Vertaa PF-selostetta

VORAXAZE injektiokuiva-aine, liuosta varten 1000 U

Huomioitavaa

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Kun kukin injektiopullo on saatettu käyttövalmiiksi 1 ml:lla steriiliä 0,9-prosenttista natriumkloridiliuosta, kukin injektiopullo sisältää nimellisesti 1 000 yksikköä glukarpidaasia*.

*Valmistettu Escherichia coli -soluissa rekombinantilla DNA-tekniikalla. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Voraxazen käyttöaihe on toksisen plasman metotreksaattipitoisuuden pienentäminen aikuisilla ja lapsilla (vähintään 28 päivän ikäisillä), joilla metotreksaatin eliminaatio on hidastunut tai joilla on metotreksaattitoksisuuden riski.

Annostus ja antotapa

Glukarpidaasi on tarkoitettu käytettäväksi lääkärin valvonnassa.

Jotta voidaan ottaa huomioon kaikki potilaalle mahdollisesti annettavat metotreksaatti (MTX)-annokset ja infuusioiden kestot, on suositeltavaa käyttää paikallisia hoitosuunnitelmia tai -ohjeita, jos ne ovat saatavilla, sen määrittämiseksi milloin glukarpidaasia olisi annettava.

Suosituksia glukarpidaasin käyttämiseksi harkitaan, kun plasman MTX-tasot ovat yli 2 keskihajontaa keskimääräisestä odotetusta MTX:n erittymiskäyrästä. Glukarpidaasin annon tulisi optimaalisesti tapahtua 60 tunnin kuluessa suuriannoksisen MTX-infuusion aloittamisesta, koska hengenvaarallisia toksisuuksia ei ehkä voida estää tämän ajankohdan jälkeen. Kliiniset tiedot osoittavat kuitenkin, että glukarpidaasi on tehokas myös tämän aikaikkunan jälkeen.

Glukarpidaasin käyttöä koskevat suositukset esitetään yksityiskohtaisesti alla:

MTX -annos:

≤ 1 g/m2

1-8 g/m2

8-12 g/m2

Infuusion kesto:

Yli 36-42 tuntia

Yli 24 tuntia

Yli ≤ 6 tuntia

Tunteja MTX-infuusion aloittamisen jälkeen

MTX:n kynnyspitoisuus plasmassa (µM)

24 tuntia

-

-*

≥ 50

36 tuntia

-

≥ 30

≥ 30

42 tuntia

-

≥ 10

≥ 10

48 tuntia

≥ 5

≥ 5

≥ 5

*aloita tukihoito, kun ≥ 120 µM.

Lyhyitä MTX-infuusiohoitoja saaville potilaille voidaan harkita glukarpidaasin antamista alla olevalla tavalla:

MTX-annos:

3-3,5 g/m2

5 g/m2

Tunteja MTX-infuusion aloittamisen

jälkeen

MTX:n kynnyspitoisuus plasmassa (µM)

24 tuntia

≥ 20

-

36 tuntia

-

≥ 10

48 tuntia

≥ 5

≥ 6

Annostus

Suositeltu annos on kerta-annos 50 yksikköä kilogrammaa (kg) kohti. Se annetaan laskimonsisäisenä (IV) bolusinjektiona 5 minuutin kuluessa.

Kun on vahvistettu viivästyneen metotreksaatin (MTX) eliminaation diagnoosi tai MTX-toksisuuden riski, glukarpidaasia pitää antaa viivästyksettä. Niillä potilailla, joilla MTX:n eliminaatio on viivästynyt, optimaalinen antamisaikaväli on 48–60 tunnin sisällä suuriannoksisen MTX-infuusion aloittamisesta,. Foliinihappo, joka tunnetaan myös leukovoriinina, on glukarpidaasin kanssa kilpaileva substraatti, joka voi kilpailla MTX:n sitoutumiskohtiin sitoutumisesta (ks. myös kohta Yhteisvaikutukset). Siksi suositellaan, että foliinihappoa ei anneta 2 tunnin sisällä ennen glukarpidaasin antamista tai sen antamisen jälkeen, jotta voidaan estää mahdollinen yhteisvaikutus.

Solunsisäinen MTX estää folaatin pelkistymistä sen aktiiviseen muotoon glukarpidaasin antamisen jälkeenkin, joten foliinihappoa tarvitaan edelleen aikaisintaan 2 tuntia glukarpidaasin antamisen jälkeen, jotta saadaan täydennettyä biologisesti aktiivisen folaatin solunsisäistä lähdettä (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Erityisryhmät

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Tutkimus glukarpidaasin farmakokinetiikasta ilman metotreksaattia neljällä tutkittavalla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (CLcr < 30 ml/min), osoitti keskimääräisten farmakokineettisten parametrien olevan samanlaisia kuin terveillä tutkittavilla.

Tämän perusteella glukarpidaasiannoksen muuttamista ei suositella potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat

Pediatristen potilaiden kohdalla annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Antotapa

Saata kukin 1 000 yksikön Voraxaze-injektiopullo käyttövalmiiksi 1 ml:lla steriiliä 0,9-prosenttista natriumkloridiliuosta ennen käyttöä. Käyttövalmiiksi saattamisen pitää tapahtua juuri ennen käyttöä (älä laimenna valmistetta lisää). Se pitää antaa laskimoon laskimonsisäisenä bolusinjektiona, jota annetaan 5 minuutin ajan.

Kun valmiste on saatettu käyttövalmiiksi 1 ml:lla steriiliä 0,9-prosenttista natriumkloridiliuosta, 1 ml valmistetta sisältää 1 000 yksikköä glukarpidaasia.

Liuoksen injektiopulloista ottamiseen pitää käyttää pienten määrien ottamiseen soveltuvaa ruiskua. Täyttä 1 ml:aa ei välttämättä pystytä aina ottamaan injektiopullosta, mutta kun injektiopullosta otetaan vähintään 0,90 ml, saadaan annostelutarkoituksessa riittävä määrä glukarpidaasia.

Huuhtele laskimoletku ennen antamista ja antamisen jälkeen.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen kauppanimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Pediatriset potilaat

Iän vaikutusta glukarpidaasin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu muodollisesti. Mitään tietoja ei ole saatavissa alle 28 päivän ikäisten lasten osalta.

On tärkeää mitata lähtötilanteen MTX-pitoisuudet plasmassa ja munuaisten toiminta sekä jatkaa näiden tarkkailua koko suuriannoksisen MTX-hoidon ajan, kuten alla kuvataan.

Suuren erotuskyvyn kromatografia (HPLC) -menetelmää suositellaan MTX-pitoisuuksien mittaamiseen glukarpidaasin antamisen jälkeen. Nykyiset immuunimääritykset eivät ole luotettavia glukarpidaasin antamisen jälkeen otetuille näytteille, koska 4-deoksi-4-amino-N10- metyylipteroiinihappo (DAMPA), joka on glukarpidaasin antamisen jälkeen muodostuva MTX:n inaktiivinen metaboliitti, häiritsee MTX-pitoisuuden mittausta. Tämä häiriö aiheuttaa MTX- pitoisuuden arvioinnin liian suureksi. DAMPA:n aiheuttaman häiriön vaikutus pienenee ajan mittaan DAMPA:n eliminoituessa.

Glukarpidaasihoitoa saaneilla potilailla DAMPA-pitoisuudet pienenivät, keskimääräinen puoliintumisaika oli 8,6 tuntia. Valtaosalla potilaista DAMPA-pitoisuudet olivat laskeneet alle 1 µmol:iin litrassa 48 tunnissa glukarpidaasin antamisesta. Kliinisissä tutkimuksissa pienellä osalla (≤ 3 %:lla) potilaista on havaittu pitoisuuden 1 µmol/l ylittäviä DAMPA-pitoisuuksia yli kolmen päivän kuluttua.

Jos spesifisempi HPLC-määritys puuttuu, suositellaan, että 48 tunnin sisällä glukarpidaasin antamisesta annetun foliinihapon annos määritetään perustuen MTX-pitoisuuteen, joka on saatu ennen glukarpidaasin antamista otetusta näytteestä. 48 tunnin sisällä glukarpidaasin antamisesta immuunimäärityksellä määritettyjä MTX-pitoisuuksia ei voi käyttää luotettavasti kimmovasteen (rebound) tarkkailuun, ja tulisi harkita HPLC-tutkimuksen käyttöä tilanteen varmistamiseen.

Kun glukarpidaasin antamisesta on kulunut yli 48 tuntia, immuunimäärityksen tulokset ovat luotettavia valtaosalla potilasta, ja siten niitä voidaan käyttää foliinihapon annoksen säätämiseen tai kimmovasteen tarkkailuun. Kliinisissä tutkimuksissa noin 9 %:lla potilaista, joiden lähtötilanteen MTX-pitoisuus oli ≥ 50 µmol/l, DAMPA-pitoisuudet pysyivät suurempina kuin 1 µmol/l yli 4 päivää.

Plasman MTX-pitoisuuksien säännöllistä seurantaa pitää jatkaa paikallisten ohjeiden mukaisesti.

Glukarpidaasi ei kumoa ennestään olemassa olevaa munuaisvauriota tai MTX:n antamisen seurauksena syntyvää munuaisten vajaatoimintaa, mutta se poistaa MTX:ää ja vähentää siten munuaistoksisuuden riskiä jatkossa. Sen vuoksi muu tukihoito, mukaan lukien nesteytys ja virtsan

alkalisointi, pitää aloittaa MTX:n antamisen alkaessa, ja sitä pitää jatkaa paikallisten hoito-ohjeiden mukaisesti.

Allergistyyppiset yliherkkyysreaktiot ovat mahdollisia glukarpidaasin antamisen jälkeen; ks. kohta Haittavaikutukset.

Yhteisvaikutukset

Glukarpidaasi voi pienentää foliinihapon pitoisuutta, mikä voi heikentää foliinihappoapuhoidon vaikutusta, ellei sitä anneta suositellulla tavalla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Glukarpidaasi voi myös pienentää muiden folaattianalogien tai folaattianalogien metabolian estäjien pitoisuuksia.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Glukarpidaasin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole tietoja. Glukarpidaasia annetaan yhdessä raskauden aikana vasta-aiheisen MTX:n kanssa. Koska glukarpidaasin käyttö edellyttää MTX:n, joka on genotoksinen tai teratogeeninen aine, käyttöä, tämän lääkevalmisteen ei katsota aiheuttavan lisäriskiä jo MTX:ää saaville potilaille. Glukarpidaasilla ei ole tehty lisääntymistutkimuksia eläimillä. Ei tiedetä, aiheuttaako glukarpidaasi haittavaikutuksia raskauden aikana ja/tai sikiölle/vastasyntyneelle tai voiko se vaikuttaa lisääntymiskykyyn. Glukarpidaasia saa antaa raskaana oleville naisille vain, jos se on selvästi tarpeen.

Imetys

Glukarpidaasin tai sen metaboliittien erittymisestä rintamaitoon ei ole tietoa. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko glukarpidaasihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja glukarpidaasin vaikutuksesta raskaana oleviin naisiin. Eläimillä ei ole tehty hedelmällisyystutkimuksia. Ei tiedetä, vaikuttaako glukarpidaasi hedelmällisyyteen.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Glukarpidaasilla ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät lääkkeeseen liittyvät haittavaikutukset olivat polttava tunne (< 1 %), päänsärky (< 1 %), parestesia (2 %), punoitus (2 %), kuumat tuntemukset (< 1 %).

Haittavaikutusten taulukoitu yhteenveto

Taulukossa 1 esitetään haittavaikutukset, jotka on kokonaisuudessaan havaittu yhdistettyjen kliinisten tutkimustietojen (489 potilasta) ja myyntiin tulon jälkeisellä jaksolla ilmoitettujen haittavaikutusten perusteella. Haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmäluokituksen ja esiintyvyyden mukaan

seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) tai hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1 Glukarpidaasin ilmoitetut haittavaikutukset

Elinjärjestelmäluokitus

Suoritusväli

Haittavaikutukset

Immuunijärjestelmä

Harvinainen

Yliherkkyys

Erittäin harvinainen

Anafylaktinen reaktio

Hermosto

Melko harvinainen

Polttava tunne, päänsärky, parestesia

Harvinainen

Hypoestesia, uneliaisuus, vapina

Sydän

Erittäin harvinainen

Takykardia

Verisuonisto

Melko harvinainen

Punoitus

Harvinainen

Hypotensio

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Harvinainen

Keuhkopussin effuusio, puristava tunne kurkussa

Ruoansulatuselimistö

Harvinainen

Ylävatsakipu, ripuli, pahoinvointi, oksentelu

Iho ja ihonalainen kudos

Harvinainen

Kutina, ihottuma

Erittäin harvinainen

Lääkeihottuma, ihoreaktio

Munuaiset ja virtsatiet

Erittäin harvinainen

Krystalluria*

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Melko harvinainen

Kuumat tuntemukset

Harvinainen

Kuume, kimmovastevaikutus (rebound)

Erittäin harvinainen

Infuusiokohdan reaktio

*Krystalluria on ensisijainen termi; haittavaikutus koskee DAMPA-krystalluriaa

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Kuten minkä tahansa suonensisäisen proteiinivalmisteen tapauksessa, infuusioon liittyvät reaktiot tai yliherkkyysreaktiot ovat mahdollisia.

On suositeltavaa, että potilaita tarkkaillaan anafylaksian ja akuutin allergisen reaktion merkkien ja oireiden varalta. Lääketieteellisen tuen on oltava helposti saatavilla annettaessa glukarpidaasia.

Kuten kaikkien terapeuttisten proteiinien tapauksessa, immunogeenisyys on mahdollista. 205 potilasta, jotka saivat yhden (n = 176), 2 (n = 27) tai 3 (n = 2) annosta glukarpidaasia, arvioitiin glukarpidaasin vasta-aineiden osalta. Neljälläkymmenelläkolmella näistä 205 potilaasta (21 %:lla) havaittiin glukarpidaasin vasta-aineita antamisen jälkeen. Näistä 32 sai 1 annoksen ja 11 sai 2 tai 3 annosta glukarpidaasia. Vasta-ainetiitterit määritettiin käyttäen silloittavaa entsyymiavusteista immunosorbenttimääritystä (ELISA) glukarpidaasin vasta-aineille. Neutraloivia vasta-aineita havaittiin 22:lla 43 potilaasta, jotka antoivat positiivisen testituloksen glukarpidaasia sitovien sen vastaisten vasta-aineiden osalta.

Pediatriset potilaat

Glukarpidaasiin liittyvien haittavaikutusten esiintyvyys ei eronnut lapsi- ja aikuispotilaiden osalta.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalla taholle.

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Yhdeksän potilaan, jotka saivat kliinisissä tutkimuksissa suurimmat Voraxaze-annokset (yhden annoksen koko 90,9–188,7 U/kg ja/tai kumulatiivinen annoskoko 150,0–201,8 U/kg), turvallisuusprofiili oli samankaltainen kuin kaikilla potilailla.

Yliannostuksen tapauksessa on suositeltavaa lopettaa glukarpidaasin antaminen ja potilaita on tarkkailta ja heille on annettava asianmukaista tukihoitoa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: sytostaattihoidon haittoja vähentävät lääkkeet, ATC-koodi: V03AF09.

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset

Glukarpidaasi on rekombinanttinen bakteerientsyymi, joka hydrolysoi karboksyylipään glutamaattitähteen foolihaposta ja rakenteellisesti siihen liittyvistä molekyyleistä, kuten MTX:stä. Glukarpidaasi muuntaa MTX:n sen inaktiivisiksi metaboliiteiksi, jotka ovat DAMPA ja glutamaatti. Koska maksa hajottaa sekä DAMPA:n että glutamaatin, glukarpidaasi toimii suuriannoksisen MTX- hoidon aikana vaihtoehtoisena MTX:n eliminaatioreittinä potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

Suuren molekyylikokonsa vuoksi glukarpidaasi ei läpäise solukalvoa eikä se siksi haittaa korkea- annoksisen MTX:n solunsisäisiä antineoplastisia vaikutuksia.

Kliininen teho

Glukarpidaasin tehoa on arvioitu neljässä avoimessa, erityisluvallista käyttöä tutkivassa, yksihaaraisessa monikeskustutkimuksessa potilailla, joilla MTX:n eliminaatio on hidastunut munuaisten vajaatoiminnan vuoksi. Kliinisten tutkimusten ensisijainen päätetapahtuma oli kliinisesti merkitsevä MTX-pitoisuuden vähentyminen (CIR), joka perustui keskitetysti HPLC:llä mitattuihin MTX-pitoisuuksiin. Potilaan katsottiin saavuttaneen CIR:n, jos kaikki keskitetysti HPLC:llä mitatut MTX:n pitoisuudet plasmassa ensimmäisen glukarpidaasiannoksen jälkeen olivat ≤ 1 µmol/l.

Tutkimuksessa 001 neljäkymmentäneljä turvallisuuspopulaation mies- ja naispotilasta (mediaani-ikä 53,0; ikäväli 10–78 vuotta) sai mediaaniannoksena 50 U/kg (vaihteluväli 9,80–58,14 U/kg). 28 potilaasta, joilta oli keskitettyjä HPLC-tietoja, 85,7 % (95 %:n luottamusväli: 68,5–94,3 %) saavutti CIR:n.

Tutkimuksessa 002 kaksisataaneljätoista turvallisuuspopulaation mies- ja naispotilasta (mediaani-ikä 17,0; ikäväli 0–82 vuotta) sai mediaaniannoksena 49,23 U/kg (vaihteluväli 10,87–63,73 U/kg). 84 potilaasta, joilta oli keskitettyjä HPLC-tietoja, 54,8 % (95 %:n luottamusväli: 44,2–65,0 %) saavutti CIR:n.

Tutkimuksessa 003 kuusikymmentäyhdeksän turvallisuuspopulaation mies- ja naispotilasta (mediaani- ikä 15,0; ikäväli 0–71 vuotta) sai mediaaniannoksena 50 U/kg (vaihteluväli 16,64–100 U/kg). 30 potilaasta, joilta oli keskitettyjä HPLC-tietoja, 66,7 % (95 %:n luottamusväli: 48,8–80,8 %) saavutti CIR:n.

Tutkimuksessa 006 sataneljäkymmentäyhdeksän turvallisuuspopulaation mies- ja naispotilasta (mediaani-ikä 18,0; ikäväli 10–78 vuotta) sai mediaaniannoksena 48,73 U/kg (vaihteluväli 17,86–98,04 U/kg). 27 potilaasta, joilta oli keskitettyjä HPLC-tietoja, 51,9 % (95 %:n luottamusväli: 34,0– 69,3 %) saavutti CIR:n.

Yhteensä 169 potilasta sisällytettiin yhdistettyyn keskitettyyn MTX:n HPLC-potilasryhmään, jonka potilaat saivat mediaanialoitusannoksena 50 yksikköä/kg (annosalue 11–60 yksikköä/kg). Enintään 8 vuorokautta säilyvän CIR:n saavutti 61,5 % (95 %:n luottamusväli: 54,0–68,5 %) keskitetyn MTX:n HPLC-populaation potilaista. MTX-pitoisuuden pienenemisen mediaani oli > 98 % 15 minuutissa glukarpidaasin antamisesta.

Kimmovaste (joka määritellään MTX-pitoisuuden suurenemiseksi, joka on vähintään 1 μmol/l ja vähintään kaksi kertaa glukarpidaasin antamisen jälkeinen alin arvo) ilmeni 19,4 %:lla keskitettyjen MTX:n HPLC-tietojen potilasryhmästä. Kokonaisuudessaan puolella potilaista, jotka saivat kimmovasteen, MTX-pitoisuuden absoluuttinen suureneminen oli 1–2 µmol/l, ja vain 1 potilaalla pitoisuuden suureneminen oli > 10 µmol/l (tällä potilaalla glukarpidaasia edeltävä MTX-pitoisuus oli 165,86 µmol/l, ja hän sai glukarpidaasiannoksena 10,53 U/kg). Neljällä potilaalla, joilla ilmeni kimmovaste ensimmäisen glukarpidaasiannoksen jälkeen ja jotka saivat toisen glukarpidaasiannoksen, MTX-pitoisuuden pienenemisen mediaani oli 84 %, ja heistä 2 saavutti CIR:n.

410 munuaisten suhteen arvioitavissa olevan yhdistetyn potilasryhmän potilasta (potilaat, joille oli tehty vähintään yksi glukarpidaasin jälkeinen munuaisten toiminnan arviointi), joille oli kehittynyt glukarpidaasia edeltävässä lähtötilanteessa seerumin kreatiniinin (sCr) yleinen toksisuus, jonka vakavuusaste oli ≥ 2, 262 (63,9 %) toipui asteelle 0 tai 1. Munuaisten suhteen arvioitavissa olevassa potilasryhmässä keskimääräinen sCr-pitoisuus kasvoi 3,5-kertaiseksi MTX:ltä edeltävästä tilanteesta glukarpidaasia edeltävään lähtötilanteeseen (0,79 mg/dl – 2,79 mg/dl). Glukarpidaasin antamisen jälkeen sCr-arvo jatkoi suurenemista (keskimääräinen suureneminen 0,24 mg/dl kolmen vuorokauden aikana) ja alkoi sitten laskea. Keskimääräinen sCr-arvo päivänä 22 oli 1,27 mg/dl. Niiden 258 potilaan osalta, joille voitiin laskea toipumiseen kulunut aika, toipumisen mediaaniaika oli 12,5 päivää (aikaväli 1–213 päivää).

Pediatriset potilaat

Yhdistetty kliinisen turvallisuuden tutkimustietojen tietokanta glukarpidaasin osalta sisältää tietoja 232 potilaalta, joiden ikä oli enintään 17 vuotta. Keskitetyssä MTX:n HPLC-populaatiossa CIR:n saavutti 0 % (0/1) potilaista, joiden ikä oli ≥ 28 päivää – < 2 vuotta (pikkulasten alaryhmä), 31,3 % (5/16) ≥ 2 – < 12 vuoden ikäisistä lapsista (lasten alaryhmä) ja 49,1 % (27/55) potilaista, joiden ikä oli

≥ 12 – < 18 vuotta. MTX-pitoisuuden pienenemisen mediaani oli ≥ 95 % 15 minuutissa glukarpidaasin antamisen jälkeen kaikissa pediatrisissa alaryhmissä.

Tämän lääkevalmisteen myyntilupa on myönnetty poikkeuksellisin perustein. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta ei ole ollut mahdollista saada täydellisiä tietoja sairauden harvinaisuuden ja eettisten syiden vuoksi. Euroopan lääkevirasto arvioi vuosittain uudet tiedot ja tarvittaessa päivittää valmisteyhteenvedon.

Farmakokinetiikka

Glukarpidaasin farmakokinetiikkaa ilman metotreksaattia tutkittiin 8 terveellä tutkittavalla, kun he olivat saaneet 50 yksikköä/kg glukarpidaasia 5 minuutin aikana annettuna laskimoinjektiona. Glukarpidaasin aktivisuustaso seerumissa mitattiin entsymaattisella määrityksellä, ja seerumin glukarpidaasin kokonaispitoisuudet mitattiin entsyymiavusteisella immunosorbenttimäärityksellä (ELISA). Keskimääräinen seerumin enimmäispitoisuus (Cmax) oli 3,3 μg/ml, ja keskimääräinen käyrän alapuolinen alue (AUC0-INF) oli 23,3 μgꞏh/ml. Seerumin glukarpidaasin kokonaispitoisuudesta johdetut farmakokineettiset parametrit olivat samankaltaisia kuin seerumin glukarpidaasin aktivisuustasojen perusteella saadut parametrit paitsi eliminaation puoliintumisajan osalta, kuten alla kuvataan.

MTX-hoitojaksossa annettavan toistuvan injektion jälkeen ei havaittu kliinisesti merkitsevää glukarpidaasin kertymistä.

Jakautuminen

Keskimääräinen jakautumistilavuus (Vd) oli 3,55 l.

Biotransformaatio

Valmiste on entsyymi eli proteiini. Tällaisten valmisteiden metabolinen prosessi on hajoaminen pieniksi peptideiksi ja yksittäisiksi aminohapoiksi, ja siksi niiden aineenvaihduntareitit tunnetaan yleisesti. Tavanomaisia biotransformaatiotutkimuksia ei tästä syystä tarvita, eikä niitä ole suoritettu. Päämetaboliitti (DAMPA) muodostuu metotreksaatista glukarpidaasin vaikutuksesta. Sen kykyä indusoida tai estää CYP450:tä metaboloivia isoentsyymejä on tutkittu in vitro, ja näissä tutkimuksissa havaittiin mahdollinen CYP1A2:n ja CYP2C9:n induktio. Vähäisen induktion odotetaan ilmenevän vain pienellä osalla potilaista, joilla DAMPA-altistus on suurin.

Eliminaatio

Glukarpidaasin aktiivisuustasot seerumissa laskivat 5,6 tunnin keskimääräisellä eliminaation puoliintumisajalla (t1/2), ja glukarpidaasin kokonaispitoisuus seerumissa laski 9 tunnin keskimääräisellä t1/2-arvolla. Keskimääräinen systeeminen puhdistuma (CL) oli 7,5 ml/min.

Erityisryhmät

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Tutkimus glukarpidaasin farmakokinetiikasta ilman metotreksaattia neljällä tutkittavalla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (CLcr < 30 ml/min), osoitti keskimääräisten farmakokineettisten parametrien olevan samanlaisia kuin terveillä tutkittavilla.

Tämän perusteella glukarpidaasiannoksen muuttamista ei suositella potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat

Iän vaikutusta glukarpidaasin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu muodollisesti.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Haittoja on koe-eläimillä todettu vain silloin, kun on käytetty altistusta, joka ylittää suurimman ihmisille käytettävän annostuksen niin huomattavasti, että asialla on kliinisen käytön kannalta vain vähäinen merkitys.

Glukarpidaasin karsinogeenistä, genotoksista ja lisääntymistoksista potentiaalia ei ole tutkittu. Verihiutaleiden on ilmoitettu vähentyneen 14 vuorokauden koiratutkimuksessa, ja ihmisekvivalenttehin laskimonsisäisiin annoksiin 278 ja 1 389 yksikköä/kg liittyi kasvava annokseen liittyvä vakava toksisuus, joka aiheutti kuolemia tai ennenaikaisen eutanasian.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Laktoosi, trometamoli, sinkkiasetaattidihydraatti

Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Kestoaika

Avaamattomat injektiopullot: 4 vuotta

Kemiallisen ja fyysisen käytön aikaisen säilyvyyden käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen on osoitettu olevan 24 tuntia 2–8 ºC:ssa. Mikrobiologiselta näkökannalta Voraxaze pitäisi käyttää heti käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen. Jos sitä ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja käyttöä edeltävät olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eikä valmiste säily normaalisti yli 24 tuntia 2–8 °C:ssa, ellei valmisteen liuotusta tehdä kontrolloiduissa ja varmennetuissa aseptisissa olosuhteissa.

Säilytys

Säilytettävä jääkaapissa (2 °C:ssa –8 °C:ssa). Ei saa antaa jäätyä.

Laimennetun lääkevalmisteen käyttövalmiiksi saattaminen, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Ei markkinoilla olevia pakkauksia.

PF-selosteen tieto

3 ml:n tyypin 1 lasiset injektiopullot (Ph Eur), joissa on bromibutyylitulppa ja tavallinen sininen irti katkaistava tiiviste.

Pakkauskoko on 1 injektiopullo.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai luonnonvalkoinen injektiokuiva-aine, liuosta varten.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Kukin injektiopullo pitää saattaa käyttövalmiiksi 1 ml:lla steriiliä 0,9-prosenttista natriumkloridiliuosta. Käyttövalmiiksi saattamisen pitää tapahtua juuri ennen käyttöä (älä laimenna valmistetta lisää). Se pitää antaa laskimoon laskimonsisäisenä bolusinjektiona, jota annetaan 5 minuutin ajan.

Kun valmiste on saatettu käyttövalmiiksi 1 ml:lla steriiliä 0,9-prosenttista natriumkloridiliuosta, 1 ml valmistetta sisältää 1 000 yksikköä glukarpidaasia. Liuoksen injektiopulloista ottamiseen pitää käyttää pienten määrien ottamiseen soveltuvaa ruiskua. Täyttä 1 ml:aa ei välttämättä pystytä aina ottamaan injektiopullosta, mutta kun injektiopullosta otetaan vähintään 0,90 ml, saadaan annostelutarkoituksessa riittävä määrä glukarpidaasia.

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ATC-koodi

V03AF09

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

11.01.2022

Yhteystiedot

SERB
Avenue Louise 480 / 40 Avenue geogres V
1050 / 75008 Brussels / Patis
Belgium / France

+ 32 (0) 2 792 05 00