SUNLENCA tabletti, kalvopäällysteinen 300 mg

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää lenakapaviirinatriumia määrän, joka vastaa 300 mg lenakapaviiria.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).

Sunlenca-tabletti on tarkoitettu monilääkeresistentin HIV-1-infektion hoitoon yhdessä muiden retroviruslääkkeiden kanssa aikuisille, joille ei voida laatia muuta suppressiivista antiviraalista hoito-ohjelmaa, oraalista latausannostusta varten ennen pitkävaikutteisen lenakapaviiri-injektion antamista (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka).

Hoidon saa määrätä vain HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Hoidon saa määrätä vain HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Ennen lenakapaviirihoidon aloittamista terveydenhuollon ammattilaisen täytyy huolellisesti valita potilaat, jotka sitoutuvat vaadittuun injektioaikatauluun, ja kertoa potilaille aikataulun mukaisten lääkkeenantokäyntien toteutumisen tärkeydestä. Tämä auttaa ylläpitämään virusten suppressiota ja pienentämään viruksen uudelleenaktivoitumisen ja unohtuneisiin annoksiin liittyvän mahdollisen resistenssin kehittymisen riskiä. Lisäksi terveydenhuollon ammattilaisen täytyy kertoa potilaalle optimaalisen taustahoidon noudattamisen tärkeydestä, jotta voidaan edelleen pienentää viruksen uudelleenaktivoitumisen ja mahdollisen resistenssin kehittymisen riskiä.

Annostus

Lenakapaviirihoidon aloittaminen edellyttää kalvopäällysteisten Sunlenca-tablettien latausannosten ottamista suun kautta ennen Sunlenca-injektion antamista.

Hoidon aloittaminen
Hoidon ensimmäisenä ja toisena päivänä Sunlenca-valmisteen suositeltu annos on 600 mg vuorokaudessa suun kautta. Hoidon kahdeksantena päivänä suositeltu annos on 300 mg suun kautta. Sen jälkeen, hoidon 15. päivänä, suositeltu annos on 927 mg ihonalaisena injektiona.

Taulukko 1: Suositeltu hoito-ohjelma Sunlenca-valmisteella: aloitus

^a Kaksi injektiota eri paikkoihin vatsan alueelle annettuna.

Unohtunut annos
Jos suun kautta otettavan päivän 2 annoksen (600 mg) väliin jäämisestä on kulunut

• alle 6 vuorokautta, potilaan on otettava 600 mg mahdollisimman pian ja 300 mg päivänä 8
• 6 vuorokautta tai enemmän, potilaan on otettava 600 mg mahdollisimman pian ja 300 mg päivänä 15.

Jos suun kautta otettavan päivän 8 annoksen (300 mg) väliin jäämisestä on kulunut

• alle 6 vuorokautta, potilaan on otettava 300 mg mahdollisimman pian
• 6 vuorokautta tai enemmän, potilaan on otettava 300 mg päivänä 15.

Riippumatta siitä, milloin päivän 2 tai päivän 8 annos on otettu, ihonalainen injektio pitää antaa päivänä 15, kuten taulukossa 1 on esitetty.

Jos potilas oksentaa 3 tunnin sisällä suun kautta otetun Sunlenca-annoksen ottamisesta, hänen on otettava toinen annos suun kautta. Jos potilas oksentaa yli 3 tunnin kuluttua Sunlenca-annoksen ottamisesta suun kautta, toista suun kautta otettavaa Sunlenca-annosta ei tarvitse ottaa, vaan potilaan on jatkettava aikataulun mukaista annostusta.

Erityisryhmät

Iäkkäät
Sunlenca-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Sunlenca-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä, kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma [CrCl] ≥ 15 ml/min). Sunlenca-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta (joiden CrCl on < 15 ml/min tai jotka ovat munuaiskorvaushoidossa) (ks. kohta Farmakokinetiikka), joten Sunlenca-valmistetta on käytettävä varoen näille potilaille.

Maksan vajaatoiminta
Sunlenca-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka A tai B). Sunlenca-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh‑luokka C) (ks. kohta Farmakokinetiikka), joten Sunlenca-valmistetta on käytettävä varoen näille potilaille.

Pediatriset potilaat
Sunlenca-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Sunlenca-tabletit otetaan suun kautta aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kalvopäällysteisiä tabletteja ei saa pureskella, murskata tai puolittaa, koska vaikutuksia lenakapaviirin imeytymiseen ei ole tutkittu.

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Samanaikainen käyttö CYP3A:n, P-gp:n ja UGT1A1:n voimakkaiden indusoijien käyttö, kuten:

• mykobakteerilääkkeet: rifampisiini
• kouristuslääkkeet: karbamatsepiini, fenytoiini
• rohdosvalmisteet: mäkikuisma (Hypericum perforatum)

(ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä

HIV-infektiopotilailla, joilla on vaikea immuunivajavuus antiretroviraalista yhdistelmähoitoa (CART-hoitoa) aloitettaessa, saattaa kehittyä tulehdusreaktio oireettomalle tai residuaaliselle opportunististen patogeenien aiheuttamalle infektiolle, mikä voi johtaa vakaviin kliinisiin tiloihin tai oireiden pahenemiseen. Tällaisia reaktioita on havaittu tyypillisesti CART-hoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Huomionarvoisia esimerkkejä ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistyneet ja/tai paikalliset mykobakteeri-infektiot ja Pneumocystis jiroveciin aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet on arvioitava ja tarvittaessa on aloitettava niiden hoito.

Myös autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on raportoitu immuunireaktivaation yhteydessä; raportoitu puhkeamisajankohta kuitenkin vaihtelee, ja tällaisia tapahtumia saattaa ilmetä useiden kuukausien kuluttua hoidon aloittamisesta.

Opportunistiset infektiot

Potilaille on kerrottava, että Sunlenca-valmiste tai mikään muu retroviruslääkitys ei paranna HIV-infektiota ja että heille saattaa edelleen kehittyä opportunistisia infektioita ja muita HIV‑infektioon liittyviä komplikaatioita. Sen vuoksi HIV-infektioon liittyvien sairauksien hoitoon perehtyneiden lääkäreiden on seurattava potilaiden kliinistä tilaa tarkasti.

Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö

Samanaikaista käyttöä sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat CYP3A:n tai P-gp:n keskivahvoja indusoijia (esim. efavirentsi), ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Samanaikaista käyttöä sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat voimakkaita sekä CYP3A:n, P-gp:n että UGT1A1:n (eli kaikkien 3 reitin) estäjiä, kuten atatsanaviirin ja kobisistaatin yhdistelmä, ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus lenakapaviirin farmakokinetiikkaan

Lenakapaviiri on CYP3A:n, P-gp:n ja UGT1A1:n substraatti. CYP3A:n, P-gp:n ja UGT1A1:n voimakkaat indusoijat, kuten rifampisiini, saattavat pienentää lenakapaviirin pitoisuuksia plasmassa merkittävästi, mikä johtaa terapeuttisen vaikutuksen häviämiseen ja resistenssin kehittymiseen, joten samanaikanen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). Keskivahvat CYP3A:n ja P-gp:n indusoijat, kuten efavirentsi, voivat myös pienentää lenakapaviirin pitoisuuksia plasmassa merkittävästi, joten samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Voimakkaat sekä CYP3A:n, P-gp:n että UGT1A1:n (eli kaikkien 3 reitin) estäjät, kuten atatsanaviirin ja kobisistaatin yhdistelmä, saattavat suurentaa lenakapaviirin pitoisuuksia plasmassa merkittävästi, joten samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Voimakkaat CYP3A4-estäjät yksinään (esim. vorikonatsoli) tai voimakkaat sekä CYP3A4:n että P-gp:n estäjät yhdessä (esim. kobisistaatti) eivät suurenna lenakapaviirialtistusta kliinisesti merkittävästi.

Lenakapaviirin vaikutus muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan

Lenakapaviiri on keskivahva CYP3A:n estäjä ja P‑gp:n estäjä. Varovaisuutta on noudatettava, jos Sunlenca-valmistetta annetaan samanaikaisesti sellaisen herkän CYP3A:n ja/tai P‑gp:n substraatin kanssa, jolla on pieni terapeuttinen indeksi. Lenakapaviiri ei ole kliinisesti merkittävä BCRP:n estäjä eikä estä OATP:tä.

Taulukko 2: Sunlenca-valmisteen yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

^a Paastoarvo.
^b Tämä tutkimus tehtiin käyttämällä lenakapaviirin 300 mg:n kerta-annosta suun kautta.
c Arvioitu voimakkaana CYP3A:n indusoijana ja P-gp:n ja UGT:n indusoijana.
^d Ruokailun jälkeen.
^e Arvioitu voimakkaana CYP3A:n estäjänä ja UGT1A1:n ja P-gp:n estäjänä.
^f Arvioitu keskivahvana CYP3A:n indusoijana ja P-gp:n indusoijana.
^g Arvioitu voimakkaana CYP3A:n estäjänä ja P-gp:n estäjänä.
^h Arvioitu voimakkaana CYP3A:n estäjänä ja P-gp:n estäjänä ja indusoijana.
ⁱ Tämä tutkimus tehtiin käyttämällä lenakapaviirin 600 mg:n kerta-annosta kahden vuorokauden latausannostuksen (600 mg kahdesti vuorokaudessa) jälkeen; lenakapaviirin 600 mg:n kerta-annos annettiin kunkin samanaikaisesti käytettävän lääkevalmisteen kanssa.
^j Arvioitu P-gp:n substraattina.
^k Tenofovirialafenamidi muuntuu tenofoviiriksi in vivo.
^l Arvioitu OATP:n substraattina.
^m Arvioitu BCRP:n substraattina.
ⁿ Arvioitu CYP3A:n substraattina.
^o Midatsolaamin aktiivinen päämetaboliitti.
^p Arvioitu voimakkaana CYP3A:n estäjänä.
^q Tämä tutkimus tehtiin käyttämällä yhden päivän ajan vorikonatsolin latausannosta 400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ja sen jälkeen ylläpitoannosta 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja lenakapaviirin käytöstä raskaana oleville naisille.

Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia tiineyteen, sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Varmuuden vuoksi Sunlenca-valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana, ellei raskaana olevan potilaan kliininen tilanne edellytä Sunlenca-hoitoa.

Imetys

On suositeltavaa, etteivät HIV‑tartunnan saaneet naiset imetä lapsiaan, jotta vältettäisiin HIV:n tarttuminen lapseen.

Ei tiedetä, erittyykö lenakapaviiri ihmisen rintamaitoon. Kun tiineille ja imettäville rotille oli annettu lenakapaviiria, sitä todettiin imetettyjen rotanpoikasten plasmassa pieninä pitoisuuksina. Sillä ei ollut vaikutuksia imetettyihin poikasiin.

Hedelmällisyys

Tietoja lenakapaviirin vaikutuksista ihmisten (miesten tai naisten) hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Eläinkokeissa ei ole havaittu, että lenakapaviiri vaikuttaisi urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Sunlenca-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisin haittavaikutus useita hoitoja saaneilla aikuisilla HIV-potilailla oli pahoinvointi (4 %).

Haittavaikutustaulukko
Taulukossa 3 on luettelo haittavaikutuksista. Esiintymistiheys on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1 / 1 000, < 1/100) harvinainen (≥ 1 / 10 000, < 1 / 1 000), hyvin harvinainen (< 1 / 10 000) ja tuntematon (koska saatavilla oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 3: Haittavaikutustaulukko

^a Esiintyvyys perustuu kaikkiin CAPELLA-tutkimuksen potilaisiin (kohortit 1 ja 2) (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä
HIV-infektiopotilailla, joilla on vaikea immuunivajavuus CART-hoitoa aloitettaessa, saattaa kehittyä tulehdusreaktio oireettomille tai residuaalisille opportunistisille infektioille. Myös autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on raportoitu; ilmoitettu puhkeamisajankohta kuitenkin vaihtelee, ja tällaisia tapahtumia saattaa ilmetä useiden kuukausien kuluttua hoidon aloittamisesta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostustapauksessa potilasta täytyy tarkkailla haittavaikutusten löydösten ja oireiden varalta (ks. kohta Haittavaikutukset). Sunlenca-valmisteen yliannostuksen hoitoon kuuluvat tavanomainen tukihoito, mukaan lukien potilaan peruselintoimintojen tarkkailu ja kliinisen tilan seuranta. Koska lenakapaviiri sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, on epätodennäköistä, että sitä voidaan merkittävästi poistaa hemodialyysillä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: systeemiset viruslääkkeet; muut viruslääkkeet, ATC-koodi: J05AX31

Vaikutusmekanismi

Lenakapaviiri on monivaiheinen, selektiivinen HIV‑1:n kapsidin toiminnan estäjä, joka sitoutuu suoraan kapsidiproteiinin (CA) alayksikköjen väliseen rajapintaan. Lenakapaviiri estää HIV‑1:n replikaatiota häiritsemällä viruksen elinkaaren monia olennaisia vaiheita, mukaan lukien HIV-1:n proviraalisen DNA:n kapsidivälitteinen siirtyminen tumaan (estämällä tumaan kuljettavien proteiinien kiinnittymisen kapsidiin), viruksen rakentuminen ja vapautuminen (häiritsemällä Gag/Gag-Pol-toimintaa, jolloin CA-proteiinien alayksikköjen tuotanto vähenee) ja kapsidin ytimen muodostuminen (hidastamalla kapsidin alayksiköiden yhteenliittymistä, jolloin kehittyy epämuodostuneita kapsideja).

Antiviraalinen vaikutus ja selektiivisyys in vitro

Lenakapaviirin antiviraalista vaikutusta HIV‑1:n laboratorioisolaatteja ja kliinisiä isolaatteja vastaan arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, perifeerisen veren mononukleaarisoluissa, primaareissa monosyytti-/makrofagisoluissa ja CD4⁺-T-lymfosyyteissä. EC₅₀-arvot olivat 30–190 pM ja selektiivisyysarvot (CC₅₀/EC₅₀) 140 000 – > 1 670 000 villityypin HIV‑1-virukselle. Lenakapaviirin proteiinikorjattu EC₉₅ oli 4 nM (3,87 ng per ml) MT‑4-T-solulinjassa villityypin HIV‑1-virukselle.

Tutkimuksessa, jossa lenakapaviiria arvioitiin yhdistelmänä retroviruslääkkeiden tärkeimpien luokkien edustajien kanssa (nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjät [NRTI], ei-nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät [NNRTI], integraasin juosteensiirron estäjät [INSTI] ja proteaasin estäjät [PI]), todettiin synergistisiä antiviraalisia vaikutuksia. Näillä yhdistelmillä ei havaittu antagonismia.

Lenakapaviirilla todettiin antiviraalinen vaikutus soluviljelmässä kaikkia HIV‑1-ryhmiä vastaan (M, N ja O), mukaan lukien alatyypit A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G ja H.

Lenakapaviiri oli 15–25 kertaa vähemmän aktiivinen‑HIV‑2-isolaatteja kuin HIV‑1-isolaatteja vastaan.

Resistenssi

Soluviljelyssä
Soluviljelyssä valikoitui HIV‑1-variantteja, joiden herkkyys lenakapaviirille oli heikentynyt. Lenakapaviirilla tehdyissä in vitro ‑resistenssin valikoitumista koskeneissa tutkimuksissa havaittiin 7 mutaatiota kapsidiproteiinissa: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S ja T107N yksittäin tai kahden mutaation yhdistelminä. Fenotyyppinen herkkyys lenakapaviirille oli heikentynyt 4 – > 3 226-kertaisesti verrattuna villityypin virukseen. HIV-1-varianteilla, joiden herkkyys lenakapaviirille oli heikentynyt > 10-kertaisesti verrattuna villityypin virukseen, oli vähentynyt replikaatiokyky ihmisen primaarisissa CD4⁺-T-lymfosyyteissä (0,03–28 % verrattuna villityypin virukseen) ja makrofageissa (1,9–72 % verrattuna villityypin virukseen).

Tutkimuksessa GS‑US‑200‑4625 (CAPELLA) 29 % (21/72) useita hoitoja saaneista potilaista täytti resistenssianalyysien kriteerit viikkoon 52 asti (HIV‑1-RNA ≥ 50 kopiota/ml vahvistetun virologisen epäonnistumisen yhteydessä [suboptimaalinen virologinen vaste viikolla 4, viruksen uudelleenaktivoituminen tai viremia viimeisellä käynnillä]), ja heiltä analysoitiin lenakapaviiriin liittyvien mutaatioiden kehittyminen. Lenakapaviiriin liittyviä kapsidin mutaatioita todettiin 11,1 %:lla (n = 8) näistä potilaista. CA-proteiinin M661-mutaatio todettiin 8,3 %:lla (n = 6) potilaista, joko ainoana mutaationa tai yhdessä muiden Sunlenca-valmisteeseen liittyvien kapsidin mutaatioiden kanssa, mukaan lukien N74D, Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, T107T/C ja T107A. Yhdellä potilaalla ilmaantui CA-proteiinin K70H-mutaatio yhdessä T107T/N:n kanssa, ja yhdellä potilaalla ilmeni sekä Q67H että K70R CA-proteiinissa.

Fenotyyppianalyysit osoittivat, että M66I-mutaatioon liittyi keskimäärin 234-kertainen ja K70H-mutaatioon keskimäärin 265-kertainen lenakapaviirin herkkyyden heikkeneminen verrattuna villityyppiin. CA-proteiinin resistenssimalliin Q67H + K70R liittyi 15-kertainen lenakapaviirin herkkyyden heikkeneminen.

Ristiresistenssi
Lenakapaviirin antiviraalinen vaikutus in vitro määritettiin laajasti sellaisia HIV-1:n kohdennettuja mutantteja ja potilaista peräisin olevia HIV-1-isolaatteja vastaan, joilla oli resistenssi neljää retroviruslääkkeiden pääluokkaa (NRTI, NNRTI, INSTI ja PI; n = 58) kohtaan, sekä maturaation estäjiä (n = 24) ja virusten sisäänpääsyä estäviä viruslääkkeitä (fostemsaviiri, ibalitsumabi, maraviroki ja enfuvirtidi; n = 42) vastaan. Nämä tiedot viittasivat siihen, että lenakapaviiri pysyi täysin aktiivisena kaikkia testattuja variantteja vastaan, joten sen resistenssiprofiilissa ei ollut päällekkäisyyttä. Luonnollisesti esiintyvät Gag-polymorfismit eivät myöskään vaikuttaneet lenakapaviirin antiviraaliseen aktiivisuuteen potilaista peräisin olevissa isolaateissa.

Vaikutukset EKG:hen

QT/QTc-aikaa koskevassa perusteellisessa rinnakkaistutkimuksessa lenakapaviirilla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta QTcF-aikaan. Lenakapaviirin supraterapeuttisilla altistuksilla (9 kertaa suurempia kuin terapeuttinen altistus Sunlenca-valmisteelle) QTcF-ajan pitenemisen ennustettu keskiarvo (ylempi 90 %:n luottamusväli) oli 2,6 (4,8) ms, eikä todetuilla lenakapaviirin pitoisuuksilla plasmassa ollut yhteyttä QTcF-muutoksiin (p = 0,36).

Kliiniset tiedot

Sunlenca-valmisteen teho ja turvallisuus useita hoitoja saaneilla potilailla, joilla oli HIV-1-infektio ja monilääkeresistenssi, perustuu 52 viikon osittain satunnaistettuun, lumekontrolloituun, kaksoissokkoutettuun monikeskustutkimukseen GS‑US‑200‑4625 (CAPELLA).

CAPELLA-tutkimukseen osallistui 72 useita hoitoja saanutta potilasta joiden HIV-1-infektio oli resistentti useille lääkeryhmille. Potilaiden viruskuorman edellytettiin olevan ≥ 400 kopiota/ml. Muita vaatimuksia olivat dokumentoitu resistenssi vähintään kahdelle retroviruslääkkeelle, jotka kuuluivat vähintään kolmeen neljästä retroviruslääkeryhmästä (NRTI, NNRTI, PI ja INSTI), ja enintään 2 täysin aktiivista kyseisiin neljään retroviruslääkeryhmään kuuluvaa lääkettä, jotka jäivät lähtötasolle resistenssin, intoleranssin, lääkevalmisteen saatavuuden, vasta-aiheiden tai muiden turvallisuusnäkökohtien vuoksi.

Tutkimus koostui kahdesta kohortista. Potilaat otettiin satunnaistettuun kohorttiin (kohortti 1, n = 36), jos HIV‑1-RNA oli vähentynyt < 0,5 log₁₀ verrattuna seulontakäyntiin. Ei-satunnaistettuun kohorttiin (kohortti 2, n = 36) otettiin potilaat, joiden HIV‑1-RNA väheni ≥ 0,5 log₁₀ seulontakäyntiin verrattuna, tai kun kohortin 1 suunniteltu otoskoko oli saavutettu. Potilaille annettiin lenakapaviiria suun kautta 600 mg päivänä 1, 600 mg päivänä 2 ja 300 mg päivänä 8. Tämän jälkeen potilaille annettiin lenakapaviiria 927 mg ihon alle päivänä 15 ja sen jälkeen 927 mg ihon alle 6 kuukauden välein (ks. kohta Farmakokinetiikka).

14 vuorokauden funktionaalisen monoterapiajakson aikana kohortin 1 potilaat satunnaistettiin sokkoutetusti suhteessa 2:1 saamaan joko lenakapaviiria tai lumelääkettä samalla kun he jatkoivat epäonnistunutta hoito-ohjelmaansa. Funktionaalisen monoterapiajakson jälkeen Sunlenca-valmistetta saaneet potilaat jatkoivat Sunlenca-valmistetta optimaalisen taustahoidon kanssa; potilaat, jotka olivat saaneet lumelääkettä tämän ajanjakson aikana, aloittivat Sunlenca-hoidon optimaalisen taustahoidon kanssa.

Suurin osa kohortin 1 potilaista oli miehiä (72 %), joko valkoihoisia (46 %) tai mustaihoisia (46 %) ja iältään 24–71-vuotiaita (keskiarvo [keskihajonta] 52 [11,2] vuotta). Lähtötilanteessa viruskuormien mediaani oli 4,5 log₁₀ kopiota/ml (vaihteluväli 2,33–5,40) ja CD4⁺‑solujen määrän mediaani 127 solua/mm³ (vaihteluväli 6–827). Suurimmalla osalla potilaista (53 %:lla) ei ollut täysin aktiivisia lääkeaineita alkuperäisessä epäonnistuneessa hoito-ohjelmassaan.

Kohortin 2 potilaat aloittivat Sunlenca-hoidon ja optimaalisen taustahoidon päivänä 1.

Suurin osa kohortin 2 potilaista oli miehiä (78 %), joko valkoihoisia (36 %), mustaihoisia (31 %) tai aasialaisia (33 %) ja iältään 23–78-vuotiaita (keskiarvo [keskihajonta] 48 [13,7] vuotta). Lähtötilanteessa viruskuormien mediaani oli 4,5 log₁₀ kopiota/ml (vaihteluväli 1,28–5,70) ja CD4⁺‑solujen määrän mediaani 195 solua/mm³ (vaihteluväli 3 – 1 296). Kohortin 2 potilaista 31 %:lla ei ollut täysin aktiivisia lääkeaineita, 42 %:lla oli 1 täysin aktiivinen lääkeaine ja 28 %:lla oli vähintään kaksi täysin aktiivista lääkeainetta alkuperäisessä epäonnistuneessa hoito-ohjelmassaan.

Kohortissa 1 ensisijainen tehon päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, joilla saavutettu HIV-1-RNA:n väheneminen oli ≥ 0,5 log₁₀ kopiota/ml verrattuna lähtötilanteeseen funktionaalisen monoterapiajakson lopussa. Ensisijaisen päätetapahtuma-analyysin tulokset osoittivat Sunlenca-valmisteen paremmuuden lumelääkkeeseen verrattuna, kuten taulukosta 4 käy ilmi.

Taulukko 4: Niiden potilaiden osuus, joiden viruskuorma väheni ≥ 0,5 log₁₀ (kohortti 1)

Viikkojen 26 ja 52 tulokset esitetään taulukossa 5 ja taulukossa 6.

Taulukko 5: Virologiset tulokset (HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml ja < 200 kopiota/ml) viikoilla 26^a ja 52^b: Sunlenca plus optimaalinen taustahoito CAPELLA-tutkimuksessa (kohortti 1)

^a Viikon 26 aikaikkuna sisälsi päivien 184 ja 232 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).
^b Viikon 52 aikaikkuna sisälsi päivien 324 ja 414 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).
^c Sisältää potilaat, joilla oli ≥ 50 kopiota/ml viikon 26 aikaikkunassa tai ≥ 200 kopiota/ml viikon 52 aikaikkunassa, potilaat, jotka lopettivat hoidon ennenaikaisesti tehon puutteen tai häviämisen vuoksi, ja potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muista syistä kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai häviämisen vuoksi ja joiden virusmäärä lopettamishetkellä oli ≥ 50 kopiota/ml viikolla 26 tai ≥ 200 kopiota/ml viikolla 52.
^d Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen haittatapahtuman tai kuoleman vuoksi milloin tahansa päivästä 1 lähtien aikaikkunan aikana, jos keskeytymisen vuoksi ei saatu virologisia tietoja hoidosta määritetyn aikaikkunan aikana.
^e Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muiden syiden kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai häviämisen vuoksi, esim. peruuttivat suostumuksensa tai katosivat seurannasta.

Taulukko 6: Virologiset tulokset (HIV‑1-RNA < 50 kopiota/ml) lähtötilanteen kovariaattien mukaan viikoilla 26^a ja 52^b: Sunlenca plus optimaalinen taustahoito CAPELLA-tutkimuksessa (kohortti 1)

INSTI = integraasin juosteensiirron estäjä
^a Viikon 26 aikaikkuna sisälsi päivien 184 ja 232 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).
^b Viikon 52 aikaikkuna sisälsi päivien 324 ja 414 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).

Kohortissa 1 CD4⁺‑solujen määrän muutoksen keskiarvo lähtötilanteesta oli 81 solua/mm³ viikolla 26 (vaihteluväli: -101, 522) ja 83 solua/mm³ viikolla 52 (vaihteluväli: -194, 467).

Viikolla 26 kohortin 2 potilaista 81 %:lla (29/36) saavutettiin tulos HIV‑1-RNA < 50 kopiota/ml, ja CD4⁺‑solujen määrän muutoksen keskiarvo lähtötasolta oli 98 solua/mm³ (vaihteluväli: -103, 459).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Sunlenca-valmisteen käytöstä ihmisen HIV‑1‑infektion hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella lenakapaviirialtistukset (AUC_tau, C_max ja C_trough) olivat useita hoitoja saaneilla HIV‑1-potilailla 29–84 % suurempia kuin tutkittavilla, joilla ei ollut HIV‑1-infektiota.

Imeytyminen

Anto suun kautta
Suun kautta annettu lenakapaviiri imeytyy niin, että huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan noin 4 tunnin kuluttua Sunlenca-valmisteen antamisesta. Suun kautta annetun lenakapaviirin absoluuttinen hyötyosuus on pieni (noin 6–10 %). Lenakapaviiri on P-gp:n substraatti.

Lenakapaviirin AUC, C_max ja t_max olivat vähärasvaisen (n. 400 kcal, 25 % rasvaa) tai runsasrasvaisen (n. 1 000 kcal, 50 % rasvaa) aterian jälkeen mitattuina vastaavanlaiset kuin tyhjään mahaan antamisen jälkeen. Lenakapaviiri voidaan antaa suun kautta ruuasta riippumatta.

Anto ihon alle
Ihon alle annettu lenakapaviiri imeytyy täydellisesti. Aine vapautuu ihonalaisesta antopaikasta hitaasti, joten ihon alle annetun lenakapaviirin imeytymisprofiili on monimuotoinen ja huippupitoisuudet plasmassa todetaan 84 päivää annoksen antamisen jälkeen.

Farmakokineettiset parametrit
Taulukossa 7 esitetään simuloidut vakaan tilan lenakapaviirialtistukset suositellun annostusohjelman jälkeen useita hoitoja saaneilla HIV-potilailla.

Taulukko 7: Suun kautta tai ihon alle annetun lenakapaviirin farmakokineettiset parametrit

^a Simuloitu altistus käyttäen populaatiofarmakokineettistä analyysiä

Jakautuminen

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella lenakapaviirin vakaan tilan jakautumistilavuus oli 976 litraa useita hoitoja saaneilla potilailla, joilla oli HIV‑1-infektio.

Lenakapaviirin sitoutumisaste proteiineihin on suuri (noin 99,8 % in vivo -tietoihin perustuen).

Biotransformaatio

Kun terveille tutkittaville annettiin laskimoon kerta-annos radioaktiivisesti leimattua lenakapaviiria, 76 % kokonaisradioaktiivisuudesta todettiin ulosteesta ja < 1 % virtsasta. Lenakapaviiri oli pääasiassa muuttumattomana plasmassa (69 %) ja ulosteessa (33 %). Lenakapaviiri eliminoitui vähemmässä määrin metaboloitumalla. Lenakapaviiri metaboloitui oksidaation, N-dealkylaation, hydrogenaation, amidihydrolyysin, glukuronidaation, heksoosikonjugaation, pentoosikonjugaation ja glutationikonjugaation välityksellä; pääasiassa CYP3A:n ja UGT1A1:n kautta. Mikään yksittäinen kiertävä metaboliitti ei muodostanut yli 10 %:n osuutta plasman lääkeainealtistuksesta.

Eliminaatio

Puoliintumisajan mediaani suun kautta annon jälkeen oli 10–12 päivää ja ihonalaisen annon jälkeen 8–12 viikkoa. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella lenakapaviirin puhdistuma oli 3,62 l/h useita hoitoja saaneilla potilailla, joilla oli HIV‑1-infektio.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Suun kautta annetun lenakapaviirikerta-annoksen farmakokinetiikka on epälineaarinen ja pienempi kuin annoksesta riippuvainen annosalueella 50 – 1 800 mg.

Ihonalaisena injektiona (309 mg/ml) annetun lenakapaviirikerta-annoksen farmakokinetiikka on annoksesta riippuvainen annosalueella 309–927 mg.

Muut erityisryhmät

Ikä, sukupuoli ja rotu
Populaatiofarmakokineettisissa analyyseissa, joissa käytettiin aikuisilla, mukaan lukien pienellä määrällä iäkkäitä potilaita (n = 5; ≥ 65 –78 vuotta), tehtyjen tutkimusten tietoja, ei todettu ikään, sukupuoleen, rotuun / etniseen taustaan tai painoon liittyviä kliinisesti merkittäviä eroja lenakapaviirialtistuksessa.

Maksan vajaatoiminta
Suun kautta annetun 300 mg:n lenakapaviirikerta-annoksen farmakokinetiikkaa arvioitiin tähän tarkoitukseen suunnitellussa vaiheen 1 tutkimuksessa tutkittavilla, joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka B). Lenakapaviirialtistusten (kokonais- ja sitoutumaton) keskiarvot olivat 1,47–2,84-kertaisia AUC_inf-arvojen suhteen ja 2,61–5,03-kertaisia C_max-arvojen suhteen potilailla, joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child–Pugh B) verrattuna tutkittaviin, joiden maksan toiminta oli normaali. Lenakapaviirin altistus-vastesuhteen perusteella tätä suurenemista ei kuitenkaan pidetä kliinisesti merkityksellisenä. Lenakapaviirin farmakokinetikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh C) (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Munuaisten vajaatoiminta
Suun kautta annetun 300 mg:n lenakapaviirikerta-annoksen farmakokinetiikkaa arvioitiin tähän tarkoitukseen suunnitellussa tutkimuksessa henkilöillä, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 15 ja < 30 ml/minuutti). Lenakapaviirialtistukset suurenivat (AUC_inf 84 % ja C_max 162 %) tutkittavilla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta, verrattuna tutkittaviin, joiden munuaisten toiminta oli normaali; suurenemista ei kuitenkaan pidetty kliinisesti merkityksellisenä. Lenakapaviirin farmakokinetikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta, mukaan lukien dialyysipotilaat (ks. kohta Annostus ja antotapa). Koska lenakapaviirista noin 99,8 % on sitoutunut proteiineihin, dialyysin ei odoteta muuttavan lenakapaviirialtistusta.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Lenakapaviiri ei ollut mutageeninen eikä klastogeeninen tavanomaisissa genotoksisuusmäärityksissä.

Lenakapaviiri ei ollut karsinogeeninen 6 kuukautta kestäneessä rasH2-siirtogeenisillä hiirillä tehdyssä tutkimuksessa annoksilla, jotka olivat enintään 300 mg/kg 13 viikon välein ja saivat aikaan noin 60-kertaisen altistuksen verrattuna ihmisen altistukseen ihmiselle suositellulla annoksella.

Rotilla tehdyssä kahden vuoden pituisessa karsinogeenisuustutkimuksessa havaittiin pistoskohdissa lenakapaviirin aiheuttamia ihonalaisia primaarisia sarkoomia eläimillä, jotka saivat lenakapaviiria 927 mg/kg 13 viikon välein. Sarkoomiin liittyi fibroosia ja tulehdusta. Suurella annoksella, jota saaneilla eläimillä oli kullakin enintään 16 pistoskohtaa, sarkoomia ilmeni 110 eläimestä 11:llä. Tämä vastasi < 1 %:n ilmaantuvuutta kaikissa pistoskohdissa suurta annosta saaneilla eläimillä. Lääkkeen pitoisuuksia pistoskohdissa, joihin lääkettä on varastoitunut, on vaikea määrittää, mutta systeemisesti annos 927 mg/kg vastaa 44‑kertaista ihmisen altistusta ihmiselle suositellulla annoksella. NOAEL-tasolla (suurin annos, jolla ei saada merkitsevää vastetta) annos 309 mg/kg vastaa 25‑kertaista altistusta verrattuna ihmisen altistukseen ihmiselle suositellulla annoksella. Rotille muodostuu herkästi sarkoomia kohtiin, joihin ihonalaiset pistokset on annettu, mutta kliinistä merkitystä ei voida sulkea pois, kun otetaan huomioon lääkkeen vapautumisen pitkä kesto ihmisillä. Systeemiseen lenakapaviirialtistukseen ei liittynyt kasvaimia millään annoksella.

Tiineyden aikana lenakapaviiria saaneiden rotta- ja kaniemojen jälkeläisissä ei havaittu kehitykseen liittyviin päätemuuttujiin kohdistuvia toksikologisesti merkittäviä vaikutuksia.

Rotilla enintään 8‑kertaiset lenakapaviirialtistukset verrattuna ihmisen altistukseen ihmiselle suositellulla annoksella eivät vaikuttaneet urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen. Rotilla enintään 21‑kertaiset ja kaneilla enintään 172‑kertaiset altistukset verrattuna ihmisen altistukseen ihmiselle suositellulla annoksella eivät vaikuttaneet alkion tai sikiön kehitykseen. Rotilla enintään 7‑kertaiset altistukset verrattuna ihmisen altistukseen ihmiselle suositellulla annoksella eivät vaikuttaneet rottien pre- ja postnataaliseen kehitykseen.

Lenakapaviirin siirtymistä emoista vastasyntyneisiin rottiin havaittiin prenataalista ja postnataalista kehitystä selvittävässä tutkimuksessa, mutta ei tiedetä, tapahtuiko siirtyminen istukan vai maidon kautta. Sen vuoksi lenakapaviirin mahdollista kulkeutumista istukkaan tai erittymistä maitoon ihmisillä ei tunneta.

Tabletin ydin: mannitoli (E421), mikrokiteinen selluloosa (E460), kroskarmelloosinatrium (E468), kopovidoni, magnesiumstearaatti (E572), poloksameeri

Kalvopäällyste: polyvinyylialkoholi (E1203), titaanidioksidi (E171), makrogoli (E1521), talkki (E553b), keltainen rautaoksidi (E172), musta rautaoksidi (E172), punainen rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

3 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SUNLENCA tabletti, kalvopäällysteinen
300 mg (L:ei) 5 fol (4222,55 €)

PF-selosteen tieto

Sunlenca-tabletit on pakattu lapsiturvalliseen kirkkaaseen PVC/alumiini/kartonkiläpipainopakkaukseen. Läpipainopakkaus on pakattu silikageelikuivausaineen kanssa joustavaan laminoituun pussiin. Pakkauskoko on 5 tablettia.

Valmisteen kuvaus:

Beigenvärinen, kapselinmuotoinen kalvopäällysteinen tabletti, jonka mitat ovat 10 mm x 21 mm. Tabletin toisella puolella on merkintä ”GSI” ja toisella puolella ”62L”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

SUNLENCA tabletti, kalvopäällysteinen
300 mg 5 fol

• Ei korvausta.

J05AX31

05.09.2024