17; kaksitahoinen stratifioimaton log‑rank‑testi, p = 0,3039) Lutathera‑ryhmän hyväksi. Kokonaiselossaolon mediaani oli kliinisesti merkittävästi 11,7 kuukautta pidempi Lutathera‑ryhmään satunnaistetuilla potilailla kuin suuriannoksiseen oktreotidi LAR ‑ryhmään satunnaistetuilla potilailla. Kokonaiselossaolon mediaani oli Lutathera‑ryhmässä 48,0 kuukautta (95 %:n lv: 37,4; 55,2) ja suuriannoksisessa oktreotidi LAR ‑ryhmässä 36,3 kuukautta (95 %:n lv: 25,9; 51,7). Lopulliset kokonaiselossaolon tulokset eivät olleet tilastollisesti merkitseviä. Suuriannoksisessa oktreotidi LAR ‑ryhmässä 22,8 % potilaista sai myöhempää radioligandihoitoa (mukaan lukien lutetium(¹⁷⁷Lu)oksodotreotidia) 24 kuukauden kuluessa satunnaistamisesta, ja 36 % potilaista sai sitä lopullisten kokonaiselossaolotietojen katkaisupäivämäärään mennessä. Tällä ja muilla tekijöillä saattoi olla vaikutusta tämän potilasalaryhmän kokonaiselossaoloon.

Ei‑suhteellisten riskien vuoksi kokonaiselossaolon loppuanalyysin hetkellä tehtiin vielä ylimääräinen herkkyysanalyysi (rajattu keskimääräinen elossaolo [restricted mean survival time, RMST]), jotta saataisiin lisätietoa hoitovaikutuksesta. Keskimääräinen kokonaiselossaolohyöty oli 60 kuukauden kohdalla satunnaistamisesta 5,1 kk pidempi (95 %:n lv: -0,5; 10,7) Lutathera‑ryhmässä kuin suuriannoksisessa oktreotidi LAR ‑ryhmässä.

Kokonaiselossaolon Kaplan–Meierin käyrä täyden analyysijoukon (FAS) osalta katkaisupäivänä 18.1.2021 on esitetty kuvassa 5.

Kuva 5 Kokonaiselossaolon Kaplan–Meierin käyrä potilailla, joilla oli levinneitä keskisuolen karsinoidikasvaimia – katkaisupäivämäärä 18.1.2021 (vaiheen III NETTER‑1‑tutkimus; FAS, N = 231)

Taulukko 8 Kokonaiselossaolo; rajattu keskimääräinen elossaolo (restricted mean survival time, RMST) vaiheen III NETTER‑1‑tutkimuksessa potilailla, joilla oli levinneitä keskisuolen karsinoidikasvaimia (FAS)

Terveyteen liittyvää elämänlaatua (Health Related Quality of Life, HRQoL) arvioitiin käyttämällä EORTC‑järjestön (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) elämänlaatukyselyä (EORTC QLQ‑C30) (geneerinen instrumentti) sekä sen neuroendokriinikasvainmoduulia (EORTC QLQ‑GI.NET‑21).

Tulokset viittaavat siihen, että yleisterveyteen liittyvä elämänlaatu paranee viikkoon 84 asti Lutathera‑hoitoa saavassa ryhmässä verrattuna suuriannoksista oktreotidi LAR ‑hoitoa saavaan ryhmään.

Vaiheen I/II Erasmus‑tutkimus oli yksihaarainen avoin yksikeskustutkimus samanaikaisesti aminohappoliuoksen kanssa annetun Lutathera‑valmisteen (7 400 MBq annettuna 4 kertaa 8 viikon välein) tehosta potilailla, joilla oli somatostatiinireseptoripositiivisia kasvaimia. Tutkimukseen mukaan otettujen potilaiden keskimääräinen ikä oli 60 vuotta. Useimmat potilaat olivat hollantilaisia (811). Loput potilaista (403) olivat eri Euroopan maiden ja muiden kuin Euroopan maiden kansalaisia. Pääanalyysi on tehty 811 hollantilaisella potilaalla, joilla oli erilaisia somatostatiinireseptoripositiivisia kasvaintyyppejä. Objektiivinen vaste (ORR) (mukaan lukien täydellinen vaste [CR] ja osittainen vaste [PR] RECIST‑kriteerien mukaisesti) ja vasteen kesto (DoR) hollantilaisella FAS‑populaatiolla, jolla oli gastroenteropankreaattisia (GEP) ja bronkiaalisia NET‑kasvaimia (360 potilasta) on esitetty taulukossa 9, myös kasvaintyypin mukaan jaoteltuina.

Taulukko 9 Paras vaste, objektiivinen vaste ja vasteen kesto vaiheen I/II Erasmus‑tutkimuksessa hollantilaisilla potilailla, joilla oli GEP‑ ja bronkiaalisia NET‑kasvaimia – (FAS, N = 360)

CR = Täydellinen vaste; PR = Osittainen vaste; SD = Vakaa tauti; ORR = Objektiivinen vaste (CR+PR); DoR = Vasteen kesto

* Sisältää etusuolen, keskisuolen ja takasuolen; ** Etusuolen muut NET‑kasvaimet kuin bronkiaaliset ja haiman kasvaimet

Hollantilaisen FAS‑potilasjoukon, jolla oli GEP‑ ja bronkiaalisia NET‑kasvaimia (360 potilasta), etenemisvapaan elossaolon ja kokonaiselossaolon mediaani sekä kasvaintyypin mukainen jaottelu on esitetty taulukossa 10.

Taulukko 10 Etenemisvapaa elossaolo ja kokonaiselossaolo vaiheen I/II Erasmus‑tutkimuksessa hollantilaisilla potilailla, joilla oli GEP‑ ja bronkiaalisia NET‑kasvaimia – (FAS, N = 360)

PFS = Etenemisvapaa elossaolo; OS = Kokonaiselossaolo

* Sisältää etusuolen, keskisuolen ja takasuolen; ** Etusuolen muut NET‑kasvaimet kuin bronkiaaliset ja haiman kasvaimet

Vaiheen I/II Erasmus‑tutkimuksessa 188 potilasta (52 %) sai ja 172 (48 %) potilasta ei saanut samanaikaisesti oktreotidi LAR ‑valmistetta Lutathera‑hoidon aikana. Etenemisvapaassa elossaolossa ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa niiden potilaiden välillä, jotka eivät saaneet oktreotidi LAR ‑valmistetta (25,4 kuukautta [95 %:n lv: 22,8; 30,6]) ja jotka saivat samanaikaisesti oktreotidi LAR ‑hoitoa (30,9 kuukautta [95 %:n lv: 25,6; 34,8]) (p = 0,747).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Lutathera‑valmisteen käytöstä GEP‑NET‑kasvainten hoidossa (pois lukien neuroblastooma, neuroganglioblastooma ja feokromosytooma) kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä. Ks. kohdasta Annostus ja antotapa pediatriseen käyttöön liittyvät tiedot.

Imeytyminen

Lääkevalmiste annetaan laskimoon ja se on välittömästi ja täysin biosaatava.

Elimiin otto

4 tuntia annon jälkeen lutetium(¹⁷⁷Lu)oksodotreotidin jakautumisessa on havaittavissa nopea otto munuaisiin, kasvainleesioihin, maksaan ja pernaan, sekä joillakin potilailla aivolisäkkeeseen ja kilpirauhaseen. Samanaikainen aminohappoliuoksen anto vähentää munuaisiin ottoa, tehostaen radioaktiivisuuden eliminaatiota (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Biojakautumistutkimukset osoittavat, että lutetium(¹⁷⁷Lu)oksodotreotidi puhdistuu nopeasti verestä.

Ihmisen plasmalla tehty tutkimus ei‑radioaktiivisen yhdisteen (lutetium(¹⁷⁵Lu)oksodotreotidi) plasman proteiineihin sitoutumisen määrän määrittämiseksi osoitti, että noin 50 % yhdisteestä sitoutuu plasman proteiineihin.

Lutetiumin transkelaatiota lutetium(¹⁷⁵Lu)oksodotreotidista seerumin proteiineihin ei ole havaittu.

Biotransformaatio

Vaiheen III NETTER‑1‑tutkimuksen dosimetria‑, farmakokinetiikka‑ ja EKG‑osatutkimukseen osallistuneiden 20 potilaan virtsanäytteiden analyysien perusteella lutetium(¹⁷⁷Lu)oksodotreotidi metaboloituu vain niukasti ja erittyy pääasiassa muuttumattomana yhdisteenä munuaisten kautta.

Korkean suorituskyvyn nestekromatografia (HPLC) ‑analyysit, jotka tehtiin 48 tuntia infuusion jälkeen otetuista virtsanäytteistä, osoittivat lutetium(¹⁷⁷Lu)oksodotreotidin radiokemiallisen puhtauden olevan lähes 100 % useimmissa analysoiduissa näytteissä (matalin radiokemiallisen puhtauden arvo oli yli 92 %). Tämä merkitsee sitä, että yhdiste eliminoituu virtsaan pääasiassa muuttumattomana yhdisteenä.

Tämä näyttö vahvistaa vaiheen I/II Erasmus‑tutkimuksessa tehdyt havainnot. Kyseisessä tutkimuksessa 1 tunti lutetium(¹⁷⁷Lu)oksodotreotidin annon jälkeen otettiin virtsanäyte potilaalta, joka sai 1,85 MBq lutetium(¹⁷⁷Lu)oksodotreotidia. Virtsanäytteen HPLC‑analyysi osoitti, että pääosa (91 %) erittyi muuttumattomana.

Näitä löydöksiä tukevat ihmisen maksasoluilla in vitro tehdyt metaboliatutkimukset, joissa ei havaittu lutetium(¹⁷⁵Lu)oksodotreotidin metabolista hajoamista.

Eliminaatio

Vaiheen I/II Erasmus‑tutkimuksessa ja vaiheen III NETTER‑1‑tutkimuksessa kerättyjen tietojen perusteella lutetium(¹⁷⁷Lu)oksodotreotidi eliminoituu pääasiassa munuaiserittymisen kautta: noin 60 % lääkevalmisteesta eliminoituu virtsaan 24 tunnin sisällä ja noin 65 % 48 tunnin sisällä annon jälkeen.

Iäkkäät potilaat

Farmakokineettista profiilia iäkkäillä potilailla (≥ 75‑vuotiailla) ei ole tutkittu. Tietoja ei ole saatavilla.

Toksikologiset rotilla tehdyt eläinkokeet osoittivat, että yksi enintään 4 550 MBq/kg:n laskimoinjektio oli hyvin siedetty eikä kuolemia havaittu. Tutkittaessa ”kylmää” yhdistettä (ei‑radioaktiivista lutetium(¹⁷⁵Lu)oksodotreotidia) yhtenä laskimoinjektiona rotilla ja koirilla enintään 20 000 µg/kg:n annoksilla (rotilla) ja 3 200 µg/kg:n annoksilla (koirilla), ”kylmä” yhdiste oli hyvin siedetty molemmilla lajeilla eikä kuolemia havaittu. Toksisuutta ei havaittu toistetun annon tutkimuksessa (”kylmää” yhdistettä neljä kahden viikon välein toistuvaa antoa) annoksilla 1 250 µg/kg rotilla ja 80 µg/kg koirilla. Tämä lääkevalmiste ei ole tarkoitettu säännölliseen tai jatkuvaan antoon.

Mutageenisuustutkimuksia ja pitkäkestoisia karsinogeenisuustutkimuksia ei ole toteutettu.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja genotoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset liittyen ”kylmään” yhdisteeseen (ei‑radioaktiivinen lutetium(¹⁷⁵Lu)oksodotreotidi) eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Etikkahappo

Natriumasetaatti

Gentisiinihappo

Askorbiinihappo

Dietyleeni‑triamiini‑pentaetikkahappo

Natriumkloridi

Natriumhydroksidi

Injektionesteisiin käytettävä vesi.

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Annostus ja antotapa.

72 tuntia kalibroinnin päivämäärästä ja kellonajasta

Säilytä alle 25 °C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa ionisoivalta säteilyltä suojaamiseksi (lyijysuoja).

Radiofarmaseuttisten valmisteiden säilytyksessä on noudatettava radioaktiivisia materiaaleja koskevia kansallisia määräyksiä.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

LUTATHERA infuusioneste, liuos
370 MBq/ml 1 kpl (20,5 - 25 ml) (-)

PF-selosteen tieto

Kirkas, väritön tyypin I lasinen infuusiopullo, joka on suljettu bromobutyylikumitulpalla ja alumiinisinetillä.

Yksi infuusiopullo sisältää tilavuuden, joka vaihtelee välillä 20,5–25,0 ml liuosta. Tämä vastaa 7 400 MBq:n aktiivisuutta infuusion päivämäärän ja kellonajan kohdalla.

Infuusiopullo on lyijysäiliössä suojausta varten.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön tai hieman keltainen liuos.

Vain kertakäyttöön.

Yleinen varoitus

Radiofarmaseuttisia valmisteita saavat ottaa vastaan, käyttää ja antaa vain siihen valtuutetut henkilöt siihen tarkoitetussa hoitoympäristössä. Niiden vastaanoton, säilytyksen, käytön, siirtämisen ja hävittämisen tulee tapahtua määräysten ja/tai toimivaltaisen viranomaisen myöntämien asianmukaisten lupien mukaisesti.

Radiofarmaseuttiset valmisteet on valmisteltava käyttövalmiiksi säteilyturvallisuuden ja farmaseuttisten laatuvaatimusten edellyttämällä tavalla. Asianmukaisia aseptisia varotoimia on noudatettava.

Ks. kohdasta 12 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen antoa.

Jos lyijysäiliö tai infuusiopullo vahingoittuu milloin tahansa tämän lääkevalmisteen käyttövalmiiksi saattamisen aikana, sitä ei pidä käyttää.

Antotoimenpiteet on toteutettava siten, että minimoidaan lääkevalmisteen kontaminaation ja käyttäjien säteilytyksen riski. Riittävä suojautuminen on pakollista.

Lääkevalmistetta käsiteltäessä on käytettävä vesitiiviitä käsineitä ja noudatettava asianmukaisia aseptisia tekniikoita.

Radioaktiivisten lääkevalmisteiden anto aiheuttaa riskejä muille henkilöille ulkoisen säteilyn tai virtsan, oksennuksen tms. roiskeesta johtuvan kontaminaation muodossa. Säteilysuojauksen varotoimet on sen vuoksi toteutettava kansallisten säännösten mukaisesti.

Pinta‑annosmäärät ja kertynyt annos riippuvat useista tekijöistä. Paikan päällä ja työn aikana tapahtuvat mittaukset ovat ensiarvoisen tärkeitä ja niitä on käytettävä tarkemman ja toimintaa suuntaavan henkilöstön kokonaissäteilymäärän määrittämiseksi. Terveydenhuollon henkilöstöä kehotetaan rajoittamaan läheisen kontaktin kestoa potilaiden kanssa, joille on injisoitu Lutathera‑valmistetta. Televisiomonitorijärjestelmien käyttö potilaiden valvomiseksi on suositeltavaa. Huomioiden lutetium‑177:n pitkän puoliintumisajan, on erityisen suositeltavaa välttää sisäistä kontaminaatiota. On tarpeen käyttää suojaavia korkealaatuisia (lateksi/nitriili) käsineitä suoran kontaktin välttämiseksi radioaktiivisen lääkevalmisteen (infuusiopullo/ruisku) kanssa. Säteilyaltistuksen minimoimiseksi käytä aina ajan, etäisyyden ja suojauksen periaatteita (vähentämällä infuusiopullon käsittelyä ja käyttämällä valmistajan toimittamia materiaaleja).

Tämä valmiste aiheuttaa todennäköisesti suhteellisen korkean säteilyannoksen useimmille potilaille. 7 400 MBq:n anto voi aiheuttaa merkittävän ympäristöhaitan.

Tämä voi olla huolenaiheena potilaan kanssa samassa taloudessa asuvien henkilöiden tai yleisväestön osalta annetun aktiivisuuden tasosta riippuen. Siksi on noudatettava säteilyltä suojautumista koskevia sääntöjä (kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Sopivat kansallisten säännösten mukaiset varotoimet on toteutettava potilaiden eliminoimaa aktiivisuutta koskien, kontaminaatioiden välttämiseksi.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

LUTATHERA infuusioneste, liuos
370 MBq/ml 1 kpl

• Ei korvausta.

V10XX04

10.02.2023

Seuraavat Lutathera‑hoitoa koskevat johtopäätökset määriteltiin kliinisissä tutkimuksissa tehdyistä säteilydosimetria‑arvioinneista:

Kriittinen elin on luuydin. Suositellulla Lutathera‑valmisteen kumulatiivisella annoksella 29 600 MBq (neljä 7 400 MBq:n antokertaa) ei kuitenkaan ole havaittu korrelaatiota hematologisen toksisuuden ja annetun säteilyn kokonaismäärän tai luuytimeen absorboituneen annoksen välillä vaiheen I/II Erasmus‑tutkimuksessa eikä vaiheen III NETTER‑1‑tutkimuksessa.

Munuainen ei ole kriittinen elin, jos samanaikaisesti annetaan asianmukaista aminohappoliuosta.

Vaiheen III NETTER‑1‑tutkimuksen osatutkimuksen ja vaiheen I/II Erasmus‑tutkimuksen dosimetrisen analyysin tulokset ovat kokonaisuutena samansuuntaisia. Ne osoittavat Lutathera‑valmisteen annostuksen (neljä 7 400 MBq:n antokertaa) olevan turvallista.

Taulukko 11 Lutetium(¹⁷⁷Lu)oksodotreotidin arvioidut absorboituneet annokset vaiheen III NETTER‑1‑tutkimuksesta (Olinda output)

*n = 11 (vain miespotilaita)

**n = 9 (vain naispotilaita)

Sairauden kulun aiheuttamat patofysiologiset muutokset voivat vaikuttaa merkittävästi niiden eri elinten säteilyannokseen, jotka eivät ole hoidon kohde‑elimiä. Tämä on otettava huomioon seuraavia tietoja käytettäessä.

Laadunvarmistus

Liuos on tarkastettava silmämääräisesti vaurioitumisen ja kontaminaation varalta ennen käyttöä. Vain kirkasta liuosta, jossa ei ole näkyviä hiukkasia, voidaan käyttää. Liuoksen silmämääräinen tarkastaminen on tehtävä säteilysuojausruudun alla. Infuusiopulloa ei saa avata.

Jos lyijysäiliö tai infuusiopullo vahingoittuu milloin tahansa tämän lääkevalmisteen käyttövalmiiksi saattamisen aikana, sitä ei pidä käyttää.

Infuusiopullossa olevan radioaktiivisuuden määrä on mitattava ennen infuusiota sopivalla radioaktiivisuuden kalibrointijärjestelmällä sen varmistamiseksi, että todellinen infuusion hetkellä annettava radioaktiivisuuden määrä on sama kuin suunniteltu määrä.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu.