Vertaa PF-selostetta

PREZISTA oraalisuspensio 100 mg/ml

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi ml oraalisuspensiota sisältää 100 mg darunaviiria (etanolaattina).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: natriummetyyliparahydroksibentsoaatti (E219) 3,43 mg/ml.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Oraalisuspensio

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

PREZISTA-valmisteen ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmä on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä muiden antiretroviruslääkevalmisteiden kanssa aikuisten ja pediatristen vähintään 3-vuotiaiden ja vähintään 15 kg:n painoisten potilaiden ihmisen immuunikatovirusinfektion (HIV‑1) hoitoon (ks. kohta Annostus ja antotapa).

PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin yhdistelmä on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä muiden antiretroviruslääkevalmisteiden kanssa aikuisten ja nuorten (ikä vähintään 12 vuotta ja paino vähintään 40 kg) immuunikatovirusinfektion (HIV-1) hoitoon (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jos potilaalle harkitaan PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin tai pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää, potilaan hoitohistoriaa ja eri HIV-lääkkeisiin liittyviä mutaatioprofiileja on pohdittava perusteellisesti. Potilaan hoitohistorian ja (mahdollisuuksien mukaan) geno- tai fenotyyppaukseen perustuvan resistenssimäärityksen on ohjattava PREZISTA-valmisteen käyttöä (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Ehto

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus ja antotapa

Hoito aloitetaan HIV-infektion hoitoon perehtyneen terveydenhuollon ammattilaisen toimesta. Kun PREZISTA-hoito on aloitettu, potilasta on neuvottava olemaan muuttamatta annosta, lääkemuotoa tai keskeyttämättä hoitoa keskustelematta asiasta terveydenhuollon ammattilaisen kanssa.

Darunaviirin yhteisvaikutusprofiili riippuu siitä, käytetäänkö darunaviirin farmakokinetiikkaa tehostavana valmisteena ritonaviiria vai kobisistaattia. Darunaviirin käyttöä koskevat vasta-aiheet ja samanaikaisesti käytettäviä lääkityksiä koskevat suositukset riippuvat siitä, tehostetaanko hoitoa ritonaviirilla vai kobisistaatilla (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Annostus

PREZISTA-valmisteen kanssa otetaan aina suun kautta kobisistaattia tai pieni annos ritonaviiria, joka tehostaa sen farmakokinetiikkaa. Yhdistelmää käytetään aina yhdessä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa. Tästä syystä kobisistaatin tai ritonaviirin valmisteyhteenvetoon tulee tarvittaessa tutustua ennen PREZISTA-hoidon aloittamista. Kobisistaatti ei ole tarkoitettu hoito-ohjelmiin, joissa lääkitystä otetaan kaksi kertaa vuorokaudessa, eikä alle 12-vuotiaiden ja alle 40 kg:n painoisten pediatristen potilaiden hoitoon.

Aikuiset potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa

Suositusannos on 800 mg kerran vuorokaudessa yhdistelmänä kerran vuorokaudessa otettavan 150 mg:n kobisistaattiannoksen tai kerran vuorokaudessa otettavan 100 mg:n ritonaviiriannoksen kanssa ruokailun yhteydessä.

Aiemmin antiretroviraalista hoitoa saaneet aikuiset potilaat

Suositusannos on 600 mg kahdesti vuorokaudessa. Lääkkeen kanssa otetaan 100 mg:n ritonaviiriannos kahdesti vuorokaudessa, ja yhdistelmä otetaan ruoan kanssa.

800 mg:n annosta kerran vuorokaudessa yhdistelmänä kerran vuorokaudessa otettavan 150 mg:n kobisistaattiannoksen tai kerran vuorokaudessa otettavan 100 mg:n ritonaviiriannoksen kanssa ruokailun yhteydessä voidaan käyttää aiemmin antiretroviruslääkitystä saaneelle potilaalle, jolla ei ole darunaviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita (DRV‑RAMeja)* ja jonka plasman HIV‑1 RNA ‑määrä on < 100 000 kopiota/ml ja CD4+-solumäärä on ≥ 100 solua x 10⁶/l.

* DRV‑RAMt: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Jos HIV-1-genotyyppitestausta ei ole käytettävissä, PREZISTA-suositusannos on 600 mg kahdesti vuorokaudessa yhdistelmänä kahdesti vuorokaudessa otettavan 100 mg:n ritonaviiriannoksen kanssa ruokailun yhteydessä.

Pediatriset (3–17-vuotiaat ja vähintään 15 kg:n painoiset) potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa

Seuraavassa taulukossa esitetään ruokailun yhteydessä otettava PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin tai kobisistaatin painoon perustuva annostus pediatrisille potilaille. PREZISTA-valmisteen kanssa alle 12-vuotiaille lapsille annettavaa kobisistaattiannosta ei ole varmistettu.

PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin^a tai kobisistaatin^b suositusannokset (3–17-vuotiaille) pediatrisille potilaille, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa
Paino (kg)	Annos (kerran vuorokaudessa ruokailun yhteydessä)
≥ 15 kg – < 30 kg	600 mg (6 ml) PREZISTA-valmistetta/100 mg (1,2 ml) ritonaviiria kerran vuorokaudessa
≥ 30 kg – < 40 kg	675 mg (6,8 ml)^c PREZISTA-valmistetta/100 mg (1,2 ml) ritonaviiria kerran vuorokaudessa
≥ 40 kg	800 mg (8 ml) PREZISTA-valmistetta/100 mg (1,2 ml) ritonaviiria kerran vuorokaudessa tai 800 mg (8 ml) PREZISTA-valmistetta/150 mg (tabletti) kobisistaattia^b kerran vuorokaudessa
^a ritonaviirioraaliliuos: 80 mg/ml ^b vähintään 12-vuotiaat nuoret ^c suspensiomäärä pyöristetty ylöspäin annon helpottamiseksi

Aiemmin antiretroviraalista hoitoa saaneet (3–17-vuotiaat ja vähintään 15 kg:n painoiset) pediatriset potilaat

Yleensä suositellaan PREZISTA-valmistetta kahdesti päivässä ritonaviiriannoksen kanssa ruokailun yhteydessä.

Antiretroviruslääkitystä aiemmin saanut potilas voi ottaa PREZISTA-valmisteen yhdistelmänä ritonaviirin tai kobisistaatin kanssa kerran vuorokaudessa ruokailun yhteydessä, jos hänellä ei ole esiintynyt darunaviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita (DRV‑RAMeja)* ja jos plasman HIV‑1 RNA ‑määrä on < 100 000 kopiota/ml ja CD4+ solumäärä on ≥ 100 solua x 10⁶/l.

* DRV‑RAMt: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Seuraavassa taulukossa esitetään PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin tai kobisistaatin painoon perustuva annostus pediatrisille potilaille. PREZISTA-valmisteen ja pieniannoksisen ritonaviirin suositusannos ei saa ylittää aikuisten suositusannosta (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa tai 800/100 mg kerran vuorokaudessa). PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin annos vähintään 12‑vuotiaille ja vähintään 40 kg:n painoisille nuorille potilaille on 800/150 mg kerran vuorokaudessa ruokailun yhteydessä. PREZISTA-valmisteen kanssa alle 12-vuotiaille lapsille annettavaa kobisistaattiannosta ei ole varmistettu.

PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin^a tai kobisistaatin^b suositusannokset aiemmin antiretroviraalista hoitoa saaneille (3−17-vuotiaille) pediatrisille potilaille
Paino (kg)	Annos (kerran vuorokaudessa ruokailun yhteydessä)	Annos (kahdesti vuorokaudessa ruokailun yhteydessä)
≥ 15 kg – < 30 kg	600 mg (6 ml) PREZISTA-valmistetta/100 mg (1,2 ml) ritonaviiria kerran vuorokaudessa	380 mg (3,8 ml) PREZISTA-valmistetta/50 mg (0,6 ml) ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa
≥ 30 kg – < 40 kg	675 mg (6,8 ml) ^c PREZISTA-valmistetta/100 mg (1,2 ml) ritonaviiria kerran vuorokaudessa	460 mg (4,6 ml) PREZISTA-valmistetta/60 mg (0,8 ml) ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa
≥ 40 kg	800 mg (8 ml) PREZISTA-valmistetta/100 mg (1,2 ml) ritonaviiria kerran vuorokaudessa tai 800 mg (8 ml) PREZISTA-valmistetta/150 mg (tabletti) kobisistaattia^b kerran vuorokaudessa	600 mg (6 ml) PREZISTA-valmistetta/100 mg (1,2 ml) ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa
^a ritonaviirioraaliliuos: 80 mg/ml ^b vähintään 12-vuotiaat nuoret ^c suspensiomäärä pyöristetty ylöspäin annon helpottamiseksi

Antiretroviruslääkitystä aiemmin saaneille pediatrisille potilaille suositellaan tekemään HIV-genotyyppitestaus. Jos HIV-genotyyppitestauksen tekeminen ei ole mahdollista, PREZISTA (yhdessä ritonaviirin tai kobisistaatin kanssa) suositellaan ottamaan kerran vuorokaudessa, jos pediatrinen potilas ei ole aiemmin saanut HIV-proteaasin estäjiä. Jos pediatrinen potilas on aiemmin saanut HIV-proteaasin estäjiä, suositellaan PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmää kaksi kertaa vuorokaudessa.

PREZISTA-oraalisuspensiota voidaan antaa potilaille, jotka eivät kykene nielemään PREZISTA-tabletteja. PREZISTA-valmistetta on saatavana myös 75 mg:n, 150 mg:n, 400 mg:n, 600 mg:n ja 800 mg:n kalvopäällysteisinä tabletteina.

Ohjeet, jos annos unohtuu

Seuraavat ohjeet perustuvat darunaviirin puoliintumisaikaan kobisistaatin tai ritonaviirin yhteydessä ja suositeltuun annosväliin noin 12 tuntia (kahdesti vuorokaudessa otettuna) tai noin 24 tuntia (kerran vuorokaudessa otettuna).

● Jos potilas ottaa lääkkeen kahdesti vuorokaudessa: Jos PREZISTA- ja/tai ritonaviiriannos myöhästyy alle 6 tuntia tavanomaisesta ottamisajankohdasta, potilasta tulee kehottaa ottamaan hänelle määrätty PREZISTA- ja ritonaviiriannos mahdollisimman pian ruoan kanssa. Jos annos myöhästyy yli 6 tuntia tavanomaisesta ottamisajankohdasta, unohtunut annos tulee jättää väliin ja potilaan tulee jatkaa tavanomaisen annostusaikataulun noudattamista.

● Jos potilas ottaa lääkkeen kerran vuorokaudessa: Jos PREZISTA- ja/tai kobisistaatti- tai ritonaviiriannos myöhästyy alle 12 tuntia tavanomaisesta ottamisajankohdasta, potilasta tulee kehottaa ottamaan hänelle määrätty PREZISTA- ja kobisistaatti- tai ritonaviiriannos mahdollisimman pian ruoan kanssa. Jos annos myöhästyy yli 12 tuntia tavanomaisesta ottamisajankohdasta, unohtunut annos tulee jättää väliin ja potilaan tulee jatkaa tavanomaisen annostusaikataulun noudattamista

Jos potilas oksentaa 4 tunnin kuluessa lääkkeen ottamisesta, hänen on otettava mahdollisimman pian uusi PREZISTA-annos yhdistelmänä kobisistaatin tai ritonaviirin kanssa ruokailun yhteydessä. Jos potilas oksentaa yli 4 tunnin kuluttua lääkkeen ottamisesta, potilaan ei tarvitse ottaa uutta PREZISTA-annosta yhdistelmänä kobisistaatin tai ritonaviirin kanssa ennen seuraavaa tavanomaista lääkkeenottoajankohtaa.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Tästä potilasryhmästä on vain rajallisesti tietoa ja siksi PREZISTA-valmistetta pitää antaa varoen näille potilaille (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Darunaviiri metaboloituu maksan kautta. Annoksen muuttamista ei suositella, mutta PREZISTA-valmistetta tulee antaa varoen potilaille, joilla on lievä (Child‑Pugh-luokka A) tai keskivaikea (Child‑Pugh-luokka B) maksan vajaatoiminta. Farmakokineettisiä tietoja ei ole saatavilla potilaista, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta. Vaikea maksan vajaatoiminta voi lisätä darunaviirialtistusta ja heikentää lääkkeen turvallisuusprofiilia. Siksi PREZISTA-valmistetta ei saa antaa lainkaan potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C) (ks. kohdat Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Kobisistaattia ei ole tutkittu dialyysihoitoa saavilla potilailla, joten darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän käytöstä tälle potilasryhmälle ei voida antaa suosituksia.

Kobisistaatti estää kreatiniinin tubulaarista erittymistä ja saattaa suurentaa hieman seerumin kreatiniinipitoisuutta ja pienentää hieman kreatiniinin poistumaa. Glomerulussuodosnopeuden käyttö munuaisten eliminaatiokapasiteetin arvioimiseen saattaa näin ollen johtaa harhaan. Kobisistaatin käyttöä darunaviirin farmakokinetiikan tehostajaksi ei saa siksi aloittaa potilaalle, jonka glomerulussuodosnopeus on alle 70 ml/min, jos jonkin samanaikaisesti käytettävän lääkeaineen annosta pitää muuttaa glomerulussuodosnopeuden perusteella. Tällaisia lääkeaineita ovat mm. emtrisitabiini, lamivudiini, tenofoviiridisoproksiili (fumaraatti-, fosfaatti- tai sukkinaattisuolamuoto) ja adefoviiridipivoksiili.

Ks. tietoja kobisistaatista kobisistaatin valmisteyhteenvedosta.

Pediatriset potilaat

PREZISTA-valmistetta ei saa käyttää pediatrisille potilaille, jotka ovat

alle 3-vuotiaita, turvallisuuteen liittyvien huolenaiheiden vuoksi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta)
alle 15 kg:n painoisia, koska potilasmäärän vähäisyyden vuoksi annosta ei ole pystytty määrittämään tälle potilasryhmälle (ks. kohta Farmakodynamiikka).

PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin yhdistelmää ei pidä käyttää 3–11-vuotiaille < 40 kg:n painoisille lapsille, sillä kobisistaattiannosta näille lapsille ei ole varmistettu (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Raskaus ja synnytyksen jälkeinen aika

Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän annosta ei tarvitse muuttaa raskauden aikana eikä synnytyksen jälkeen. PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmää saa käyttää raskauden aikana vain, jos hoidon mahdolliset hyödyt ovat sen mahdollisia riskejä suuremmat (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Raskaus ja imetys ja Farmakokinetiikka).

Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän (800 mg/150 mg) raskauden aikaisessa käytössä altistus darunaviirille on pieni (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Siksi hoitoa PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin yhdistelmällä ei pidä aloittaa raskauden aikana, ja jos nainen tulee raskaaksi PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin yhdistelmän käytön aikana, pitää siirtyä vaihtoehtoiseen hoitoon (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys).Vaihtoehtona voidaan harkita PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmää.

Antotapa

Potilasta on neuvottava ottamaan PREZISTA ja kobisistaatti tai pieniannoksinen ritonaviiri 30 minuutin kuluessa ruokailun päättymisestä. Ruoan tyyppi ei vaikuta darunaviirialtistukseen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka).

PREZISTA-oraalisuspensio otetaan suun kautta. Ravista pulloa voimakkaasti aina ennen jokaisen annoksen ottamista. Pakkauksen sisältämää mittaruiskua ei saa käyttää minkään muun lääkevalmisteen antamiseen.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C).

Samanaikainen hoito seuraavilla lääkevalmisteilla, koska darunaviirin, ritonaviirin ja kobisistaatin pitoisuudet plasmassa oletettavasti pienenevät, ja terapeuttinen vaikutus saattaa hävitä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Ritonaviirilla tai kobisistaatilla tehostettu darunaviiri:

- lopinaviiria ja ritonaviiria sisältävä yhdistelmävalmiste (ks. kohta Yhteisvaikutukset)

- voimakkaat CYP3A:n indusorit, kuten rifampisiini ja mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävät rohdosvalmisteet. Samanaikaisen käytön oletetaan pienentävän darunaviirin, ritonaviirin ja kobisistaatin pitoisuuksia plasmassa, mikä voi johtaa terapeuttisen vaikutuksen häviämiseen ja resistenssin mahdolliseen kehittymiseen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Kobisistaatilla tehostettu darunaviiri, mutta ei ritonaviirilla tehostettu darunaviiri:

- kobisistaatilla tehostettu darunaviiri on herkempi CYP3A:n induktiolle kuin ritonaviirilla tehostettu darunaviiri. Samanaikainen käyttö voimakkaiden CYP3A:n indusorien kanssa on vasta-aiheista, koska ne saattavat vähentää altistusta kobisistaatille ja darunaviirille, mikä johtaa terapeuttisen vaikutuksen häviämiseen. Voimakkaita CYP3A:n indusoreja ovat mm. karbamatsepiini, fenobarbitaali ja fenytoiini (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Ritonaviirilla tai kobisistaatilla tehostettu darunaviiri estää sellaisten vaikuttavien aineiden eliminaatiota, joiden puhdistuma riippuu suuressa määrin CYP3A-entsyymeistä, jolloin altistus samanaikaisesti annetulle lääkevalmisteelle suurenee. Samanaikainen hoito sellaisilla lääkevalmisteilla, joiden pitoisuuksien nousuun plasmassa liittyy vakavien ja/tai hengenvaarallisten haittavaikutusten riski, on siksi vasta-aiheista (koskee joko ritonaviirilla tai kobisistaatilla tehostettua darunaviiria). Näitä vaikuttavia aineita ovat mm.

alfutsosiini
amiodaroni, bepridiili, dronedaroni, ivabradiini, kinidiini, ranolatsiini
astemitsoli, terfenadiini
kolkisiini, jos sitä käytetään munuaisten ja/tai maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoon (ks. kohta Yhteisvaikutukset)
torajyväjohdokset (esim. dihydroergotamiini, ergometriini, ergotamiini, metyyliergonoviini)
elbasviiri/gratsopreviiri
sisapridi
dapoksetiini
domperidoni
naloksegoli
lurasidoni, pimotsidi, ketiapiini, sertindoli (ks. kohta Yhteisvaikutukset)
triatsolaami, suun kautta otettava midatsolaami (parenteraalisesti annettavan midatsolaamin yhteydessä noudatettava varovaisuutta, ks. kohta Yhteisvaikutukset)
sildenafiili pulmonaalihypertension hoitoon käytettynä, avanafiili
simvastatiini, lovastatiini ja lomitapidi (ks. kohta Yhteisvaikutukset)
dabigatraani, tikagrelori (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Virologinen vaste suositellaan arvioimaan säännöllisesti. Resistenssi on testattava, jos virologisen vasteen puuttumisesta on viitteitä.

PREZISTA pitää aina ottaa suun kautta yhdessä sen farmakokinetiikkaa tehostavan kobisistaatin tai pieniannoksisen ritonaviirin kanssa ja yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Siksi on syytä ennen PREZISTA-hoidon aloittamista tutustua kobisistaatin tai ritonaviirin valmisteyhteenvetoon.

Ritonaviiriannoksen suurentamisella kohdassa Annostus ja antotapa mainittuja suosituksia suuremmaksi ei ollut merkitsevää vaikutusta darunaviiripitoisuuksiin. Kobisistaatin tai ritonaviirin annosta ei suositella muuttamaan.

Darunaviiri sitoutuu ensisijaisesti happamaan α₁_‑glykoproteiiniin. Tähän proteiiniin sitoutuminen riippuu lääkeaineen pitoisuudesta, mikä viittaa sitoutumisen saturoitumiseen.

Tästä syystä ei voida sulkea pois sitä mahdollisuutta, että darunaviiri syrjäyttäisi proteiineista happamaan α₁_‑glykoproteiiniin voimakkaasti sitoutuvia lääkeaineita (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneet potilaat – annostus kerran vuorokaudessa

Kerran vuorokaudessa otettavaa PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin tai pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää ei saa käyttää antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneiden potilaiden hoitoon, jos potilaalla on yksi tai useampi darunaviiriresistenssiin liittyvä mutaatio (DRV-RAM) tai HIV‑1 RNA ‑määrä on ≥ 100 000 kopiota/ml tai CD4+-solumäärä on < 100 solua x 10⁶/l (ks. kohta Annostus ja antotapa). Tässä potilasjoukossa ei ole tutkittu muita yhdistelmähoitoja optimoidun peruslääkityksen (OBR) kanssa vähintään kahdesta käänteiskopioijaentsyymin estäjälääkityksestä (NRTI-lääkkeestä) koostuvan hoidon lisäksi. Potilaista, joilla on muu HIV-1-alatyyppi kuin B, on vähän tietoa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Pediatriset potilaat

PREZISTA-valmisteen käyttöä alle 3-vuotiaille tai alle 15 kg:n painoisille pediatrisille potilaille ei suositella (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Raskaus

PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmää saa käyttää raskauden aikana vain, jos hoidon mahdolliset hyödyt ovat sen mahdollisia riskejä suuremmat. Raskaana olevien naisten pitää olla muiden lääkkeiden samanaikaisessa käytössä varovainen, jos ne saattavat entisestään pienentää darunaviirialtistusta (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän (800 mg/150 mg kerran vuorokaudessa) käytössä toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on osoitettu, että altistus darunaviirille on pieni, sillä C_min-arvon on todettu pienentyneen noin 90 % (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kobisistaattipitoisuus pienenee eikä välttämättä tehosta hoitoa riittävästi. Darunaviirialtistuksen huomattava pieneneminen saattaa johtaa hoidon virologiseen epäonnistumiseen ja lisätä riskiä, että HIV-infektio siirtyy äidistä lapseen. PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin yhdistelmähoitoa ei siksi pidä aloittaa raskauden aikana, ja jos nainen tulee raskaaksi käyttäessään PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin yhdistelmää, pitää siirtyä vaihtoehtoiseen hoitoon (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Raskaus ja imetys). Vaihtoehtona voidaan harkita PREZISTA-valmisteen ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää.

Iäkkäät potilaat

Vähintään 65-vuotiaiden potilaiden PREZISTA-hoidosta on vain vähän tietoa. PREZISTA-valmistetta tulee siis antaa varoen iäkkäille potilaille, sillä maksan vajaatoiminta, muut samanaikaiset sairaudet ja lääkkeet ovat näillä potilailla yleisempiä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Vaikeat ihoreaktiot

Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoidon kliinisen kehitysvaiheen (n = 3063) aikana 0,4 %:lla potilaista raportoitiin vaikeita ihoreaktioita, joihin saattaa liittyä kuumetta ja/tai kohonneita transaminaasiarvoja. Lääkeaineihottumaa, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemioireita (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), ja Stevens–Johnsonin oireyhtymää raportoitiin harvoin (< 0,1 %), ja markkinoille tulon jälkeen on raportoitu toksista epidermaalista nekrolyysiä ja akuuttia yleistynyttä eksantematoottista pustuloosia. Jos potilaalle ilmaantuu vaikeaan ihoreaktioon viittaavia oireita tai löydöksiä, hoito PREZISTA-valmisteella on keskeytettävä välittömästi. Oireita voivat olla, näihin kuitenkaan rajoittumatta, vaikea-asteinen ihottuma tai ihottuma, johon liittyy kuumetta, yleistä huonovointisuutta, väsymystä, lihas- tai nivelsärkyä, rakkuloita, suun haavaumia, sidekalvotulehdusta, hepatiittia ja/tai eosinofiliaa.

Ihottumaa ilmaantui yleisemmin aiempaa hoitoa saaneille PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin sekä raltegraviirin yhdistelmää sisältävää hoitoa saaville potilaille verrattuna potilaisiin, jotka saivat PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmää ilman raltegraviiria tai raltegraviiria ilman PREZISTA-valmistetta (ks. kohta Haittavaikutukset).

Darunaviirissa on sulfonamidiosa. PREZISTA-valmistetta tulee antaa varoen potilaille, joiden tiedetään olevan allergisia sulfonamideille.

Maksatoksisuus

PREZISTA-valmisteen käytön yhteydessä on raportoitu lääkehoitoon liittyvää hepatiittia (esim. akuutti hepatiitti, sytolyyttinen hepatiitti). Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoidon kliinisen kehitysvaiheen (n = 3063) aikana hepatiittia raportoitiin 0,5 %:lla potilaista, jotka saivat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmällä. Poikkeavuudet maksan toiminnassa, kuten vaikea ja mahdollisesti kuolemaan johtava maksan haittavaikutus, ovat yleisempiä potilailla, joilla on ennestään jokin maksan toimintahäiriö, kuten krooninen, aktiivisessa vaiheessa oleva hepatiitti B tai C. Jos potilas saa samanaikaisesti viruslääkitystä hepatiitti B:n tai C:n hoitoon, ks. näiden lääkkeiden asianmukaiset tuotetiedot.

Potilaalle on tehtävä asianmukaiset laboratoriokokeet ennen hoidon aloittamista PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin tai pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmällä, ja potilaan tilaa on seurattava hoidon aikana. Kohonneiden ASAT-/ALAT-arvojen seurantaa on harkittava, etenkin ensimmäisten hoitokuukausien aikana PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin tai pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmällä, jos potilaalla on perussairautena krooninen hepatiitti, kirroosi tai jos potilaan transaminaasiarvot ovat koholla ennen hoitoa.

Jos PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin tai pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmällä hoitoa saavalle potilaalle ilmaantuu viitteitä uudesta maksan toimintahäiriöstä tai maksan toimintahäiriön pahenemisesta (kuten kliinisesti merkityksellistä maksaentsyymipitoisuuden suurenemista ja/tai oireita, esim. väsymystä, ruokahaluttomuutta, pahoinvointia, ikterusta, virtsan muuttumista tummaksi, maksan arkuutta, maksan suurentumaa), hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on heti harkittava.

Potilaat, joilla on muita samanaikaisia sairauksia

Maksan vajaatoiminta

PREZISTA-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu potilailla, joilla on jokin vaikea maksasairaus. Tästä syystä PREZISTA-valmisteen käyttö on vasta-aiheista vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Sitoutumattoman darunaviirin pitoisuuden kohoamisen vuoksi PREZISTA-valmistetta tulee antaa varoen potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Erityiset varotoimet tai darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän annosmuutokset eivät ole tarpeen, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta. Sekä darunaviiri että ritonaviiri sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin, joten ne eivät todennäköisesti poistu elimistöstä merkitsevässä määrin hemodialyysissä tai peritoneaalidialyysissä. Tästä syystä erityiset varotoimet tai annosmuutokset eivät ole tarpeen näiden potilaiden kohdalla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka). Kobisistaattia ei ole tutkittu dialyysihoitoa saavilla potilailla, joten darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän käytöstä tälle potilasryhmälle ei voida antaa suosituksia (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kobisistaatti pienentää arvioitua glomerulussuodosnopeutta estämällä kreatiniinin tubulaarista eritystä. Tämä pitää ottaa huomioon, jos darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmää annetaan potilaalle, jonka samanaikaisesti käyttämien lääkevalmisteiden annosta pitää säätää laskennallisen glomerulussuodosnopeuden perusteella (ks. kohta Annostus ja antotapa ja kobisistaatin valmisteyhteenveto).

Tällä hetkellä ei ole riittävästi tietoa siitä, liittyykö tenofoviiridisoproksiilin ja kobisistaatin yhdistelmäkäyttöön suurempi munuaisiin kohdistuvien haittavaikutuksten riski kuin hoito-ohjelmiin, joissa tenofoviiridisoproksiilia käytetään ilman kobisistaattia.

Hemofiliapotilaat

Proteaasin estäjähoitoa saaneilla tyypin A tai B hemofiliapotilailla on raportoitu verenvuotojen lisääntymistä, mm. spontaaneja ihohematoomia ja hemartrooseja. Osalle potilaista annettiin ylimääräistä hyytymistekijä VIII:aa. Yli puolessa raportoiduista tapauksista proteaasin estäjähoitoa voitiin jatkaa tai keskeytetty hoito voitiin aloittaa uudelleen. Syy-yhteydestä on viitteitä, vaikka vaikutusmekanismia ei olekaan selvitetty. Siksi hemofiliapotilaille tulee kertoa verenvuotojen lisääntymisen mahdollisuudesta.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin muita mahdollisia syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja -kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä (immuunireaktivaatio-oireyhtymä)

Sellaisille HIV-potilaille, joilla on vaikea-asteinen immuunivaje antiretroviraalista yhdistelmähoitoa aloitettaessa, saattaa kehittyä tulehduksellinen reaktio oireettomia tai latentteja opportunistipatogeeneja kohtaan. Tämä reaktio voi aiheuttaa vakavia kliinisiä oireita tai pahentaa aikaisempia oireita. Tällaisia oireita on todettu etenkin yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä näistä reaktioista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jiroveciin (tunnettiin aiemmin nimellä Pneumocystis carinii) aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet tulee arvioida ja tarvittaessa hoitaa. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin PREZISTA-valmisteen ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää, on todettu myös herpes simplex- ja herpes zoster ‑infektioiden uudelleenaktivoitumista.

Elpyvän immuniteetin yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia ja autoimmuunihepatiittia). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Monet yhteisvaikutustutkimuksista on tehty suositeltua pienemmillä darunaviiriannoksilla. Samanaikaisesti käytettyjen lääkevalmisteiden vaikutukset saatetaan siten arvioida todellista vähäisemmiksi, joten hoidon turvallisuuden kliininen seuranta saattaa olla aiheellista. Täydelliset tiedot yhteisvaikutuksista muiden lääkevalmisteiden kanssa, ks. kohta Yhteisvaikutukset.

Farmakokinetiikan tehostaja ja samanaikaisesti käytettävät lääkkeet

Darunaviirin yhteisvaikutusprofiili on erilainen sen mukaan, tehostetaanko sen vaikutusta ritonaviirilla vai kobisistaatilla:

- kobisistaatilla tehostettu darunaviiri on herkempi CYP3A:n induktiolle: darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän samanaikainen käyttö voimakkaiden CYP3A:n indusorien kanssa on siksi vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet), ja samanaikaista käyttöä heikkojen tai kohtalaisten CYP3A:n indusorien kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän sekä darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän samanaikainen käyttö voimakkaiden CYP3A:n indusorien, kuten lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän, rifampisiinin ja mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien rohdosvalmisteiden, kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

- kobisistaatilla ei ritonaviirista poiketen ole entsyymejä tai kuljettajaproteiineja indusoivia vaikutuksia (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Jos farmakokinetiikan tehostajana käytetty ritonaviiri vaihdetaan kobisistaattiin, darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmäkäytössä pitää olla kahden ensimmäisen hoitoviikon ajan varovainen, etenkin jos jonkin samanaikaisesti käytettävän lääkevalmisteen annosta on titrattu tai säädetty sinä aikana, kun farmakokinetiikan tehostajana oli käytössä ritonaviiri. Samanaikaisesti käytettävän lääkkeen annosta saattaa olla tällöin tarpeen pienentää.

Efavirentsin käyttö yhdistelmänä tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa saattaa johtaa optimaalista pienempään darunaviirin alimpaan pitoisuuteen (C_min). Jos efavirentsin käyttö yhdistelmänä PREZISTA-valmisteen kanssa on välttämätöntä, on käytettävä kahdesti vuorokaudessa otettavaa 600 mg:n PREZISTA-annoksen ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmää. Ks. 75 mg:n, 150 mg:n ja 600 mg:n tablettivahvuuksien valmisteyhteenveto (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Kolkisiinia ja voimakkaita CYP3A:n ja P-glykoproteiinin (P-gp) estäjiä saaneilla potilailla on raportoitu hengenvaarallisia ja kuolemaan johtaneita yhteisvaikutuksia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

PREZISTA-oraalisuspensio sisältää natriummetyyliparahydroksibentsoaattia (E219), joka voi aiheuttaa allergisia reaktioita (mahdollisesti viivästyneitä).

PREZISTA-oraalisuspensio sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per ml eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

Darunaviirin yhteisvaikutusprofiili saattaa olla erilainen sen mukaan, tehostetaanko sen farmakokinetiikkaa ritonaviirilla vai kobisistaatilla. Suositukset darunaviirin ja muiden lääkevalmisteiden samanaikaisesta käytöstä saattavat siksi olla erilaiset sen mukaan, tehostetaanko darunaviirin farmakokinetiikkaa ritonaviirilla vai kobisistaatilla (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Jos farmakokinetiikkaa tehostava lääkevalmiste vaihdetaan ritonaviirista kobisistaattiin, ensimmäisellä hoitokerralla on aiheellista noudattaa varovaisuutta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Darunaviirialtistukseen vaikuttavat lääkevalmisteet (ritonaviiri farmakokinetiikan tehostajana)

Darunaviiri ja ritonaviiri metaboloituvat CYP3A-entsyymin välityksellä. CYP3A:n aktiivisuutta indusoivien lääkevalmisteiden voidaan olettaa lisäävän darunaviirin ja ritonaviirin puhdistumaa, jolloin näiden yhdisteiden pitoisuudet plasmassa pienenevät. Tällä tavoin pienentynyt plasman darunaviiripitoisuus johtaa terapeuttisen vaikutuksen häviämiseen ja mahdollisesti resistenssin kehittymiseen (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Vasta-aiheisia CYP3A:n indusoreja ovat mm. rifampisiini, mäkikuisma ja lopinaviiri.

Darunaviirin ja ritonaviirin samanaikainen käyttö muiden CYP3A:ta estävien lääkevalmisteiden kanssa saattaa vähentää darunaviirin ja ritonaviirin puhdistumaa, jolloin darunaviirin ja ritonaviirin pitoisuudet plasmassa saattavat suurentua. Voimakkaiden CYP3A4-estäjien samanaikaista käyttöä ei suositella ja varovaisuutta on syytä noudattaa. Yhteisvaikutukset tällaisten valmisteiden kanssa kuvataan yhteisvaikutustaulukossa jäljempänä (esim. indinaviiri, atsoliryhmään kuuluvat sienilääkkeet, kuten klotrimatsoli).

Darunaviirialtistukseen vaikuttavat lääkevalmisteet (kobisistaatti farmakokinetiikan tehostajana)

Darunaviiri ja kobisistaatti metaboloituvat CYP3A-entsyymin välityksellä, joten CYP3A:n indusorien samanaikainen käyttö saattaa johtaa terapeuttista altistusta pienempään darunaviirialtistukseen plasmassa. Kobisistaatilla tehostettu darunaviiri on herkempi CYP3A-induktiolle kuin ritonaviirilla tehostettu darunaviiri: darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän samanaikainen käyttö voimakkaiden CYP3A:n indusorien (esim. mäkikuisman, rifampisiinin, karbamatsepiinin, fenobarbitaalin ja fenytoiinin) kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän samanaikaista käyttöä heikkojen tai kohtalaisten CYP3A:n indusorien (esim. efavirentsin, etraviriinin, nevirapiinin, flutikasonin ja bosentaanin) kanssa ei suositella (ks. yhteisvaikutustaulukko jäljempänä).

Samat suositukset koskevat voimakkaiden CYP3A4-estäjien samanaikaista käyttöä riippumatta siitä, käytetäänkö darunaviirin tehostajana ritonaviiria vai kobisistaattia (ks. edellä).

Lääkevalmisteet, joihin ritonaviirilla tehostettu darunaviiri saattaa vaikuttaa

Darunaviiri ja ritonaviiri ovat CYP3A- ja CYP2D6-isoentsyymien sekä P-gp:n estäjiä. Jos darunaviiria ja ritonaviiria käytetään samanaikaisesti sellaisten lääkeaineiden kanssa, jotka metaboloituvat pääasiassa CYP3A:n ja/tai CYP2D6:n vaikutuksesta tai joiden kuljettajana P-gp toimii, näiden lääkeaineiden pitoisuudet plasmassa saattavat suurentua, mikä saattaa voimistaa tai pidentää niiden terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia.

Tehostetun darunaviirin samanaikaisesta käytöstä sellaisten lääkkeiden kanssa, joilla on CYP3A-isoentsyymin muodostama aktiivinen metaboliitti / muodostamia aktiivisia metaboliitteja, saattaa aiheutua tällais(t)en aktiivis(t)en metaboliit(t)i(e)n pienentynyt pitoisuus plasmassa ja siten mahdollisesti niiden terapeuttisen vaikutuksen häviäminen (ks. yhteisvaikutustaulukko jäljempänä).

Darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää ei saa käyttää samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden puhdistuma riippuu suuressa määrin CYP3A-entsyymistä, ja joiden pitoisuuksien nousuun liittyy vakavien ja/tai hengenvaarallisten haittatapahtumien riski (kapea terapeuttinen indeksi) (ks. kohta Vasta-aiheet).

Ritonaviiri tehosti darunaviirin farmakokinetiikkaa suurentamalla systeemisen darunaviirialtistuksen noin 14-kertaiseksi, kun darunaviiri (kerta-annos 600 mg) annettiin suun kautta yhdessä ritonaviirin (100 mg kahdesti vuorokaudessa) kanssa. Siksi darunaviirin kanssa pitää aina käyttää jotakin sen farmakokinetiikkaa tehostavaa valmistetta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Kliininen tutkimus, jossa käytettiin useita sytokromi CYP2C9:n, CYP2C19:n ja CYP2D6:n kautta metaboloituvia lääkkeitä osoitti, että darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän käyttö lisäsi CYP2C9:n ja CYP2C19:n toimintaa ja esti CYP2D6:n toimintaa, mikä saattaa johtua pieniannoksisesta ritonaviirista. Darunaviirin ja ritonaviirin samanaikainen käyttö pääasiassa CYP2D6:n kautta metaboloituvien lääkkeiden (kuten flekainidin, propafenonin, metoprololin) kanssa voi suurentaa näiden lääkeaineiden pitoisuutta plasmassa, mikä saattaa voimistaa tai pidentää niiden terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia. Darunaviirin ja ritonaviirin samanaikainen käyttö pääasiassa CYP2C9:n kautta metaboloituvien lääkeaineiden (kuten varfariinin) ja CYP2C19:n kautta metaboloituvien lääkeaineiden (kuten metadonin) kanssa, voi johtaa näiden lääkeaineiden systeemisen altistuksen pienenemiseen, mikä saattaa heikentää tai lyhentää niiden terapeuttista vaikutusta.

Vaikka vaikutusta CYP2C8:n toimintaan on tutkittu vain in vitro, darunaviirin ja ritonaviirin samanaikainen käyttö pääasiassa CYP2C8:n kautta metaboloituvien lääkeaineiden (kuten paklitakselin, rosiglitatsonin, repaglinidin) kanssa voi johtaa näiden lääkeaineiden systeemisen altistuksen pienenemiseen, mikä saattaa heikentää tai lyhentää niiden terapeuttista vaikutusta.

Ritonaviiri estää kuljettajaproteiineja (P‑glykoproteiini, OATP1B1 ja OATP1B3), joten ritonaviirin samanaikainen käyttö näiden kuljettajaproteiinien substraattien kanssa voi johtaa näiden yhdisteiden (esim. dabigatraanieteksilaatti, digoksiini, statiinit ja bosentaani, ks. yhteisvaikutustaulukko jäljempänä) suurentuneisiin pitoisuuksiin plasmassa.

Lääkevalmisteet, joihin kobisistaatilla tehostettu darunaviiri saattaa vaikuttaa

Ritonaviirilla tehostetun darunaviirin osalta annetut CYP3A4:n, CYP2D6:n, P-glykoproteiinin, OATP1B1:n ja OATP1B3:n substraatteja koskevat suositukset ovat samankaltaiset kuin suositukset kobisistaatilla tehostetun darunaviirin osalta (ks. vasta-aiheet ja edellisessä kohdassa esitetyt suositukset). 150 mg:n kobisistaattiannos yhdessä 800 mg:n darunaviiriannoksen kanssa kerran päivässä tehostaa darunaviirin farmakokineettisiä parametreja ritonaviiriin verrannollisesti (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Kobisistaatti ei ritonaviirista poiketen indusoi entsyymejä CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja UGT1A1. Ks. lisätietoja kobisistaatista kobisistaatin valmisteyhteenvedosta.

Yhteisvaikutustaulukko

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Useissa yhteisvaikutustutkimuksissa (merkitty taulukkoon ^#-merkillä) on käytetty suositusannoksia pienempiä darunaviiriannoksia tai eri annostusohjelmaa (ks. kohta Annostus ja antotapa Annostus). Tästä syystä darunaviirin vaikutus samanaikaisesti annettuihin lääkevalmisteisiin on saatettu aliarvioida, ja kliininen turvallisuusseuranta saattaa olla aiheellinen.

Darunaviirin yhteisvaikutusprofiili on erilainen sen mukaan, tehostetaanko sen farmakokinetiikkaa ritonaviirilla vai kobisistaatilla. Suositukset darunaviirin ja muiden lääkevalmisteiden samanaikaisesta käytöstä saattavat siksi olla erilaiset sen mukaan, käytetäänkö darunaviirin farmakokinetiikan tehostajana ritonaviiria vai kobisistaattia. Suositukset ovat samat, jos muuta ei ole erityisesti mainittu. Ks. lisätietoja kobisistaatista kobisistaatin valmisteyhteenvedosta.

Alla olevassa taulukossa kuvataan darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän yhteisvaikutuksia antiretroviruslääkkeiden ja muiden lääkevalmisteiden kanssa. Kunkin farmakokineettisen muuttujan osalta nuolen suunta määräytyy sen mukaan onko geometrinen keskiarvo 90 %:n luottamusvälillä vaihteluvälin 80–125 % sisäpuolella (↔), alapuolella (↓) vai yläpuolella (↑) (ei tutkittu ”ND”).

Farmakokinetiikkaa tehostava valmiste on mainittu seuraavassa taulukossa, jos näihin liittyvät suositukset ovat erilaiset. Kun PREZISTA-valmistetta koskeva suositus on sama riippumatta siitä, käytetäänkö sitä pieniannoksisen ritonaviirin vai kobisistaatin kanssa, terminä käytetään ”tehostettu PREZISTA”.

Alla oleva lista lääkeaineiden välisistä yhteisvaikutuksista ei ole kattava, ja siksi jokaisen PREZISTA-valmisteen kanssa samanaikaisesti annettavan lääkkeen valmistetiedoista pitää tarkistaa sen metaboliareitti, yhteisvaikutusreitit, mahdolliset riskit ja erityiset toimenpiteet samanaikaiseen käyttöön liittyen.

YHTEISVAIKUTUKSET JA ANNOSSUOSITUKSET MUIDEN LÄÄKEVALMISTEIDEN KANSSA
Esimerkkejä lääkevalmisteista terapeuttisen ryhmän mukaan luokiteltuna	Yhteisvaikutus Geometrisen keskiarvon muutos (%)	Suositukset samanaikaiseen käyttöön liittyen
HIV‑ANTIRETROVIRUSLÄÄKKEET
*HIV-integraasientsyymin estäjät*
Dolutegraviiri	dolutegraviiri AUC ↓ 22 % dolutegraviiri C_24h ↓ 38 % dolutegraviiri C_max ↓ 11 % darunaviiri ↔* * Tutkimusten ristikkäisvertailu aiempiin farmakokineettisiin tietoihin	Dolutegraviiria voidaan käyttää tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa ilman annoksen muuttamista.
Raltegraviiri	Jotkut kliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että raltegraviiri saattaa hieman pienentää darunaviiripitoisuutta plasmassa.	Raltegraviirin vaikutus plasman darunaviiripitoisuuteen ei tällä hetkellä näytä olevan kliinisesti merkityksellinen. Tehostetun PREZISTA-valmisteen ja raltegraviirin yhdistelmää voidaan käyttää ilman annoksen muuttamista.
*Nukleosidi-/nukleotidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI-lääkkeet)*
Didanosiini 400 mg kerran vuorokaudessa	didanosiini AUC ↓ 9 % didanosiini C_min ND didanosiini C_max ↓ 16 % darunaviiri AUC ↔ darunaviiri C_min ↔ darunaviiri C_max ↔	Tehostetun PREZISTA-valmisteen ja didanosiinin yhdistelmää voidaan käyttää ilman annoksen muuttamista. Didanosiini annetaan tyhjään mahaan ja siksi se pitää antaa tuntia ennen ruoan kanssa otettavan tehostetun PREZISTA-valmisteen antamista tai 2 tuntia sen jälkeen.
Tenofoviiridisoproksiili 245 mg kerran vuorokaudessa^‡	tenofoviiri AUC ↑ 22 % tenofoviiri C_min ↑ 37 % tenofoviiri C_max ↑ 24 % ^#darunaviiri AUC ↑ 21 % ^#darunaviiri C_min ↑ 24 % ^#darunaviiri C_max ↑ 16 % (tenofoviiri ↑, mikä johtuu vaikutuksesta MDR‑1-kuljetukseen munuaistubuluksissa)	Munuaistoiminnan seuranta voi olla tarpeen, jos tehostettua PREZISTA-valmistetta käytetään yhdessä tenofoviiridisoproksiilin kanssa, etenkin, jos potilaalla on systeeminen perussairaus tai munuaissairaus tai hän käyttää munuaistoksisia valmisteita. PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin yhdistelmä vähentää kreatiniinipuhdistumaa. Ks. kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, säädetäänkö tenofoviiridisoproksiiliannosta kreatiniinipuhdistuman perusteella.
Emtrisitabiini/ tenofoviirialafenamidi	Tenofoviirialafenamidi ↔ Tenofoviiri ↑	Tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa käytettynä emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidia sisältävän yhdistelmävalmisteen suositeltu annos on 200/10 mg kerran vuorokaudessa.
Abakaviiri Emtrisitabiini Lamivudiini Stavudiini Tsidovudiini	Ei tutkittu. Muut nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjälääkkeet (NRTI-lääkkeet; tsidovudiini, emtrisitabiini, stavudiini, lamivudiini) eliminoituvat pääasiassa munuaisteitse. Abakaviirin metabolia taas ei ole CYP450-välitteinen. Tästä syystä näillä lääkeaineilla ei odoteta olevan yhteisvaikutuksia tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa.	Tehostettua PREZISTA-valmistetta voidaan käyttää samanaikaisesti näiden NRTI-lääkkeiden kanssa ilman annoksen muuttamista. PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin yhdistelmä vähentää kreatiniinipuhdistumaa. Ks. kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, säädetäänkö emtrisitabiini- tai lamivudiiniannosta kreatiniinipuhdistuman perusteella
*Ei-nukleosidi-/nukleotidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI-lääkkeet)*
Efavirentsi 600 mg kerran vuorokaudessa	efavirentsi AUC ↑ 21 % efavirentsi C_min ↑ 17 % efavirentsi C_max ↑ 15 % ^#darunaviiri AUC ↓ 13 % ^#darunaviiri C_min ↓ 31 % ^#darunaviiri C_max ↓ 15 % (efavirentsi ↑ CYP3A:n toiminnan estymisen vaikutuksesta) (darunaviiri ↓CYP3A:n induktion vaikutuksesta)	Kliininen seuranta suurentuneen efavirentsialtistuksen aiheuttaman keskushermostotoksisuuden varalta voi olla tarpeen, jos PREZISTA-valmisteen ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää käytetään yhdessä efavirentsin kanssa. Efavirentsin käyttö yhdistelmänä kerran vuorokaudessa otettavan PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin (800 mg/100 mg) yhdistelmän kanssa saattaa johtaa optimaalista pienempään darunaviirin alimpaan pitoisuuteen (C_min). Jos efavirentsin käyttö yhdistelmänä PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa on välttämätöntä, on käytettävä kahdesti vuorokaudessa otettavaa 600 mg:n PREZISTA-annosta ja 100 mg:n ritonaviiriannosta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Samanaikaista käyttöä PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Etraviriini 100 mg kahdesti vuorokaudessa	etraviriini AUC ↓ 37 % etraviriini C_min ↓ 49 % etraviriini C_max ↓ 32 % darunaviiri AUC ↑ 15 % darunaviiri C_min ↔ darunaviiri C_max ↔	PREZISTA-valmisteen ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää ja etraviriinia annoksella 200 mg kahdesti vuorokaudessa voidaan käyttää yhdessä, eikä annosmuutoksiin ole tarvetta. Samanaikaista käyttöä PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Nevirapiini 200 mg kahdesti vuorokaudessa	nevirapiini AUC ↑ 27 % nevirapiini C_min ↑ 47 % nevirapiini C_max ↑ 18 % ^#darunaviiri: pitoisuudet olivat yhdenmukaiset aiempien tietojen kanssa. (nevirapiini ↑ CYP3A:n toiminnan estymisen vaikutuksesta)	PREZISTA-valmisteen ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää voidaan käyttää yhdessä nevirapiinin kanssa, eikä annosmuutoksiin ole tarvetta. Samanaikaista käyttöä PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Rilpiviriini 150 mg kerran vuorokaudessa	rilpiviriini AUC ↑ 130 % rilpiviriini C_min ↑ 178 % rilpiviriini C_max ↑ 79 % darunaviiri AUC ↔ darunaviiri C_min ↓ 11 % darunaviiri C_max ↔	Tehostettua PREZISTA-valmistetta voidaan käyttää rilpiviriinin kanssa ilman annosmuutoksia.
*HIV-proteaasin estäjät ‑ ilman samanaikaista pientä ritonaviiriannosta*^†
Atatsanaviiri 300 mg kerran vuorokaudessa	atatsanaviiri AUC ↔ atatsanaviiri C_min ↑ 52 % atatsanaviiri C_max ↓ 11 % ^#darunaviiri AUC ↔ ^#darunaviiri C_min ↔ ^#darunaviiri C_max ↔ Atatsanaviiri: atatsanaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää (300/100 mg kerran vuorokaudessa) verrattiin atatsanaviirin (300 mg kerran vuorokaudessa) käyttöön yhdessä darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän (400/100 mg kahdesti vuorokaudessa) kanssa. Darunaviiri: darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää (400/100 mg kahdesti vuorokaudessa) verrattiin darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän (400/100 mg kahdesti vuorokaudessa) käyttöön yhdessä atatsanaviirin (300 mg kerran vuorokaudessa) kanssa.	PREZISTA-valmisteen ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää voidaan käyttää yhdessä atatsanaviirin kanssa, eikä annosmuutoksiin ole tarvetta. PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin yhdistelmää ei saa käyttää yhdessä muiden sellaisten antiretroviruslääkeaineiden kanssa, joiden farmakokinetiikkaa on tarpeen tehostaa CYP3A4:n estäjällä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Indinaviiri 800 mg kahdesti vuorokaudessa	indinaviiri AUC ↑ 23 % indinaviiri C_min ↑ 125 % indinaviiri C_max ↔ ^#darunaviiri AUC ↑ 24 % ^#darunaviiri C_min ↑ 44 % ^#darunaviiri C_max ↑ 11 % Indinaviiri: indinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää (800/100 mg kahdesti vuorokaudessa) verrattiin indinaviirin, darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmään (800/400/100 mg kahdesti vuorokaudessa). Darunaviiri: darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää (400/100 mg kahdesti vuorokaudessa) verrattiin darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän (400/100 mg kahdesti vuorokaudessa) käyttöön yhdessä indinaviirin (800 mg kahdesti vuorokaudessa) kanssa.	Jos PREZISTA-valmisteen ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää käytetään yhdessä indinaviirin kanssa, indinaviirin vuorokausiannosta voidaan joutua pienentämään tasolta 800 mg kahdesti vuorokaudessa tasolle 600 mg kahdesti vuorokaudessa, jos siedettävyysongelmia esiintyy. PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin yhdistelmää ei saa käyttää yhdessä muiden sellaisten antiretroviruslääkeaineiden kanssa, joiden farmakokinetiikkaa on tarpeen tehostaa CYP3A4:n estäjällä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Sakinaviiri 1000 mg kahdesti vuorokaudessa	^#darunaviiri AUC ↓ 26 % ^#darunaviiri C_min ↓ 42 % ^#darunaviiri C_max ↓ 17 % sakinaviiri AUC ↓ 6 % sakinaviiri C_min↓ 18 % sakinaviiri C_max ↓ 6 % Sakinaviiri: sakinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää (1000/100 mg kahdesti vuorokaudessa) verrattiin sakinaviirin, darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmään (1000/400/100 mg kahdesti vuorokaudessa). Darunaviiri: darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää (400/100 mg kahdesti vuorokaudessa) verrattiin darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän (400/100 mg) käyttöön yhdessä sakinaviirin (1000 mg kahdesti vuorokaudessa) kanssa.	PREZISTA-valmisteen ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän käyttöä sakinaviirin kanssa ei suositella. PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin yhdistelmää ei saa käyttää yhdessä muiden sellaisten antiretroviruslääkeaineiden kanssa, joiden farmakokinetiikkaa on tarpeen tehostaa CYP3A4:n estäjällä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
HIV-proteaasin estäjät ‑ samanaikainen pieni ritonaviiriannos^†
Lopinaviiri/ritonaviiri 400/100 mg kahdesti vuorokaudessa Lopinaviiri/ritonaviiri 533/133,3 mg kahdesti vuorokaudessa	lopinaviiri AUC ↑ 9 % lopinaviiri C_min ↑ 23 % lopinaviiri C_max ↓ 2 % darunaviiri AUC ↓ 38 %^‡ darunaviiri C_min ↓ 51 %^‡ darunaviiri C_max ↓ 21 %^‡ lopinaviiri AUC ↔ lopinaviiri C_min ↑ 13 % lopinaviiri C_max ↑ 11 % darunaviiri AUC ↓ 41 % darunaviiri C_min ↓ 55 % darunaviiri C_max ↓ 21 % ^‡perustuu ei-annosnormalisoituihin arvoihin	Darunaviirialtistus (AUC) pienenee 40 %:lla eikä oikeita yhdistelmäannoksia ole selvitetty. Siksi tehostetun PREZISTA-valmisteen käyttö samanaikaisesti lopinaviiria ja ritonaviiria sisältävän yhdistelmävalmisteen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).
CCR5:N ESTÄJÄT
Maraviroki 150 mg kahdesti vuorokaudessa	maraviroki AUC ↑ 305 % maraviroki C_min ND maraviroki C_max ↑ 129 % darunaviirin ja ritonaviirin pitoisuudet olivat yhdenmukaiset aiempien tietojen kanssa	Maravirokin annos on 150 mg kahdesti vuorokaudessa, kun sitä käytetään samanaikaisesti tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa.
α1-ADRENOSEPTORIANTAGONISTIT
Alfutsosiini	PREZISTA-valmisteen voidaan teoriassa olettaa suurentavan alfutsosiinin pitoisuutta plasmassa. (CYP3A:n estyminen)	Alfutsosiinin ja tehostetun PREZISTA-valmisteen samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).
ANESTESIA-AINEET
Alfentaniili	Ei tutkittu. Alfentaniilin metabolia on CYP3A-välitteinen, joten tehostettu PREZISTA saattaa estää sitä.	Samanaikaisessa käytössä tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa saattaa olla tarpeen pienentää alfentaniiliannosta, ja pidentyneen tai viivästyneen hengityslaman riskiä on tarpeen seurata.
RYTMIHÄIRIÖ- JA SEPELVALTIMOTAUTILÄÄKKEET
Disopyramidi Flekainidi Lidokaiini (systeeminen) Meksiletiini Propafenoni	Ei tutkittu. Tehostettu PREZISTA oletettavasti suurentaa näiden rytmihäiriölääkkeiden pitoisuuksia plasmassa. (CYP3A:n ja/tai CYP2D6:n estyminen)	Varovaisuutta on noudatettava ja terapeuttisten pitoisuuksien seuranta on suositeltavaa, jos mahdollista, kun näitä rytmihäiriölääkkeitä käytetään samanaikaisesti tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa.
Amiodaroni Bepridiili Dronedaroni Ivabradiini Kinidiini Ranolatsiini		Tehostetun PREZISTA-valmisteen ja amiodaronin, bepridiilin, dronedaronin, ivabradiinin, kinidiinin tai ranolatsiinin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).
Digoksiini 0,4 mg kerta-annos	digoksiini AUC ↑ 61 % digoksiini C_min ND digoksiini C_max ↑ 29 % (digoksiini ↑ todennäköisesti P‑glykoproteiinin toiminnan estymisen vaikutuksesta)	Digoksiinin terapeuttinen leveys on pieni, joten on suositeltavaa, että tehostettua darunaviiria saaville potilaille määrätään aluksi mahdollisimman pieni digoksiiniannos, jos heille määrätään lainkaan digoksiinia. Digoksiiniannos pitää titrata varovasti halutun kliinisen vaikutuksen saavuttamiseksi ja potilaan kliinistä yleistilaa tulee samanaikaisesti arvioida.
ANTIBIOOTIT
Klaritromysiini 500 mg kahdesti vuorokaudessa	klaritromysiini AUC ↑ 57 % klaritromysiini C_min ↑ 174 % klaritromysiini C_max ↑ 26 % ^#darunaviiri AUC ↓ 13 % ^#darunaviiri C_min ↑ 1 % ^#darunaviiri C_max ↓ 17 % 14‑OH‑klaritromysiinin pitoisuudet eivät olleet mitattavissa, kun sitä käytettiin yhdessä PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa. (klaritromysiini ↑ CYP3A:n ja mahdollisen P-glykoproteiinin toiminnan estymisen vaikutuksesta)	Varovaisuutta on noudatettava, kun klaritromysiinia käytetään yhdessä tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa. Ks. klaritromysiinin suositeltu annos munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille klaritromysiinin valmisteyhteenvedosta.
ANTIKOAGULANTIT/ANTITROMBOOTTISET LÄÄKKEET
Apiksabaani Rivaroksabaani	Ei tutkittu. Tehostetun PREZISTA-valmisteen samanaikainen käyttö näiden antikoagulanttien kanssa saattaa suurentaa antikoagulantin pitoisuuksia. (CYP3A:n ja/tai P‑glykoproteiinin toiminnan estyminen)	Tehostetun PREZISTA-valmisteen käyttöä yhdessä CYP3A4:n välityksellä metaboloituvan ja P‑gp:n kuljettaman suoran antikoagulantin kanssa ei suositella, sillä se saattaa lisätä verenvuotoriskiä.
Dabigatraanieteksilaatti Edoksabaani	dabigatraanieteksilaatti (150 mg): darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän (800/100 mg) kerta-annos: dabigatraani AUC ↑ 72 % dabigatraani C_max ↑ 64 % darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä (800/100 mg) kerran vuorokaudessa: dabigatraani AUC ↑ 18 % dabigatraani C_max ↑ 22 % darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän (800/150 mg) kerta-annos: dabigatraani AUC ↑ 164 % dabigatraani C_max ↑ 164 % darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmä (800/150 mg) kerran vuorokaudessa: dabigatraani AUC ↑ 88 % dabigatraani C_max ↑ 99 %	Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä: Kliinistä seurantaa ja/tai suoran antikoagulantin annoksen pienentämistä pitää harkita, kun PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa samanaikaisesti käytetään P-gp:n kuljettamaa, mutta ei CYP3A4:n välityksellä metaboloituvaa, suoraa antikoagulanttia, mukaan lukien dabigatraanieteksilaattia ja edoksabaania. Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmä: Kliininen seuranta ja annoksen pienentäminen ovat tarpeen, kun PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa samanaikaisesti käytetään P-gp:n kuljettamaa, mutta ei CYP3A4:n välityksellä metaboloituvaa, suoraa antikoagulanttia, mukaan lukien dabigatraanieteksilaattia ja edoksabaania.
Tikagrelori	Tehostetun PREZISTA-valmisteen ja tikagrelorin samanaikainen käyttö saattaa teoreettisen arvion perusteella suurentaa tikagreloripitoisuutta (CYP3A:n ja/tai P‑glykoproteiinin toiminnan estyminen).	Tehostetun PREZISTA-valmisteen ja tikagrelorin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).
Klopidogreeli	Ei tutkittu. Klopidogreelin samanaikainen käyttö tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa oletettavasti pienentää klopidogreelin aktiivisen metaboliitin pitoisuutta plasmassa, mikä saattaa vähentää klopidogreelin antitromboottista vaikutusta.	Klopidogreelin ja tehostetun PREZISTA-valmisteen samanaikaista käyttöä ei suositella. Muiden sellaisten antitromboottisten lääkkeiden, joihin CYP:n estyminen tai induktio ei vaikuta (esim. prasugreeli), käyttö on suositeltavaa.
Varfariini	Ei tutkittu. Varfariinin pitoisuudet saattavat muuttua, jos sitä käytetään yhdessä tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa.	INR-arvojen seurantaa suositellaan, jos varfariinia käytetään yhdessä tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa.
EPILEPSIALÄÄKKEET
Fenobarbitaali Fenytoiini	Ei tutkittu. Fenobarbitaalin ja fenytoiinin odotetaan alentavan darunaviirin ja sen farmakokinetiikkaa tehostavan valmisteen pitoisuuksia plasmassa. (CYP450-entsyymien toiminnan induktio)	PREZISTA-valmisteen ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää ei pidä käyttää yhdessä näiden lääkkeiden kanssa. Näiden lääkkeiden käyttö PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).
Karbamatsepiini 200 mg kahdesti vuorokaudessa	karbamatsepiini AUC ↑ 45 % karbamatsepiini C_min ↑ 54 % karbamatsepiini C_max ↑ 43 % darunaviiri AUC ↔ darunaviiri C_min ↓ 15 % darunaviiri C_max ↔	PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmäannoksen muuttamista ei suositella. Jos PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmän käyttö samanaikaisesti karbamatsepiinin kanssa on tarpeen, potilaita pitää seurata mahdollisten karbamatsepiinin aiheuttamien haittavaikutusten varalta. Karbamatsepiinipitoisuuksia pitää seurata ja karbamatsepiiniannosta titrata, kunnes potilaalla saavutetaan riittävä vaste. Löydösten perusteella karbamatsepiiniannosta voidaan joutua pienentämään 25–50 %:lla, kun sitä käytetään samanaikaisesti PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa. Karbamatsepiinin käyttö PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).
Klonatsepaami	Ei tutkittu. Tehostetun PREZISTA-valmisteen samanaikainen käyttö klonatsepaamin kanssa saattaa suurentaa klonatsepaamin pitoisuuksia. (CYP3A:n estyminen)	Jos klonatsepaamia käytetään yhdessä tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa, kliininen seuranta on suositeltavaa.
MASENNUSLÄÄKKEET
Paroksetiini 20 mg kerran vuorokaudessa	paroksetiini AUC ↓ 39 % paroksetiini C_min ↓ 37 % paroksetiini C_max ↓ 36 % ^#darunaviiri AUC ↔ ^#darunaviiri C_min ↔ ^#darunaviiri C_max ↔	Jos masennuslääkkeitä käytetään yhdessä tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa, masennuslääkeannos suositellaan titraamaan masennuslääkkeestä saatavan vasteen kliinisen arvion perusteella. Jos näitä masennuslääkkeitä vakioannoksina käyttävälle potilaalle aloitetaan hoito tehostetulla PREZISTA-valmisteella, masennuslääkkeestä saatavaa vastetta pitää seurata.
Sertraliini 50 mg kerran vuorokaudessa	sertraliini AUC ↓ 49 % sertraliini C_min ↓ 49 % sertraliini C_max ↓ 44 % ^#darunaviiri AUC ↔ ^#darunaviiri C_min ↓ 6 % ^#darunaviiri C_max ↔ PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin yhdistelmä saattaa PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmää koskevista tiedoista poiketen suurentaa näiden masennuslääkkeiden pitoisuutta plasmassa (CYP2D6:n ja/tai CYP3A:n estyminen).
Amitriptyliini Desipramiini Imipramiini Nortriptyliini Tratsodoni	Näiden masennuslääkkeiden samanaikainen käyttö tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa saattaa suurentaa masennuslääkepitoisuuksia. (CYP2D6:n ja/tai CYP3A:n estyminen)	Jos näitä masennuslääkkeitä käytetään yhdessä tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa, kliininen seuranta on suositeltavaa, ja masennuslääkkeen annosta saattaa olla tarpeen muuttaa.
DIABETESLÄÄKKEET
Metformiini	Ei tutkittu. PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin käytön yhdistelmän voidaan teoriassa olettaa suurentavan metformiinipitoisuutta plasmassa. (MATE1:n estyminen)	Jos potilas käyttää PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin yhdistelmää, potilaan tarkkaa seurantaa ja metformiiniannoksen muuttamista suositellaan. (Ei koske PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmää)
ANTIEMEETTISET LÄÄKKEET
Domperidoni	Ei tutkittu.	Tehostetun PREZISTA-valmisteen ja domperidonin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista.
SIENILÄÄKKEET
Vorikonatsoli	Ei tutkittu. Ritonaviiri voi pienentää plasman vorikonatsolipitoisuuksia. (CYP450-entsyymien induktio) Samanaikainen käyttö PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa saattaa suurentaa tai pienentää vorikonatsolipitoisuuksia. (CYP450-entsyymien estyminen)	Vorikonatsolia ei pidä käyttää yhdessä tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa, ellei sen käyttö ole riski- ja hyötyarvioinnin valossa perusteltua.
Flukonatsoli Isavukonatsoli Itrakonatsoli Posakonatsoli	Ei tutkittu. Tehostettu PREZISTA saattaa suurentaa sienilääkepitoisuuksia plasmassa, ja posakonatsoli, isavukonatsoli, itrakonatsoli tai flukonatsoli saattavat suurentaa darunaviiripitoisuuksia. (CYP3A:n ja/tai P-gp:n estyminen)	Varovaisuutta on syytä noudattaa, ja kliininen seuranta on suositeltavaa. Jos valmisteiden samanaikainen käyttö on tarpeen, itrakonatsoliannos ei saa olla yli 200 mg/vrk.
Klotrimatsoli	Ei tutkittu. Klotrimatsolin systeeminen käyttö samanaikaisesti tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa saattaa suurentaa darunaviiri- ja/tai klotrimatsolipitoisuuksia plasmassa. darunaviiri AUC_24h ↑ 33 % (perustuu populaatiofarmakokineettiseen malliin).
KIHTILÄÄKKEET
Kolkisiini	Ei tutkittu. Kolkisiinin käyttö samanaikaisesti tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa saattaa suurentaa altistusta kolkisiinille. (CYP3A:n ja/tai P-gp:n estyminen)	Kolkisiiniannoksen pienentämistä tai kolkisiinihoidon keskeyttämistä suositellaan potilailla, joilla munuaisten tai maksan toiminta on normaali ja tehostetun PREZISTA-valmisteen käyttö samanaikaisesti on tarpeen. Jos potilaalla on munuaisten tai maksan vajaatoimintaa, kolkisiinin ja tehostetun PREZISTA-valmisteen samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
MALARIALÄÄKKEET
Artemeetteri/ lumefantriini 80/480 mg, 6 annosta, jotka annetaan 0., 8., 24., 36., 48. ja 60. tunti	artemeetteri AUC ↓ 16 % artemeetteri C_min ↔ artemeetteri C_max ↓ 18 % dihydroartemisiniini AUC ↓ 18 % dihydroartemisiniini C_min ↔ dihydroartemisiniini C_max ↓ 18 % lumefantriini AUC ↑ 175 % lumefantriini C_min ↑ 126 % lumefantriini C_max ↑ 65 % darunaviiri AUC ↔ darunaviiri C_min ↓ 13 % darunaviiri C_max ↔	Tehostetun PREZISTA-valmisteen ja artemeetterin/lumefantriinin yhdistelmää voidaan käyttää ilman annosmuutoksia, mutta yhdistelmän käytössä on syytä noudattaa varovaisuutta, koska lumefantriinialtistus suurenee.
MYKOBAKTEERILÄÄKKEET
Rifampisiini Rifapentiini	Ei tutkittu. Rifapentiini ja rifampisiini ovat voimakkaita CYP3A:n induktoreja, joiden on osoitettu voimakkaasti pienentävän muiden proteaasin estäjien pitoisuuksia, mikä voi johtaa virologisen vasteen heikkenemiseen ja resistenssin kehittymiseen (CYP450-entsyymin induktio). Kun vähentyneen altistuksen vaikutusta pyrittiin korvaamaan nostamalla muiden pieniannoksisen ritonaviirin kanssa käytettävien proteaasin estäjien annosta, rifampisiinin käytön yhteydessä havaittiin runsaasti maksareaktioita.	Rifapentiinin käyttöä yhdessä tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa ei suositella. Rifampisiinin käyttö yhdessä tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).
Rifabutiini 150 mg joka toinen vuorokausi	rifabutiini AUC^↑ 55 % rifabutiini C_min^ ↑ ND rifabutiini C_max^ ↔ darunaviiri AUC ↑ 53 % darunaviiri C_min ↑ 68 % darunaviiri C_max ↑ 39 % ^rifabutiinin aktiivisten osuuksien yhteismäärä (kanta-aine + 25‑O‑desasetyylimetaboliitti) Yhteisvaikutustutkimuksessa päivittäinen systeeminen rifabutiinialtistus oli verrannollinen, kun rifabutiinia annettiin 300 mg kerran päivässä yksin ja 150 mg joka toinen päivä yhdessä samanaikaisesti annettavan PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmän (600/100 mg kahdesti päivässä) kanssa. Päivittäinen altistus aktiiviselle metaboliitille 25‑O‑desasetyylirifabutiinille suureni noin 10-kertaiseksi. Lisäksi rifabutiinin aktiivisten osuuksien yhteismäärän (kanta-aine + 25‑O‑desasetyylimetaboliitti) AUC suureni 1,6‑kertaiseksi, kun taas C_max säilyi vastaavana. Vertailutiedot 150 mg kerran päivässä viiteannokseen puuttuvat. (Rifabutiini on CYP3A-entsyymin induktori ja substraatti.) Systeemisen darunaviirialtistuksen suurenemista havaittiin, kun PREZISTA-valmisteen ja 100 mg ritonaviiriannoksen yhdistelmää annettiin samanaikaisesti rifabutiinin (150 mg joka toinen päivä) kanssa.	Rifabutiinin annoksen pienentäminen 75 %:lla tavallisesta 300 mg:n vuorokausiannoksesta (eli rifabutiiniannokseen 150 mg joka toinen päivä) ja rifabutiiniin liittyvien haittavaikutusten tehostettu seuranta PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmähoitoa saavilla potilailla on tarpeen. Jos turvallisuusongelmia ilmenee, rifabutiinin annosvälin pidentämistä edelleen ja/tai rifabutiinipitoisuuksien seurantaa on harkittava. HIV-potilaiden tuberkuloosin asianmukaista hoitoa koskevat viranomaisohjeet on otettava huomioon. PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin turvallisuusprofiilin perusteella darunaviirialtistuksen suureneminen samanaikaisesti käytetyn rifabutiinin yhteydessä ei anna aihetta PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmän annoksen muuttamiseen. Tämä annoksen pienentäminen 75 %:lla soveltuu farmakokineettisen mallinnuksen perusteella myös rifabutiinia saaville potilaille, kun käytetty annos on muu kuin 300 mg/vrk. Rifabutiinin samanaikaista käyttöä PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa ei suositella.
SYÖPÄLÄÄKKEET
Dasatinibi Nilotinibi Vinblastiini Vinkristiini	Ei tutkittu. Tehostettu PREZISTA oletettavasti suurentaa näiden syöpälääkkeiden pitoisuuksia plasmassa. (CYP3A:n estyminen)	Näiden lääkevalmisteiden pitoisuudet saattavat suurentua samanaikaisessa käytössä tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa, jolloin näihin lääkeaineisiin tavallisesti liittyvien haittavaikutusten todennäköisyys lisääntyy. Näiden syöpälääkkeiden käytössä yhdessä tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa pitää olla varovainen.
Everolimuusi Irinotekaani		Everolimuusin tai irinotekaanin ja tehostetun PREZISTA-valmisteen samanaikaista käyttöä ei suositella.
PSYKOOSILÄÄKKEET/NEUROLEPTIT
Ketiapiini	Ei tutkittu. Tehostetun PREZISTA-valmisteen oletetaan suurentavan näiden psykoosilääkkeiden pitoisuuksia plasmassa. (CYP3A:n estyminen)	Tehostetun PREZISTA-valmisteen ja ketiapiinin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista, koska ketiapiiniin liittyvä toksisuus saattaa tällöin lisääntyä. Suurentuneet ketiapiinipitoisuudet saattavat aiheuttaa potilaalle kooman (ks. kohta Vasta-aiheet).
Perfenatsiini Risperidoni Tioridatsiini Lurasidoni Pimotsidi Sertindoli	Ei tutkittu. Tehostetun PREZISTA-valmisteen oletetaan suurentavan näiden psykoosilääkkeiden pitoisuuksia plasmassa. (CYP3A:n, CYP2D6:n ja/tai P‑gp:n toiminnan estyminen)	Jos näitä lääkkeitä käytetään yhdessä tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa, niiden annostusta saattaa olla tarpeen pienentää. Lurasidonin, pimotsidin tai sertindolin ja tehostetun PREZISTA-valmisteen samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).
BEETASALPAAJAT
Karvediloli Metoprololi Timololi	Ei tutkittu. Tehostetun PREZISTA-valmisteen oletetaan suurentavan näiden beetasalpaajien pitoisuuksia plasmassa. (CYP2D6:n estyminen)	Kliinistä seurantaa suositellaan, kun tehostettua PREZISTA-valmistetta käytetään yhdessä beetasalpaajien kanssa. Beetasalpaajan annoksen pienentämistä pitää harkita.
KALSIUMINESTÄJÄT
Amlodipiini Diltiatseemi Felodipiini Nikardipiini Nifedipiini Verapamiili	Ei tutkittu. Tehostetun PREZISTA-valmisteen voidaan olettaa suurentavan kalsiuminestäjien pitoisuuksia plasmassa. (CYP3A:n ja/tai CYP2D6:n toiminnan estyminen)	Terapeuttisen vaikutuksen ja haittavaikutusten kliininen seuranta on suositeltavaa, jos näitä lääkkeitä käytetään samanaikaisesti tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa.
KORTIKOSTEROIDIT
Pääasiassa CYP3A:n välityksellä metaboloituvat kortikosteroidit (mukaan lukien beetametasoni, budesonidi, flutikasoni, mometasoni, prednisoni, triamsinoloni)	Flutikasoni: Kun kliinisessä tutkimuksessa terveille tutkimushenkilöille annettiin ritonaviirikapseleita (100 mg kahdesti vuorokaudessa) samanaikaisesti intranasaalisen flutikasonipropionaatin kanssa (50 mikrog neljä kertaa vuorokaudessa) 7 päivän ajan, flutikasonipropionaatin pitoisuudet plasmassa suurenivat merkitsevästi, kun taas endogeeniset kortisolipitoisuudet pienenivät noin 86 % (90 %:n luottamusväli 82–89 %). Vaikutusten voidaan olettaa olevan voimakkaampia, jos flutikasoni inhaloidaan. Ritonaviiria ja inhaloitavaa tai intranasaalisesti annettavaa flutikasonia käyttävillä potilailla on ilmoitettu kortikosteroidien systeemisiä haittavaikutuksia kuten Cushingin oireyhtymää ja lisämunuaistoiminnan heikkenemistä. Suuren systeemisen flutikasonialtistuksen vaikutuksia ritonaviirin pitoisuuksiin plasmassa ei tunneta. Muut kortikosteroidit: Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu. Tehostetun PREZISTA-valmisteen samanaikainen käyttö näiden lääkevalmisteiden kanssa saattaa suurentaa niiden pitoisuutta plasmassa, mikä pienentää seerumin kortisolipitoisuutta.	Tehostetun PREZISTA-valmisteen samanaikainen käyttö CYP3A:n välityksellä metaboloituvien kortikosteroidien (kaikki antoreitit) kanssa saattaa lisätä systeemisten kortikosteroidivaikutusten, mukaan lukien Cushingin oireyhtymän ja lisämunuaisten suppression, kehittymistä. Samanaikaista käyttöä CYP3A:n välityksellä metaboloituvien kortikosteroidien kanssa ei suositella, elleivät potilaan mahdollisesti saamat edut ole riskejä suuremmat. Potilasta pitää tällöin tarkkailla systeemisten kortikosteroidivaikutusten havaitsemiseksi. Vaihtoehtoisia kortikosteroideja, jotka eivät ole yhtä riippuvaisia CYP3A-metaboliasta, esim. beklometasonia, pitää harkita, etenkin pitkäaikaiseen käyttöön.
Deksametasoni (systeemisesti käytetty)	Ei tutkittu. Deksametasoni saattaa pienentää plasman darunaviiripitoisuuksia. (CYP3A:n induktio)	Systeemisesti annettavan deksametasonin käytössä tulee noudattaa varovaisuutta, kun sitä käytetään samanaikaisesti tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa.
ENDOTELIINIRESEPTORIANTAGONISTIT
Bosentaani	Ei tutkittu. Bosentaanin käyttö samanaikaisesti tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa saattaa suurentaa plasman bosentaanipitoisuuksia. Bosentaani oletettavasti pienentää darunaviirin ja/tai sen farmakokinetiikkaa tehostavan valmisteen pitoisuutta plasmassa. (CYP3A:n induktio)	Kun bosentaanin kanssa käytetään samanaikaisesti PREZISTA-valmistetta ja pieniannoksista ritonaviiria, bosentaanihoidon siedettävyyttä on seurattava. Bosentaanin samanaikaista käyttöä PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa ei suositella.
SUORAVAIKUTTEISET HEPATIITTI C ‑VIRUSLÄÄKKEET
*NS3‑4A-proteaasin estäjät*
Elbasviiri/gratsopreviiri	Tehostettu PREZISTA saattaa suurentaa gratsopreviirialtistusta. (CYP3A:n ja OATP1B:n estyminen)	Elbasviirin/gratsopreviirin ja tehostetun PREZISTA-valmisteen samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).
Glekapreviiri/ pibrentasviiri	Tehostetun PREZISTA-valmisteen samanaikaisen käytön voidaan teoriassa olettaa suurentavan glekapreviiri- ja pibrentasviirialtistusta. (P-gp:n, BCRP:n ja/tai OATP1B1/3:n estyminen)	Glekapreviirin/pibrentasviirin käyttöä yhdessä tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa ei suositella.
ROHDOSVALMISTEET
Mäkikuisma (Hypericum perforatum)	Ei tutkittu. Mäkikuisman odotetaan pienentävän darunaviirin tai sen farmakokinetiikkaa tehostavien lääkevalmisteiden pitoisuuksia plasmassa. (CYP450:n induktio)	Tehostettua PREZISTA-valmistetta ei saa käyttää samanaikaisesti mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien valmisteiden kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos potilas käyttää entuudestaan mäkikuismaa, mäkikuisman käyttö pitää lopettaa ja mikäli mahdollista virusmäärät pitää tarkistaa. Mäkikuismavalmisteiden käytön lopettaminen voi suurentaa darunaviirialtistusta (ja ritonaviirialtistusta). Indusoiva vaikutus voi jatkua vähintään 2 viikon ajan mäkikuismahoidon päättymisen jälkeen.
HMG Co‑A REDUKTAASIN ESTÄJÄT
Lovastatiini Simvastatiini	Ei tutkittu. Lovastatiinin ja simvastatiinin pitoisuuksien plasmassa voidaan odottaa suurenevan huomattavasti, jos niitä käytetään samanaikaisesti tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa. (CYP3A:n toiminnan estyminen)	Suurentuneet lovastatiinin ja simvastatiinin pitoisuudet plasmassa saattavat aiheuttaa myopatiaa, myös rabdomyolyysiä. Näin ollen tehostetun PREZISTA-valmisteen samanaikainen käyttö lovastatiinin tai simvastatiinin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).
Atorvastatiini 10 mg kerran vuorokaudessa	atorvastatiini AUC ↑ 3–4-kertainen atorvastatiini C_min ↑ ≈5,5–10-kertainen atorvastatiini C_max ↑ ≈2-kertainen ^#yhdistelmänä darunaviirin ja ritonaviirin kanssa atorvastatiini AUC ↑ 290 %^Ω atorvastatiini C_max ↑ 319 %^Ω atorvastatiini C_min ND^Ω ^Ω yhdessä darunaviirin ja kobisistaatin (800/150 mg) yhdistelmän kanssa	Jos atorvastatiinia halutaan käyttää yhdessä tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa, on suositeltavaa aloittaa atorvastatiinihoito annoksella 10 mg kerran vuorokaudessa. Atorvastatiiniannosta voidaan suurentaa vähitellen kliinisen vasteen mukaan.
Pravastatiini 40 mg kerta-annos	pravastatiini AUC ↑ 81 %^¶ pravastatiini C_min ND pravastatiini C_max ↑ 63 % ^¶ yhdessä pienessä alaryhmässä potilaiden altistus suureni jopa 5-kertaiseksi.	Jos on tarpeen käyttää pravastatiinia yhdessä tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa, on suositeltavaa aloittaa pravastatiinihoito pienimmällä mahdollisella annoksella ja titrata sitä halutun kliinisen vasteen mukaisesti samalla, kun hoidon turvallisuutta seurataan.
Rosuvastatiini 10 mg kerran vuorokaudessa	rosuvastatiini AUC ↑ 48 %^║ rosuvastatiini C_max ↑ 144 %^║ ^║ perustuu julkaistuihin tietoihin käytöstä darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa rosuvastatiini AUC ↑ 93 %^§ rosuvastatiini C_max ↑ 277 %^§ rosuvastatiini C_min ND^§ ^§yhdessä darunaviirin ja kobisistaatin (800/150 mg) yhdistelmän kanssa	Jos on tarpeen käyttää rosuvastatiinia yhdessä tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa, on suositeltavaa aloittaa rosuvastatiinihoito pienimmällä mahdollisella annoksella ja titrata sitä halutun kliinisen vasteen mukaisesti samalla, kun hoidon turvallisuutta seurataan.
MUUT LIPIDEJÄ MUUNTAVAT AINEET
Lomitapidi	Tehostetun PREZISTA-valmisteen samanaikaisen käytön voidaan teoriassa olettaa suurentavan lomitapidialtistusta. (CYP3A:n estyminen)	Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).
H2‑RESEPTORIN SALPAAJAT
Ranitidiini 150 mg kahdesti vuorokaudessa	^#darunaviiri AUC ↔ ^#darunaviiri C_min ↔ ^#darunaviiri C_max ↔	Tehostettua PREZISTA-valmistetta voidaan käyttää samanaikaisesti H₂-reseptorin salpaajien kanssa, eikä annoksen muuttaminen ole tarpeen.
IMMUNOSUPPRESSIIVISET LÄÄKKEET
Siklosporiini Sirolimuusi Takrolimuusi Everolimuusi	Ei tutkittu. Jos näitä immunosuppressiivisia lääkkeitä käytetään yhdessä tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa, potilaan altistus kyseisille immunosuppressanteille suurenee. (CYP3A:n estyminen)	Immunosuppressantin terapeuttista vaikutusta pitää seurata, jos valmisteita käytetään samanaikaisesti. Everolimuusin käyttöä samanaikaisesti tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa ei suositella.
INHALOITAVAT BEETA-AGONISTIT
Salmeteroli	Ei tutkittu. Salmeterolin käyttö samanaikaisesti tehostetun darunaviirin kanssa saattaa suurentaa plasman salmeterolipitoisuuksia.	Salmeterolin käyttöä samanaikaisesti tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa ei suositella. Yhdistelmäkäyttö saattaa aiheuttaa salmeteroliin liittyvien sydämeen ja verisuonistoon kohdistuvien haittavaikutusten vaaran suurenemisen, mukaan lukien QT-ajan pitenemistä, sydämentykytystä ja sinustakykardiaa.
HUUMAAVAT KIPULÄÄKKEET/OPIOIDIRIIPPUVUUDEN HOITO
Metadoni Yksilöllinen annos 55–150 mg kerran vuorokaudessa	R(‑) metadoni AUC ↓ 16 % R(‑) metadoni C_min ↓ 15 % R(‑) metadoni C_max ↓ 24 % PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin yhdistelmä saattaa sitä vastoin suurentaa plasman metadonipitoisuutta (ks. kobisistaatin valmisteyhteenveto).	Metadoniannosta ei tarvitse muuttaa, kun tehostetun PREZISTA-valmisteen samanaikainen käyttö aloitetaan. Suurempia metadoniannoksia voidaan kuitenkin tarvita pitkään jatkuvan samanaikaisen käytön yhteydessä. Potilaan kliinistä seurantaa suositellaan, koska joidenkin potilaiden ylläpitoannoksia voidaan joutua muuttamaan.
Buprenorfiini/naloksoni 8/2 mg–16/4 mg kerran vuorokaudessa	buprenorfiini AUC ↓ 11 % buprenorfiini C_min ↔ buprenorfiini C_max ↓ 8 % norbuprenorfiini AUC ↑ 46 % norbuprenorfiini C_min ↑ 71 % norbuprenorfiini C_max ↑ 36 % naloksoni AUC ↔ naloksoni C_min ND naloksoni C_max ↔	Norbuprenorfiinin farmakokineettisissä muuttujissa tapahtuvan suurenemisen kliinistä merkitystä ei ole osoitettu. Buprenorfiiniannosta ei välttämättä tarvitse muuttaa, kun sitä käytetään samanaikaisesti tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa. Potilaan huolellista kliinistä seurantaa suositellaan opiaattihaittojen havaitsemiseksi.
Fentanyyli Oksikodoni Tramadoli	Tehostetun PREZISTA-valmisteen voidaan teoriassa olettaa suurentavan näiden kipulääkkeiden pitoisuutta plasmassa. (CYP2D6:n ja/tai CYP3A:n estyminen)	Kliininen seuranta on suositeltavaa, jos tehostettua PREZISTA-valmistetta käytetään samanaikaisesti näiden kipulääkkeiden kanssa.
ESTROGEENIPOHJAISET EHKÄISYVALMISTEET
Drospirenoni Etinyyliestradioli (3 mg/0,02 mg kerran vuorokaudessa)	drospirenoni AUC ↑ 58 %^€ drospirenoni C_min ND^€ drospirenoni C_max ↑ 15 %^€ etinyyliestradioli AUC ↓ 30 %^€ etinyyliestradioli C_min ND^€ etinyyliestradioli C_max ↓ 14 %^€ ^€yhdistelmänä darunaviirin ja kobisistaatin kanssa	Jos PREZISTA-valmistetta käytetään yhdessä drospirenonia sisältävän valmisteen kanssa, kliininen seuranta on suositeltavaa mahdollisen hyperkalemian vuoksi. Muiden ehkäisymenetelmien tai lisäehkäisyn käyttö on suositeltavaa, jos estrogeenipohjaisia ehkäisyvalmisteita käytetään yhdessä tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa. Jos potilas käyttää estrogeenia hormonikorvaushoitona, kliininen seuranta estrogeeninpuutoksen merkkien varalta on tarpeen.
Etinyyliestradioli Noretisteroni 35 mikrog/1 mg kerran vuorokaudessa	etinyyliestradioli AUC ↓ 44 %^β etinyyliestradioli C_min ↓ 62 %^β etinyyliestradioli C_max ↓ 32 %^β noretisteroni AUC ↓ 14 %^β noretisteroni C_min ↓ 30 %^β noretisteroni C_max ↔^β ^β yhdistelmänä darunaviirin ja ritonaviirin kanssa
OPIOIDIANTAGONISTI
Naloksegoli	Ei tutkittu.	Tehostetun PREZISTA-valmisteen ja naloksegolin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista.
FOSFODIESTERAASI TYYPPI 5:N (PDE5) ESTÄJÄT
Erektiohäiriöiden hoitoon Avanafiili Sildenafiili Tadalafiili Vardenafiili	Yhteisvaikutustutkimuksessa ^# todettiin, että 25 mg:n sildenafiilikerta-annoksella yhdessä PREZISTA-valmisteen ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän kanssa saavutettiin samanlainen systeeminen altistus sildenafiilille kuin pelkällä 100 mg:n sildenafiilikerta-annoksella.	Avanafiilin käyttö yhdessä tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). Muiden PDE5-estäjien samanaikaisessa käytössä erektiohäiriöiden hoitoon tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa pitää noudattaa varovaisuutta. Jos tehostetun PREZISTA-valmisteen samanaikainen käyttö sildenafiilin, vardenafiilin tai tadalafiilin kanssa on aiheellista, on suositeltavaa, että maksimiannostus on enintään yksi 25 mg sildenafiilikerta-annos 48 tunnin kuluessa, yksi 2,5 mg vardenafiilikerta-annos 72 tunnin kuluessa tai yksi 10 mg tadalafiilikerta-annos 72 tunnin kuluessa.
Pulmonaalihypertension hoitoon Sildenafiili Tadalafiili	Ei tutkittu. Sildenafiilin tai tadalafiilin käyttö pulmonaalihypertension hoitoon samanaikaisesti tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa saattaa suurentaa plasman sildenafiili- tai tadalafiilipitoisuuksia. (CYP3A:n estyminen)	Sildenafiilin turvallista ja tehokasta annosta pulmonaalihypertension hoitoon samanaikaisesti tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa ei ole tutkittu. Sildenafiiliin liittyvien haittavaikutusten (kuten näköhäiriöiden, hypotension, pitkittyneen erektion ja pyörtymisen) vaara saattaa olla suurentunut. Tämän vuoksi tehostetun PREZISTA-valmisteen ja sildenafiilin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista, kun sildenafiilia käytetään pulmonaalihypertension hoitoon (ks. kohta Vasta-aiheet). Tadalafiilin käyttöä pulmonaalihypertension hoitoon samanaikaisesti tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa ei suositella.
PROTONIPUMPUN ESTÄJÄT
Omepratsoli 20 mg kerran vuorokaudessa	^#darunaviiri AUC ↔ ^#darunaviiri C_min ↔ ^#darunaviiri C_max ↔	Tehostettua PREZISTA-valmistetta voidaan käyttää samanaikaisesti protonipumpun estäjien kanssa, eikä annoksen muuttaminen ole tarpeen.
SEDATIIVIT/UNILÄÄKKEET
Buspironi Kloratsepaatti Diatsepaami Estatsolaami Fluratsepaami Midatsolaami (parenteraalinen) Tsolpideemi	Ei tutkittu. Sedatiivit/unilääkkeet metaboloituvat laajasti CYP3A:n välityksellä. Samanaikainen käyttö tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa saattaa suurentaa huomattavasti näiden lääkkeiden pitoisuuksia.	Kliinistä seurantaa suositellaan, kun tehostettua PREZISTA-valmistetta käytetään yhdessä sedatiivien/unilääkkeiden kanssa ja pienempää sedatiivin/unilääkkeen annosta pitää harkita
	Parenteraalisen midatsolaamin anto yhdessä tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa saattaa suurentaa huomattavasti tämän bentsodiatsepiinin pitoisuutta. Tiedot parenteraalisesti käytettävän midatsolaamin ja muiden proteaasin estäjien samanaikaisesta käytöstä viittaavat siihen, että midatsolaamipitoisuus plasmassa saattaa suurentua 3−4-kertaiseksi.	Jos parenteraalisesti käytettävää midatsolaamia käytetään yhdessä tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa, hoito pitää antaa tehohoitoyksikössä tai vastaavassa ympäristössä, jossa potilaan tarkka kliininen seuranta ja asianmukainen lääkärinhoito ovat saatavissa hengityslaman ja/tai pitkittyneen sedaation hoitamiseksi. Midatsolaamiannoksen muuttamista pitää harkita, etenkin jos midatsolaamia annetaan enemmän kuin kerta-annos.
Midatsolaami (suun kautta) Triatsolaami		Triatsolaamin tai suun kautta otettavan midatsolaamin käyttö yhdessä tehostetun PREZISTA-valmisteen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet)
ENNENAIKAISEN SIEMENSYÖKSYN HOITO
Dapoksetiini	Ei tutkittu.	Tehostetun PREZISTA-valmisteen ja dapoksetiinin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista.
UROLOGISET LÄÄKKEET
Fesoterodiini Solifenasiini	Ei tutkittu.	Käytettävä varoen. Potilasta pitää tarkkailla fesoterodiiniin tai solifenasiiniin liittyvien haittavaikutusten havaitsemiseksi. Fesoterodiinin tai solifenasiinin annoksen pienentäminen voi olla tarpeen.
^# Tutkimukset on tehty suositeltua pienemmillä darunaviiriannoksilla tai erilaisella hoito-ohjelmalla (ks. kohta Annostus ja antotapa Annostus). ^† PREZISTA-valmisteen ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen sekä muiden HIV-proteaasin estäjien (esim. [fos]amprenaviiri ja tipranaviiri) yhteiskäytön tehoa ja turvallisuutta HIV-potilailla ei ole osoitettu. Tämänhetkisten hoitosuositusten mukaan kaksoishoitoa proteaasin estäjillä ei yleensä suositella. ^‡ Tutkimus tehtiin 300 mg:n tenofoviiridisoproksiilifumaraattiannoksilla kerran vuorokaudessa.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Päätettäessä antiretroviruslääkkeiden käytöstä raskaana olevan naisen HIV-infektion hoitoon ja täten sen riskin pienentämiseen, että HIV tarttuisi vertikaalisesti vastasyntyneeseen, on yleisesti huomioitava eläinkokeista saadut tiedot sekä valmisteen raskauden aikaisesta käytöstä saatu kliininen kokemus.

Darunaviirin raskaudenaikaisesta käytöstä ei ole tehty riittäviä ja hyvin kontrolloituja raskauden lopputulosta koskevia tutkimuksia. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria haitallisia vaikutuksia raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

PREZISTA-valmisteen ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää voidaan käyttää raskausaikana vain, jos hoidon mahdolliset hyödyt ovat suurempia kuin sen mahdolliset riskit.

Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän (800 mg/150 mg) raskauden aikaisessa käytössä altistus darunaviirille on pieni (ks. kohta Farmakokinetiikka), mihin saattaa liittyä lisääntynyt hoidon epäonnistumisen riski ja lisääntynyt riski, että HIV-infektio siirtyy lapseen. Hoitoa PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin yhdistelmällä ei pidä aloittaa raskauden aikana, ja jos nainen tulee raskaaksi PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin yhdistelmän käytön aikana, pitää siirtyä vaihtoehtoiseen hoitoon (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö darunaviiri ihmisen rintamaitoon. Rotilla tehdyissä tutkimuksissa darunaviirin todettiin erittyvän maitoon, ja suuret annokset (1 000 mg/kg/vrk) aiheuttivat jälkeläisille toksisuutta.

Imeväisikäisillä mahdollisesti ilmenevien haittavaikutusten vuoksi PREZISTA-valmistetta saavia naisia on kehotettava olemaan imettämättä.

On suositeltavaa, etteivät HIV-tartunnan saaneet naiset imetä lapsiaan, jotta vältettäisiin HIV:n tarttuminen lapseen.

Hedelmällisyys

Darunaviirin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Rotilla darunaviirihoidon ei todettu vaikuttavan paritteluun eikä hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin tai ritonaviirin yhdistelmällä ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin tai pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää sisältävien lääkitysten on kuitenkin ilmoitettu aiheuttaneen joillekin potilaille huimausta, joten huimauksen mahdollisuus on otettava huomioon arvioitaessa potilaan kykyä ajaa autoa ja käyttää koneita (ks. kohta Haittavaikutukset).

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Valmisteen kliinisen kehitysvaiheen (n = 2613 aiempaa hoitoa saanutta potilasta, joille aloitettiin hoito PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmällä annoksella 600 mg/100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) aikana 51,3 %:lla potilaista esiintyi vähintään yksi haittavaikutus. Potilaiden hoidon keskimääräinen kokonaiskesto oli 95,3 viikkoa. Yleisimmät kliinisissä tutkimuksissa ja spontaaniraportteina raportoidut haittavaikutukset olivat ripuli, pahoinvointi, ihottuma, päänsärky ja oksentelu. Yleisimpiä vakavia reaktioita olivat akuutti munuaisten vajaatoiminta, sydäninfarkti, elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä, trombosytopenia, osteonekroosi, ripuli, hepatiitti ja kuume.

Aiemmin hoitamattomille potilaille annoksella 800/100 mg kerran päivässä annetun PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmähoidon turvallisuusprofiili oli 96 viikon tietojen perusteella tehdyssä analyysissä samankaltainen kuin aiempaa hoitoa saaneilla potilailla todettu turvallisuusprofiili PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmähoidossa annoksella 600/100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa, pahoinvointia lukuun ottamatta, jota esiintyi yleisemmin aiemmin hoitamattomilla potilailla. Esiintynyt pahoinvointi oli vaikeusasteeltaan lievää. 192 viikon tietojen perusteella tehdyssä analyysissä ei todettu uusia turvallisuuteen liittyviä löydöksiä, kun aiemmin hoitamattomille potilaille annoksilla 800/100 mg kerran päivässä annettu PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmähoito oli kestänyt keskimäärin 162,5 viikkoa.

Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmällä tehdyn vaiheen III kliinisen tutkimuksen GS‑US‑216‑130 (n = 313 aiemmin hoitamatonta ja aiempaa hoitoa saanutta tutkittavaa) aikana 66,5 %:lla tutkittavista esiintyi vähintään yksi haittavaikutus. Hoidon keskimääräinen kesto oli 58,4 viikkoa. Yleisimmin esiintyneitä haittavaikutuksia olivat ripuli (28 %), pahoinvointi (23 %) ja ihottuma (16 %). Vakavia haittavaikutuksia olivat diabetes mellitus, (lääkeaine)yliherkkyys, elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä, ihottuma ja oksentelu.

Ks. lisätietoja kobisistaatista kobisistaatin valmisteyhteenvedosta.

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmän ja esiintymistiheysluokan perusteella. Kunkin esiintymistiheysluokan haittavaikutukset on järjestetty niiden vakavuuden mukaan (vakavin ensin). Esiintymistiheysluokat määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän käytössä esiintyneet haittavaikutukset

MedDRA-elinjärjestelmä Esiintymistiheys	Haittavaikutus
Infektiot
melko harvinainen	herpes simplex
Veri ja imukudos
melko harvinainen	trombosytopenia, neutropenia, anemia, leukopenia
harvinainen	eosinofiilimäärän nousu
Immuunijärjestelmä
melko harvinainen	elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä, (lääkeaine)yliherkkyys
Umpieritys
melko harvinainen	kilpirauhasen vajaatoiminta, veren TSH-arvon nousu
Aineenvaihdunta ja ravitsemus
yleinen	diabetes mellitus, hypertriglyseridemia, hyperkolesterolemia, hyperlipidemia
melko harvinainen	kihti, ruokahaluttomuus, ruokahalun väheneminen, painon lasku, painonnousu, hyperglykemia, insuliiniresistenssi, HDL-lipoproteiinien lasku, ruokahalun lisääntyminen, polydipsia, kohonnut veren laktaattidehydrogenaasiarvo
Psyykkiset häiriöt
yleinen	unettomuus
melko harvinainen	masentuneisuus, ajan ja paikan tajun heikkeneminen, ahdistuneisuus, unihäiriöt, epätavalliset unet, painajaiset, libidon heikkeneminen
harvinainen	sekavuustilat, mielialan muutokset, levottomuus
Hermosto
yleinen	päänsärky, perifeerinen neuropatia, heitehuimaus
melko harvinainen	letargia, parestesia, hypestesia, makuhäiriö, tarkkaavaisuushäiriö, muistin huononeminen, uneliaisuus
harvinainen	pyörtyminen, kouristus, makuaistin puute, unirytmin häiriö
Silmät
melko harvinainen	sidekalvon verekkyys (hyperemia), kuivat silmät
harvinainen	näköhäiriö
Kuulo ja tasapainoelin
melko harvinainen	kiertohuimaus
Sydän
melko harvinainen	sydäninfarkti, angina pectoris, elektrokardiografiassa pitkä QT-aika, takykardia
harvinainen	akuutti sydäninfarkti, sinusbradykardia, sydämentykytys
Verisuonisto
melko harvinainen	hypertensio, punoitus
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina
melko harvinainen	hengenahdistus, yskä, nenäverenvuoto, kurkun ärsytys
harvinainen	nuha
Ruoansulatuselimistö
hyvin yleinen	ripuli
yleinen	oksentelu, pahoinvointi, vatsakipu, kohonneet veren amylaasiarvot, dyspepsia, vatsan pingottuneisuus, ilmavaivat
melko harvinainen	haimatulehdus, gastriitti, ruokatorven refluksitauti, haavainen suutulehdus, yökkääminen, suun kuivuminen, vatsavaivat, ummetus, kohonneet lipaasiarvot, röyhtäily, suun tuntohäiriö
harvinainen	suutulehdus, verenoksennus, huulitulehdus, huulien kuivuminen, katekieli
Maksa ja sappi
yleinen	ALAT-arvon nousu
melko harvinainen	hepatiitti, sytolyyttinen hepatiitti, maksan rasvoittuminen, hepatomegalia, kohonneet aminotransferaasiarvot, ASAT-arvon nousu veren bilirubiiniarvon nousu, veren AFOS-arvon nousu, GT-arvon nousu
Iho ja ihonalainen kudos
yleinen	ihottuma (kuten makulaarinen, makulopapulaarinen, papulaarinen, erytematoottinen ja kutiava ihottuma), kutina
melko harvinainen	angioedeema, laajalle levinnyt ihottuma, allerginen ihottuma, nokkosihottuma, ekseema, punoitus, voimakas hikoilu, yöhikoilu, hiustenlähtö, akne, kuiva iho, kynsien värjääntyminen
harvinainen	lääkeaineihottuma, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemioireita (DRESS), Stevens–Johnsonin oireyhtymä, erythema multiforme, ihottuma, seborrooinen ihottuma, ihovaurio, kuivaihoisuus
tuntematon	toksinen epidermaalinen nekrolyysi, akuutti yleistynyt eksantematoottinen pustuloosi
Luusto, lihakset ja sidekudos
melko harvinainen	lihaskipu, osteonekroosi, lihaskouristus, lihasheikkous, nivelkipu, raajakipu, osteoporoosi, veren kreatiinifosfokinaasiarvon nousu
harvinainen	luurankolihasten jäykkyys, niveltulehdus, niveljäykkyys
Munuaiset ja virtsatiet
melko harvinainen	akuutti munuaisten vajaatoiminta, munuaisten vajaatoiminta, munuaiskivet, veren kreatiniiniarvon nousu, proteinuria, bilirubinuria, virtsaamisvaivat, tihentynyt virtsaamistarve yöllä (nokturia), tiheävirtsaisuus
harvinainen	heikentynyt kreatiniinipuhdistuma
harvinainen	kidenefropatia^§
Sukupuolielimet ja rinnat
melko harvinainen	erektiohäiriö, gynekomastia
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat
yleinen	voimattomuus, väsymys
melko harvinainen	kuume, rintakipu, ääreisosien turvotus, huonovointisuus, kuumuuden tunne, ärtyneisyys, kipu
harvinainen	vilunväristykset, poikkeava vointi, kuivuminen

§ Valmisteen markkinoille tulon jälkeen tunnistettu haittavaikutus. Tämän haittavaikutuksen esiintyvyys valmisteen markkinoille tulon jälkeen määriteltiin valmisteyhteenvetoa koskevan ohjeiston (2. tarkistettu versio, syyskuu 2009) mukaisesti ”kolmen säännöllä (Rule of 3)”.

Aikuispotilailla darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän käytössä esiintyneet haittavaikutukset

MedDRA-elinjärjestelmä Esiintymistiheys	Haittavaikutus
Immuunijärjestelmä
yleinen	(lääkeaine)yliherkkyys
melko harvinainen	elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä
Aineenvaihdunta ja ravitsemus
yleinen	ruokahaluttomuus, diabetes mellitus, hyperkolesterolemia, hypertriglyseridemia, hyperlipidemia
Psyykkiset häiriöt
yleinen	epätavalliset unet
Hermosto
hyvin yleinen	päänsärky
Ruoansulatuselimistö
hyvin yleinen	ripuli, pahoinvointi
yleinen	oksentelu, vatsakipu, vatsan pingottuneisuus, dyspepsia, ilmavaivat, suurentunut haimaentsyymipitoisuus
melko harvinainen	akuutti haimatulehdus
Maksa ja sappi
yleinen	suurentunut maksaentsyymipitoisuus
melko harvinainen	hepatiitti* sytolyyttinen hepatiitti*
Iho ja ihonalainen kudos
hyvin yleinen	ihottuma (mukaan lukien makulaarinen, makulopapulaarinen, papulaarinen, erytematoottinen, kutiseva ihottuma, yleistynyt ihottuma ja allerginen dermatiitti)
yleinen	angioedeema, kutina, nokkosihottuma
harvinainen	yleisoireinen eosinofiilinen oireyhtymä (DRESS), Stevens–Johnsonin oireyhtymä
tuntematon	toksinen epidermaalinen nekrolyysi, akuutti yleistynyt eksantematoottinen pustuloosi
Luusto, lihakset ja sidekudos
yleinen	lihaskipu
melko harvinainen	osteonekroosi*
Munuaiset ja virtsatiet
harvinainen	kidenefropatia*^§
Sukupuolielimet ja rinnat
melko harvinainen	gynekomastia*
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat
yleinen	väsymys
melko harvinainen	voimattomuus
Tutkimukset
yleinen	suurentunut veren kreatiniinipitoisuus
* Näitä haittavaikutuksia ei ole raportoitu kliinisissä tutkimuksissa darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän käytössä, mutta niitä on raportoitu darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän käytössä, ja niitä voidaan olettaa esiintyvän myös darunaviirin ja kobisistaatin käytön yhteydessä. § Valmisteen markkinoille tulon jälkeen tunnistettu haittavaikutus. Tämän haittavaikutuksen esiintyvyys valmisteen markkinoille tulon jälkeen määriteltiin valmisteyhteenvetoa koskevan ohjeiston (2. tarkistettu versio, syyskuu 2009) mukaisesti ”kolmen säännöllä (Rule of 3)”.

Kuvaus eräistä haittavaikutuksista

Ihottuma

Kliinisissä tutkimuksissa esiintynyt ihottuma oli useimmiten lievää tai kohtalaista, ilmeni usein hoidon neljän ensimmäisen hoitoviikon aikana ja parani kun hoitoa jatkettiin. Vaikean ihoreaktion yhteydessä, ks. varoitukset kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet. Kerran päivässä otettavien 800 mg:n darunaviiriannosten käyttöä yhdistelmänä kerran päivässä otettavien 150 mg:n kobisistaattiannosten ja muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa selvittäneessä yhden hoitoryhmän tutkimuksessa 2,2 % potilaista lopetti hoidon ihottuman vuoksi.

Raltegraviirin kliinisen kehitysohjelman aikana aiempaa hoitoa saaneilla potilailla todettiin ihottumaa syy-yhteydestä riippumatta yleisemmin PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmää ja raltegraviiria sisältävää hoitoa saaneilla potilailla, kuin potilailla, jotka saivat PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmää ilman raltegraviiria tai raltegraviiria ilman PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmää. Tutkija katsoi yhtä usein ihottuman liittyvän lääkehoitoon. Ihottuman altistuskorjattu esiintyvyys (syy-yhteydestä riippumatta) oli 10,9/100 potilasvuotta PREZISTA-valmistetta ja raltegraviiria sisältävää hoitoa saaneilla, 4,2/100 potilasvuotta PREZISTA-valmistetta ilman raltegraviiria saaneilla ja 3,8/100 potilasvuotta raltegraviiria ilman PREZISTA-valmistetta saaneilla, ja lääkkeeseen liittyvän ihottuman esiintyvyys oli 2,4/100 potilasvuotta PREZISTA-valmistetta ja raltegraviiria sisältävää hoitoa saaneilla, 1,1/100 potilasvuotta PREZISTA-valmistetta ilman raltegraviiria saaneilla ja 2,3/100 potilasvuotta raltegraviiria ilman PREZISTA-valmistetta saaneilla. Kliinisissä tutkimuksissa todetut ihottumat olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia eivätkä johtaneet hoidon keskeyttämiseen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Metaboliset parametrit

Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Luuston ja lihasten poikkeavuudet

Kreatiinifosfokinaasiarvon nousua, myalgiaa, myosiittia ja harvinaisissa tapauksissa myös rabdomyolyysia on raportoitu proteaasin estäjähoidon yhteydessä etenkin, jos samanaikaisesti on käytetty nukleosidisia käänteiskopioijaentsyyminestäjiä (NRTI-lääkkeitä).

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV tai pitkäaikainen antiretroviraalinen yhdistelmähoito (CART). Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä

Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) aloittaminen vaikeaa immuunikatoa sairastaville HIV‑infektiopotilaille voi laukaista tulehduksellisen reaktion oireetonta tai piilevää opportunisti-infektiota kohtaan. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Verenvuoto hemofiliapotilailla

Antiretroviraalisia proteaasin estäjiä käyttäneillä hemofiliapotilailla on raportoitu spontaanien verenvuotojen lisääntymistä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmän turvallisuusarvio pediatrisilla potilailla perustuu kolmesta vaiheen II tutkimuksesta saatujen turvallisuustietojen 48 viikon analyysiin. Arvioidut potilasryhmät olivat seuraavat (ks. kohta Farmakodynamiikka):

80 aiemmin antiretroviraalista hoitoa saanutta HIV-1-infektoitunutta iältään 6–17-vuotiasta ja vähintään 20 kg:n painoista lapsipotilasta, jotka saivat PREZISTA-tablettien ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää kaksi kertaa vuorokaudessa yhdessä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa.
21 aiemmin antiretroviraalista hoitoa saanutta HIV-1-infektoitunutta 3 – < 6-vuotiasta ja 10 – < 20 kg:n painoista (16 potilasta painoi 15 – < 20 kg) pediatrista potilasta, jotka saivat PREZISTA-oraalisuspension ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää kaksi kertaa vuorokaudessa yhdessä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa.
12 HIV-1-infektiota sairastavaa 12–17-vuotiasta ja vähintään 40 kg:n painoista pediatrista potilasta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa. He saivat tutkimuksessa PREZISTA-tabletteja ja pieniannoksista ritonaviiria kerran vuorokaudessa yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Valmisteen turvallisuusprofiili näillä pediatrisilla potilailla oli kaikkiaan samanlainen kuin aikuispotilailla.

PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin yhdistelmän turvallisuutta pediatrisille potilaille arvioitiin kliinisen GS‑US‑216‑0128-tutkimuksen ajan nuorilla (aiempaa hoitoa saaneet, virologinen suppressio, N = 7), jotka olivat iältään vähintään 12 vuotta, mutta alle 18 vuotta ja painoivat vähintään 40 kg. Tässä tutkimuksessa nuorista tutkittavista tehdyissä turvallisuusanalyyseissä ei tunnistettu uusia turvallisuutta koskevia huolenaiheita verrattuna darunaviirin ja kobisistaatin tunnettuun turvallisuusprofiiliin aikuisilla tutkittavilla.

Muut erityisryhmät

Potilaat, joilla on myös B- ja/tai C-hepatiitti

PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmää (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) saaneista aiemmin muuta hoitoa saaneista 1968 potilaasta 236:llä oli myös B- tai C-hepatiitti. Hepatiittipotilailla maksan transaminaasiarvot olivat lähtötilanteessa todennäköisemmin koholla kuin potilailla, joilla ei ollut kroonista virushepatiittia, ja myös transaminaasiarvojen kohoaminen hoidon aikana oli todennäköisempää (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin tai pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän akuutista yliannostuksesta ihmisellä on vain vähän kokemusta. Terveille vapaaehtoisille on annettu kerta-annoksena jopa 3200 mg pelkkää darunaviirioraaliliuosta ja jopa 1600 mg darunaviiritabletteja yhdessä ritonaviirin kanssa, eivätkä nämä annokset ole aiheuttaneet haitallisia oireita.

PREZISTA-yliannostukseen ei ole olemassa mitään spesifistä vastalääkettä. PREZISTA-yliannostusta tulee hoitaa oireenmukaisesti, mukaan lukien potilaan elintoimintojen ja kliinisen tilan tarkkailu. Darunaviiri sitoutuu voimakkaasti proteiineihin, joten sitä ei todennäköisesti pystytä poistamaan juurikaan elimistöstä dialyysin avulla.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, proteaasin estäjät, ATC-koodi: J05AE10.

Vaikutusmekanismi

Darunaviiri on HIV‑1-proteaasin dimeroinnin ja katalyyttisen vaikutuksen estäjä (K_D = 4,5 x 10^-12M). Se estää selektiivisesti HI-viruksen koodaamien gag-pol-polyproteiinien pilkkomista infektoituneissa soluissa ja estää näin kypsien, infektiivisten virionien muodostumisen.

Antiviraalinen vaikutus in vitro

Darunaviiri tehoaa HIV‑1-laboratoriokantoihin ja kliinisiin isolaatteihin sekä HIV‑2-laboratoriokantoihin akuutisti infektoituneissa T-solulinjoissa, ihmisen ääreisveren mononukleaarisoluissa ja ihmisen monosyyteissä/makrofageissa (EC₅₀-arvojen mediaani 1,2–8,5 nM [0,7–5,0 ng/ml]). Darunaviirilla on antiviraalista vaikutusta in vitro useita HIV-1:n M-alatyypin (A, B, C, D, E, F, G) ja O-alatyypin primaarisia isolaatteja vastaan (EC₅₀-arvot < 0,1–4,3 nM).

Nämä EC₅₀-arvot ovat huomattavasti matalampia kuin pitoisuudet, jotka aiheuttavat 50 % solutoksisuuden (87 μM:sta > 100 μM:iin).

Resistenssi

Darunaviiriresistentin viruksen valikoituminen villistä HIV‑1-kannasta in vitro kestää kauan (yli 3 vuotta). Valikoituneet virukset eivät pystyneet kasvamaan, kun darunaviiripitoisuus oli yli 400 nM. Näissä oloissa valikoituneissa viruksissa, joiden herkkyys darunaviirille oli alentunut (vaihteluväli: 23–50-kertainen), todettiin 2–4 proteaasigeenin aminohapposubstituutiota. Kehittymässä olevien virusten heikentynyttä herkkyyttä darunaviirille valikoitumiskokeessa ei voitu selittää näiden proteaasin mutaatioiden kehittymisellä.

Tiedot antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneilla potilailla tehdyistä kliinisistä tutkimuksista (TITAN-tutkimus sekä POWER 1, 2 ja 3 ‑tutkimusten ja DUET 1 ja 2 ‑tutkimusten yhdistetty analyysi) osoittivat, että virologinen vaste PREZISTA-valmisteen ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmään oli heikompi, kun potilaalla oli lähtötilanteessa vähintään kolme darunaviiriresistenssiin liittyvistä mutaatioista (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L tai M, T74P, L76V, I84V ja L89V) tai kun näitä mutaatioita kehittyi hoidon aikana.

Lähtötilanteen suhteen suurentuneeseen darunaviirin EC₅₀-arvon kerrannaismuutokseen (FC, fold change) liittyi heikentynyt virologinen vaste. Kliinisiksi ylä- ja alaraja-arvoiksi määriteltiin 10 ja 40. Kun isolaattien kerrannaismuutos lähtötilanteessa oli ≤ 10 ne olivat herkkiä, kun kerrannaismuutos lähtötilanteessa oli > 10–40 herkkyys oli heikentynyt ja ne isolaatit, joiden kerrannaismuutos lähtötilanteessa oli > 40, olivat resistenttejä (ks. Kliinisten tutkimusten tulokset).

PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmähoitoa (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) saaneista rebound-potilaista eristetyistä viruksista tipranaviirille lähtötilanteessa herkistä viruksista selkeästi suurin osa säilyi tipranaviirille herkkinä myös hoidon jälkeen.

HI-viruksen kehittymistä resistentiksi havaittiin harvimmin potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretrovirushoitoa ja joita hoidettiin ensimmäistä kertaa darunaviirin ja muun antiretroviruslääkkeen yhdistelmällä.

Seuraavassa taulukossa esitetään HIV-1-proteaasin mutaatioiden kehittyminen ja herkkyyden häviäminen proteaasin estäjähoitoon potilailla, jotka olivat kokeneet virologisen epäonnistumisen ARTEMIS-, ODIN- ja TITAN-tutkimusten päätetapahtuman yhteydessä.

	ARTEMIS viikko 192	ODIN viikko 48		TITAN viikko 48
	PREZISTA/ ritonaviiri 800/100 mg kerran vuorokaudessa n=343	PREZISTA/ ritonaviiri 800/100 mg kerran vuorokaudessa n=294	PREZISTA/ ritonaviiri 600/100 mg kahdesti vuorokaudessa n=296	PREZISTA/ ritonaviiri 600/100 mg kahdesti vuorokaudessa n=298
Virologisten epäonnistumisten kokonaismäärä^a, n (%)	55 (16,0 %)	65 (22,1 %)	54 (18,2 %)	31 (10,4 %)
Rebound-potilaita	39 (11,4 %)	11 (3,7 %)	11 (3,7 %)	16 (5,4 %)
Potilaat, joilla ei esiintynyt lainkaan virologista suppressiota	16 (4,7 %)	54 (18,4 %)	43 (14,5 %)	15 (5,0 %)
Niiden tutkimuspotilaiden lukumäärä, jotka olivat kokeneet virologisen epäonnistumisen ja joilla esiintyi parittaiset lähtötilanteen/päätetapahtuman genotyypit ja joille kehittyi mutaatioita^b päätetapahtuman yhteydessä, n/N
Ensisijaiset proteaasin estäjämutaatiot (valtamutaatiot)	0/43	1/60	0/42	6/28
Proteaasin estäjäresistenssiin liittyvät mutaatiot	4/43	7/60	4/42	10/28
Niiden tutkimuspotilaiden lukumäärä, jotka olivat kokeneet virologisen epäonnistumisen ja joilla esiintyi parittaiset lähtötilanteen/päätetapahtuman fenotyypit, ja herkkyys proteaasin estäjille oli heikentynyt päätetapahtuman yhteydessä lähtötilanteeseen verrattuna, n/N
Proteaasin estäjä
darunaviiri	0/39	1/58	0/41	3/26
amprenaviiri	0/39	1/58	0/40	0/22
atatsanaviiri	0/39	2/56	0/40	0/22
indinaviiri	0/39	2/57	0/40	1/24
lopinaviiri	0/39	1/58	0/40	0/23
sakinaviiri	0/39	0/56	0/40	0/22
tipranaviiri	0/39	0/58	0/41	1/25
^a TLOVR-algoritmi potilasjoukosta, josta on poistettu muusta syystä kuin virologisen epäonnistumisen vuoksi tutkimuksen keskeyttäneet potilaat (TLOVR non‑VF censored algorithm), perustuu HIV‑1 RNA ‑määrään < 50 kopiota/ml, TITAN-tutkimusta lukuun ottamatta (HIV‑1 RNA ‑määrä < 400 kopiota/ml) ^b IAS‑USA-luettelot

HIV-1-viruksen kehittymistä resistentiksi havaittiin harvoin potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretrovirushoitoa ja joita hoidettiin ensimmäistä kertaa kerran päivässä otettavalla darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmällä yhdessä muun antiretroviruslääkehoidon kanssa sekä aiempaa antiretroviruslääkehoitoa saaneilla potilailla, joilla ei esiintynyt darunaviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita (RAMeja) ja jotka saivat darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmää yhdessä muun antiretroviruslääkehoidon kanssa. Seuraavassa taulukossa esitetään tutkimuksen GS‑US‑216‑130 päätetapahtuman ajankohtana virologisten epäonnistumisten yhteydessä todettu HIV-1-proteaasin mutaatioiden kehittyminen ja resistenssi proteaasin estäjille.

	GS‑US‑216‑130 viikko 48
	Aiemmin hoitamattomat potilaat: darunaviiri/kobisistaatti 800/150 mg kerran vuorokaudessa n=295	Aiempaa hoitoa saaneet potilaat: darunaviiri/kobisistaatti 800/150 mg kerran vuorokaudessa n=18
Niiden tutkimuspotilaiden lukumäärä, jotka olivat kokeneet virologisen epäonnistumisen^a ja joille genotyyppitietojen perusteella oli kehittynyt mutaatioita^b päätetapahtuman yhteydessä, n/N
Ensisijaiset proteaasin estäjämutaatiot (valtamutaatiot)	0/8	1/7
Proteaasin estäjä ‑resistenssiin liittyvät mutaatiot	2/8	1/7
Niiden tutkimuspotilaiden lukumäärä, jotka olivat kokeneet virologisen epäonnistumisen^a ja joiden fenotyyppitiedot osoittivat resistenssin proteaasin estäjille päätetapahtuman yhteydessä^c, n/N
HIV-proteaasin estäjä
darunaviiri	0/8	0/7
amprenaviiri	0/8	0/7
atatsanaviiri	0/8	0/7
indinaviiri	0/8	0/7
lopinaviiri	0/8	0/7
sakinaviiri	0/8	0/7
tipranaviiri	0/8	0/7
^a Virologiseksi epäonnistumiseksi on määritelty: ei lainkaan virologista suppressiota: virusmäärän varmistettu väheneminen HIV-1 RNA < 1 log₁₀ lähtötilanteesta ja ≥ 50 kopiota/ml viikolla 8; rebound-potilas: HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml, minkä jälkeen HIV‑1 RNA ‑määräksi varmistettu ≥ 400 kopiota/ml tai varmistettu suureneminen > 1 log₁₀ HIV‑1 RNA pienimmästä virusmäärästä; hoitoa lopetettaessa HIV‑1 RNA ≥ 400 kopiota/ml viimeisellä käynnillä ^b IAS‑USA-luettelot ^c Tutkimuksen GS‑US216‑130 lähtötilanteen fenotyyppitietoja ei ollut saatavissa

Ristiresistenssi

Amprenaviirille, atatsanaviirille, indinaviirille, lopinaviirille, nelfinaviirille, ritonaviirille, sakinaviirille ja/tai tipranaviirille resistenteistä 3309 kliinisestä isolaatista 90 %:lla darunaviirin kerrannaismuutos oli alle 10. Tämä osoittaa, että useimmille proteaasin estäjille resistentit virukset ovat herkkiä darunaviirille.

ARTEMIS-tutkimuksessa todetuilla virologisilla epäonnistumisilla ei havaittu ristiresistenssiä muiden proteaasin estäjien suhteen.

Tutkimuksen GS-US-216-130 virologisten epäonnistumisten yhteydessä ei havaittu ristiresistenssiä muille HIV-proteaasin estäjille.

Kliinisten tutkimusten tulokset

Kobisistaatista aiheutuvaa darunaviirin farmakokinetiikkaa tehostavaa vaikutusta arvioitiin terveillä tutkittavilla vaiheen I tutkimuksessa, jossa annettiin 800 mg darunaviiria joko 150 mg:n kobisistaattiannoksen tai 100 mg:n ritonaviiriannoksen kanssa kerran vuorokaudessa. Darunaviirin vakaan tilan farmakokineettiset parametrit olivat verrannolliset riippumatta siitä, käytettiinkö tehostajana kobisistaattia vai ritonaviiria. Ks. tietoja kobisistaatista kobisistaatin valmisteyhteenvedosta.

Aikuispotilaat

Kerran vuorokaudessa otettavan 800 mg:n darunaviiriannoksen ja kerran vuorokaudessa otettavan 150 mg:n kobisistaattiannoksen yhdistelmän teho potilailla, jotka eivät ole tai ovat aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa

GS‑US‑216‑130 on yhden hoitoryhmän avoin vaiheen III tutkimus, jossa arvioitiin darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa 313 HIV‑1-infektiota sairastavalla aikuispotilaalla (295 aiemmin hoitamatonta ja 18 aiempaa hoitoa saanutta). Nämä potilaat saivat kerran vuorokaudessa otettavien 800 mg:n darunaviiriannosten ja kerran vuorokaudessa otettavien 150 mg:n kobisistaattiannosten yhdistelmää yhdessä tutkijan valitsemista kahdesta aktiivisesta NRTI-lääkkeestä koostuvan perushoidon kanssa.

Tähän tutkimukseen osallistujiksi soveltuneilla HIV‑1-infektiopotilailla oli seulonnassa genotyyppi, johon ei liittynyt darunaviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita (RAMeja), ja plasman HIV‑1 RNA ‑määrä oli ≥ 1000 kopiota/ml. Seuraavassa taulukossa esitetään tutkimuksen GS‑US‑216‑130 tehon tiedot viikolla 48 tehdystä analyysistä:

	GS‑US‑216‑130
Hoitotulokset viikolla 48	Aiemmin hoitamattomat potilaat: darunaviiri/kobisistaatti 800/150 mg kerran vuorokaudessa + OBR n=295	Aiempaa hoitoa saaneet potilaat: darunaviiri/kobisistaatti 800/150 mg kerran vuorokaudessa + OBR n=18	Kaikki tutkittavat: darunaviiri/kobisistaatti 800/150 mg kerran vuorokaudessa. + OBR n=313
HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml^a	245 (83,1 %)	8 (44,4 %)	253 (80,8 %)
HIV‑1 RNA log ‑keskimuutos lähtötilanteesta (log₁₀ kopiota/ml)	‑3,01	‑2,39	‑2,97
CD4+ ‑solumäärän keskimuutos lähtötilanteesta^b	+174	+102	+170
^a Laskelmat perustuivat TLOVR-algoritmiin ^b Laskelmat perustuvat viimeisimpään havaintoon (Last Observation Carried Forward)

Kerran vuorokaudessa otettavan 800 mg:n PREZISTA-annoksen ja kerran vuorokaudessa otettavan 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän teho potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa

PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmän (800/100 mg kerran vuorokaudessa) teho perustuu satunnaistetusta, kontrolloidusta, avoimesta vaiheen III ARTEMIS-tutkimuksesta 192 viikon tietojen perusteella tehtyyn analyysiin (tutkimus tehtiin HIV-1-infektiopotilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa). Tutkimuksessa verrattiin kerran vuorokaudessa annettua PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmää (800/100 mg) lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmään (800/200 mg vuorokaudessa, joka annettiin kahdesti vuorokaudessa tai kerran vuorokaudessa). Kummassakin ryhmässä käytettiin kiinteänä perushoitona kerran vuorokaudessa otettavia 300 mg:n tenofoviiridisoproksiilifumaraattiannoksia ja kerran vuorokaudessa otettavia 200 mg:n emtrisitabiiniannoksia.

Seuravassa taulukossa esitetään ARTEMIS-tutkimuksen 48 viikon ja 96 viikon analyyseihin perustuvat tehon tiedot:

ARTEMIS

Viikko 48^a

Viikko 96^b

Hoitotulokset

PREZISTA/ ritonaviiri

800/100 mg kerran vuoro-kaudessa

N=343

Lopinaviiri/ ritonaviiri

800/200 mg vuoro-kaudessa

N=346

Hoitojen ero (eron 95%:n luottamus-väli)

PREZISTA/ ritonaviiri

800/100 mg kerran vuoro-kaudessa

N=343

Lopinavir/ ritonaviiri

800/200 mg vuoro-kaudessa

N=346

Hoitojen ero (eron 95%:n luottamus-väli)

HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml^c

Kaikki potilaat

83,7 %

(287)

78,3 %

(271)

5,3 %

(‑0,5; 11,2)^d

79,0 %

(271)

70,8 %

(245)

8,2 %

(1,7; 14,7)^d

Lähtötilanteen HIV-RNA < 100 000

85,8 %

(194/226)

84,5 %

(191/226)

1,3 %

(‑5,2; 7,9)^d

80,5 %

(182/226)

75,2 %

(170/226)

5,3 %

(‑2,3; 13,0)^d

Lähtötilanteen HIV-RNA ≥ 100 000

79,5 %

(93/117)

66,7 %

(80/120)

12,8 %

(1,6; 24,1)^d

76,1 %

(89/117)

62,5 %

(75/120)

13,6 %

(1,9; 25,3)^d

Lähtötilanteen CD4+-solumäärä < 200

79,4 %

(112/141)

70,3 %

(104/148)

9,2 %

(‑0,8; 19,2)^d

78,7 %

(111/141)

64,9 %

(96/148)

13,9 %

(3,5; 24,2)^d

Lähtötilanteen CD4+-solumäärä ≥ 200

86,6 %

(175/202)

84,3 %

(167/198)

2,3 %

(‑4,6; 9,2)^d

79,2 %

(160/202)

75,3 %

(149/198)

4,0 %

(‑4,3; 12,2)^d

CD4+-solumäärän muutos (mediaani) lähtötilanteesta (x 10⁶/l)^e

137

141

171

188

^a Tiedot perustuvat viikolla 48 tehtyihin analyyseihin

^b Tiedot perustuvat viikolla 96 tehtyihin analyyseihin

^c Laskelmat perustuivat TLOVR-algoritmiin

^d Perustuvat vaste-%:ssa havaitun eron normaalilikiarvoon

^e Tutkimuksen keskeyttäminen luetaan epäonnistumiseksi. Laskelmissa potilaille, jotka keskeyttivät tutkimuksen, annettiin muutosarvoksi 0

PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmähoidon virologisen vasteen samanveroisuus (non-inferiority) määriteltiin niiden potilaiden prosenttiosuudeksi, joiden plasman HIV‑1 RNA ‑pitoisuus oli < 50 kopiota/ml, mikä osoitettiin (ennalta määritellyllä 12 %:n samanveroisuusmarginaalilla) viikon 48 analyysissa sekä Intent‑To‑Treat (ITT)- että On Protocol (OP) ‑potilasjoukoissa. Nämä tulokset varmistettiin ARTEMIS-tutkimuksen 96 viikon tietojen analyysissa. Nämä tulokset säilyivät ARTEMIS-tutkimuksen hoidossa 192 viikkoon saakka.

Kahdesti vuorokaudessa otettavan 600 mg:n PREZISTA-annoksen ja kahdesti vuorokaudessa otettavan 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän teho aiemmin antiretroviraalista hoitoa saaneilla potilailla

PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmän (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) tehoa koskeva näyttö antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneilla potilailla pohjautuu vaiheen III TITAN-tutkimuksen 96 viikon tietojen perusteella tehtyyn analyysiin (tutkimus tehtiin potilailla, jotka olivat saaneet aiemmin antiretroviraalista hoitoa, mutta eivät olleet aiemmin saaneet lopinaviiria), vaiheen III ODIN-tutkimuksen 48 viikon tietojen perusteella tehtyyn analyysiin (tutkimus tehtiin antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneilla potilailla, joilla ei ollut darunaviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita (DRV-RAMeja)), ja vaiheen IIb POWER 1 ja 2 ‑tutkimusten 96 viikon tietojen perusteella tehtyyn analyysiin (tutkimus tehtiin voimakkaasti proteaasin estäjille resistenteillä antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneilla potilailla).

TITAN on satunnaistettu, kontrolloitu, avoin, vaiheen III tutkimus, jossa PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmää (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) verrattiin lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmään (400/100 mg kahdesti vuorokaudessa) antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneilla, lopinaviirilla aiemmin hoitamattomilla HIV-1-infektoituneilla aikuispotilailla. Molempien hoitoryhmien potilaat saivat optimoitua peruslääkitystä (optimised background regimen, OBR), johon kuului vähintään kaksi antiretroviruslääkettä (NRTI-lääkkeet joko yhdessä NNRTI-lääkkeiden kanssa tai ilman).

Seuraavassa taulukossa esitetään tehotiedot TITAN-tutkimuksen 48 viikon tietojen perusteella tehdystä analyysistä.

TITAN
Tulokset	PREZISTA ja ritonaviiri 600/100 mg kahdesti vuorokaudessa + OBR N=298	Lopinaviiri ja ritonaviiri 400/100 mg kahdesti vuorokaudessa + OBR N=297	Hoitojen ero (luottamusväli 95 %)
HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml^a	70,8 % (211)	60,3 % (179)	10,5 % (2,9; 18,1)^b
CD4+ solumäärän muutoksen mediaani lähtötilanteesta (x 10⁶/l)^c	88	81
^a Laskelmat perustuivat TLOVR-algoritmiin. ^b Perustuvat vaste-%:ssa havaitun eron normaalilikiarvoon. ^c Tutkimuksen keskeyttänyt luetaan epäonnistumiseksi (NC = F, non-completer = failure).

Viikon 48 kohdalla yhdenvertaisuus (non‑inferiority) PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmälle mitatussa virologisessa vasteessa, joka määriteltiin niiden potilaiden prosenttiosuudeksi, joiden plasmasta mitattu HIV-1 RNA -arvo oli < 400 kopiota/ml ja < 50 kopiota/ml, osoitettiin (ennalta määritellyllä 12 %:n yhdenvertaisuusmarginaalilla) sekä intent-to-treat että on-protocol -potilasryhmässä. TITAN-tutkimuksen 96 hoitoviikon tietojen perusteella tehdyt analyysit vahvistivat nämä tulokset. PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmää saaneiden ryhmässä 60,4 %:lla HIV‑1 RNA -arvo oli < 50 kopiota/ml viikolla 96 verrattuna 55,2 %:iin lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää saaneiden ryhmässä [ero: 5,2 % luottamusvälillä 95 % (‑2,8; 13,1)].

ODIN on vaiheen III satunnaistettu, avoin tutkimus, jossa verrattiin kerran vuorokaudessa otettavaa PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin (800/100 mg) yhdistelmää kaksi kertaa vuorokaudessa otettavaan PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin (600/100 mg) yhdistelmään antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneilla HIV-1-infektiopotilailla, joiden genotyyppiresistenssin seulontatestissä ei todettu darunaviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita (eli V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) ja HIV-1 RNA ‑määrä oli seulonnassa > 1 000 kopiota/ml. Tehon analyysi perustuu 48 viikon hoitoon (ks. seuraava taulukko). Kummassakin hoitoryhmässä käytettiin vähintään kahdesta käänteiskopioijaentsyymin estäjästä (NRTI) koostuvaa optimoitua peruslääkitystä (OBR).

ODIN

Tulokset

PREZISTA/ritonaviiri 800/100 mg kerran vuorokaudessa + OBR

n=294

PREZISTA/ritonaviiri 600/100 mg kahdesti vuorokaudessa + OBR

n=296

Hoitojen ero

(luottamusväli 95 %)

HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml^a

72,1 % (212)

70,9 % (210)

1,2 % (‑6,1; 8,5)^b

Lähtötilanteen HIV‑1 RNA (kopiota/ml)

< 100 000

≥ 100 000

77,6 % (198/255)

35,9 % (14/39)

73,2 % (194/265)

51,6 % (16/31)

4,4 % (‑3,0; 11,9)

‑15,7 % (‑39,2; 7,7)

Lähtötilanteen CD4+-solumäärä (x 10⁶/l)

≥ 100

< 100

75,1 % (184/245)

57,1 % (28/49)

72,5 % (187/258)

60,5 % (23/38)

2,6 % (‑5,1; 10,3)

‑3,4 % (‑24,5; 17,8)

HIV‑1-alatyyppi

Tyyppi B

Tyyppi AE

Tyyppi C

Muu^c

70,4 % (126/179)

90,5 % (38/42)

72,7 % (32/44)

55,2 % (16/29)

64,3 % (128/199)

91,2 % (31/34)

78,8 % (26/33)

83,3 % (25/30)

6,1 % (‑3,4; 15,6)

‑0,7 % (‑14,0; 12,6)

‑6,1 % (‑2,6; 13,7)

‑28,2 % (‑51,0; ‑5,3)

CD4+-solumäärän keskimääräinen muutos lähtötilanteesta

(x 10⁶/l)^e

108

112

‑5^d(‑25; 16)

^a Laskelmat perustuivat TLOVR-algoritmiin

^b Perustuvat vaste-%:ssa havaitun eron normaalilikiarvoon

^c Alatyypit A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF ja CRF06_CPX

^d Keskiarvojen erot

^e Viimeisimpään havaintoon (Last Observation Carried Forward) perustuva laskelma

Virologisen vasteen (määriteltiin niiden potilaiden prosenttiosuudeksi, joiden plasman HIV-1 RNA ‑määrä oli < 50 kopiota/ml) kerran vuorokaudessa annettuun PREZISTA/ritonaviiri 800/100 mg ‑hoitoon osoitettiin viikolla 48 olevan sekä ITT- että OP-potilasjoukoissa yhdenvertainen (non-inferior, kun ennalta määritetty raja-arvo oli 12 %) verrattuna kahdesti vuorokaudessa otettavaan PREZISTA/ritonaviiri 600/100 mg ‑hoitoon.

Kerran vuorokaudessa otettavaa PREZISTA/ritonaviiri 800/100 mg ‑hoitoa ei saa antaa antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneille potilaille, joilla on yksi tai useampi darunaviiriresistenssiin liittyvä mutaatio (DRV‑RAM) tai HIV-1 RNA ‑määrä on ≥ 100 000 kopiota/ml tai CD4+-solumäärä on < 100 solua x 10⁶/l (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Niistä potilaista, joiden HIV-1-alatyyppi on muu kuin B, on vähän tietoja.

POWER 1 ja POWER 2 ovat satunnaistettuja ja kontrolloituja tutkimuksia, joissa verrattiin PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmää (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) verrokkiryhmään, joka sai tutkijan valitsemaa proteaasin estäjähoitoa. Verrokkiryhmän tutkimushenkilöt olivat HIV‑1-potilaita, joiden kohdalla useampi kuin yksi jotakin proteaasin estäjää sisältänyt lääkitys oli epäonnistunut. Optimoituun peruslääkitykseen kuului kummassakin tutkimuksessa ainakin kaksi NRTI-lääkettä yhdessä enfuvirtidin kanssa tai ilman sitä.

Seuraavassa taulukossa esitetään tehokkuustiedot, jotka on saatu POWER 1- ja POWER 2 -tutkimuksista 48 viikon ja 96 viikon ajalta kerättyjen tietojen yhdistetyistä analyyseista.

POWER 1- ja POWER 2 -tutkimusten yhdistetyt tiedot
	Viikko 48			Viikko 96
Tulokset	PREZISTA/ ritonaviiri 600/100 mg kahdesti vuoro-kaudessa n=131	Verrokit n=124	Hoitojen ero	PREZISTA/ ritonaviiri 600/100 mg kahdesti vuoro-kaudessa n=131	Verrokit n=124	Hoitojen ero
HIV RNA < 50 kopiota/ml^a	45,0 % (59)	11,3 % (14)	33,7 % (23,4; 44,1)^c	38,9% (51)	8,9 % (11)	30,1 % (20,1; 40,0)^c
CD4+ solumäärän keskimääräinen muutos lähtötilanteesta (x 10⁶/l)^b	103	17	86 (57; 114)^c	133	15	118 (83,9; 153,4)^c
^a Laskelmat perustuivat TLOVR-algoritmiin ^b Laskelmat perustuivat viimeisimpään havaintoon (last observation carried forward, LOCF). ^c 95 %:n luottamusväli.

POWER-tutkimuksista saatujen tietojen analyysi viikon 96 kohdalla osoitti lääkkeen jatkuvan antiretroviraalisen tehon ja siitä saatavan immunologisen hyödyn.

Niistä 59 tutkimushenkilöstä, joilla saavutettiin täydellinen virologinen suppressio (< 50 kopiota/ml) viikolla 48, 47:llä (80 % viikolla 48 hoitovasteen saavuttaneista) vaste oli säilynyt myös viikolla 96.

Lähtötilanteen genotyyppi tai fenotyyppi ja virologinen vaste

Lähtötilanteen genotyypin ja darunaviirin kerrannaismuutoksen (referenssiarvon suhteen tapahtuva muutos herkkyydessä) osoitettiin olevan virologista vastetta ennustavia tekijöitä.

Niiden potilaiden osuus (%), joilla PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmähoidolla (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) saavutettiin hoitovaste (HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml viikolla 24) lähtötilanteen genotyypin^a ja lähtötilanteen darunaviirin kerrannaismuutoksen sekä enfuvirtidin käytön perusteella: POWER- ja DUET-tutkimuksissa hoidettuja potilaita koskeva analyysi (as treated analysis).

Mutaatioiden lukumäärä lähtötilanteessa^a

Lähtötilanteen darunaviirin kerrannaismuutos^b

Vaste (HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml viikolla 24)

%, n/N

Kaikki vaihtelu-välit

0‑2

≥ 4

Kaikki vaihtelu-välit

≤ 10

10‑40

> 40

Kaikki potilaat

45 %

455/1 014

54 %

359/660

39 %

67/172

12 %

20/171

45 %

455/1 014

55 %

364/659

29 %

59/203

8 %

9/118

Potilaat, jotka eivät saaneet enfuvirtidia/saivat enfuvirtidia uudelleen^c

39 %

290/741

50 %

238/477

29 %

35/120

7 %

10/135

39 %

290/741

51 %

244/477

17 %

25/147

5 %

5/94

Potilaat, jotka saivat enfuvirtidia uutena lääkkeenä^d

60 %

165/273

66 %

121/183

62 %

32/52

28 %

10/36

60 %

165/273

66 %

120/182

61 %

34/56

17 %

4/24

^a Mutaatioiden lukumäärä niiden mutaatioiden joukosta, joihin liittyi heikentynyt vaste PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmähoidolle (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L tai M, T74P, L76V, I84V tai L89V)

^b EC₅₀-arvon kerrannaismuutos (FC, fold change)

^c Potilaat, jotka eivät saaneet enfuvirtidia/saivat enfuvirtidia uudelleen = no use/non-naïve use.

^d Potilaat, jotka saivat enfuvirtidia uutena lääkkeenä = naïve use.

Pediatriset potilaat

PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmän teho pediatrisilla potilailla

6 – < 18-vuotiaat ja vähintään 20 kg:n painoiset pediatriset potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa

DELPHI on avoin vaiheen II tutkimus, jossa arvioitiin PREZISTA-valmisteen ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmän farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa. Tutkimukseen osallistui 80 aiemmin antiretroviraalista hoitoa saanutta HIV‑1-infektoitunutta iältään 6–17-vuotiasta ja vähintään 20 kg:n painoista lapsipotilasta. Potilaat saivat PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmää kahdesti vuorokaudessa yhdessä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa (ks. kohdasta Annostus ja antotapa annossuositukset painokiloa kohti). Virologinen vaste määriteltiin plasmasta mitatun HIV-1 RNA -viruskuorman pienenemiseksi vähintään 1,0 log₁₀ lähtötilanteesta.

Tutkimuksessa potilaat, joiden pelättiin keskeyttävän hoidon ritonaviirin oraaliliuokseen liittyvän siedettävyysongelman (esim. maun vastenmielisyys) vuoksi, saivat vaihtaa lääkkeen kapselimuotoon. Ritonaviirin oraaliliuosta käyttäneistä 44:stä potilaasta 27 siirtyi käyttämään 100 mg:n kapseleita ja ylitti painonmukaisen ritonaviiriannoksen ilman, että turvallisuudessa havaittiin muutoksia.

DELPHI
Hoitotulokset viikolla 48	PREZISTA/ritonaviiri N=80
HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml^a	47,5 % (38)
CD4+ solumäärän keskimääräinen muutos lähtötilanteesta^b	147
^a Laskelmat perustuivat TLOVR-algoritmiin. ^b Tutkimuksen keskeyttäminen luetaan epäonnistumiseksi. Laskelmissa potilaille, jotka keskeyttivät tutkimuksen, annettiin muutosarvoksi 0.

Ei-virologiset epäonnistumiset poissulkeneen TLOVR-algoritmin mukaan 24:lle (30,0 %) potilaalle tapahtui virologinen epäonnistuminen. Näistä potilaista 17:llä (21,3 %) viruskuorma kasvoi uudelleen ja 7 (8,8 %) ei saanut hoitovastetta.

3 – < 6-vuotiaat pediatriset potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa

PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmän farmakonetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa käytettäessä niitä kahdesti vuorokaudessa yhdessä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa, tutkittiin avoimessa vaiheen II ARIEL-tutkimuksessa21:llä aiemmin antiretroviraalista hoitoa saaneella HIV-1-infektoituneella 3 – < 6-vuotiaalla ja 10 – < 20 kg:n painoisella pediatrisella potilaalla. Potilaat saivat painon mukaista annosta kahdesti vuorokaudessa; 10 – < 15 kg painavat potilaat saivat 25 mg/kg darunaviiria ja 3 mg/kg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 15 – < 20 kg painavat potilaat saivat 375 mg darunaviiria ja 50 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa. Viikolla 48 arvioitiin PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmää muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa saaneiden potilaiden (16 potilasta painoi 15 – < 20 kg ja 5 potilasta painoi 10 – < 15 kg) virologinen vaste, joka määriteltiin niiden potilaiden prosenttiosuudeksi, joiden viruskuormaksi plasmassa varmistui < 50 HIV‑1 RNA kopiota/ml (ks. painoon perustuvat annossuositukset kohdassa Annostus ja antotapa).

ARIEL
Hoitotulokset viikolla 48	PREZISTA/ritonaviiri
	10 kg – < 15 kg N=5	15 kg – < 20 kg N=16
HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml^a	80,0 % (4)	81,3 % (13)
CD4+ -solujen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta^b	4	4
CD4+ -solumäärän keskimuutos lähtötilanteesta^b	16	241
^a Laskelmat perustuivat TLOVR-algoritmiin. ^b Tutkimuksen keskeyttäminen luetaan epäonnistumiseksi

Tietoja tehosta alle 15 kg painavilla pediatrisilla potilailla on vain vähän, joten annossuosituksia ei voida antaa.

12 – < 18-vuotiaat ja vähintään 40 kg:n painoiset pediatriset potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa

DIONE on avoin, vaiheen II tutkimus, jossa tutkittiin PREZISTA-valmisteen ja pieniannoksisen ritonaviirin farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa 12:lla HIV-1-infektiota sairastavalla pediatrisella potilaalla, jotka olivat iältään vähintään 12 vuotta, mutta alle 18 vuotta ja painoivat vähintään 40 kg eivätkä olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa. Nämä potilaat saivat PREZISTA-valmistetta yhdessä ritonaviirin (800/100 mg) kanssa kerran vuorokaudessa yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa. Virologiseksi vasteeksi määriteltiin plasman HIV‑1 RNA ‑viruskuorman väheneminen vähintään 1,0 log₁₀ lähtötilanteeseen nähden.

DIONE
Hoitotulokset viikolla 48	PREZISTA/ritonaviiri N = 12
HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml^a	83,3 % (10)
CD4+-solujen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta^b	14
CD4+-solumäärän keskimuutos lähtötilanteesta^b	221
Plasman viruskuorman pieneneminen ≥ 1,0 log₁₀ lähtötilanteesta	100 %
^a Laskelmat perustuivat TLOVR-algoritmiin. ^b Laskelmassa tutkimuksen keskeyttäninen luetaan epäonnistumiseksi: jos potilas vetäytyi tutkimuksesta ennen sen päättymistä, muutos laskelmassa on 0.

PREZISTA-valmisteen ja kobisistaatin yhdistelmän teho pediatrisilla potilailla

Avoimessa vaiheen II/III tutkimuksessa GS‑US‑216‑0128 arvioitiin 800 mg:n darunaviiriannoksen ja 150 mg:n kobisistaattiannoksen (erillisinä tabletteina otettuna) ja vähintään kahden NRTI-lääkkeen tehoa, turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa seitsemällä HIV‑1-infektiota sairastavalla nuorella, jotka olivat saaneet aiempaa hoitoa, joilla oli virologinen suppressio ja jotka painoivat vähintään 40 kg. Potilaat saivat (vähintään 3 kuukauden ajan) vakiintunutta antiretrovirushoitoa, joka koostui darunaviirista yhdessä ritonaviirin kanssa yhdistelmänä kahden NRTI-lääkkeen kanssa. Heidän käyttämänsä ritonaviiri vaihdettiin 150 mg:aan kobisistaattia kerran vuorokaudessa, ja he jatkoivat darunaviirin (N = 7) ja kahden NRTI-lääkkeen käyttöä.

Virologinen hoitotulos viikolla 48 aiempaa antiretrovirushoitoa saaneilla nuorilla, joilla oli virologinen suppressio
GS‑US‑216‑0128
Hoitotulokset viikolla 48	Darunaviiri/kobisistaatti + vähintään 2 NRTI-lääkettä (N = 7)
HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml FDA:n Snapshot-menetelmällä	85,7 % (6)
CD4+-solujen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta (mediaani)^a	‑6,1 %
CD4+-solumäärän muutos lähtötilanteesta (mediaani)^a	‑342 solua/mm³
^a Ei laskelmia (havaintoihin perustuvat tiedot).

Raskaus ja synnytyksen jälkeinen aika

Kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin darunaviirin ja ritonaviirin (600/100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa tai 800/100 mg kerran vuorokaudessa) käyttöä yhdistelmänä peruslääkityksen kanssa 36 raskaana olleella naisella (kummassakin ryhmässä 18 naista) toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana ja synnytyksen jälkeen. Virologinen vaste säilyi kummassakin tutkimusryhmässä koko tutkimusjakson ajan. Virus ei siirtynyt äidistä lapseen, kun 31 tutkittavaa jatkoi antiretroviruslääkehoitoa synnytykseen saakka. HIV-1-infektiota sairastavien aikuisten tunnettuun darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän turvallisuusprofiiliin tehdyssä vertailussa ei havaittu uusia kliinisesti oleellisia turvallisuuslöydöksiä (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Farmakokinetiikka

Darunaviirin ja kobisistaatin tai ritonaviirin yhdistelmän farmakokinetiikkaa on arvioitu terveillä aikuisilla ja HIV‑1-infektoituneilla potilailla. Darunaviirialtistus oli HIV‑1-infektoituneilla potilailla suurempi kuin terveillä vapaaehtoisilla. HIV-1-infektoituneilla potilailla todettu suurempi darunaviirialtistus saattaa johtua siitä, että terveisiin henkilöihin verrattuna HIV‑1-infektoituneiden potilaiden happaman α₁‑glykoproteiinin (AAG) pitoisuus on suurempi. Tällöin enemmän darunaviiria sitoutuu plasman AAG:hen ja sen pitoisuus plasmassa nousee.

Darunaviiri metaboloituu pääasiassa CYP3A:n vaikutuksesta. Kobisistaatti ja ritonaviiri ovat CYP3A:n estäjiä, joten ne suurentavat darunaviirin pitoisuutta plasmassa huomattavasti.

Ks. tiedot kobisistaatin farmakokineettisistä ominaisuuksista kobisistaatin valmisteyhteenvedosta.

Imeytyminen

Suun kautta otettu darunaviiri imeytyy nopeasti. Kun samanaikaisesti käytetään pieniannoksista ritonaviiria, darunaviirin huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan yleensä 2,5–4,0 tunnissa.

Suun kautta annetun 600 mg:n darunaviirikerta-annoksen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 37 %, kun lääke annetaan yksinään, mutta hyötyosuus suurenee noin 82 %:iin kun samanaikaisesti annetaan 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa. Ritonaviiri tehostaa darunaviirin farmakokinetiikkaa suurentamalla systeemisen darunaviirialtistuksen noin 14-kertaiseksi, kun potilaalle annetaan suun kautta 600 mg:n kerta-annos darunaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jos lääke otetaan tyhjään mahaan, kobisistaatin tai pieniannoksisen ritonaviirin kanssa käytetyn darunaviirin suhteellinen biologinen hyötyosuus on pienempi kuin siinä tapauksessa, että lääke otetaan aterian yhteydessä. Tästä syystä PREZISTA-tabletit tulee aina ottaa kobisistaatin tai ritonaviirin ja ruoan kanssa. Ruoan tyyppi ei vaikuta darunaviirialtistukseen.

Jakautuminen

Darunaviiri sitoutuu plasman proteiineihin noin 95-prosenttisesti. Darunaviiri sitoutuu pääasiassa happamaan α₁-glykoproteiiniin.

Laskimoon yksinään annetun darunaviirin jakautumistilavuus on 88,1 ± 59,0 l (keskiarvo ± keskihajonta), ja se suurenee tasolle 131 ± 49,9 l (keskiarvo ± keskihajonta), jos samanaikaisesti käytetään ritonaviiria annoksena 100 mg kahdesti vuorokaudessa.

Biotransformaatio

In vitro -kokeet ihmisen maksan mikrosomeilla ovat osoittaneet, että darunaviiri metaboloituu pääasiassa hapettumalla. Darunaviiri metaboloituu suuressa määrin maksan CYP-järjestelmän kautta ja lähes pelkästään CYP3A4-isoentsyymin vaikutuksesta. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä ¹⁴C‑darunaviiritutkimuksessa todettiin, että suurin osa plasmassa todetusta darunaviirin ja ritonaviirin (400/100 mg) kerta-annoksen radioaktiivisuudesta oli peräisin alkuperäisestä vaikuttavasta aineesta. Ihmisellä on tunnistettu ainakin kolme hapettumisen kautta muodostunutta darunaviirimetaboliittia. Näiden metaboliittien teho villiä HIV-kantaa vastaan oli poikkeuksetta vähintään 10 kertaa heikompi kuin darunaviirin.

Eliminaatio

¹⁴C‑darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän (annos 400/100 mg) jälkeen noin 79,5 % ¹⁴C‑darunaviirista erittyi ulosteeseen ja noin 13,9 % virtsaan. Noin 41,2 % ulosteeseen erittyneestä määrästä ja noin 7,7 % virtsaan erittyneestä määrästä oli muuttumattomassa muodossa olevaa darunaviiria. Ritonaviirin kanssa otetun darunaviirin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika oli noin 15 tuntia.

Laskimoon annetun pelkän darunaviirin (150 mg) puhdistuma oli 32,8 l/h. Kun samanaikaisesti annettiin myös pieni ritonaviiriannos, darunaviirin puhdistuma oli 5,9 l/h.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

Aiemmin hoitoa saaneilla 74:llä 6–17-vuotiaalla ja vähintään 20 kg:n painoisella lapsipotilaalla tehty darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kahdesti vuorokaudessa farmakokineettinen analyysi osoitti, että käytetyillä PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmän painonmukaisilla annoksilla näiden lasten altistus darunaviirille oli verrannollinen aikuisilla todettuun altistukseen, kun aikuisille oli annettu PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmää annoksella 600 mg ja 100 mg kahdesti vuorokaudessa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Aiemmin hoitoa saaneilla 14:llä 3 – < 6-vuotiaalla ja ≥ 15 – < 20 kg:n painoisella lapsipotilaalla tehty darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kahdesti vuorokaudessa farmakokineettinen analyysi osoitti, että painonmukaisilla annoksilla näiden lasten altistus darunaviirille oli verrannollinen aikuisilla todettuun altistukseen, kun aikuisille oli annettu PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmää annoksella 600 mg ja 100 mg kahdesti vuorokaudessa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kerran vuorokaudessa otetun darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän farmakokinetiikka 12:lla iältään 12 − < 18-vuotiaalla ja vähintään 40 kg:n painoisella pediatrisella potilaalla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa, osoitti että darunaviirialtistus kerran vuorokaudessa otetusta PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmästä (800/100 mg) oli verrannollinen altistukseen aikuisilla, jotka ottivat PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin (800/100 mg) yhdistelmää kerran vuorokaudessa. Siksi samaa annostusta kerran päivässä voidaan käyttää aiemmin hoidetuille iältään 12 – < 18-vuotiaille ja vähintään 40 kg:n painoisille nuorille, joilla ei ole darunaviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita (DRV-RAMeja)* ja joiden HIV-1 RNA -määrä on < 100 000 kopiota/ml ja CD4+-solumäärä on ≥ 100 solua x 10⁶/l (ks. kohta Annostus ja antotapa).

* DRV‑RAMt: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Kerran vuorokaudessa otetun darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän farmakokinetiikka 10:llä iältään 3 − < 6-vuotiaalla ja vähintään 14 – < 20 kg:n painoisella aiempaa hoitoa saaneella pediatrisella potilaalla osoitti, että painon mukainen annostus johti darunaviirialtistukseen, joka oli verrannollinen aikuisilla kerran vuorokaudessa otetun PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin (800/100 mg) yhdistelmän jälkeen todettuun darunaviirialtistukseen nähden (ks. kohta Annostus ja antotapa). Iältään 3 – < 18-vuotiaiden pediatristen potilaiden darunaviirialtistuksen farmakokineettinen mallinnus ja simulaatio varmistivat lisäksi kliinisissä tutkimuksissa havaitut darunaviirialtistukset ja mahdollistivat kerran vuorokaudessa otettavan PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmän painoon perustuvan annosmäärityksen vähintään 15 kg:n painoisille pediatrisille potilaille, jotka joko eivät ole aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa tai ovat saaneet aiempaa hoitoa, mutta darunaviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita DRV‑RAMeja* ei ole esiintynyt ja plasman HIV‑1 RNA ‑määrä on < 100 000 kopiota/ml ja CD4+ solumäärä on ≥ 100 solua x 10⁶/l (ks. kohta Annostus ja antotapa).

* DRV‑RAMt: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Pediatrisille potilaille samanaikaisesti annettujen 800 mg:n darunaviiriannoksen ja 150 mg:n kobisistaattiannoksen farmakokinetiikkaa on tutkittu GS‑US‑216‑0128-tutkimuksessa seitsemällä nuorella, jotka olivat iältään vähintään 12 vuotta, mutta alle 18 vuotta ja painoivat vähintään 40 kg. Nuorten altistuksen geometrinen keskiarvo (AUC_tau) oli darunaviirin osalta samankaltainen ja kobisistaatin osalta 19 % suurempi kuin altistus aikuisilla, jotka saivat GS‑US‑216‑0130-tutkimuksessa samanaikaisesti 800 mg darunaviiria ja 150 mg kobisistaattia. Kobisistaatin osalta havaittua eroa ei katsottu kliinisesti oleelliseksi.

	Aikuiset GS‑US‑216‑0130-tutkimuksessa viikolla 24 (viite)^a keskiarvo (variaatiokerroin, %) pienimmän neliösumman geometrinen keskiarvo	Nuoret GS‑US‑216‑0128-tutkimuksessa päivänä 10 (testi)^b keskiarvo (variaatiokerroin, %) pienimmän neliösumman geometrinen keskiarvo	Pienimmän neliösumman geometrisen keskiarvon suhde (90 %:n luottamusväli) (testi/viite)
N	60^c	7
Darunaviirin farmakokineettinen parametri
AUC_tau (h.ng/ml)^d	81 646 (32,2) 77 534	80 877 (29,5) 77 217	1,00 (0,79–1,26)
C_max (ng/ml)	7 663 (25,1) 7 422	7 506 (21,7) 7 319	0,99 (0,83–1,17)
C_tau (ng/ml)^d	1 311 (74,0) 947	1 087 (91,6) 676	0,71 (0,34–1,48)
Kobisistaatin farmakokineettinen parametri
AUC_tau (h.ng/ml)^d	7 596 (48,1) 7 022	8 741 (34,9) 8 330	1,19 (0,95–1,48)
C_max (ng/ml)	991 (33,4) 945	1 116 (20,0) 1 095	1,16 (1,00–1,35)
C_tau (ng/ml)^d	32,8 (289,4) 17,2^e	28,3 (157,2) 22,0^e	1,28 (0,51–3,22)
^a Viikon 24 intensiiviset farmakokineettiset tiedot tutkittavista, jotka saivat yhdistelmänä 800 mg darunaviiria ja 150 mg kobisistaattia. ^b Päivän 10 intensiiviset farmakokineettiset tiedot tutkittavista, jotka saivat yhdistelmänä 800 mg darunaviiria ja 150 mg kobisistaattia. ^c AUC_tau-arvon ja C_tau-arvon N = 59. ^d Pitoisuutta ennen annosta (0 tuntia) käytettiin GS-US-216-0128-tutkimuksessa pitoisuuden korvikemuuttujana 24 tunnin kohdalla AUC_tau-arvon ja C_tau-arvon arviointiin. ^e GS-US-216-0130-tutkimuksessa C_tau-arvon pienimmän neliösumman geometrisen keskiarvon N = 57 ja GS-US-216-0128-tutkimuksessa C_tau-arvon pienimmän neliösumman geometrisen keskiarvon N = 5.

Iäkkäät potilaat

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei darunaviirin farmakokinetiikassa ollut kovinkaan suuria ikään (18–75 vuotta) liittyviä eroja HIV-infektoituneilla potilailla (n=12, ikä ≥ 65) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Yli 65-vuotiaista potilaista oli kuitenkin saatavana vain vähän tietoa.

Sukupuoli

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että HIV-infektoituneiden naisten darunaviirialtistus on hieman korkeampi (16,8 %) kuin miesten. Ero ei ole kliinisesti merkitsevä.

Munuaisten vajaatoiminta

¹⁴C‑darunaviirilla ja ritonaviirilla tehdyn massatasetutkimuksen tulokset osoittivat, että noin 7,7 % darunaviiriannoksesta erittyy virtsaan muuttumattomassa muodossa.

Darunaviiria ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, mutta populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30–60 ml/min, n=20) ei vaikuttanut merkitsevästi darunaviirin farmakokinetiikkaan HIV-infektoituneilla potilailla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoiminta

Darunaviiri metaboloituu ja eliminoituu pääasiassa maksan kautta. PREZISTA-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmällä (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) tehdyssä moniannostutkimuksessa todettiin, että darunaviirin kokonaispitoisuudet plasmassa olivat lievää (Child–Pugh-luokka A, n=8) ja keskivaikeaa (Child-Pugh-luokka B, n=8) maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla samaa luokkaa kuin terveillä vapaaehtoisilla. Sitoutumattoman darunaviirin pitoisuudet olivat kuitenkin noin 55 % (Child–Pugh-luokka A) ja 100 % (Child–Pugh-luokka B) korkeammat. Tämän nousun kliinistä merkitystä ei tunneta ja siksi PREZISTA-valmistetta tulee antaa varoen. Vaikean maksan vajaatoiminnan vaikutuksia darunaviirin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus ja synnytyksen jälkeinen aika

Kun darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää otettiin annoksina 600/100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa tai darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää otettiin annoksina 800/100 mg kerran päivässä osana antiretroviruslääkehoitoa, darunaviirin ja ritonaviirin kokonaisaltistus (ts. altistus sitoutumattomalle ja sitoutuneelle osuudelle) oli yleensä pienempi raskauden aikana kuin synnytyksen jälkeen. Sitoutumattoman (eli aktiivisen) darunaviirin farmakokineettiset parametrit olivat kuitenkin pienentyneet vähemmän raskauden aikana kuin synnytyksen jälkeen, koska darunaviirin sitoutumaton osuus lisääntyi raskauden aikana verrattuna synnytyksen jälkeiseen aikaan.

Darunaviirin (sitoutumattoman ja sitoutuneen) farmakokineettiset tulokset, kun darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää käytettiin osana antiretroviruslääkehoitoa annoksina 600/100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana sekä synnytyksen jälkeen
Darunaviirin (sitoutumattoman ja sitoutuneen) farmakokinetiikka (keskiarvo ± keskihajonta)	Toinen raskauskolmannes (n = 12)^a	Kolmas raskauskolmannes (n = 12)	Synnytyksen jälkeen (6–12 viikkoa) (n = 12)
C_max, ng/ml	4 668 ± 1 097	5 328 ± 1 631	6 659 ± 2 364
AUC_12h, ng•h/ml	39 370 ± 9 597	45 880 ± 17 360	56 890 ± 26 340
C_min, ng/ml	1 922 ± 825	2 661 ± 1 269	2 851 ± 2 216
^a AUC_12h-arvon n = 11

Darunaviirin (sitoutumattoman ja sitoutuneen) farmakokineettiset tulokset, kun darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää käytettiin osana antiretroviruslääkehoitoa annoksina 800/100 mg kerran vuorokaudessa toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana sekä synnytyksen jälkeen
Darunaviirin (sitoutumattoman ja sitoutuneen) farmakokinetiikka (keskiarvo ± keskihajonta)	Toinen raskauskolmannes (n = 17)	Kolmas raskauskolmannes (n = 15)	Synnytyksen jälkeen (6–12 viikkoa) (n = 16)
C_max, ng/ml	4 964 ± 1 505	5 132 ± 1 198	7 310 ± 1 704
AUC_24h, ng•h/ml	62 289 ± 16 234	61 112 ± 13 790	92 116 ± 29 241
C_min, ng/ml	1 248 ± 542	1 075 ± 594	1 473 ± 1 141

Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää annoksina 600/100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana saaneiden naisten keskimääräiset yksilölliset darunaviiriarvot (sitoutumattoman ja sitoutuneen darunaviirin C_max, AUC_12h ja C_min) olivat synnytyksen jälkeisiin arvoihin verrattuna seuraavat: toisella raskauskolmanneksella C_max28 %, AUC_12h 26 % ja C_min 26 % pienemmät ja kolmannella raskauskolmanneksella C_max18 % ja AUC_12h 16 % pienemmät ja C_min 2 % suurempi synnytyksen jälkeisiin arvoihin verrattuna.

Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää annoksina 800/100 mg kerran vuorokaudessa toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana saaneiden naisten keskimääräiset yksilölliset darunaviiriarvot (sitoutumattoman ja sitoutuneen darunaviirin C_max, AUC_24h ja C_min) olivat pienemmät synnytyksen jälkeisiin arvoihin verrattuna seuraavasti: toisella raskauskolmanneksella C_max33 %, AUC_24h 31 % ja C_min 30 % pienemmät ja kolmannella raskauskolmanneksella C_max29 %, AUC_24h 32 % ja C_min 50 % pienemmät synnytyksen jälkeisiin arvoihin verrattuna.

Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän (800 mg/150 mg kerran vuorokaudessa) raskauden aikaisessa käytössä altistus darunaviirille on pieni. Darunaviirin (sitoutumattoman ja sitoutuneen) keskimääräiset yksilölliset arvot olivat darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmää raskauden aikana käyttäneillä naisilla seuraavat synnytyksen jälkeiseen aikaan verrattuna: toisella raskauskolmanneksella C_max 49 %, AUC_24h 56 % ja C_min 92 % pienemmät, ja kolmannella raskauskolmanneksella C_max 37 %, AUC_24h 50 % ja C_min 89 % pienemmät. Myös sitoutumaton fraktio oli pienentynyt huomattavasti, muun muassa C_min-arvo pieneni noin 90 %. Pienen altistuksen pääasiallinen syy on raskauteen liittyvän entsyymi-induktion seurauksena tapahtuva kobisistaattialtistuksen huomattava väheneminen (ks. jäljempänä).

Darunaviirin (sitoutumattoman ja sitoutuneen) farmakokineettiset tulokset, kun darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmää käytettiin osana antiretroviruslääkehoitoa annoksina 800/150 mg kerran vuorokaudessa toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana sekä synnytyksen jälkeen
Darunaviirin (sitoutumattoman ja sitoutuneen) farmakokinetiikka (keskiarvo ± keskihajonta)	Toinen raskauskolmannes (n = 7)	Kolmas raskauskolmannes (n = 6)	Synnytyksen jälkeen (6–12 viikkoa) (n = 6)
C_max, ng/ml	4 340 ± 1 616	4 910 ± 970	7 918 ± 2 199
AUC_24h, ng.h/ml	47 293 ± 19 058	47 991 ± 9 879	99 613 ± 34 862
C_min, ng/ml	168 ± 149	184 ± 99	1 538 ± 1 344

Kobisistaattialtistus oli raskauden aikana pienempi, mikä saattaa heikentää darunaviiria tehostavaa vaikutusta. Toisella raskauskolmanneksella kobisistaatin C_max oli 50 %, AUC_24h 63 % ja C_min 83 % pienempi verrattuna synnytyksen jälkeiseen aikaan. Kolmannella raskauskolmanneksella kobisistaatin C_max oli 27 %, AUC_24h 49 % ja C_min 83 % pienempi verrattuna synnytyksen jälkeiseen aikaan.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Eläimillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa pelkkää darunaviiria on annettu hiirille, rotille ja koirille, ja darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää on annettu rotille ja koirille. Näissä tutkimuksissa käytetyt annokset ovat suurimmillaan vastanneet kliinistä altistustasoa.

Toistuvaisannoksilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa hiirellä, rotalla ja koiralla darunaviirihoidolla todettiin vain vähän vaikutuksia. Jyrsijöillä kohde-elimiksi osoittautuivat hematopoieettinen järjestelmä, veren hyytymisjärjestelmä, maksa ja kilpirauhanen. Tutkimuksissa todettiin vaihtelevaa mutta vähäistä punasoluparametrien laskua ja aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan pitenemistä.

Muutoksia todettiin maksassa (hepatosyyttien hypertrofia, vakuolisaatio, maksaentsyymiarvojen nousu) ja kilpirauhasessa (follikulaarinen hypertrofia). Rotalla darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä lisäsi hieman punasoluparametreihin, maksaan ja kilpirauhaseen kohdistuvia vaikutuksia ja haiman saarekesolujen fibroosin ilmaantuvuutta (vain uroksilla) pelkkään darunaviirihoitoon verrattuna. Koiralla ei todettu merkittäviä toksisuuslöydöksiä eikä kohde-elimiä, kun darunaviirialtistus vastasi suurimmillaan suositusannoksella saavutettavaa kliinistä altistusta.

Rotilla tehdyssä tutkimuksessa keltarauhasten määrä ja implantaatioiden määrä väheni emolle toksisilla annoksilla. Muita paritteluun tai hedelmällisyyteen liittyviä vaikutuksia ei esiintynyt, kun käytetyt darunaviiriannokset olivat enintään 1000 mg/kg/vrk ja altistustasot ihmisen kliinisellä suositusannoksella saavutettavaa altistusta pienemmät (AUC -0,5-kertainen). Tällä annostasolla teratogeenisia vaikutuksia ei havaittu rotilla eikä kaniineilla, jotka saivat pelkkää darunaviiria, eikä hiirillä, jotka saivat samanaikaisesti myös ritonaviiria. Altistustasot olivat ihmisen kliinisellä suositusannoksella saavutettavaa altistusta pienemmät. Rotalla tehdyissä tutkimuksissa, joissa arvioitiin pre- ja postnataalista kehitystä, sekä yksinään että yhdessä ritonaviirin kanssa käytetty darunaviiri vähensi ohimenevästi poikasten painonnousua ennen vieroitusvaihetta, ja silmien ja korvien avautuminen viivästyi hieman. Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä vähensi niiden poikasten määrää, joilla todettiin säpsähdysreaktio 15. imetyspäivänä, ja heikensi poikasten eloonjäämistä imetysvaiheen aikana. Nämä vaikutukset saattoivat johtua siitä, että poikanen altistui vaikuttavalle aineelle maidon ja/tai emoon kohdistuvan toksisuuden kautta. Darunaviiri yksin tai yhdessä ritonaviirin kanssa käytettynä ei vaikuttanut vieroituksen jälkeisiin toimintoihin. Kun keskenkasvuisille rotille annettiin darunaviiria elinpäiviin 23–26 asti, havaittiin kuolleisuuden lisääntymistä, johon joillakin eläimillä liittyi kouristuksia. Plasma-, maksa- ja aivoaltistus oli vastaavilla annoksilla (mg/kg) huomattavasti korkeampi elinpäivinä 5–11 kuin aikuisilla rotilla. Elinpäivän 23 jälkeen altistus oli vastaavanlainen kuin aikuisilla rotilla. Suurempi altistus johtui todennäköisesti ainakin osittain keskenkasvuisten rottien lääkettä metaboloivien entsyymien kehittymättömyydestä. Keskenkasvuisilla rotilla ei havaittu lääkkeestä johtuvia kuolemia darunaviiriannoksella 1000 mg/kg (kerta-annos) elinpäivänä 26 tai annoksella 500 mg/kg (toistuvaisannos) elinpäivinä 23–50, ja altistus ja toksisuusprofiili olivat verrannolliset aikuisilla rotilla saatuihin tuloksiin.

Ihmisen veri-aivoesteen ja maksaentsyymien kehittymisnopeuteen liittyvien epävarmuustekijöiden vuoksi PREZISTA-valmisteen ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää ei saa käyttää alle 3-vuotiaille lapsipotilaille.

Darunaviirin karsinogeenisuutta on tutkittu hiirillä ja rotilla. Lääkeainetta annettiin 104 viikon ajan nenä-mahaletkulla hiirille vuorokausiannoksella 150, 450 ja 1000 mg/kg ja rotille annoksella 50, 150 ja 500 mg/kg. Molempien lajien uroksilla ja naarailla havaittiin annosriippuvaista hepatosellulaaristen adenoomien ja karsinoomien ilmaantuvuuden lisääntymistä. Urosrotilla havaittiin kilpirauhasen follikulaarisolujen adenoomia. Darunaviirin antaminen ei aiheuttanut hiirillä tai rotilla muiden hyvän- tai pahanlaatuisten kasvainten tilastollisesti merkitsevää ilmaantuvuuden lisääntymistä. Jyrsijöillä havaittujen hepatosellulaaristen ja kilpirauhasen kasvaimien merkitystä ihmiselle pidetään vähäisenä. Rotille annetut toistuvat darunaviiriannokset aiheuttivat maksassa mikrosomaalisten entsyymien induktiota ja lisääntynyttä kilpirauhashormonin eliminoitumista, mikä rotalla toisin kuin ihmisellä altistaa kilpirauhaskasvaimille. Suurimmilla testatuilla annoksilla systeeminen darunaviirialtistus (AUC:n perusteella) oli hiirillä 0,4–0,7‑kertainen ja rotilla 0,7–1‑kertainen verrattuna ihmisellä havaittuun altistukseen, kun darunaviiria käytetään suositelluilla hoitoannoksilla.

Kun darunaviiria oli annettu kahden vuoden ajan altistustasolla, joka oli yhtä suuri tai pienempi kuin ihmisellä todettu altistus, havaittiin muutoksia munuaisissa hiirillä (nefroosi) ja rotilla (krooninen progressiivinen nefropatia).

Darunaviiri ei ollut mutageeninen tai genotoksinen in vitro- ja in vivo ‑tutkimussarjassa, johon sisältyi Amesin bakteerien mutageenisuustesti, ihmisen lymfosyyttien kromosomipoikkeamat ja hiiren in vivo ‑mikrotumatesti.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Hydroksipropyyliselluloosa

Mikrokiteinen selluloosa

Karmelloosinatrium

Sitruunahappomonohydraatti

Sukraloosi

Mansikkakerma-aromi

Lääkeaineen makua peittävä aromi

Natriummetyyliparahydroksibentsoaatti (E219)

Kloorivetyhappo (pH:n säätöön)

Puhdistettu vesi

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

2 vuotta.

Säilytys

Säilytä alle 30 ºC.

Älä säilytä kylmässä. Ei saa jäätyä. Vältä altistusta voimakkaalle lämmölle.

Säilytä alkuperäispakkauksessa.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

PREZISTA oraalisuspensio
100 mg/ml (L:ei) 200 ml (487,50 €)

PF-selosteen tieto

Ruskea lasinen 200 ml:n moniannospullo suspensiota varten, jossa LDPE-päällystetty polypropeenisuljin. Pakkaus sisältää 6 ml:n mittaruiskun, jonka asteikkoväli on 0,2 ml. Pullon kaulassa on pientiheyspolyeteenisovitin (LDPE) mittaruiskua varten.

PREZISTA oraalisuspensiota on saatavana yhden pullon pakkauksina.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai luonnonvalkoinen läpikuultamaton suspensio

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ravista pulloa voimakkaasti aina ennen jokaisen annoksen ottamista. Pakkauksen sisältämää mittaruiskua ei saa käyttää minkään muun lääkevalmisteen antamiseen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

PREZISTA oraalisuspensio
100 mg/ml 200 ml

Ei korvausta.

ATC-koodi

J05AE10

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

10.11.2022

Yhteystiedot

JANSSEN-CILAG OY
PL 15
02621 Espoo

020 753 1300
innovativemedicine.jnj.com/finland
jacfi@its.jnj.com