LUPKYNIS kapseli, pehmeä 7,9 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi pehmeä kapseli sisältää 7,9 mg voklosporiinia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi pehmeä kapseli sisältää 21,6 mg etanolia ja 28,7 mg sorbitolia.

Lupkynis saattaa sisältää soijalesitiinin jäämiä, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kapseli, pehmeä (kapseli)

Lupkynis on tarkoitettu aikuispotilaiden aktiivisen luokan III, IV tai V (myös sekamuotoisen, luokan III/V tai IV/V) SLE-nefriitin hoitoon yhdistelmänä mykofenolaattimofetiilin kanssa.

SLE-nefriitin diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen lääkärin on aloitettava hoito ja valvottava sen toteuttamista.

SLE -nefriitin diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen lääkärin on aloitettava Lupkynis-hoito ja valvottava sen toteuttamista.

Annostus

Suositeltu annos on 23,7 mg (kolme 7,9 mg:n pehmeää kapselia) kahdesti vuorokaudessa.

Lupkynis-annokset on suositeltavaa ottaa samaan aikaan vuorokaudesta siten, että annosten väli on mahdollisimman lähellä 12 tuntia. Annosten minimiväli on 8 tuntia. Unohtunut annos on otettava mahdollisimman pian 4 tunnin kuluessa unohtumisesta. Jos 4 tuntia ylittyy, on odotettava seuraavaan tavanomaisen lääkkeenottoaikataulun mukaiseen annokseen. Seuraavaa annosta ei pidä ottaa kaksinkertaisena.

Lupkynis-valmistetta on käytettävä yhdessä mykofenolaattimofetiilin kanssa.

Lääkärin on arvioitava hoidon teho vähintään 24 viikon jälkeen ja punnittava asianmukaisesti hoidon jatkamisen riskit ja hyödyt.

Annoksen muuttaminen eGFR:n perusteella

Ennen voklosporiinihoidon aloittamista on suositeltavaa määrittää lähtötilanteen glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus (eGFR), minkä jälkeen arvoa seurataan kahden viikon välein ensimmäisenä hoitokuukautena ja sen jälkeen neljän viikon välein.

Annoksen muuttaminen on tarpeen potilaille, joiden eGFR on vahvistetusti (kaksi peräkkäistä arviota 48 tunnin sisällä) laskenut alle 60 ml/min/1,73 m². Jos eGFR pysyy tasolla ≥ 60 ml/min/1,7 m², annosta ei tarvitse muuttaa (ks. taulukko 1).

Taulukko 1: Suositellut eGFR-arvoon perustuvat annosmuutokset

¹ Jos eGFR pysyy tasolla ≥ 60 ml/min/1,7 m², annosta ei tarvitse muuttaa.

Jos potilaan annosta on pienennettävä, eGFR on suositeltavaa arvioida uudelleen kahden viikon kuluessa annoksen pienentämisestä. Potilaille, joiden annosta on pienennetty eGFR:n laskun vuoksi, on harkittava annoksen suurentamista 7,9 mg:lla kahdesti vuorokaudessa jokaista arviointia kohden, jossa eGFR on ≥ 80 % lähtötilanteen arvosta. Aloitusannosta ei saa kuitenkaan ylittää.

Samanaikainen anto kohtalaisten CYP3A4:n estäjien kanssa

Jos Lupkynis-valmistetta annetaan samanaikaisesti kohtalaisten sytokromi P450 (CYP)3A4:n estäjien kanssa (esim. verapamiili, flukonatsoli, diltiatseemi), vuorokausiannos on pienennettävä 15,8 mg:aan aamulla ja 7,9 mg:aan illalla (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Maksan vajaatoiminta

Potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka A tai B), suositeltu aloitusannos on 15,8 mg kahdesti vuorokaudessa. Voklosporiinin vaikusta ei ole arvioitu vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C) sairastavilla potilailla, eikä voklosporiinia suositella tälle potilasryhmälle (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaistoiminnan huolellinen seuranta on suositeltavaa (ks. taulukko 1 ja kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lupkynis-valmisteen käytöstä potilaille, joiden lähtötilanteen eGFR on 30 – < 45 ml/min/1,73 m², on vain vähän tietoja. Lupkynis-valmisteen käyttöä näille potilaille suositellaan vain siinä tapauksessa, että hyödyt ovat riskejä suuremmat, ja tällöin aloitusannos on 23,7 mg kahdesti vuorokaudessa.

Lupkynis-valmistetta ei ole tutkittu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) sairastavilla potilailla, eikä käyttöä tällaisille potilaille suositella, elleivät hyödyt ole riskejä suuremmat. Jos sitä käytetään, suositeltu aloitusannos on 15,8 mg kahdesti vuorokaudessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Iäkkäät potilaat

SLE-nefriittiä sairastavista yli 65-vuotiaista potilaista on vain vähän tietoja, eikä yli 75-vuotiaista potilaista ole lainkaan tietoja saatavilla. Lupkynis-valmistetta ei suositella yli 75-vuotiaille potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Lupkynis-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 5–18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Ei ole asianmukaista käyttää Lupkynis-valmistetta alle 5 vuoden ikäisille lapsille SLE-nefriitin hoitoon.

Antotapa

Suun kautta.

Pehmeät kapselit on nieltävä kokonaisina, ja ne voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Lupkynis-valmisteen ottamista greipin tai greippimehun kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Voklosporiinin samanaikainen käyttö voimakkaiden CYP3A4:n estäjien kanssa (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, klaritromysiini) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Lymfoomat ja muut maligniteetit

Immunosuppressantit lisäävät lymfoomien ja muiden maligniteettien muodostumisen riskiä, etenkin ihossa. On suositeltavaa, että potilaita neuvotaan välttämään tai rajoittamaan suojaamatonta altistumista auringolle tai UV-valolle.

Vakavat infektiot

Immunosuppressantit, myös voklosporiini, saattavat lisätä bakteeri-, virus-, sieni- ja alkueläininfektioiden riskiä ja myös mahdollisesti vakavien tai kuolemaan johtavien opportunististen infektioiden riskiä (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on seurattava huolellisesti infektioiden varalta voklosporiinihoidon aikana. Infektion ilmaantuessa voklosporiinihoidon jatkamisen hyödyt ja riskit on arvioitava.

Munuaistoksisuus

Kuten muidenkin kalsineuriinin estäjien käytön yhteydessä, voklosporiinihoitoa saavilla potilailla on havaittu haittavaikutuksina munuaistoiminnan akuuttia heikentymistä tai eGFR:n laskua. Hemodynaamista eGFR:n laskua on havaittu voklosporiinihoidon ensimmäisten neljän viikon aikana (ks. kohta Haittavaikutukset). Lasku on korjattavissa annosmuutoksilla. Säännöllinen eGFR:n seuranta on suositeltavaa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Punasoluaplasia

Potilailla, jotka ovat saaneet hoitoa eräällä toisella kalsineuriinin estäjällä, on raportoitu punasoluaplasiatapauksia. Kaikilla näillä potilailla oli punasoluaplasian riskitekijöitä, kuten parvovirus B19 -infektio, jokin perussairaus tai punasoluaplasiaan yhdistettyjä muita samanaikaisia hoitoja. Mekanismia, jolla kalsineuriinin estäjät aiheuttavat punasoluaplasian, ei tunneta. Jos potilaalla todetaan punasoluaplasia, Lupkynis-hoidon lopettamista on harkittava.

Hyperkalemia

Kalsineuriinin estäjien, myös voklosporiinin, käytössä on raportoitu hyperkalemiaa, joka saattaa olla vakavaa ja vaatia hoitoa (ks. kohta Haittavaikutukset). Samanaikainen käyttö hyperkalemiaan yhdistettyjen lääkevalmisteiden kanssa (esim. kaliumia säästävät diureetit, angiotensiinikonvertaasin [ACE:n] estäjät, angiotensiinireseptorin salpaajat) saattaa lisätä hyperkalemian riskiä. Potilaiden seerumin kaliumpitoisuuden säännöllinen seuranta on suositeltavaa hoidon aikana.

Hypertensio

Voklosporiini voi aiheuttaa tai pahentaa systeemistä hypertensiota (ks. kohta Haittavaikutukset). Verenpainetta on seurattava kahden viikon välein voklosporiinihoidon ensimmäisenä kuukautena ja sen jälkeen kliinisen tarpeen mukaan. Jos verenpaine kohoaa kliinisesti merkittävästi, on noudatettava taulukon 2 suosituksia.

Taulukko 2: Suositukset hypertension hallintaan

QT-ajan pidentyminen

Voklosporiinin samanaikainen käyttö muiden lääkevalmisteiden kanssa, joiden tiedetään pidentävän QTc-aikaa, saattaa aiheuttaa kliinisesti merkittävää QT-ajan pidentymistä. Tietyt tilanteet saattavat lisätä kääntyvien kärkien takykardian ja/tai äkkikuoleman riskiä QTc-aikaa pidentävien lääkevalmisteiden käytön yhteydessä; tällaisia ovat esimerkiksi bradykardia, hypokalemia tai hypomagnesemia, muiden QTc-aikaa pidentävien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö ja synnynnäinen QT-ajan pidentyminen.

Neurotoksisuus

Immunosuppressiiviseen hoitoon, myös voklosporiiniin, liittyy lisääntynyt neurotoksisuuden riski (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on seurattava uusien tai pahenevien neurologisten oireiden varalta. Niitä ovat muun muassa kouristuskohtaukset, vapina tai posterioriseen reversiibeliin enkefalopatiaoireyhtymään (PRES) viittaavat merkit ja oireet. Jos tällaisia ilmenee, on harkittava voklosporiinin annoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista.

Maksan vajaatoiminta

Voklosporiinia ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Child-Pugh-luokka C), eikä sen käyttöä siksi suositella tässä potilasryhmässä.

Rokotteet

Immunosuppressantit saattavat heikentää immuunivastetta rokotteille. Voklosporiinihoidon aikana annettujen rokotteiden teho saattaa olla tavallista heikompi. Elävien, heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältävien rokotteiden käyttöä on vältettävä.

Samanaikainen käyttö muiden lääkevalmisteiden kanssa

Voklosporiinin samanaikaista antoa kohtalaisten tai voimakkaiden CYP3A4:n indusoijien kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Voklosporiinin turvallisuutta ja tehoa yhteiskäytössä syklofosfamidin kanssa ei ole varmistettu.

Apuaineet

Etanoli

Tämä lääkevalmiste sisältää 21,6 mg alkoholia (etanolia) per pehmeä kapseli. Näin ollen 23,7 mg:n annos Lupkynis-valmistetta sisältää 64,8 mg etanolia. Alkoholimäärä 23,7 mg:ssa tätä lääkevalmistetta vastaa alle 2 ml:aa olutta tai 1 ml:aa viiniä. Tämän lääkevalmisteen sisältämä pieni määrä alkoholia ei aiheuta havaittavia vaikutuksia.

Sorbitoli

Tämä lääkevalmiste sisältää 28,7 mg sorbitolia per pehmeä kapseli. Sorbitolia (tai fruktoosia) sisältävien muiden valmisteiden samanaikaisen annon sekä ravinnosta saatavan sorbitolin (tai fruktoosin) additiivinen vaikutus on huomioitava. Suun kautta otettavien lääkevalmisteiden sorbitoli saattaa vaikuttaa muiden suun kautta otettavien lääkkeiden biologiseen hyötyosuuteen.

Soijalesitiini (mahdolliset jäämät valmistusprosessista)

Tämä lääkevalmiste saattaa sisältää soijalesitiinin jäämiä. Potilaat, jotka ovat saaneet anafylaktisen reaktion soijasta tai maapähkinästä, eivät saa käyttää tätä lääkevalmistetta.

Voklosporiini metaboloituu CYP3A4:n välityksellä, ja se on P-glykoproteiinin (P-gp:n) sekä orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidi (OATP)1B1:n ja OATP1B3:n estäjä.

Muiden lääkevalmisteiden mahdolliset vaikutukset voklosporiinialtistukseen

Voklosporiini metaboloituu CYP3A4:n välityksellä. Samanaikainen käyttö sellaisten lääkevalmisteiden tai kasvirohdosvalmisteiden kanssa, joiden tiedetään estävän tai indusoivan CYP3A4:ää, saattaa vaikuttaa voklosporiinin metaboliaan ja siten suurentaa tai pienentää voklosporiinin pitoisuutta veressä.

CYP3A4:n estäjät

Voklosporiinialtistus oli 18,6-kertainen, kun sitä annettiin samanaikaisesti voimakkaan CYP3A4:n estäjän ketokonatsolin kanssa, verrattuna siihen, kun voklosporiinia annettiin yksinään. Voklosporiinin samanaikainen anto voimakkaiden CYP3A4:n estäjien kanssa (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, klaritromysiini) on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Voklosporiinialtistus oli 2,71-kertainen, kun sitä annettiin samanaikaisesti kohtalaisen CYP3A4:n estäjän verapamiilin kanssa, verrattuna siihen, kun voklosporiinia annettiin yksinään. Jos voklosporiinia annetaan samanaikaisesti kohtalaisten CYP3A4:n estäjien kanssa (esim. verapamiili, flukonatsoli, erytromysiini, diltiatseemi, greippi ja greippimehu), annos on pienennettävä 15,8 mg:aan aamulla ja 7,9 mg:aan illalla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Heikot CYP3A4:n estäjät saattavat lisätä voklosporiinialtistusta, mutta in vivo -tutkimuksia ei ole tehty. Voklosporiiniannosta ei tarvitse muuttaa, jos sitä annetaan samanaikaisesti heikkojen CYP3A4:n estäjien kanssa, mutta eGFR:n lisäseuranta on suositeltavaa, kun hoito heikolla CYP3A4:n estäjällä aloitetaan.

CYP3A4:n indusoijat

Voklosporiinialtistus oli 87 % vähäisempi ja voklosporiinin huippupitoisuus (C_max) 68 % pienempi, kun sitä annettiin samanaikaisesti voimakkaan CYP3A4:n indusoijan rifampisiinin kanssa (600 mg kerran vuorokaudessa 10 peräkkäisen päivän ajan), verrattuna siihen, kun voklosporiinia annettiin yksinään. Myös useiden samanaikaisesti annettujen kohtalaisen CYP3A4:n indusoijan annosten odotetaan vähentävän voklosporiinialtistusta kliinisesti merkittävällä tavalla.

Voimakkaiden ja kohtalaisten CYP3A4:n indusoijien (esim. karbamatsepiini, fenobarbitaali, rifampisiini, mäkikuisma, efavirentsi) samanaikaista antoa voklosporiinin kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Heikot CYP3A4:n indusoijat saattavat myös pienentää altistusta ja mahdollisesti heikentää voklosporiinin vaikutusta, mutta tämän kliinistä merkitystä ei tunneta.

Voklosporiinin mahdolliset vaikutukset muille lääkevalmisteille altistukseen

P-gp:n substraatit

Voklosporiini on P-glykoproteiinin (P-gp:n) estäjä. Voklosporiinin samanaikainen anto useiden digoksiiniannosten kanssa suurensi digoksiinin C_max-arvoa 1,51-kertaisesti ja käyrän alle jäävää pinta-alaa (AUC) 1,25-kertaisesti. Varovaisuutta on noudatettava, jos voklosporiinia annetaan samanaikaisesti herkkien P-gp:n substraattien kanssa, etenkin sellaisten, jotka ovat terapeuttiselta indeksiltään kapeita (esim. digoksiini, dabigatraanieteksilaatti, feksofenadiini), ja potilaita on tällöin seurattava asianmukaisesti kunkin valmisteen valmistetietojen mukaan.

OATP1B1:n ja OATP1B3:n substraatit

Voklosporiini on kuljettajaproteiinien OATP1B1 ja OATP1B3 estäjä. Eräässä kliinisessä tutkimuksessa simvastatiinin 40 mg:n kerta-annoksen samanaikainen anto kahdesti vuorokaudessa annettujen 23,7 mg:n voklosporiiniannosten kanssa suurensi aktiivisen metaboliitin simvastatiinihapon (joka on herkkä OATP1B1:n ja OATP1B3:n substraatti) C_max-arvoa 3,1-kertaisesti ja AUC-arvoa 1,8-kertaisesti. Samassa tutkimuksessa altistus kanta-aine simvastatiinille (joka on myös rintasyöpäresistenssiproteiinin [BCRP] substraatti) ei muuttunut AUC-arvon osalta, mutta C_max-arvo suureni 1,6-kertaisesti, mikä voi mahdollisesti johtua suoliston BCRP:n ja voklosporiinin välisestä yhteisvaikutuksesta. Potilaita on seurattava haittavaikutusten, kuten myopatian ja rabdomyolyysin, varalta, kun OATP1B1:n ja OATP1B3:n substraatteja (esim. simvastatiini, atorvastatiini, pravastatiini, rosuvastatiini) käytetään samanaikaisesti voklosporiinin kanssa.

BCRP:n substraatit

Voklosporiini estää BCRP:tä in vitro. Kliinisesti oleellista suoliston BCRP:n estoa ei voida poissulkea, ja voklosporiini saattaa suurentaa näiden substraattien pitoisuutta in vivo. BCRP:n substraattien käyttöä on seurattava samanaikaisessa käytössä voklosporiinin kanssa, sillä pienetkin pitoisuuden muutokset saattavat aiheuttaa vakavaa toksisuutta (esim. rosuvastatiini).

Mykofenolaattimofetiili

Voklosporiinin samanaikainen anto mykofenolaattimofetiilin kanssa ei vaikuttanut kliinisesti merkittävällä tavalla mykofenolihapon pitoisuuteen veressä.

CYP3A4:n substraatit

Useiden voklosporiiniannosten (0,4 mg/kg kahdesti vuorokaudessa) antaminen suun kautta ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi herkän CYP3A4:n substraatin midatsolaamin farmakokinetiikkaan.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) voklosporiinin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Lupkynis-valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö voklosporiini / erittyvätkö sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat farmakokineettiset/toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet voklosporiinin/metaboliittien erittyvän rintamaitoon (ks. tarkempia tietoja kohdasta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Lupkynis-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Ei ole olemassa tietoja voklosporiinin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen. Eläinkokeissa havaittiin voklosporiiniin liittyviä muutoksia urosten sukupuolielimissä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Lupkynis-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset voklosporiinin käytössä ovat pienentynyt eGFR (26,2 %) ja hypertensio (19,1 %).

Yleisimmin ilmoitetut vakavat haittavaikutukset voklosporiinin käytöstä olivat infektiot (10,1 %), akuutti munuaisvaurio (3 %) ja hypertensio (1,9 %).

Voklosporiinihoidon ensimmäisten neljän viikon aikana esiintyy yleisesti hemodynaamista eGFR:n laskua, joka tasaantuu sen jälkeen, vaikka hoitoa jatkettaisiin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutusten taulukkomuotoinen luettelo

Taulukossa 3 on yhteenveto haittavaikutuksista SLE-nefriittiä sairastavilla potilailla, jotka saivat voklosporiinia suositellulla annoksella kahdessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa, joissa hoidon mediaanikesto oli 1 vuosi.

Kaikki haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmäluokan ja seuraavan yleisyysluokituksen mukaan: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), erittäin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 3: Haittavaikutukset

¹ Sisältää seuraavat Preferred Term (PT) -termit: ylähengitysteiden virusinfektio ja ylähengitysteiden bakteeri-infektio

² Sisältää seuraavat PT-termit: kohonnut verenpaine, kohonnut diastolinen verenpaine, diastolinen hypertensio

³ Sisältää seuraavat PT-termit: ylävatsakipu, epämiellyttävät tuntemukset vatsassa

⁴ Sisältää seuraavat PT-termit: ientulehdus, ienverenvuoto, ienhypertrofia, ienturvotus

⁵ Sisältää seuraavat PT-termit: hypertrikoosi, hirsutismi

⁶ Sisältää seuraavan PT-termin: munuaisten vajaatoiminta

⁷ Sisältää seuraavan PT-termin: kohonnut veren kreatiniinipitoisuus

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Infektiot

Infektioiden kokonaisilmaantuvuus oli 62,2 % voklosporiinia saavilla potilailla ja 54,9 % lumelääkettä saavilla potilailla. Infektioita, joita esiintyi vähintään 5 %:lla voklosporiinia saaneista potilaista ja joiden esiintyvyys oli vähintään 1 % suurempi kuin lumelääkettä saavilla potilailla, olivat virtsatieinfektio, ylähengitysteiden virusinfektio, vyöruusu ja maha-suolitulehdus. Vakavia infektioita esiintyi 10,1 %:lla voklosporiinia saaneista ja 10,2 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Yleisimmät niistä olivat keuhkokuume (voklosporiini 4,1 %, lumelääke 3,8 %), maha-suolitulehdus (voklosporiini 1,5 %, lumelääke 0,4 %) ja virtsatieinfektio (voklosporiini 1,1 %, lumelääke 0,4 %). Vakavia opportunistisia infektioita esiintyi 1,1 %:lla voklosporiinia saaneista potilaista ja 0,8 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Kuolemaan johtaneita infektioita esiintyi 0,7 %:lla voklosporiinia saaneista potilaista ja 0,8 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaistoksisuus

Munuaistoksisuuteen viittaavia haittavaikutuksia, joiden esiintyvyys oli ≥ 1 % suurempi voklosporiinia saavilla potilailla kuin lumelääkettä saavilla potilailla, olivat pienentynyt eGFR (26,2 % vs. 9,4 %), munuaisten vajaatoiminta (5,6 % vs. 2,6 %), akuutti munuaisvaurio (3,4 % vs. 0,8 %) ja hyperkalemia (1,9 % vs. 0,8 %). Vakavia haittavaikutuksia raportoitiin 5,2 %:lla voklosporiinia saaneista potilaista ja 3,4 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Yleisimmät haittavaikutukset, jotka johtivat annoksen muutokseen (annoksen pienentämiseen tai hoidon tilapäiseen keskeyttämiseen), olivat pienentynyt eGFR (voklosporiini 23,6 %, lumelääke 6,8 %), munuaisten vajaatoiminta (voklosporiini 3,0 %, lumelääke 0,8 %) ja akuutti munuaisvaurio (voklosporiini 0,7 %, lumelääke 0 %). Yleisimmät haittavaikutukset, jotka johtivat lääkevalmisteen käytön pysyvään lopettamiseen, olivat eGFR:n lasku (voklosporiini 3,7 %, lumelääke 1,9 %) ja munuaisten vajaatoiminta (voklosporiini 1,9 %, lumelääke 1,5 %). Mediaaniaika eGFR:n laskun korjautumiseen, kun eGFR:n lasku oli ≥ 20 %, oli 49 päivää voklosporiinihoitoa saavilla potilailla. Kun eGFR:n lasku oli ≥ 30 %, mediaaniaika korjautumiseen oli 102 päivää voklosporiinia saavilla potilailla.

Hypertensio

Hypertensiota ilmoitettiin 19,1 %:lla voklosporiinia saaneista potilaista ja 8,6 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Hypertension ilmaantuvuus oli suurimmillaan voklosporiinihoidon ensimmäisen 4 viikon aikana, minkä jälkeen se väheni. Hypertensio oli vaikeaa 1,1 %:lla voklosporiinia saaneista potilaista ja 0,8 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Vakavaa hypertensiota esiintyi 1,9 %:lla voklosporiinia saaneista potilaista ja 0,4 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.

Pitkäaikainen altistus (enintään 36 kuukautta)

Jatkohoidon (kuukaudet 12–36) aikana esiintyneet haittavaikutukset olivat yhdenmukaisia ensimmäisen hoitovuoden aikana esiintyneiden haittavaikutusten kanssa, mutta useimpien tapahtumien ilmaantuvuus oli pienempi kuin ensimmäisenä hoitovuoden aikana. Infektioiden kokonaisilmaantuvuus oli 49,1 % voklosporiinia saavilla potilailla ja 43,0 % lumelääkettä saavilla potilailla. Infektioita, joita esiintyi vähintään 5 %:lla voklosporiinia saaneista potilaista ja joiden esiintyvyys oli vähintään 1 % suurempi kuin lumelääkettä saavilla potilailla, olivat virtsatieinfektio, ylähengitystieinfektio, ylähengitysteiden virusinfektio ja maha-suolitulehdus. Vakavia infektioita esiintyi 6,9 %:lla voklosporiinia saaneista ja 8,0 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Yleisimmät niistä olivat koronavirusinfektio (voklosporiini 1,7 %, lumelääke 5,0 %) ja viruksen aiheuttama keuhkokuume (voklosporiini 1,7 %, lumelääke 0 %). Munuaistoksisuuteen viittaavia haittavaikutuksia, joiden esiintyvyys oli suurempi voklosporiinia saavilla potilailla kuin lumelääkettä saavilla potilailla, olivat pienentynyt eGFR (10,3 % vs. 5,0 %) ja munuaisten vajaatoiminta (3,4 % vs. 2,0 %). Hypertensiota ilmoitettiin 8,6 %:lla voklosporiinia saaneista potilaista ja 7,0 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Voklosporiinin käytöstä on ilmoitettu vahingossa tapahtuneita yliannostustapauksia. Oireita olivat vapina ja takykardia. Terveillä tutkittavilla tehdyssä yhteisvaikutustutkimuksessa ketokonatsolin ja voklosporiinin samanaikainen anto suurensi voklosporiinialtistusta 18,6-kertaisesti. Lisäksi havaittiin seerumin kreatiniinipitoisuuden suurenemista, seerumin magnesiumpitoisuuden pienenemistä ja verenpaineen kohoamista. Muiden kalsineuriinin estäjien yliannostuksen oireita (ei havaittu voklosporiinilla) ovat päänsärky, pahoinvointi ja oksentelu, infektiot, nokkosihottuma, letargia, muutokset elektrolyyttien pitoisuuksissa sekä veren ureatyppipitoisuuden ja alaniiniaminotransferaasin (ALAT) suureneminen.

Voklosporiinille ei ole saatavilla erityistä vastalääkettä. Yliannostuksen yhteydessä on tuettava elintoimintoja ja annettava oireenmukaista hoitoa. Voklosporiinihoito on keskeytettävä tilapäisesti ja veren ureatyppipitoisuutta, seerumin kreatiniinipitoisuutta, eGFR-arvoa ja ALAT-arvoa on seurattava.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, kalsineuriinin estäjät, ATC-koodi: L04AD03

Vaikutusmekanismi

Voklosporiini on kalsineuriinin estäjiin kuuluva immunosuppressantti, jonka kalsineuriinia estävä vaikutus on annosriippuvainen enintään 1,0 mg/kg:n annokseen asti. Lymfosyyttien aktivoitumiseen liittyy solunsisäisen kalsiumpitoisuuden suureneminen. Kalsineuriini on kalsium-/kalmoduliiniriippuvainen fosfataasi, jota tarvitaan T-solujen lymfokiinituotannon ja proliferaation käynnistämiseen. Immunosuppressanttivaikutus estää lymfosyyttien proliferaatiota, T-solujen sytokiinituotantoa ja T-soluja aktivoivien pinta-antigeenien ilmentymistä.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Sydämen sähköfysiologia

Satunnaistetussa, lumelääke- ja aktiivikontrolloidussa (moksifloksasiini 400 mg) kerta-annoksen vaikutusta arvioivassa rinnakkaisryhmätutkimuksessa havaittiin annosriippuvaista QT-ajan pidentymistä voklosporiinin annosalueella 0,5–4,5 mg/kg (enintään 9-kertainen terapeuttinen altistus). Tällöin aika QTc-ajan pitenemisen huippuun oli kaikilla annostasoilla 4–6 tuntia. QTcF-ajan suurimmat keskimääräiset lumelääkekorjatut muutokset lähtötilanteesta voklosporiinin eri annoksilla olivat 0,5 mg/kg:n annoksella 6,4 msek, 1,5 mg/kg:n annoksella 17,5 msek, 3,0 mg/kg:n annoksella 25,7 msek ja 4,5 mg/kg:n annoksella 34,6 msek.

Erillisessä satunnaistetussa, lumekontrolloidussa vaihtovuorotutkimuksessa, johon osallistui 31 tervettä tutkittavaa, suurta keskimääräistä pidentymistä (> 20 msek) ei havaittu 7 päivän voklosporiinihoidon jälkeen annoksilla 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg ja 1,5 mg/kg kahdesti vuorokaudessa (enintään noin 6-kertainen terapeuttinen altistus). Kerta-annosta ja useita annoksia arvioivissa tutkimuksissa havaitun QT-aikaa pidentävän vaikutuksen taustamekanismia ei tunneta.

Lumelääkekorjattua lähtötilanteen jälkeistä QTcF-ajan muutosta koskevassa regressioanalyysissa, joka perustui voklosporiinia 23,7 mg tai 39,5 mg kahdesti vuorokaudessa saaneiden SLE-nefriittiä sairastavien potilaiden tietoihin, muutoksen kulmakerroin oli minimaalisen negatiivinen (−0,065344 msek/ng/ml) eikä eronnut tilastollisesti merkitsevästi kulmakertoimesta 0 (p = 0,1042).

Kliininen teho ja turvallisuus

Voklosporiinin turvallisuutta ja tehoa arvioitiin kahdessa lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (AURORA 1 ja AURA-LV) SLE-nefriittiä sairastavilla potilailla, joiden sairaus oli luokaltaan III (puhdas tai sekamuoto III/V), IV (puhdas tai sekamuoto IV/V) tai V. Kaikki potilaat saivat taustahoitona mykofenolaattimofetiilia (MMF) (2 g/vrk) ja kortikosteroideja (yhteensä enintään 1 g metyyliprednisolonia laskimoon päivien 1 ja 2 aikana, minkä jälkeen suun kautta annettavia kortikosteroideja aloitusannoksella 25 mg/vrk [tai 20 mg/vrk, jos potilaan paino < 45 kg], joka pienennettiin asteittain 2,5 mg:aan/vrk viikkoon 16 mennessä).

Potilailla, jotka olivat mukana AURORA 1 -tutkimuksessa sen päättymiseen asti, oli mahdollisuus siirtyä kahden vuoden pituiseen jatkotutkimukseen (AURORA 2).

Vaiheen 3 tutkimus AURORA 1

AURORA 1 -tutkimus oli vaiheen 3 prospektiivinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu tutkimus, jossa verrattiin voklosporiinia annoksella 23,7 mg kahdesti vuorokaudessa (vastaa annosta 0,37 mg/kg) (n = 179) ja lumelääkettä (n = 178) 52 viikon hoitojakson ajan. Potilaiden demografiset ominaisuudet oli hyvin tasapainotettu tutkimuksen hoitoryhmien välillä. Keski-ikä oli 33 vuotta (vaihteluväli 18–72 vuotta), ja suurin osa potilaista oli naisia (87,7 %), joista 81,8 % oli naisia, jotka voivat tulla raskaaksi.

Useimmat potilaat olivat valkoihoisia (36,1 %) tai aasialaisia (30,5 %), ja noin kolmannes tutkimuspopulaatiosta oli latinalaisamerikkalaisia. Keskipaino oli 66,5 kg (vaihteluväli 36–142 kg). Mediaani-aika systeemisen lupus erythematosuksen (SLE) toteamisesta oli 5,0 vuotta ja mediaani-aika SLE-nefriitin toteamisesta 2,0 vuotta.

Ennen AURORA 1 -tutkimukseen osallistumista suurin osa potilaista (98 %) oli saanut aiempaa hoitoa SLE-nefriittiin, ja noin 55 % käytti seulonnan aikaan mykofenolaattimofetiilia. Niiden potilaiden osuus, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa SLE-nefriittiin, oli hyvin pieni (2 %).

Useampi potilas voklosporiiniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä saavutti ensisijaisen päätetapahtuman eli munuaisvasteen (taulukko 4).

Taulukko 4: AURORA 1 – Yhteenveto tärkeimmistä tehon päätetapahtumista

* Osittaisen munuaisvasteen määritelmä: UPCR-arvo pieneni 50 %.

Selitteet: CI = luottamusväli; UPCR = virtsan proteiinin ja kreatiniinin suhde

Ensisijaisen päätetapahtuman kunkin arvioidun osan saavuttaneiden potilaiden osuudet voklosporiiniryhmässä vs. lumelääkeryhmässä olivat seuraavat:

Useampi potilas voklosporiiniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä saavutti UPCR-arvon ≤ 0,5 mg/mg (64,8 % vs. 43,8 %), ja aika UPCR-arvon ≤ 0,5 mg/mg saavuttamiseen oli merkitsevästi lyhyempi voklosporiiniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä (mediaaniaika 169 päivää vs. 372 päivää); riskisuhde: 2,02; 95 %:n luottamusväli: 1,51, 2,70; p < 0,001).

Kuva 1: Kaplan-Meierin käyrä ajalle (päivää) UPCR-arvon ≤ 0,5 mg/mg saavuttamiseen

Aika UPCR-arvon 50 %:n pienentymisen saavuttamiseen oli merkitsevästi lyhyempi voklosporiiniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä (riskisuhde: 2,05; 95 %:n luottamusväli: 1,62, 2,60; p < 0,001). Mediaaniaika siihen, että UPCR-arvo oli pienentynyt 50 %, oli 29 päivää voklosporiiniryhmässä vs. 63 päivää lumelääkeryhmässä (kuva 2).

Kuva 2: Kaplan-Meierin käyrä ajalle (päivää) UPCR-arvon pienentymiseen 50 %:lla lähtötilanteesta

Yli 80 prosentilla AURORA 1 -tutkimuksen potilaista suun kautta annettavien kortikosteroidien annos oli viikkoon 24 mennessä pienennetty ≤ 2,5 mg:aan/vrk, ja 52 viikon aikapisteessä annos oli säilynyt tällä tasolla yli 75 %:lla potilaista.

Faasin 3 tutkimus AURORA 2

AURORA 2 -tutkimus oli jatkotutkimus, jossa arvioitiin voklosporiinin pitkäaikaista turvallisuutta ja tehoa potilailla, jotka olivat mukana AURORA 1 -tutkimuksessa sen päättymiseen asti. Potilaat jatkoivat samaa voklosporiinihoitoa (n = 116) tai lumelääkehoitoa (n = 100), jota he olivat saaneet AURORA 1 -tutkimuksen päättyessä, myös annoksen osalta, ja jatkoivat siinä enintään kahden vuoden ajan. Yli 85 % potilaista (87,1 % voklosporiiniryhmästä ja 85,0 % lumelääkeryhmästä) oli mukana tutkimuksen päättymiseen asti, ja 79,3 % voklosporiiniryhmän potilaista ja 73 % lumelääkeryhmän potilaista sai edelleen tutkimushoitoa tutkimuksen päättyessä.

Munuaisvasteen saavuttaneiden potilaiden osuus 36 kuukauden aikapisteessä oli 33 % (59/179) voklosporiiniryhmässä ja 22 % (39/178) lumelääkeryhmässä (hoitoaikeen mukainen populaatio, AURORA 1) sekä 51 % (59/116) voklosporiiniryhmässä ja 39 % (39/100) lumelääkeryhmässä (hoitoaikeen mukainen populaatio, AURORA 2).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Lupkynis-valmisteen käytöstä SLE-nefriitin hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Suun kautta annon jälkeen (23,7 mg voklosporiinia kahdesti vuorokaudessa) aika (mediaani) huippupitoisuuden (C_max) saavuttamiseen kokoveressä on noin 1,5 tuntia (vaihteluväli: 0,75–2 tuntia). Kahdesti vuorokaudessa annettaessa voklosporiinin vakaan tilan pitoisuus saavutetaan 6 vuorokaudessa. Voklosporiinin kumuloituminen on noin kaksinkertaista suhteessa kerta-annokseen. Vakaassa tilassa voklosporiinin keskimääräinen C_max kokoveressä oli 120 ng/ml (CV: 32 %) ja annosta edeltävä aallonpohjapitoisuus 15,0 ng/ml (CV: 49 %). In vitro -tiedot, joiden avulla on arvioitu, onko voklosporiini effluksikuljettajaproteiinien P-gp tai BCRP substraatti, eivät ole vakuuttavia, mutta P-gp:n/BCRP:n estäjien ei odoteta vaikuttavan kliinisesti merkittävällä tavalla.

Voklosporiinin anto ruoan kanssa pienensi sekä imeytymisnopeutta että imeytyvää osuutta. Voklosporiinin C_max ja AUC pienenivät 53 % ja 25 % runsasrasvaisen aterian kanssa annettaessa ja 29 % ja 15 % vähärasvaisen aterian kanssa annettaessa. Näitä muutoksia ei pidetty kliinisesti merkittävinä. Näin ollen voklosporiinia voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Jakautuminen

Voklosporiini sitoutuu 97-prosenttisesti plasman proteiineihin. Voklosporiini jakautuu laajasti punasoluihin. Jakautuminen kokoveren ja plasman välillä on pitoisuus- ja lämpötilariippuvaista. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissa näennäinen jakautumistilavuus (V_ss/F) oli 2 154 l.

Biotransformaatio

Voklosporiini metaboloituu laajasti, pääasiassa CYP3A4:n välityksellä muodostaen oksidatiivisia metaboliitteja. Voklosporiini on tärkein kiertävä komponentti [¹⁴C]-voklosporiinin kerta-annoksen jälkeen. Ihmisen kokoveressä havaittiin yksi päämetaboliitti, jonka osuus kokonaisaltistuksesta oli 16,7 %. Päämetaboliitin ei odoteta osallistuvan voklosporiinin farmakologiseen vaikutukseen, koska sen tehon ilmoitettiin olevan kahdeksan kertaa voklosporiinia heikompi lymfosyyttiproliferaatiotestin perusteella ja koska sille altistus on vähäisempää kuin voklosporiinille.

Eliminaatio

Keskimääräinen vakaan tilan näennäinen puhdistuma (CL_ss/F), kun voklosporiinia annetaan 23,7 mg kahdesti vuorokaudessa, on 63,6 l/h (CV: 37,5 %). Keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika (t_½) vakaassa tilassa on noin 30 tuntia (vaihteluväli: 24,9–36,5 tuntia).

Suun kautta annetun 70 mg:n [¹⁴C]-voklosporiinikerta-annoksen radioaktiivisuudesta 94,8 % poistui 168 tunnin kuluessa annosta: 92,7 % erittyi ulosteeseen (siitä 5 % oli muuttumatonta voklosporiinia) ja 2,1 % virtsaan (siitä 0,25 % oli muuttumatonta voklosporiinia).

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Terveillä tutkittavilla havaittiin ei-lineaarisuutta annoksen ja altistuksen välillä tutkitun annosalueen (0,25–1,5 mg/kg kahdesti vuorokaudessa) alapäässä. Tämän vaikutus farmakokinetiikkaan oli melko vähäinen. Annosriippuvaisuuden kerroin oli jatkuvasti alle 1,5. Tätä ei-lineaarisuutta ei ole havaittu annosalueella, jota on tutkittu SLE-nefriittiä sairastavilla potilailla.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Munuaisten vajaatoiminta

Kliinisissä tutkimuksissa munuaistoiminnan seurantaan käytettiin eGFR-arvoa, ja potilaiden annoksia muutettiin etukäteen määritetyn suunnitelman mukaisesti. Tutkimukseen otettujen SLE-nefriittiä sairastavien potilaiden lähtötilanteen eGFR oli > 45 ml/min/1,73 m². Annoksen muuttaminen on tehtävä taulukon 1 suositusten mukaisesti.

Erillisessä munuaisten vajaatoimintaa koskevassa tutkimuksessa voklosporiinin kerta-annoksen ja toistuvien annosten jälkeiset C_max- ja AUC-arvot olivat samankaltaisia lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla (kreatiniinipuhdistuma [CL_Cr] 60–89 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla laskettuna) ja keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla (CL_Cr 30–59 ml/min) verrattuna munuaistoiminnaltaan normaaleihin (CL_Cr ≥ 90 ml/min) tutkittaviin. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla (CL_Cr < 30 ml/min) voklosporiinikerta-annoksen jälkeinen C_max oli 1,5 kertaa suurempi ja AUC 1,7 kertaa suurempi. Hemodialyysilla tai ilman hemodialyysia hoidettavan loppuvaiheen munuaissairauden vaikutusta voklosporiinin farmakokinetiikkaan ei tunneta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Erillisessä maksan vajaatoimintaa koskevassa tutkimuksessa verrattiin systeemistä voklosporiinialtistusta lievää ja keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden (Child-Pugh-luokat A ja B) ja niiden verrokkien välillä, joiden maksa toiminta oli normaalia. Lievää ja keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden voklosporiinin C_max oli 1,5-kertainen ja AUC_0-48 noin kaksinkertainen verrokkeihin nähden (ks. kohta Annostus ja antotapa). Voklosporiinia ei ole arvioitu vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C) sairastavilla potilailla, eikä sen käyttöä näille potilaille suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ikä, sukupuoli, rotu ja paino

Populaatiofarmakokineettinen analyysi, jossa arvioitiin iän, sukupuolen, rodun ja painon vaikutuksia, ei osoittanut näillä kovariaateilla olevan kliinisesti merkittävää vaikutusta voklosporiinialtistukseen.

Jäljempänä mainittuja haittavaikutuksia ei ole todettu kliinisissä tutkimuksissa, mutta niitä on todettu koe-eläimillä, jotka ovat saaneet hoitoannoksia vastaavia määriä lääkeainetta. Siksi haitoilla voi olla kliinistä merkitystä.

Toistuvaa altistusta koskevissa eläinkokeissa on havaittu neurohistologisina löydöksinä aivojen ja selkäytimen glioosia ja perivaskulaarisia infiltraatteja rotilla, mutta ei koirilla ja apinoilla. Näitä löydöksiä ei havaittu annoksilla, jotka vastaavat noin 0,3-kertaista suurinta ihmiselle suositeltua annosta (MRHD), 23,7 mg voklosporiinia kahdesti vuorokaudessa, lääkevalmisteelle altistuksen (AUC) perusteella.

Jaavanmakakeilla tehdyssä 39 viikon pituisessa suun kautta annetun voklosporiinin toksisuutta koskevassa tutkimuksessa esiintyi pahanlaatuisia lymfoomia annoksella 150 mg/kg/vrk (uroksilla noin 4-kertainen ja naarailla noin 7-kertainen MRHD-annos lääkevalmisteelle altistuksen [AUC] perusteella). Tämä annos aiheutti apinoille voimakasta immunosuppressiota, mikä ilmeni kalsineuriinin eston maksimitason (E_max) kohoamisena yli 80 prosenttiin. Suurin annos, jolla tätä löydöstä ei havaittu (NOAEL-arvo), oli 75 mg/kg/vrk (sekä uroksilla että naarailla noin 4-kertainen MRHD-annos lääkevalmisteelle altistuksen [AUC] perusteella).

Genotoksisuutta koskevissa konventionaalisissa tutkimuksissa voklosporiinilla ei havaittu mutageenisia tai genotoksisia vaikutuksia.

Hiirillä tehdyssä kahden vuoden pituisessa suun kautta annetun voklosporiinin karsinogeenisuutta koskevassa tutkimuksessa havaittiin pahanlaatuisten lymfoomien esiintyvyyden kasvua suurimmalla testatulla annoksella, 30 mg/kg/vrk (noin 7,5-kertainen MRHD-annos lääkevalmisteelle altistuksen [AUC] perusteella). Tämän löydöksen katsottiin johtuvan voklosporiiniin liittyvästä immunosuppressiosta. NOAEL-arvo oli 10 mg/kg/vrk (noin 1-kertainen MRHD-annos lääkevalmisteelle altistuksen [AUC] perusteella).

Rotilla tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa, jossa eläimille annettiin voklosporiinia ja sen cis-isomeeria 50:50-yhdistelmänä, annoksella 25 mg/kg/vrk havaittiin urosten sukupuolielinten, myös lisäkivesten hännän (cauda epidymis), rakkularauhasten, eturauhasen ja kivesten, painon laskua. Näiden löydösten NOAEL-arvo oli 10 mg/kg/vrk (noin 5-kertainen MRHD-annos lääkevalmisteelle altistuksen [AUC] perusteella). Vaikutuksia parittelu- ja hedelmällisyysparametreihin, siittiöiden liikkuvuuteen, määrään ja tiheyteen, kiimavaiheiden lukumäärään per 14 vuorokautta ja sektioparametreihin ei havaittu. Eturauhasen ja kivesten painon laskua havaittiin myös toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevissa 13 viikon ja 26 viikon pituisissa tutkimuksissa, joissa eläimille annettiin voklosporiinia ja sen cis-isomeeria 50:50-seoksena suun kautta annoksilla 25 mg/kg/vrk ja 10 mg/kg/vrk (18-kertainen ja 7-kertainen MRHD-annos lääkevalmisteelle altistuksen [AUC] perusteella). Näiden vaikutusten NOAEL-arvo toistuvaa altistusta koskevassa 26 viikon pituisessa tutkimuksessa oli 2,5 mg/kg/vrk (noin 1-kertainen MRHD-annos lääkevalmisteelle altistuksen [AUC] perusteella).

Alkioiden ja sikiöiden kehitystä tutkittiin voklosporiinin ja sen cis-isomeerin 50:50-yhdistelmällä, jota annettiin rotille ja kaniineille, sekä voklosporiinilla, jota annettiin kaniineille. Alkio- ja sikiötoksisuutta havaittiin emolle toksisilla annoksilla (rotilla noin 15-kertainen ja kaniineilla noin 1-kertainen MRHD-annos lääkevalmisteelle altistuksen [AUC] perusteella). Emoon kohdistuvia vaikutuksia olivat painon muutokset ja/tai maitorauhasten turvotus ja sikiöihin kohdistuvia vaikutuksia lievä painonlasku ja siihen liittyvät luuston kehityksen vaihtelut. Epämuodostumia aiheuttavia vaikutuksia ei havaittu tutkimuksissa. NOAEL-arvo oli rotilla 10 mg/kg/vrk ja kaniineilla 1 mg/kg/vrk (rotilla noin 7-kertainen ja kaniineilla noin 0,01-kertainen MRHD-annos lääkevalmisteelle altistuksen [AUC] perusteella).

Rotilla tehdyssä pre- ja postnataalista kehitystä koskevassa tutkimuksessa emoon kohdistuva toksisuus voklosporiinin ja sen cis-isomeerin 50:50-seoksenannoksella 25 mg/kg/vrk (noin 17-kertainen MRHD-annos lääkevalmisteelle altistuksen [AUC] perusteella) viivästytti synnytystä (dystokia), mikä johti synnytettyjen poikasten sekä poikueiden eloon jäävien poikasten keskilukumäärien pienenemiseen. Tätä annosta pidettiin emolle toksisena painonnousun pienentymisen vuoksi. Emoon tai poikasiin kohdistuvia haittavaikutuksia ei havaittu enintään noin 3-kertaisilla MRHD-annoksilla (perustuen lääkevalmisteelle altistukseen [AUC], ja emolle suun kautta annettu NOAEL-annos oli 10 mg/kg/vrk). Vaikutuksia uros- tai naaraspoikasten käyttäytymiseen, fyysiseen kehitykseen tai lisääntymiskykyyn ei havaittu. Suurin annos, joka ei vaikuttanut synnytykseen ja poikasten eloonjääntiin, oli 10 mg/kg/vrk.

Imettäville rotille suun kautta annetun [¹⁴C]-voklosporiinin radioaktiivisuus jakautui nopeasti eläinten maitoon. Kun lääkevalmistetta erittyy eläinten maitoon, on todennäköistä, että sitä erittyy myös ihmisen rintamaitoon.

Kapselin sisältö

Etanoli

E-vitamiini (E307) -polyeteeniglykolisuksinaatti (tokofersolaani)

Polysorbaatti 40

Keskipitkäketjuiset triglyseridit

Kapselin kuori

Gelatiini

Sorbitoli

Glyseriini

Puhdistettu vesi

Titaanidioksidi (E171)

Punainen rautaoksidi (E172)

Keltainen rautaoksidi (E172)

Apuaineet valmistuksessa

Soijalesitiini

Ei oleellinen

3 vuotta

Säilytä alkuperäisessä läpipainopakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

LUPKYNIS kapseli, pehmeä
7,9 mg 180 fol (894,58 €)

PF-selosteen tieto

Pehmeät kapselit on pakattu kylmämuovattuihin alumiiniläpipainopakkauksiin, joiden laminoidut kansi- ja alusmateriaalit on kuumasaumattu yhteen. Yksi läpipainopakkaus sisältää 18 pehmeää kapselia. Yksi kotelo sisältää 180 tai 576 pehmeää kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Vaaleanpunaiset/oranssit, soikeat, pehmeät kapselit, joiden koko on noin 13 mm × 6 mm.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

LUPKYNIS kapseli, pehmeä
7,9 mg 180 fol

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Voklosporiini: Aikuisten SLE-nefriitin hoito yhdistelmänä mykofenolaattimofetiilin kanssa erityisin edellytyksin (3083).

L04AD03

20.07.2023