Vertaa PF-selostetta

LIVTENCITY tabletti, kalvopäällysteinen 200 mg

Huomioitavaa

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi tabletti sisältää 200 mg maribaviiria.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kalvopäällysteinen tabletti.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

LIVTENCITY on tarkoitettu sytomegaloviruksen (CMV) aiheuttamien infektioiden ja/tai tautien hoitoon, jotka ovat olleet vaikeasti hoidettavia (resistenssin kanssa tai ilman) yhdellä tai useammalla aiemmalla hoidolla, mukaan lukien gansikloviiri, valgansikloviiri, sidofoviiri tai foskarneetti, aikuisille potilaille, jotka ovat saaneet hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT) tai kiinteän elinsiirron (SOT).

Antiviraalisten aineiden asianmukaisessa käytössä on huomioitava viralliset ohjeet.

Ehto

Hoidon aloittavalla lääkärillä on oltava kokemusta sellaisten potilaiden hoidosta, joille on tehty kiinteän elimen siirto tai hematopoieettinen kantasolusiirto.

Annostus ja antotapa

LIVTENCITY-hoidon aloittavalla lääkärillä on oltava kokemusta sellaisten potilaiden hoidosta, joille on tehty kiinteän elimen siirto tai hematopoieettinen kantasolusiirto.

Annostus

LIVTENCITY-valmisteen suositusannos on 400 mg (kaksi 200 mg:n tablettia) kaksi kertaa vuorokaudessa, jolloin vuorokausiannos on 800 mg, 8 viikon ajan. Hoidon kesto voidaan joutua määrittämään yksilöllisesti kunkin potilaan kliinisten ominaisuuksien perusteella.

Yhteiskäyttö CYP3A-induktorien kanssa

LIVTENCITY-valmisteen antaminen samanaikaisesti voimakkaiden sytokromi P450 3A (CYP3A) -induktorien rifampisiinin, rifabutiinin tai mäkikuisman kanssa ei ole suositeltavaa, sillä se voi heikentää maribaviirin tehoa.

Jos LIVTENCITY- valmisteen antamista samanaikaisesti muiden voimakkaiden tai kohtalaisen voimakkaiden CYP3A-induktorien (esim. karbamatsepiini, efavirentsi, fenobarbitaali ja fenytoiini) ei voida välttää, LIVTENCITY-annosta on lisättävä 1 200 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Annoksen unohtuminen

Potilaita on neuvottava, että jos he unohtavat ottaa LIVTENCITY-annoksen ja seuraavaan annokseen on alle 3 tuntia aikaa, heidän tulee jättää unohtunut annos ottamatta ja jatkaa lääkitystä normaalin annosaikataulun mukaisesti. Potilaat eivät saa ottaa seuraavaa annosta kaksinkertaisena tai ottaa lääkettä enemmän kuin on määrätty.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Annosta ei tarvitse muuttaa yli 65-vuotiailla potilailla (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

LIVTENCITY-annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta. LIVTENCITY-valmisteen antamista ei ole tutkittu potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD), mukaan lukien dialyysipotilaat. Dialyysipotilaiden annoksen muuttamisen ei odoteta olevan tarpeen, sillä maribaviiri sitoutuu tehokkaasti plasmaproteiineihin (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

LIVTENCITY-annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä (Child‑Pughin luokka A) tai keskivaikea (Child‑Pughin luokka B) maksan vajaatoiminta. LIVTENCITY-valmisteen antamista ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child‑Pughin luokka C). Ei tiedetä, lisääntyykö maribaviirialtistus merkittävästi potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta. Siksi on noudatettava varovaisuutta, kun LIVTENCITY-valmistetta annetaan vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

LIVTENCITY-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten potilaiden hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

LIVTENCITY on tarkoitettu otettavaksi vain suun kautta, ja se voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman. Kalvopäällysteinen tabletti voidaan ottaa kokonaisena tai murskattuna, tai murskattu tabletti voidaan antaa nenä-mahaletkun tai suu-mahaletkun kautta.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Yhteiskäyttö gansikloviirin tai valgansikloviirin kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Virologisen vasteen puuttuminen hoidon aikana ja uusiutuminen hoidon jälkeen.

Virologisen vasteen puuttuminen voi ilmetä LIVTENCITY-hoidon aikana ja sen jälkeen. Virologinen relapsi ilmaantui hoidon jälkeisenä aikana yleensä 4–8 viikon kuluessa hoidon lopettamisesta. Jotkin maribaviirin pUL97-resistenssiin liittyvät substituutiot antavat ristiresistenssin gansikloviirille ja valgansikloviirille. CMV DNA -pitoisuuksia on tarkkailtava ja resistenssiin liittyvät mutaatiot selvitettävä potilailta, jotka eivät vastaa hoitoon. Hoito on lopetettava, jos maribaviirin resistenssiin liittyviä mutaatioita havaitaan.

Keskushermostoon liittyvä CMV-tauti

LIVTENCITY-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on keskushermoston CMV-infektio. Ei-kliinisten tietojen perusteella maribaviirin pääsyn keskushermostoon odotetaan olevan vähäistä verrattuna pitoisuuteen plasmassa (ks. kohdat Farmakokinetiikka ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Siksi LIVTENCITY-valmisteen ei odoteta tehoavan keskushermoston CMV-infektioihin (esim. meningoenkefaliitti).

Käyttö immuunisalpaajien kanssa

LIVTENCITY voi suurentaa sellaisten immuunisalpaajien pitoisuutta, jotka ovat terapeuttiselta alueeltaan suppeita sytokromi P450 (CYP)3A/P-gp -substraatteja (mukaan lukien takrolimuusi, siklosporiini, sirolimuusi ja everolimuusi). Näiden immuunisalpaajien pitoisuuksia plasmassa on tarkkailtava useasti koko LIVTENCITY-hoidon ajan, erityisesti LIVTENCITY-hoidon aloittamisen ja lopettamisen jälkeen, ja annosta on säädettävä tarpeen mukaan (ks. kohdat Yhteisvaikutukset, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Lääkevalmisteiden yhteisvaikutuksista johtuva haittavaikutusriski tai hoitotehon heikentymisriski

LIVTENCITY-valmisteen käyttäminen samanaikaisesti tiettyjen lääkevalmisteiden kanssa voi aiheuttaa tunnettuja tai mahdollisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia, joista voi seurata:

  • mahdollisesti kliinisesti merkitseviä haittavaikutuksia, jotka johtuvat suuremmasta altistumisesta samanaikaisille lääkevalmisteille.
  • LIVTENCITY-valmisteen hoitotehon heikkeneminen.

Taulukossa 1 on annettu ohjeet näiden tunnettujen tai mahdollisesti merkittävien yhteisvaikutusten

ehkäisyyn tai hallintaan, mukaan lukien annossuositukset (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Natriumpitoisuus

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus maribaviiriin

Maribaviiri metaboloituu ensisijaisesti CYP3A:n vaikutuksesta, ja CYP3A:ta indusoivien tai estävien lääkevalmisteiden odotetaan vaikuttavan maribaviirin puhdistumaan (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maribaviirin ja CYP3A:ta estävien lääkevalmisteiden samanaikaisesta antamisesta voi seurata maribaviirin pitoisuuden suureneminen plasmassa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Annosta ei kuitenkaan tarvitse muuttaa, kun maribaviiria annetaan samanaikaisesti CYP3A:n estäjien kanssa.

Voimakkaiden tai kohtalaisen CYP3A:n induktorien (esim. rifampisiini, rifabutiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, efavirentsi ja mäkikuisma) samanaikaisen antamisen odotetaan pienentävän merkittävästi maribaviirin pitoisuutta plasmassa, mikä voi heikentää tehoa. Siksi on syytä harkita vaihtoehtoisia lääkevalmisteita, joilla ei ole CYP3A-induktiopotentiaalia. Maribaviirin antaminen samanaikaisesti voimakkaiden sytokromi P450 3A (CYP3A):n induktorien rifampisiinin, rifabutiinin tai mäkikuisman kanssa ei ole suositeltavaa.

Jos maribaviirin antamista samanaikaisesti muiden voimakkaiden tai kohtalaisen voimakkaiden CYP3A:n induktorien (esim. karbamatsepiini, efavirentsi, fenobarbitaali ja fenytoiini) ei voida välttää, maribaviirin annos on lisättävä 1 200 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Maribaviirin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

Maribaviirin samanaikainen käyttö valgansikloviirin ja gansikloviirin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). Maribaviiri voi antagonisoida gansikloviirin ja vangansikloviirin antiviraalisen vaikutuksen estämällä ihmisen CMV:n UL97-seriini-treoniinikinaasin, jota tarvitaan gansikloviirin ja vangansikloviirin aktivointiin/fosforylaatioon (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Farmakodynamiikka).

Kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia ei odoteta terapeuttisilla pitoisuuksilla, kun maribaviiria annetaan samanaikaisesti seuraavien entsyymien ja kuljettajaproteiinien substraattien kanssa: CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 ja 3A4; UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7; sappisuolapumppu (BSEP); monilääke- ja toksiiniekstruusioproteiini (MATE)/2K; orgaaniset anionikuljettajat (OAT)1; orgaaniset kationikuljettajat (OCT)1 ja OCT2; orgaaniset aninoneja kuljettavat polypeptidit (OATP)1B1 ja OATP1B3. Tiedot perustuivat in vitro -tuloksiin ja kliinisiä yhteisvaikutuksia koskeviin tuloksiin (taulukko 1 ja kohta Farmakokinetiikka).

Maribaviiri toimi CYP1A2-entsyymin induktorina in vitro. Saatavilla ei ole kliinistä tietoa CYP1A2:n induktion aiheuttaman yhteisvaikutusriskin poissulkemiseksi in vivo. Siksi maribaviirin samanaikaista antamista lääkkeiden kanssa, jotka ovat herkkiä CYP1A2:n substraatteja ja joilla on kapea terapeuttinen ikkuna (esim. titsanidiini ja teofylliini) tulisi välttää, sillä tämä voi johtaa CYP1A2:n substraattien tehon heikkenemiseen.

Maribaviirin samanaikainen antaminen lisäsi takrolimuusin pitoisuutta plasmassa (ks. taulukko 1). Kun immuunisalpaajia takrolimuusi, siklosporiini, sirolimuusi tai everolimuusi annetaan samanaikaisesti maribaviirin kanssa, immuunisalpaajapitoisuutta on tarkkailtava useasti koko maribaviiri-hoidon ajan, erityisesti maribaviiri-hoidon aloittamisen ja lopettamisen jälkeen, ja annosta on säädettävä tarpeen mukaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja taulukko 1).

Maribaviiri esti P-gp-kuljettajaproteiinia kliinisesti merkitsevillä pitoisuuksilla in vitro. Kliinisessä tutkimuksessa maribaviirin samanaikainen antaminen lisäsi digoksiinin pitoisuutta plasmassa (ks. taulukko 1). Siksi on noudatettava varovaisuutta, kun maribaviiria annetaan samanaikaisesti P-gp:n substraattien (esim. digoksiini, dabigatraani) kanssa. Seerumin digoksiinipitoisuuksia on tarkkailtava, ja digoksiiniannosta on tarvittaessa pienennettävä (ks. taulukko 1).

Maribaviiri esti BCRP-kuljettajaproteiinia kliinisesti merkitsevillä pitoisuuksilla in vitro. Siksi maribaviirin antamisen samanaikaisesti herkkien BCRP:n substraattien, kuten rosuvastatiinin, kanssa odotetaan lisäävän altistusta niille ja aiheuttavan haittavaikutuksia.

Maribaviiri estää OAT3:a in vitro, minkä vuoksi OAT3:n kuljettamien lääkeaineiden pitoisuudet plasmassa voivat nousta (esim. siprofloksasiini, imipeneemi ja silastiini).

Maribaviiri estää MATE1:tä in vitro. Saatavilla ei ole kliinisiä tietoja siitä, voiko maribaviirin antaminen samanaikaisesti herkkien MATE1:n substraattien (esim. metformiini) kanssa johtaa kliinisesti merkittäviin yhteisvaikutuksiin.

Yleistä

Jos samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden annoksia muutetaan maribaviiri-hoidon vuoksi, annoksia on muutettava uudelleen maribaviiri-hoidon päätyttyä. Taulukossa 1 on lueteltu lääkevalmisteiden todetut tai mahdollisesti kliinisesti merkittävät yhteisvaikutukset. Kuvatut lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset perustuvat maribaviirilla tehtyihin tutkimuksiin tai ovat lääkevalmisteiden ennustettuja yhteisvaikutuksia, joita voi ilmetä maribaviiri-hoidon yhteydessä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Taulukko 1: Yhteisvaikutukset ja annossuositukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Lääkevalmiste terapia-alueen mukaan

Vaikutus geometriseen keskiarvosuhteeseen (90 %:n CI)

(todennäköinen vaikutusmekanismi)

Suositus koskien yhteiskäyttöä maribaviirin kanssa

Happoja vähentävät aineet

antasidi (alumiini- ja magnesiumhydroksidioraalisuspensio)

(20 ml kerta-annos, maribaviiri 100 mg kerta-annos)

↔ maribaviiri

AUC 0,89 (0,83, 0,96)

Cmax 0,84 (0,75, 0,94)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

famotidiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotettavissa:

↔ maribaviiri

Annosta ei tarvitse muuttaa.

pantopratsoli

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotettavissa:

↔ maribaviiri

Annosta ei tarvitse muuttaa.

omepratsoli

↔ maribaviiri

↑ omepratsolin/5-hydroksiomepratsolin pitoisuuksien suhde plasmassa

1,71 (1,51, 1,92) 2 tuntia annoksen jälkeen

(CYP2C19:n esto)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Rytmihäiriölääkkeet

digoksiini

(0,5 mg kerta-annos, maribaviiri 400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa)

↔ digoksiini

AUC 1,21 (1,10, 1,32)

Cmax 1,25 (1,13, 1,38)

(P‑gp:n esto)

Noudata varovaisuutta, kun maribaviiria ja digoksiinia annetaan samanaikaisesti. Tarkkaile seerumin digoksiinipitoisuuksia. Herkkien P-gp:n substraattien, kuten digoksiinin, annosta on ehkä pienennettävä, kun digoksiinia annetaan samanaikaisesti maribaviirin kanssa.

Antibiootit

klaritromysiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotettavissa:

↑ maribaviiri

(CYP3A:n esto)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Kouristuslääkkeet

karbamatsepiini

fenobarbitaali

fenytoiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotettavissa:

↓ maribaviiri

(CYP3A:n induktio)

Maribaviiriannos on suositeltavaa muuttaa 1 200 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa, kun maribaviiria annetaan samanaikaisesti näiden kouristuslääkkeiden kanssa.

Sienilääkkeet

ketokonatsoli

(400 mg kerta-annos, maribaviiri 400 mg kerta-annos)

↑ maribaviiri

AUC 1,53 (1,44, 1,63)

Cmax 1,10 (1,01, 1,19)

(CYP3A:n ja P-gb:n esto)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

vorikonatsoli

(200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa, maribaviiri 400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa)

Odotettavissa:

↑ maribaviiri

(CYP3A:n esto)

↔ vorikonatsoli

AUC 0,93 (0,83, 1,05)

Cmax 1,00 (0,87, 1,15)

(CYP2C19:n esto)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Verenpainelääkkeet

diltiatseemi

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotettavissa:

↑ maribaviiri

(CYP3A:n esto)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Mykobakteerilääkkeet

rifabutiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotettavissa:

↓ maribaviiri

(CYP3A:n induktio)

Maribaviirin ja rifabutiinin yhteiskäyttö ei ole suositeltavaa, sillä se voi heikentää maribaviirin tehoa.

rifampisiini

(600 mg kerran vuorokaudessa, maribaviiri 400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa)

↓ maribaviiri

AUC 0,40 (0,36, 0,44)

Cmax 0,61 (0,52, 0,72)

Ctrough 0,18 (0,14, 0,25)

(CYP3A:n ja CYP1A2:n induktio)

Maribaviirin ja rifampiinin yhteiskäyttö ei ole suositeltavaa, sillä se voi heikentää maribaviirin tehoa.

Yskänärsytystä hillitsevät lääkkeet

dekstrometorfaani

(30 mg kerta-annos, maribaviiri 400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa)

↔ dekstrorfaani

AUC 0,97 (0,94, 1,00)

Cmax 0,94 (0,88, 1,01)

(CYP2D6:n esto)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Keskushermostoa stimuloivat lääkkeet

Kasvirohdosvalmisteet

Mäkikuisma (Hypericum perforatum)

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotettavissa:

↓ maribaviiri

(CYP3A:n induktio)

Maribaviirin ja mäkikuisman yhteiskäyttö ei ole suositeltavaa, sillä se voi heikentää maribaviirin tehoa.

HIV:n antiviraaliset aineet

Non-nukleosidääriset käänteiskopioijaentsyymin estäjät

Efavirentsi

Etraviriini

Nevirapiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotettavissa:

↓ maribaviiri

(CYP3A:n induktio)

Maribaviiriannos on suositeltavaa muuttaa 1 200 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa, kun maribaviiria annetaan samanaikaisesti näiden nonnukleosidi-RT-estäjien kanssa.

Nukleosidijohdos-käänteiskopioijaentsyymin estäjät

Tenofoviiridisoproksiili

Tenofoviirialafenamidi

Abakaviiri

Lamivudiini

Emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotettavissa:

↔ maribaviiri

↔ nukleosidijohdos-RT-estäjät

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Proteaasinestäjät

ritonaviirilla tehostettavat proteaasin estäjät (atatsanaviiri, darunaviiri, lopinaviiri)

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotettavissa:

↑ maribaviiri

(CYP3A:n esto)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Integraasinestäjät

dolutegraviiri

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotettavissa:

↔ maribaviiri

↔ dolutegraviiri

Annosta ei tarvitse muuttaa.

HMG-CoA-reduktaasin estäjät

atorvastatiini

fluvastatiini

simvastatiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotettavissa:

↑ HMG‑CoA-reduktaasin estäjät

(BCRP:n esto)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

rosuvastatiinia

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotettavissa:

↑ rosuvastatiini

(BCRP:n esto)

Potilasta on tarkkailtava huolellisesti rosuvastatiiniin liittyvien vaikutusten, erityisesti myopatian ja rabdomyolyysin, varalta.

Immuunisalpaajat

siklosporiinia

everolimuusia

sirolimuusia

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotettavissa:

↑ siklosporiini, everolimuusi, sirolimuusi

(CYP3A/P‑gp:n esto)

Tarkkaile siklosporiini-, everolimuusi- ja sirolimuusipitoisuuksia useasti, erityisesti maribaviirin aloittamisen ja lopettamisen jälkeen, ja säädä annosta tarpeen mukaan.

takrolimuusia

↑ takrolimuusi

AUC 1,51 (1,39, 1,65)

Cmax 1,38 (1,20, 1,57)

Ctrough 1,57 (1,41, 1,74)

(CYP3A/P-gp:n esto)

Tarkkaile takrolimuusipitoisuuksia useasti, erityisesti maribaviirin aloittamisen ja lopettamisen jälkeen, ja säädä annosta tarpeen mukaan.

Suun kautta otettavat antikoagulantit

varfariini

(10 mg kerta-annos, maribaviiri 400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa)

↔ S‑varfariini

AUC 1,01 (0,95, 1,07)

(CYP2C9:n esto)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Suun kautta otettavat ehkäisylääkkeet

systeemisesti vaikuttavat suun kautta otettavat ehkäisysteroidit

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotettavissa:

↔ suun kautta otettavat ehkäisysteroidit

(CYP3A:n esto)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Rauhoittavat lääkkeet

midatsolaami

(0,075 mg/kg kerta-annos, maribaviiri 400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 7 vuorokauden ajan)

↔ midatsolaami

AUC 0,89 (0,79, 1,00)

Cmax 0,82 (0,70, 0,96)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

↑ = lisäys, ↓ = vähennys, ↔ = ei muutosta
CI = luottamusväli; SD = kerta-annos; QD = kerran vuorokaudessa; BID = kaksi kertaa vuorokaudessa
*AUC0-∞ kerta-annokselle, AUC0-12 kaksi kertaa vuorokaudessa otettavalle annokselle.
Huomautus: Taulukko ei ole kattava, vaan siinä annetaan esimerkkejä kliinisesti merkittävistä yhteisvaikutuksista.
a Ks. asiaankuuluvat lääkemääräystiedot.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisilla.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja maribaviirin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kappale Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). LIVTENCITY-valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä.

Maribaviirin ei odoteta vaikuttavan systeemisesti vaikuttavien suun kautta otettavien ehkäisysteroidien pitoisuuteen plasmassa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö maribaviiri tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Rintaruokinta on lopetettava LIVTENCITY-hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

LIVTENCITY-valmistetta koskevia hedelmällisyystutkimuksia ei ole tehty ihmisillä. Rotilla toteutetussa yhdistetyssä hedelmällisyys- ja alkion-/sikiönkehitystutkimuksessa ei havaittu vaikutuksia hedelmällisyyteen, mutta siittiöiden etenemisnopeuden alenemista havaittiin annoksen ollessa ≥ 100 mg/kg/vrk (minkä arvioidaan olevan < 1-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen ihmisen suositusannoksella [RHD]). Rotilla ja apinoilla tehdyissä ei-kliinisissä tutkimuksia ei havaittu vaikutuksia urosten tai naaraiden sukupuolielimiin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

LIVTENCITY-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Haittatapahtumatiedot kerättiin vaiheen 3 tutkimuksen hoitovaiheen sekä seurantavaiheen ajan viikon 20 loppuun saakka (ks. kohta Farmakodynamiikka). Keskimääräinen altistuma (SD) LIVTENCITY-valmisteelle oli 48,6 (13,82) vuorokautta, enimmillään 60 vuorokautta. Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia, joita ilmeni LIVTENCITY-ryhmässä vähintään 10 %:lla tutkittavista, olivat: makuaistin häiriö (46 %), pahoinvointi (21 %), ripuli (19 %), oksentelu (14 %) ja väsymys (12 %). Yleisimmin raportoituja vakavia haittavaikutuksia olivat ripuli (2 %) sekä pahoinvointi, painon lasku, väsymys, immuunisalpaajien pitoisuuden suureneminen ja oksentelu (ilmeni > 1 %:lla).

Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista

Haittavaikutukset on lueteltu seuraavassa taulukossa elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Yleisyys on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000) tai hyvin harvinainen (<1/10 000).

Taulukko 2: LIVTENCITY-valmisteen yhteydessä havaitut haittavaikutukset

Elinjärjestelmä

Yleisyys

Haittavaikutukset

Hermosto

Hyvin yleinen

Makuaistin häiriö*

Yleinen

Päänsärky

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

Ripuli, pahoinvointi, oksentelu

Yleinen

Ylävatsakipu

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

Väsymys

Yleinen

Ruokahalun heikkeneminen

Tutkimukset

Yleinen

Immuunisalpaajien pitoisuuden suureneminen*, painon lasku

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus *

Makuaistin häiriö

Makuaistin häiriöitä (yleisimpiä raportoituja termejä olivat makuaistin puute, makuhäiriö, makuaistin vajavuus ja makuaistin häiriö) ilmeni 46 %:lla LIVTENCITY-hoitoa saaneista potilaista. Nämä haittavaikutukset johtivat harvoin LIVTENCITY-valmisteen lopettamiseen (0,9 %), ja useimmilla potilailla ne hävisivät, kun potilaiden hoito jatkui (37 %), tai 7 päivän mediaaniajan kuluessa (Kaplan-Meierin arvio, 95 %:n CI: 4–8 vuorokautta) hoidon lopettamisesta.

Immuunisalpaajien pitoisuuden suureneminen plasmassa

Immuunisalpaajien pitoisuuden suurenemista (yleisimpiä raportoituja termejä olivat immuunisalpaajien pitoisuuden suureneminen ja lääkkeen pitoisuuden suureneminen) ilmeni 9 %:lla LIVTENCITY-hoitoa saaneista potilaista. LIVTENCITY voi nostaa sellaisten immuunisalpaajien pitoisuutta, jotka ovat terapeuttiselta alueeltaan suppeita CYP3A:n ja/tai P‑gp:n substraatteja (mukaan lukien takrolimuusi, siklosporiini, sirolimuusi ja everolimuusi). (Ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Tutkimuksessa 303 ilmeni yhden ylimääräisen kerta-annoksen tahaton yliannostus yhdellä LIVTENCITY‑hoitoa saaneella tutkittavalla päivänä 13 (vuorokausiannos yhteensä 1 200 mg). Haittavaikutuksia ei raportoitu.

Tutkimuksessa 202 altistettiin 40 tutkittavaa 800 mg:n annokselle kaksi kertaa vuorokaudessa ja 40 tutkittavaa 1 200 mg:n annokselle kaksi kertaa vuorokaudessa keskimäärin 90 vuorokauden ajan. Tutkimuksessa 203 altistettiin 40 tutkittavaa 800 mg:n annokselle kaksi kertaa vuorokaudessa ja 39 tutkittavaa 1 200 mg:n annokselle kaksi kertaa vuorokaudessa enimmillään 177 vuorokauden ajan. Kummassakaan tutkimuksessa turvallisuusprofiilissa ei ollut merkittäviä eroja verrattuna kaksi kertaa vuorokaudessa annettuun 400 mg:n annokseen tutkimuksessa 303, jossa tutkittavat saivat maribaviiria enimmillään 60 vuorokauden ajan.

Maribaviirille ei ole erityistä tunnettua vastalääkettä. Yliannostustapauksessa on suositeltavaa seurata potilasta haittavaikutusten varalta ja aloittaa asianmukainen oireenmukainen hoito. Koska maribaviiri sitoutuu tehokkaasti plasmaproteiineihin, dialyysi ei todennäköisesti alenna merkittävästi maribaviirin pitoisuutta plasmassa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: systeemiset viruslääkkeet, virukseen vaikuttavat lääkeaineet, ATC-koodi: J05AX10.

Vaikutusmekanismi

Maribaviiri on UL97-proteiinikinaasin kilpaileva estäjä. UL97:n esto tapahtuu viruksen DNA:n replikaatiovaiheessa, jossa estetään UL97-seriini-treoniinikinaasia. Tämä tapahtuu estämällä kilpailevasti ATP:n sitoutumisen kinaasin ATP:tä sitovalle puolelle vaikuttamatta konkatemeerien kypsymisprosessiin, kumoamalla fosfotransferaasin välityksellä tapahtuvan CMV DNA:n replikaation ja kypsymisen, CMV DNA:n kapseloitumisen ja CMV DNA:n tumapoistuman.

Antiviraalinen aktiivisuus

Maribaviiri esti ihmisen CMV:n replikaation virustuottoreduktio-, DNA-hybridisaatio- ja plakkireduktiomäärityksissä ihmisen keuhkon fibroblastisolulinjassa (MRC-5), ihmisalkion munuaisessa (HEK) ja ihmisen esinahan fibroblastisoluissa (MRHF). EC50-arvojen vaihteluväli oli 0,03–2,2 µM solulinjan ja määrityksen päätetapahtuman mukaan. Maribaviirin antiviraalinen aktiivisuus soluviljelmässä on arvioitu myös CMV:n kliinisiä isolaatteja vasten. EC50-mediaaniarvot olivat DNA-hybridisaation osalta 0,1 μM (n = 10, vaihteluväli 0,03–0,13 μM) ja plakkireduktiomääritysten osalta 0,28 μM (n = 10, vaihteluväli 0,12–0,56 μM). EC50-arvoissa ei havaittu merkittävää eroa ihmisen neljän CMV:n glykoproteiini B-genotyypin välillä (N = 2, 1, 4 ja 1 genotyypeille gB1, gB2, gB3 ja gB4).

Yhdistetty antiviraalinen aktiivisuus

Kun maribaviiria testattiin yhdessä muiden antiviraalisten yhdisteiden kanssa in vitro, gansikloviirin kanssa havaittiin voimakas antagonismi.

Antagonismia ei havaittu sidofoviirin, foskarneetin ja letermoviirin kanssa.

Virusresistenssi

Soluviljelmässä

Maribaviiri ei vaikuta UL54-koodattuun DNA-polymeraasiin, joka tiettyjen mutaatioiden muodostumisen yhteydessä antaa resistenssin gansikloviirille/valgansikloviirille, foskarneetille ja/tai sidofoviirille. Mutaatiot, jotka antavat resistenssin maribaviirille, on tunnistettu geenistä UL97: L337M, F342Y, V353A, V356G, L397R, T409M, H411L/N/Y, D456N, V466G, C480F, P521L ja Y617del. Nämä mutaatiot antavat resistenssin, joka ulottuu EC50-arvojen 3,5‑kertaisesta noususta > 200-kertaiseen nousuun. UL27-geenivariantit (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC ja 301311del) antoivat vain lievän maribaviiriresistenssin (EC50-arvon < 5-kertainen nousu), kun taas L335P antoi voimakkaan maribaviiriresistenssin.

Kliinisissä lääketutkimuksissa

Vaiheen 2 tutkimuksessa 202 ja 203, joissa maribaviiria arvioitiin 279:llä HSCT- tai SOT-siirron vastaanottajalla, hoidon jälkeen kerätyt pUL97-genotyypitystiedot 23:lta potilaalta niistä 29 potilaasta, jotka alun perin saavuttivat viremiapuhdistuman ja joilla CMV-infektio uusiutui myöhemmin maribaviirihoidon aikana, osoittivat, että 17 potilaalla oli T409M- tai H411Y-mutaatio ja 6 potilaalla C480F-mutaatio. Niistä 25 potilaasta, jotka eivät saaneet vastetta > 14 päivän maribaviirihoitoon, 9 potilaalla oli T409M- tai H411Y-mutaatio ja 5 potilaalla C480F-mutaatio. Ylimääräinen pUL27-genotyypitys tehtiin 39 potilaalle tutkimuksessa 202 ja 43 potilaalle tutkimuksessa 203. Ainoa resistenssiin liittyvä pUL27:n aminohapposubstituutio, jota ei havaittu lähtötilanteessa, oli G344D. pUL27- ja pUL97-rekombinanttien fenotyyppinen analyysi osoitti, että pUL97:n mutaatiot T409M, H411Y ja C480F antoivat 78‑kertaisen, 15‑kertaisen ja 224‑kertaisen suurenemisen maribaviirin EC50-arvossa verrattuna villityypin kantaan, kun taas pUL27:n mutaatio G344D ei aiheuttanut eroa maribaviirin EC50-arvoon verrattuna villityypin kantaan.

Vaiheen 3 tutkimuksessa 303, jossa maribaviiria arvioitiin potilailla, joilla oli fenotyyppinen resistenssi valgansikloviirille/gansikloviirille, suoritettiin DNA-sekvenssianalyysi pUL97:n ja pUL27:n kaikille koodialueille 134:lle maribaviirihoitoa saaneiden potilaiden parilliselle sekvenssille. Hoidosta johtuvat pUL97-substituutiot F342Y (4,5-kertainen), T409M (78-kertainen), H411L/N/Y (69-, 9-, ja 12-kertainen) ja/tai C480F (224-kertainen) havaittiin 60 tutkittavalla ja niihin liittyi hoitovasteen puuttuminen (47 tutkittavalla hoito epäonnistui ja 13 tutkittavalla kyse oli uusiutumisesta). Yksi tutkittava, jolla oli pUL27:n L193F-substituutio (2,6-kertaisesti alentunut alttius maribaviirille) lähtötilanteessa, ei saavuttanut ensisijaista päätetapahtumaa. Lisäksi seuraavat useat mutaatiot liittyivät hoitovasteen puuttumiseen: F342Y+T409M+H411N (78-kertainen), C480F+H411L+H411Y (224-kertainen), F342Y+H411Y (56-kertainen), T409M+C480F (224-fold) ja H411Y+C480F (224-kertainen).

Ristiresistenssi

Maribaviirin ja gansikloviirin/valgansikloviirin (vGCV/GCV) välillä on havaittu ristiresistenssi soluviljelmässä ja kliinisissä tutkimuksissa. Vaiheen 3 tutkimuksessa 303, yhteensä 44 potilaalla maribaviirihaarassa oli hoidosta johtuvia resistenssiin liittyviä substituutioita (RAS) tutkijan määräämälle hoidolle (IAT). Näistä 24:llä oli hoidosta johtuva C480F tai F342Y RAS, molemmat ovat ristiresistenttejä sekä gansikloviirille/valgansikloviirille että maribaviirille. Näistä 24 potilaasta yksi (0,04 %) saavutti ensisijaisen päätetapahtuman. Kaiken kaikkiaan vain kahdeksan näistä 44 potilaasta saavutti ensisijaisen päätetapahtuman.

pUL97:n vGCV-/GCV-resistenssiin liittyvät substituutiot F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L ja Y617del vähentävät herkkyyttä maribaviirille > 4,5-kertaisesti. Muiden vGCV/GCV-resistenssipolkujen osalta ei ole arvioitu, liittykö niihin ristiresistenssi maribaviirille. pUL54:n DNA-polymeraasisubstituutiot, jotka antavat resistenssin vGCV:lle/GCV:lle, sidofoviirille tai foskarneetille, pysyivät alttiina maribaviirille.

pUL97:n F342Y- ja C480F-subsituutiot ovat maribaviirihoidosta johtuvia resistenssiin liittyviä substituutioita, jotka antavat > 1,5-kertaisesti alentuneen herkkyyden vGCV:lle/GCV:lle; tämä alentumakerroin liittyy fenotyyppiseen resistenssiin vGCV:lle/GCV:lle. Tämän vGCV:tä/GCV:tä koskevan ristiresistenssin kliinistä merkitystä ei ole määritelty. Maribaviirille resistentti virus pysyi herkkänä sidofoviirille ja foskarneetille. Lisäksi ei ole raportoitu pUL27:n maribaviiriresistenssiin liittyvien substituutioiden arvioinnista vGCV:tä/GCV:tä, sidofoviiria tai foskarneettia koskevan ristiresistenssin osalta. Kun otetaan huomioon resistenssiin liittyvien substituutioiden puuttuminen näiltä pUL27:ään kohdistuvilta lääkkeiltä, pUL27:n maribaviirisubstituutioiden osalta ei odoteta ristiresistenssiä.

Kliininen teho

Vaiheen 3 satunnaistetussa, avoimessa, aktiivikontrolloidussa paremmuutta koskevassa monikeskustutkimuksessa (tutkimus SHP620‑303) arvioitiin LIVTENCITY-hoidon tehoa ja turvallisuutta verrattuna tutkijan määräämään hoitoon (IAT) 352:lla HSCT- ja SOT-siirron saajalla, joilla CMV-infektiot olivat vaikeasti hoidettavia gansikloviirilla, valgansikloviirilla, foskarneetilla tai sidofoviirilla, mukaan lukien CMV-infektiot, joilla oli vahvistettu tai vahvistamaton resistenssi yhdelle tai useammalle CMV-lääkkeelle. Vaikeahoitoisen CMV-infektion määritelmänä oli dokumentoitu CMV DNA -pitoisuuden laskun (> 1 log10) saavuttamatta jääminen kokoveressä tai plasmassa vähintään 14 vuorokauden suonensisäisen gansikloviirihoidon / suun kautta otettavan valgansikloviirihoidon, suonensisäisen foskarneettihoidon tai suonensisäisen sidofoviirihoidon jälkeen. Tätä määritelmää sovellettiin käynnissä olevaan CMV-infektioon ja viimeksi annettuun CMV-lääkkeeseen.

Potilaat stratifioitiin elinsiirtotyypin (HSCT tai SOT) ja seulonnan CMV DNA -pitoisuuksien mukaan ja satunnaistettiin sitten suhteessa 2:1 ryhmiin, jotka saivat 400 mg:n LIVTENCITY-annoksen kaksi kertaa vuorokaudessa tai IAT-hoitoa (gansikloviiri, valgansikloviiri, foskarneetti tai sidofoviiri) 8 viikon hoitojakson ajan, minkä jälkeen seurasi 12 viikon seurantavaihe.

Tutkittavien keski-ikä oli 53 vuotta, ja useimmat tutkittavat olivat miehiä (61 %), valkoihoisia (76 %) ja ei-latinalaisamerikkalaisia (83 %), ja jakaumat olivat tältä osin samankaltaiset kummassakin hoitohaarassa. Yhteenveto taudin ominaisuuksista lähtötilanteessa on taulukossa 3.

Taulukko 3: Yhteenveto tutkimuksen 303 tutkimusjoukon taudin ominaisuuksista lähtötilanteessa

Ominaisuusa

IAT

LIVTENCITY400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa

 

(N = 117)

(N = 235)

IAT-hoito ennen satunnaistamista, n (%)c

  

Gansikloviiri/valgansikloviiri

98 (84)

204 (87)

Foskarneetti

18 (15)

27 (12)

Sidofoviiri

1 (1)

4 (2)

IAT-hoito satunnaistamisen jälkeen, n (%)

  

Foskarneetti

47 (41)

n/a

Gansikloviiri/valgansikloviiri

56 (48)

n/a

Sidofoviiri

6 (5)

n/a

Foskarneetti + gansikloviiri/valgansikloviiri

7 (6)

n/a

Elinsiirto, n (%)

  

HSCT

48 (41)

93 (40)

SOTd

69 (59)

142 (60)

Munuainene

32 (46)

74 (52)

Keuhkoe

22 (32)

40 (28)

Sydäne

9 (13)

14 (10)

Useitae

5 (7)

5 (4)

Maksae

1 (1)

6 (4)

Haimae

0

2 (1)

Suolie

0

1 (1)

Keskuslaboratorion raportoima CMV DNA -pitoisuusluokka, n (%)f

  

Suuri

7 (6)

14 (6)

Kohtalainen

25 (21)

68 (29)

Pieni

85 (73)

153 (65)

Oireinen CMV-infektio lähtötilanteessag

  

Ei

109 (93)

214 (91)

Kylläg

8 (7)

21 (9)

CMV-oireyhtymä (vain SOT), n (%)e, g, h

7 (88)

10 (48)

Kudosinvasiivinen tauti, n (%)g, e, h

1 (13)

12 (57)

CMV = sytomegalovirus, DNA = deoksiribonukleiinihappo, HSCT = hematopoieettinen kantasolusiirto, IAT = tutkijalääkärin määräämä CMV-hoito, max = maksimi, min = minimi, N = potilaiden lukumäärä, SD = keskihajonta, SOT = kiinteä elinsiirto.a Lähtötilanteeksi määriteltiin viimeinen arvo ensimmäisen tutkimushoitoannoksen päivämääränä tai sitä ennen tai satunnaistamispäivämääränä potilailla, jotka eivät saaneet tutkimushoitoa.b Ikä laskettiin syntymäajan ja tietoon perustuvan suostumuksen päivämäärän välisenä erona, typistettynä vuosiksi.
c Kunkin sarakkeen prosenttiluvut perustuvat tutkittavien lukumäärään satunnaistetussa tutkimusjoukossa. Uusin CMV-lääke, käytetään refraktoristen kelpoisuusehtojen vahvistamiseen.
d Viimeisin elinsiirto.
e Prosenttiosuudet perustuvat potilaiden lukumäärään kyseisessä luokassa.
f Viruskuorma määriteltiin lähtötilanteen mukaista analyysiä varten keskuslaboratoriossa plasman CMV DNA qPCR -tulosten mukaan seuraavasti: suuri (≥ 91 000 IU/ml), kohtalainen (≥ 9 100 ja < 91 000 IU/ml) ja pieni (< 9 100 IU/ml).
g Endpoint Adjudication Committeen (EAC) vahvistama.
h Potilaalla saattoi olla CMV-oireyhtymä ja kudosinvasiivinen tauti.

Tehon ensisijaisena päätetapahtumana oli vahvistettu CMV-viremiapuhdistuma (plasman CMV DNA -pitoisuus alle kvantifioinnin alarajan (< LLOQ eli < 137 IU/ml)) viikolla 8 riippumatta siitä, lopetettiinko kumpi tahansa tutkimushoito ennen määrätyn 8 viikon hoitoajan päättymistä. Keskeisenä toissijaisena päätetapahtumana oli CMV-viremiapuhdistuman ja CMV-infektion oireiden hallinnan saavuttaminen viikolla 8 ja tämän hoitovaikutuksen ylläpito viikkoon 16 asti. CMV-infektion oireiden hallinnaksi määriteltiin kudosinvasiivisen taudin tai CMV-oireyhtymän täydellinen tai osittainen paraneminen potilailla, jotka olivat lähtötilanteessa oireisia, tai se, että uusia oireita ei ilmennyt potilailla, jotka olivat lähtötilanteessa oireettomia.

Ensisijaisen päätetapahtuman osalta LIVTENCITY oli parempi kuin IAT (56 % vs. 24 %, p < 0,001). Keskeisen toissijaisen päätetapahtuman osalta 19 % vs. 10 % saavutti sekä CMV-viremiapuhdistuman että CMV-infektion oireiden hallinnan (p = 0,013) (ks. taulukko 4).

Taulukko 4: Tehon ensisijaisen ja keskeisen toissijaisen päätetapahtuman analyysi (satunnaistettu joukko) tutkimuksessa 303

 

IAT (N = 117) n (%)

LIVTENCITY 400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (N = 235) n (%)

Ensisijainen päätetapahtuma: CMV-viremiapuhdistumavaste viikolla 8

Yleinen

  

Hoitovasteen saaneet potilaat

28 (24)

131 (56)

Mukautettu ero hoitovasteen saaneiden osuudessa (95 %:n CI)a

 

32,8 (22,8, 42,7)

p‑arvo: mukautettua

 

< 0,001

Keskeinen toissijainen päätetapahtuma: CMV-viremiapuhdistuman ja CMV-infektion oireiden hallinnan saavuttaminenb viikolla 8, ylläpito viikkoon 16 astib

Yleinen

  

Hoitovasteen saaneet potilaat

12 (10)

44 (19)

Mukautettu ero hoitovasteen saaneiden osuudessa (95 %:n CI)a

 

9,45 (2,0, 16,9)

p-arvo: mukautettu

 

0,013

CI = luottamusväli; CMV = sytomegalovirus; HSCT = hematopoieettinen kantasolusiirto; IAT = tutkijalääkärin määräämä CMV-hoito; N = potilaiden lukumäärä; SOT = kiinteä elinsiirto.
a Cochran-Mantel‑Haenszelin painotetun keskiarvon menetelmää käytettiin suhteellisen mukautetun eron (maribaviiri‑IAT), vastaavan 95 %:n luottamusvälin ja p‑arvon määrittämiseen, kun mukautus siirron tyypin ja lähtötilanteen plasman CMV DNA -pitoisuuden mukaan oli suoritettu.
b CMV-infektion oireiden hallinnaksi määriteltiin kudosinvasiivisen taudin tai CMV-oireyhtymän täydellinen tai osittainen paraneminen potilailla, jotka olivat lähtötilanteessa oireisia, tai se, että uusia oireita ei ilmennyt potilailla, jotka olivat lähtötilanteessa oireettomia.

Hoidon teho oli johdonmukainen siirtotyypin, ikäryhmän ja lähtötilanteen CMV-oireyhtymän/-sairauden esiintymän mukaan. LIVTENCITY-valmisteen teho oli kuitenkin heikompi tutkittavilla, joilla CMV DNA -pitoisuus oli koholla (≥ 50 000 IU/ml) ja potilailla, joilla ei ollut genotyyppistä resistenssiä (ks. taulukko 5).

Taulukko 5: Hoitoon vastaavien potilaiden prosenttiosuus alaryhmän mukaan tutkimuksessa 303

 

IAT (N = 117

LIVTENCITY 400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (N = 235)

 

n/N

%

n/N

%

Elinsiirto

SOT

18/69

26

79/142

56

HSCT

10/48

21

52/93

56

CMV DNA -viruskuorma lähtötilanteessa

Pieni

21/85

25

95/153

62

Kohtalainen/suuri

7/32

22

36/82

44

Genotyyppinen resistenssi muille CMV-lääkkeille

Kyllä

14/69

20

76/121

63

Ei

11/34

32

42/96

44

CMV-oireyhtymä/-sairaus lähtötilanteessa

Kyllä

1/8

13

10/21

48

Ei

27/109

25

121/214

57

Ikäryhmä

18–44 vuotta

8/32

25

28/55

51

45–64 vuotta

19/69

28

71/126

56

≥ 65 vuotta

1/16

6

32/54

59

CMV = sytomegalovirus, DNA = deoksiribonukleiinihappo, HSCT = hematopoieettinen kantasolusiirto, SOT = kiinteä elinsiirto

Uusiutuminen

Toissijainen päätetapahtuma CMV-viremian uusiutuminen raportoitiin 57 %:lla maribaviirilla hoidetuista potilaista ja 34 %:lla IAT-hoidetuista potilaista. Näistä 18 %:lla maribaviiriryhmässä viremia uusiutui hoidon aikana, kun vastaava osuus oli 12 % IAT-ryhmässä. Viremian uusiutuminen seurannan aikana todettiin 39 %:lla maribaviiriryhmän potilaista ja 22 %:lla IAT-ryhmän potilaista.

Kokonaiskuolleisuus: Kaikista syistä johtuva kuolleisuus arvioitiin koko tutkimusjaksolta. Yhtäläinen prosenttiosuus kummastakin hoitoryhmästä kuoli tutkimuksen aikana (LIVTENCITY 11 % [27/235]; IAT 11 % [13/117]).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset LIVTENCITY-valmisteen käytöstä sytomegalovirusinfektion hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Farmakokinetiikka

Maribaviirin farmakologinen aktiivisuus johtuu kantavalmisteesta. Maribaviirin farmakokinetiikka on selvitetty antamalla valmistetta suun kautta terveille tutkittaville ja elinsiirtopotilaille. Maribaviirialtistus suureni suunnilleen samassa suhteessa annoksen kanssa. Terveillä tutkittavilla geometriset keskimääräiset vakaan tilan AUC0-t-, Cmax- ja Ctrough-arvot olivat 101 µg*h/ml, 16,4 µg/ml ja 2,89 µg/ml, kun maribaviiria annettiin 400 mg suun kautta kaksi kertaa vuorokaudessa.

Alla on eritelty populaatiofarmakokineettiseen analyysiin perustuva maribaviirin vakaan tilan altistus elinsiirtopotilailla, jotka saavat maribaviiria 400 mg suun kautta kaksi kertaa vuorokaudessa. Vakaa tila saavutettiin 2 vuorokaudessa, ja akkumulaatiosuhde oli AUC-arvon osalta 1,47 ja Cmax-arvon osalta 1,37. Maribaviirin farmakokineettisten parametrien vaihtelu tutkittavan sisällä (< 22 %) ja tutkittavien välillä (< 37 %) on vähäistä tai kohtalaista.

Taulukko 6: Maribaviirin farmakokinetiikka elinsiirtopotilailla populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella

Parametri GM (CV %)

AUC0-tau

µg*h/ml

Cmax

µg/ml

Ctrough

µg/ml

Maribaviiri 400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa

128 (50,7 %)

17,2 (39,3 %)

4,90 (89,7 %)

GM = geometrinen keskiarvo, CV % = geometrinen variaatiokerroin


Imeytyminen

Maribaviiri imeytyi nopeasti, ja huippupitoisuuden plasmassa saavutettiin 1,0–3,0 tunnin kuluttua annoksesta. Maribaviirialtistukseen eivät vaikuta tabletin murskaaminen, murskatun tabletin antaminen nenä-mahaletkun/suu-mahaletkun kautta eikä protonipumpun estäjien (PPI), histamiinin H2-reseptoriantagonistien (H2-salpaajien) tai antasidien samanaikainen antaminen.

Ruoan vaikutus

Terveillä tutkittavilla 400 mg:n kerta-annos maribaviiria suun kautta runsasrasvaisen aterian yhteydessä ei vaikuttanut kokonaisaltistukseen (AUC), ja maribaviirin Cmax-arvo laski 28 %, mitä ei pidetty kliinisesti merkitsevänä.

Jakautuminen

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella näennäinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa on arviolta 27,3 l.

Maribaviirin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin oli 98,0 % pitoisuusalueella 0,05–200 μg/ml in vitro. Maribaviirin sitoutuminen proteiineihin (98,5–99,0 %) ex vivo oli yhdenmukainen in vitro -tietojen kanssa, eikä ilmeisiä eroja havaittu terveiden tutkittavien, maksan (keskivaikea) tai munuaisten (lievä, keskivaikea tai vaikea) vajaatoimintaa sairastavien potilaiden, HIV-potilaiden tai elinsiirtopotilaiden välillä.

Maribaviiri voi läpäistä ihmisillä veri-aivoesteen, mutta keskushermostoon pääsyn odotetaan olevan vähäistä verrattuna pitoisuuteen plasmassa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

In vitro -tiedot viittaavat siihen, että maribaviiri on P-glykoproteiinin (P-gp), rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP) ja orgaanisen kationikuljettaja 1:n (OCT1) kuljettajien substraatti. P-gp:n/BRCP:n/OCT1:n inhibitio ei aiheuttanut kliinisesti merkityksellisiä muutoksia maribaviirin pitoisuuteen plasmassa.

Biotransformaatio

Maribaviiri eliminoituu ensisijaisesti maksa-aineenvaihdunnan kautta CYP3A4:n vaikutuksesta (ensisijainen metaboloitumisreitti; metaboloituvan fraktion arvioidaan olevan vähintään 35 %) ja toissijaisesti CYP1A2:n vaikutuksesta (metaboloituvan fraktion arvioidaan olevan enintään 25 %). Maribaviirin päämetaboliitti muodostuu isopropyylipuoliskon N‑dealkylaatioreaktiossa, ja se katsotaan farmakologisesti inaktiiviseksi. Tämän päämetaboliitin metaboliasuhde plasmassa oli 0,15–0,20. Maribaviirin glukuronidaatioon osallistuu ihmisillä useita UGT-entsyymejä – UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7 ja mahdollisesti UGT1A9 – mutta glukuronidaation osuus maribaviirin kokonaispuhdistumasta on in vitro -tietojen perusteella vähäinen.

In vitro -tutkimusten perusteella maribaviirin aineenvaihduntaa eivät välitä CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5, 1A4, UGT1A6, UGT1A10 tai UGT2B15.

Eliminaatio

Maribaviirin eliminaation puoliintumisajan arvioidaan olevan elinsiirtopotilailla noin 4,3 tuntia ja näennäisen puhdistuman kautta 2,9 l/h. Yhden suun kautta otettavan [14C]‑maribaviiriannoksen jälkeen noin 61 % radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan ja 14 % ulosteeseen ensisijaisesti inaktiivisena päämetaboliittina. Muuttumattoman maribaviirin erittyminen virtsaan on minimaalista.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Lievän, keskivaikean tai vaikean munuaisten vajaatoiminnan (mitattu kreatiniinipuhdistuma 12–70 ml/min) ei havaittu vaikuttavan kliinisesti merkittävällä tavalla maribaviirin farmakokineettisiin parametreihin yhden 400 mg:n maribaviiriannoksen jälkeen. Maribaviirin farmakokineettisten parametrien ero lievää/keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ja munuaistoiminnaltaan normaaleilla tutkittavilla oli < 9 %. Koska maribaviiri sitoutuu voimakkaasti plasmaproteiineihin, on sen merkittävä poistuminen hemodialyysissä tai peritoneaalidialyysissä on epätodennäköistä.

Maksan vajaatoiminta

Keskivaikean maksan vajaatoiminnan (Child‑Pughin luokka B, pistemäärä 7–9) ei havaittu vaikuttavan kliinisesti merkittävällä tavalla kokonais- tai sitoutumattoman maribaviirin farmakokineettisiin parametreihin yhden 200 mg:n maribaviiriannoksen jälkeen. Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla AUC-arvo oli 26 % suurempi ja Cmax-arvo 35 % suurempi kuin terveillä kontrollihenkilöillä. Ei tiedetä, lisääntyykö maribaviirialtistus potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta.

Ikä, sukupuoli, rotu, etninen tausta ja paino

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella ikä (18–79 vuotta), sukupuoli, rotu (kaukasialainen, afroamerikkalainen, aasialainen tai muut), etninen tausta (latinalaisamerikkalainen tai ei‑latinalaisamerikkalainen) ja paino (36–141 kg) eivät vaikuttaneet kliinisesti merkitsevällä tavalla maribaviirin farmakokinetiikkaan.

Elinsiirrot

Elinsiirroilla (HSCT vs. SOT), kiinteiden elinsiirtojen tyypillä (maksa, keuhko, munuainen tai sydän) tai ruoansulatuskanavan käänteishyljintäsairaudella (GvHD) ei ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta maribaviirin farmakokinetiikkaan.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Yleistä

Regeneratiivista anemiaa ja suoliston limakalvosolujen hyperplasiaa havaittiin elimistön kuivumisen yhteydessä rotilla ja apinoilla, ja tässä yhteydessä tehtiin kliinisiä havaintoja pehmeästä tai nestemäisestä ulosteesta ja eletrolyyttimuutoksista (vain apinoilla). NOAEL-arvoa (suurin annos, jolla ei havaita haittavaikutusta) ei määritetty apinoilla, ja se oli < 100 mg/kg/vrk, mikä on noin 0,25-kertainen ihmisen altistukseen nähden ihmisen suositusannoksella (RHD). Rotilla NOAEL oli 25 mg/kg/vrk, jolloin altistus oli uroksilla 0,05-kertainen ja naarailla 0,1-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen RHD-annoksella.

Maribaviiri ei ole valotoksinen in vitro, ja näin ollen valotoksisuuden mahdollisuus ihmisillä katsotaan epätodennäköiseksi.

Vähäisiä määriä maribaviiria havaittiin rotilla aivokammion suonipunoksessa ja apinoilla aivoissa ja aivo-selkäydinnesteessä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Karsinogeneesi

Karsinogeenista potentiaalia ei havaittu rotilla annoksen ollessa enimmillään 100 mg/kg/vrk, jolloin altistus oli uroksilla 0,2-kertainen ja naarailla 0,36-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen RHD-annoksella. On epävarmaa, onko uroshiirillä ilmenevä hemangiooman, hemangiosarkooman ja näiden yhdistelmän useissa kudoksissa esiintymistiheyden epämääräinen suureneminen annoksella 150 mg/kg/vrk riskiltään merkitsevä ihmisten kannalta, kun otetaan huomioon vastaavan vaikutuksen puuttuminen naarashiirillä tai rotilla 104 viikon hoidon jälkeen, neoplastisten proliferatiivisten vaikutusten puuttuminen uros- ja naarashiirillä 13 viikon hoidon jälkeen, negatiivinen genotoksisuuspaketti sekä ero hoidon kestoon ihmisillä. Karsinogeenisia löydöksiä ei tehty seuraavaksi pienemmällä annoksella 75 mg/kg/vrk, mikä on uroksilla noin 0,35-kertainen ja naarailla 0,25-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen RHD-annoksella.

Mutageneesi

Maribaviiri ei ollut mutageeninen bakteerimutaatiomäärityksessä eikä klastogeeninen luuytimen mikrotumamäärityksessä. Hiirten lymfoomamäärityksissä maribaviirilla oli mutageenista potentiaalia metabolisen aktivaation puuttuessa, ja metabolisen aktivaation yhteydessä tulokset olivat epämääräisiä. Kaiken kaikkiaan aineiston todistusvoima viittaa siihen, että maribaviirilla ei ole genotoksista potentiaalia.

Lisääntyminen

Hedelmällisyys

Rotilla toteutetussa yhdistetyssä hedelmällisyys- ja alkion-/sikiönkehitystutkimuksessa maribaviirin ei todettu vaikuttavan hedelmällisyyteen. Urosrotilla havaittiin kuitenkin siittiöiden etenemisnopeuden alenemista annoksen ollessa ≥ 100 mg/kg/vrk (minkä arvioidaan olevan pienempi kuin ihmisen altistus RHD-annoksella), mutta tämä ei vaikuttanut urosten hedelmällisyyteen.

Prenataalinen ja postnataalinen kehitys

Rotilla toteutetussa yhdistetyssä hedelmällisyys- ja alkion-/sikiönkehitystutkimuksessa maribaviiri ei ollut teratogeeninen, eikä se vaikuttanut alkion/sikiön kasvuun tai kehitykseen annoksen ollessa enintään 400 mg/kg/vrk. Naarailla havaittiin varhaisista resorptioista ja implantaation jälkeisistä menetyksistä johtuvaa elinkelpoisten sikiöiden määrän vähenemistä kaikilla tutkituilla maribaviiriannoksilla, jotka olivat myös toksisia äidille. Pienin annos vastasi suunnilleen puolta ihmisen altistuksesta RHD-annoksella. Rotilla toteutetussa pre- ja postnataalista kehitystoksisuutta koskevassa tutkimuksessa poikasten eloonjäämisaste aleni emon huonon hoidon ja heikentyneen painonlisäyksen vuoksi, mikä liittyi kehitysvaiheiden (korvalehtien irtoaminen, silmien avautuminen ja esinahan erottuminen) viivästymiseen, maribaviiriannoksen ollessa ≥ 150 mg/kg/vrk. Lääke ei vaikuttanut postnataaliseen kehitykseen annoksella 50 mg/kg/vrk. Lääke ei vaikuttanut F1-sukupolven hedelmällisyyteen ja pariutumiskykyyn eikä kykyyn ylläpitää raskautta ja tuottaa eläviä jälkeläisiä annoksen ollessa enimmillään 400 mg/kg/vrk.

Kaneilla maribaviiri ei ollut teratogeeninen annoksen ollessa enimmillään 100 mg/kg/vrk (noin 0,45-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen RHD-annoksella).

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin

Mikrokiteinen selluloosa (E460(i))
Natriumtärkkelysglykolaatti
Magnesiumstearaatti (E470b)

Kalvopäällyste

Polyvinyylialkoholi (E1203)
Makrogoli (polyetyleeniglykoli) (E1521)
Titaanidioksidi (E171)
Talkki (E553b)
Briljanttisininen FCF -alumiinilakka (EU) (E133)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

30 kuukautta.

Säilytys

Säilytä alle 30 °C.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

LIVTENCITY tabletti, kalvopäällysteinen
200 mg 56 kpl (12836,54 €)

PF-selosteen tieto

Suurtiheyspolyeteenistä (HDPE) valmistetut, turvakorkilla varustetut pullot.

Pakkauskoot 28, 56 tai 112 (2 x 56) kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Sininen, ovaalin muotoinen, kupera 15,5 mm:n pituinen tabletti, johon on uurrettu toiselle puolelle merkintä ”SHP” ja toiselle puolelle merkintä ”620”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

LIVTENCITY tabletti, kalvopäällysteinen
200 mg 56 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

J05AX10

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

16.01.2023

Yhteystiedot

TAKEDA OY
PL 1406, Ilmalantori 1
00101 Helsinki

0800 774 051
www.takeda.fi
etunimi.sukunimi@takeda.com