SAPHNELO infuusiokonsentraatti, liuosta varten 300 mg

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi millilitra infuusiokonsentraattia liuosta varten sisältää 150 mg anifrolumabia (anifrolumab).

Yksi 2,0 millilitran konsentraatti-injektiopullo sisältää 300 mg anifrolumabia (150 mg/ml).

Anifrolumabi on humaani monoklonaalinen immunoglobuliini G1 kappa (IgG1κ) ­vasta-aine, joka on tuotettu hiiren myeloomasoluissa (NS0) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti)

Saphnelo on tarkoitettu lisähoidoksi aikuisille potilaille, joiden keskivaikea tai vaikea autovasta-ainepositiivinen systeeminen lupus erythematosus (SLE/LED) on aktiivinen tavanomaisesta hoidosta huolimatta.

Hoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin tulee olla perehtynyt systeemisen lupus erythematosuksen (SLE) diagnosointiin ja hoitoon.

Systeemisen lupus erythematosuksen hoitoon perehtyneen lääkärin on aloitettava hoito ja valvottava sen toteuttamista.

Annostus

Suositeltu annos on 300 mg, joka annetaan 30 minuuttia kestävänä infuusiona laskimoon 4 viikon välein.

Potilaille, joilla on anamneesissa infuusioon liittyviä reaktioita, voidaan antaa esilääkitystä (esim. antihistamiinia) ennen anifrolumabi-infuusiota (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Unohtunut annos
Jos suunniteltu infuusio jää väliin, hoito on annettava mahdollisimman pian. Annosten väliin on jätettävä vähintään 14 päivän tauko.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat (≥ 65-vuotiaat)
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Vähintään 65‑vuotiaista tutkittavista on vain vähän tietoa (n = 20); yli 75‑vuotiaista potilaista ei ole saatavilla tietoja (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Valmisteen käytöstä ei ole kokemusta potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Saphnelo-valmisteen turvallisuutta ja tehoa lasten ja nuorten (alle 18 vuoden ikäisten) hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Laskimoon.

Saphnelo-valmistetta ei saa antaa nopeana injektiona eikä bolusinjektiona laskimoon.

Saphnelo laimennetaan natriumkloridi-injektionesteellä (9 mg/ml, 0,9 %) ja annetaan sen jälkeen 30 minuuttia kestävänä infuusiona laskimoon infuusioletkulla, jossa on steriili, niukasti proteiineja sitova 0,2–15 mikrometrin letkunsisäinensuodatin tai irrallinen (add-on) suodatin.

Infuusionopeutta voidaan pienentää tai infuusio voidaan keskeyttää, jos potilaalle kehittyy infuusioreaktio.

Kun infuusio on valmis, infuusiovälineet on huuhdeltava 25 millilitralla natriumkloridi-injektionestettä (9 mg/ml, 0,9 %), jotta potilas saa varmasti kaiken infuusionesteen.

Älä anna samanaikaisesti saman infuusioletkun kautta mitään muita lääkevalmisteita.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Kliinisistä tutkimuksista poissuljetut potilasryhmät

Anifrolumabia ei ole tutkittu yhdistelmänä muiden biologisten hoitojen kanssa, kuten B‑soluihin kohdistettujen hoitojen kanssa. Siksi anifrolumabin käyttöä yhdistelmänä biologisten hoitojen kanssa ei suositella.

Anifrolumabia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea aktiivinen keskushermostolupus tai vaikea aktiivinen lupusnefriitti (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Yliherkkyys

Anifrolumabin annon jälkeen on ilmoitettu vakavia yliherkkyysreaktioita, myös anafylaksia (ks. kohta Haittavaikutukset).

52 viikon pituisissa lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa vakavia yliherkkyysreaktioita (myös angioedeemaa) ilmoitettiin 0,6 %:lla anifrolumabia saaneista potilaista.

Potilaille, joilla on anamneesissa infuusioon liittyviä reaktioita ja/tai yliherkkyyttä, voidaan antaa esilääkitystä (esim. antihistamiinia) ennen anifrolumabi-infuusiota (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jos vakava infuusioon liittyvä reaktio tai yliherkkyysreaktio (esim. anafylaksia) ilmenee, anifrolumabin anto on keskeytettävä välittömästi ja asianmukainen hoito aloitettava.

Infektiot

Anifrolumabihoito suurentaa hengitystieinfektioiden ja vyöruusun riskiä (disseminoituneen vyöruusun tapauksia on havaittu) ks. kohta Haittavaikutukset. SLE-potilailla, jotka käyttävät myös immunosuppressantteja, saattaa olla suurentunut vyöruusun riski.

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa on ilmennyt vakavia ja joskus kuolemaan johtaneita infektioita (mukaan lukien keuhkokuumetta), myös anifrolumabia saaneilla potilailla.

Anifrolumabin vaikutusmekanismin vuoksi valmistetta on käytettävä varoen potilailla, joilla on krooninen infektio, anamneesissa toistuvia infektioita, tai tiedossa olevia infektioiden riskitekijöitä. Anifrolumabihoitoa ei pidä aloittaa potilailla, joilla on mikä tahansa kliinisesti merkittävä aktiivinen infektio, kunnes infektio on parantunut tai asianmukaisesti hoidettu. Potilaita on neuvottava hakeutumaan lääkärin hoitoon, jos kliinisesti merkittävän infektion oireita tai merkkejä ilmenee. Potilaita, joille kehittyy infektio tai jotka eivät saa vastetta tavanomaiseen hoitoon, on seurattava tiiviisti. Anifrolumabihoidon keskeyttämistä infektion parantumiseen asti on harkittava tarkoin.

Tutkimuksia ei ole tehty potilailla, joilla on anamneesissa primaarinen immuunipuutos.

Lumekontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla oli anamneesissa aktiivinen tuberkuloosi tai latentti tuberkuloosi, jos asianmukaisesti suoritettua hoitoa ei pystytty vahvistamaan. Jos potilaalla on hoitamaton latentti tuberkuloosi, on harkittava tuberkuloosin hoitoa ennen anifrolumabihoidon aloittamista. Anifrolumabia ei pidä antaa potilaille, joilla on aktiivinen tuberkuloosi.

Rokotukset

Tietoja rokotteille muodostuvasta immuunivasteesta ei ole saatavilla.

Ennen hoidon aloittamista on harkittava kaikkien asiaankuuluvien rokotusten antamista voimassa olevien rokotussuositusten mukaisesti. Elävien tai elävien heikennettyjen rokotteiden käyttöä on vältettävä anifrolumabihoitoa saavilla potilailla.

Maligniteetit

Anifrolumabihoidon mahdollista vaikutusta maligniteettien kehittymiseen ei tunneta. Tutkimuksia potilailla, joilla on anamneesissa maligniteetteja, ei ole tehty. Potilaat, joilla oli täysin poistettu tai asianmukaisesti hoidettu ihon okasolu­ tai tyvisolusyöpä tai kohdunkaulan syöpä, soveltuivat kuitenkin otettaviksi systeemistä lupus erythematosusta arvioineisiin kliinisiin tutkimuksiin.

52 viikon pituisissa lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa pahanlaatuisia kasvaimia (myös ei-melanoomatyyppistä ihosyöpää) ilmoitettiin annoksesta riippumatta 1,2 %:lla anifrolumabihoitoa saaneista potilaista verrattuna 0,6 %:iin lumehoitoa saaneista potilaista (altistuksen suhteen korjattu ilmaantuvuus anifrolumabihoitoa saaneilla 1,2 tapahtumaa ja lumehoitoa saaneilla 0,7 tapahtumaa sataa potilasvuotta kohti). Maligniteetteja, pois lukien ei-melanoomatyyppinen ihosyöpä, havaittiin 0,7 %:lla anifrolumabia saaneista ja 0,6 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Maligniteetit, joita ilmeni anifrolumabihoitoa saaneiden joukossa useammalla kuin yhdellä potilaalla, olivat rintasyöpä ja levyepiteelisyöpä.

Potilaskohtaisia hyötyjä ja riskejä on punnittava potilailla, joilla on tiedossa olevia maligniteetin kehittymisen tai uusiutumisen riskitekijöitä. Varovaisuutta on noudatettava harkittaessa hoidon jatkamista potilailla, joille on kehittynyt jokin maligniteetti.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Anifrolumabin ei odoteta metaboloituvan maksaentsyymien välityksellä eikä eliminoituvan munuaisten kautta.

Kroonisen inflammaation aikana tiettyjen sytokiinien suurentunut pitoisuus salpaa tiettyjen CYP450-entsyymien muodostusta. Anifrolumabi pienentää joidenkin sytokiinien pitoisuuksia vähäisessä määrin; tämän vaikutus CYP450-aktiivisuuteen ei ole tiedossa. Jos potilasta hoidetaan jollakin CYP-substraatilla, jonka terapeuttinen leveys on pieni ja annos potilaskohtaisesti säädetty (esim. varfariini), hoidon seurantaa suositellaan.

Immuunivaste

Anifrolumabin samanaikaista antoa rokotteiden kanssa ei ole tutkittu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus

Saphnelo-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta).

Eläinkokeiden tulokset lisääntymistoksisista vaikutuksista eivät ole yksiselitteisiä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Saphnelo-valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä, elleivät hoidosta koituvat mahdolliset hyödyt ole suuremmat kuin sen mahdolliset riskit.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö anifrolumabi ihmisen rintamaitoon. Anifrolumabia havaittiin jaavanmakakinaaraiden maidossa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Saphnelo-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Ihmisten hedelmällisyyttä koskevia tietoja ei ole.

Eläinkokeissa anifrolumabin ei ole todettu vaikuttavan haitallisesti hedelmällisyyden epäsuoriin mittareihin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Saphnelo-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Anifrolumabihoidon aikana yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset olivat ylähengitystieinfektiot (34 %), keuhkoputkentulehdus (11 %), infuusioon liittyvät reaktiot (9,4 %) ja vyöruusu (6,1 %). Yleisin vakava haittavaikutus oli vyöruusu (0,4 %).

Haittavaikutustaulukko

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan myöntämisen jälkeen ilmoitetut haittavaikutukset on luokiteltu MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen mukaisesti, ks. taulukko 1. Suositellut termit on esitetty kussakin elinjärjestelmässä ensin esiintymistiheyden mukaan alenevassa järjestyksessä ja sitten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Haittavaikutusten esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

* Ryhmitellyt termit: ylähengitystieinfektio (sisältää: ylähengitystieinfektio, nasofaryngiitti, nielutulehdus); keuhkoputkentulehdus (sisältää: keuhkoputkentulehdus, virusperäinen keuhkoputkentulehdus, trakeobronkiitti); hengitystieinfektio (sisältää: hengitystieinfektio, virusperäinen hengitystieinfektio, bakteeriperäinen hengitystieinfektio).
^§ Ks. ”Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus” seuraavassa sekä kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Turvallisuus pitkällä aikavälillä

Potilaat, jotka olivat olleet mukana tutkimuksissa 1 ja 2 (edeltävät vaiheen 3 tutkimukset [feeder-tutkimukset]) viikkoon 52 asti, saivat jatkaa hoitoa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa pitkän aikavälin jatkotutkimuksessa kolmen lisävuoden ajan (ks. kohta Farmakodynamiikka). Anifrolumabin pitkän aikavälin turvallisuusprofiili oli kokonaisuutena yhdenmukainen 52 viikon pituisissa tutkimuksissa havaitun turvallisuusprofiilin kanssa.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Yliherkkyys ja infuusioon liittyvät reaktiot
Yliherkkyysreaktioiden ilmaantuvuus oli anifrolumabiryhmässä 2,8 % ja lumelääkeryhmässä 0,6 %. Kaikki yliherkkyysreaktiot ilmoitettiin ensimmäisten 6 infuusion yhteydessä. Yliherkkyysreaktiot olivat pääasiassa lieviä tai keskivaikeita, eivätkä ne johtaneet anifrolumabihoidon lopettamiseen. Yksi vakava yliherkkyysreaktio ilmoitettiin potilaan ensimmäisen infuusion aikana; potilas sai edelleen anifrolumabia, ja seuraavia infuusioita varten annettiin esilääkitystä.

Systeemisen lupus erythematosuksen hoitoa koskevassa kehitysohjelmassa ilmoitettiin anafylaktinen reaktio 0,1 %:lla potilaista (1/837); tapahtuma ilmeni 150 mg:n anifrolumabiannoksen antamisen jälkeen, potilas sai hoitoa ja toipui (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuus oli anifrolumabiryhmässä 9,4 % ja lumelääkeryhmässä 7,1 %. Infuusioon liittyvät reaktiot olivat lieviä tai keskivaikeita (yleisimmät oireet olivat päänsärky, pahoinvointi, oksentelu, väsymys ja huimaus); yksikään ei ollut vakava eikä johtanut anifrolumabihoidon lopettamiseen. Infuusioon liittyviä reaktioita ilmoitettiin yleisimmin hoidon alussa, ensimmäisen ja toisen infuusion yhteydessä, kun taas myöhempien infuusioiden yhteydessä niitä ilmoitettiin vähemmän.

Hengitystieinfektiot
Ilmoitettujen haittojen yleisyys anifrolumabihoidolla verrattuna lumehoitoon oli: ylähengitystieinfektio (anifrolumabi 34,4 % vs. lumelääke 23,2 %), keuhkoputkentulehdus (10,7 % vs. 5,2 %) ja hengitystieinfektio (3,3 % vs. 1,5 %). Infektiot olivat lähinnä ei-vakavia ja vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita, ja ne korjaantuivat ilman anifrolumabihoidon lopettamista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vyöruusu
52 viikon pituisissa kliinisissä tutkimuksissa vyöruusun ilmaantuvuus oli anifrolumabiryhmässä 6,1 % ja lumelääkeryhmässä 1,3 % (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) ja keskimääräinen aika vyöruusun ilmenemiseen oli 139 päivää (vaihteluväli 2–351 päivää). Näiden tutkimusten jälkeen tehdyssä pitkän aikavälin jatkotutkimuksessa ilmaantuvuus pieneni ajan kuluessa.

Suurin osa vyöruusuinfektioista ilmeni paikallisesti iholla, oli vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita ja korjaantui ilman anifrolumabihoidon lopettamista. On ilmoitettu tapauksia, joissa vyöruusuun on liittynyt useita dermatomeja, ja disseminoituneen taudin tapauksia (myös tapauksia, joissa tauti on vaikuttanut keskushermostoon) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Immunogeenisuus

Vaiheen III tutkimuksissa hoidon aikana ilmenneitä lääkevasta-aineita havaittiin 1,7 %:lla (6/352) anifrolumabihoitoa suositellun annostusohjelman mukaisesti saaneista potilaista 60 viikon pituisen tutkimuksen aikana.

Vaiheen III pitkän aikavälin jatkotutkimuksessa (hoitovuodet 2–4) hoidon aikana ilmenneitä lääkevasta-aineita havaittiin viidellä uudella anifrolumabihoitoa saaneella potilaalla.

Menetelmiin liittyvien rajoitusten vuoksi näiden löydösten kliinistä merkitystä ei tiedetä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Kliinisissä tutkimuksissa systeemistä lupus erythematosusta sairastaville potilaille on annettu jopa 1 000 mg:n annoksia laskimoon ilman näyttöä annosta rajoittavasta toksisuudesta.

Anifrolumabin yliannostukseen ei ole spesifistä hoitoa. Yliannostustapauksessa potilaalle on annettava asianmukaista tukihoitoa ja hänen tilaansa on seurattava tarpeen mukaan.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, monoklonaalisia vasta-aineita, ATC-koodi: L04AG11

Vaikutusmekanismi

Anifrolumabi on humaani monoklonaalinen immunoglobuliini G1 kappa ­vasta-aine, joka sitoutuu tyypin I interferonireseptorin alayksikköön 1 (IFNAR1) erittäin spesifisesti ja suurella affiniteetilla. Tämä sitoutuminen estää tyypin I interferonien signaalivälitystä ja siten niiden biologista aktiivisuutta. Anifrolumabi indusoi myös IFNAR1:n internalisaatiota vähentäen siten reseptorikokoonpanoon käytettävissä olevaa IFNAR1:n määrää solun pinnalla. Tyypin I interferonien reseptorivälitteisen signaalivälityksen salpautuminen estää interferoniin reagoivien geenien ilmentymistä sekä alavirran puoleisia tulehdusprosesseja ja immunologisia prosesseja. Tyypin I interferonien estyminen estää plasmasolujen erilaistumista ja normalisoi perifeeristen T-­solujen alaryhmiä, mikä palauttaa hankinnaisen ja luontaisen immuniteetin välisen tasapainon, jonka säätely on häiriintynyt systeemistä lupus erythematosusta sairastavilla potilailla.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Aikuisilla SLE-potilailla anifrolumabin anto infuusiona laskimoon 4 viikon välein vähintään 300 mg:n annoksilla johti 21 geeniin perustuvan tyypin I interferonien farmakodynaamisen signatuurin johdonmukaiseen (≥ 80 %) neutraloitumiseen veressä. Tämä vaimentuminen ilmeni jo 4 viikon kuluttua hoidon jälkeen, ja se pysyi ennallaan tai syveni 52 viikon pituisen hoitovaiheen aikana. Kun anifrolumabihoito lopetettiin kliinisten SLE-tutkimusten 52 viikon pituisen hoitovaiheen jälkeen, verinäytteissä havaittu tyypin I interferonien farmakodynaaminen signatuuri palautui lähtötasolle 8–12 viikon kuluessa.
Anifrolumabi 150 mg i.v. vaimensi geenisignatuuria alle 20 % varhaisessa vaiheessa, ja hoitovaiheen loppuun mennessä saavutettu enimmäisvaimennus oli alle 60 %.

Systeemistä lupus erythematosusta sairastavilla potilailla, joilla oli lähtötilanteessa dsDNA-vasta-aineita, anifrolumabi 300 mg ‑hoito johti dsDNA-vasta-aineiden numeeriseen vähenemiseen ajan myötä viikkoon 52 asti.

Potilailla, joilla komplementtipitoisuudet (C3 ja C4) olivat pienet, komplementtipitoisuuksien havaittiin suurentuneen anifrolumabia saaneilla potilailla viikkoon 52 asti.

Kliininen teho

Anifrolumabin turvallisuutta ja tehoa arvioitiin kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa vaiheen III monikeskustutkimuksessa, joissa oli 52 viikon pituinen hoitovaihe (tutkimus 1 [TULIP 1] ja tutkimus 2 [TULIP 2]). Potilailla oli diagnosoitu systeeminen lupus erythematosus käyttäen American College of Rheumatology -luokittelukriteereitä (1997).

Kaikki potilaat olivat vähintään 18-vuotiaita, ja heillä oli keskivaikea tai vaikea tauti, SLEDAI-2K-pistemäärä (SLE Disease Activity Index 2000) ≥ 6, tautiaffisioita elimissä BILAG-arvion (British Isles Lupus Assessment Group) mukaan ja PGA-pistemäärä (lääkärin yleisarviopistemäärä) ≥ 1 huolimatta SLE:n tavanomaisesta hoidosta, joka koostui lähtötilanteessa oraalisista kortikosteroideista, malarialääkkeistä ja/tai immunosuppressanteista yksinään tai yhdistelmänä. Lukuun ottamatta oraalista kortikosteroidihoitoa (prednisoni tai vastaava), jossa annoksen pienentäminen kuului hoitoprotokollaan, potilaat saivat edelleen entistä SLE-hoitoaan vakailla annoksilla kliinisten tutkimusten aikana. Tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla oli vaikea aktiivinen lupusnefriitti tai vaikea aktiivinen keskushermostolupus. Muiden biologisten lääkkeiden ja syklofosfamidin käyttöä ei sallittu kliinisten tutkimusten aikana. Muita biologisia lääkkeitä käyttäneillä potilailla pidettiin vähintään viiden puoliintumisajan pituinen lääkityskatko ennen mukaanottoa. Molemmat tutkimukset tehtiin Pohjois-Amerikassa, Euroopassa, Etelä-Amerikassa ja Aasiassa. Potilaat saivat anifrolumabia tai lumelääkettä infuusiona laskimoon 4 viikon välein.

Tutkimus 1 (N = 457) ja tutkimus 2 (N = 362) olivat tutkimussuunnitelmaltaan samankaltaiset.

Tutkimuksessa 1 ensisijainen päätetapahtuma oli SLE Responder Index (SRI‑4) ‑vaste, joka määriteltiin kaikkien seuraavien kriteerien täyttymiseksi viikolla 52 verrattuna lähtötilanteeseen:

• SLEDAI‑2K-pistemäärän pieneneminen lähtötilanteesta ≥ 4 pistettä
• ei uusia affisioituneita elinjärjestelmiä (määritelmänä vähintään yksi BILAG A ‑arvo tai vähintään kaksi BILAG B -arvoa) verrattuna lähtötilanteeseen
• lupuksen tautiaktiivisuus ei pahentunut lähtötilanteesta, kun pahenemisen määritelmänä oli PGA-pistemäärän suureneminen ≥ 0,30 pistettä 3 pisteeseen ulottuvalla VAS-asteikolla (visual analogue scale)
• rajoitettuja lääkkeitä ei käytetty enempää kuin tutkimussuunnitelmassa sallittiin
• hoitoa ei lopetettu.

Tutkimuksessa 2 ensisijainen päätetapahtuma oli BICLA (British Isles Lupus Assessment Group based Composite Lupus Assessment) ‑vaste viikolla 52, määritelmänä paraneminen kaikissa elinryhmissä, joissa tautiaktiivisuus oli lähtötilanteessa keskivaikeaa tai vaikeaa:

• kaikkien lähtötilanteen BILAG A ‑arvojen lievittyminen arvoiksi B, C tai D ja kaikkien lähtötilanteen BILAG B ‑arvojen lievittyminen arvoiksi C tai D eikä huonontuneita BILAG-arvoja muissa elinjärjestelmissä, kun määritelmänä oli ≥ 1 uusi BILAG A ‑arvo tai ≥ 2 uutta BILAG B ‑arvoa
• SLEDAI‑2K-pistemäärä ei huonontunut lähtötilanteesta, kun huononemisen määritelmänä oli pistemäärän suureneminen > 0 pistettä lähtötilanteesta
• lupuksen tautiaktiivisuus ei pahentunut lähtötilanteesta, kun pahenemisen määritelmänä oli PGA-pistemäärän suureneminen ≥ 0,30 pistettä 3 pisteeseen ulottuvalla VAS-asteikolla
• rajoitettuja lääkkeitä ei käytetty enempää kuin tutkimussuunnitelmassa sallittiin
• hoitoa ei lopetettu.

Kumpaankin tutkimukseen kuuluneita toissijaisia tehoa koskevia päätetapahtumia olivat oraalisen kortikosteroidiannoksen säilyminen pienempänä ja pahenemisvaiheiden vuotuinen määrä. Kummassakin tutkimuksen arvioitiin anifrolumabi 300 mg ‑hoidon tehoa lumelääkkeeseen verrattuna.

Potilaiden demografiset tiedot olivat yleisesti ottaen samankaltaiset kummassakin tutkimuksessa: iän mediaani oli 41,3 vuotta tutkimuksessa 1 ja 42,1 vuotta tutkimuksessa 2 (vaihteluväli 18–69 vuotta), vähintään 65-vuotiaita oli 4,4 % tutkimuksessa 1 ja 1,7 % tutkimuksessa 2, naisia oli 92 % tutkimuksessa 1 ja 93 % tutkimuksessa 2, valkoihoisia oli 71 % tutkimuksessa 1 ja 60 % tutkimuksessa 2, mustaihoisia tai afrikkalaisamerikkalaisia 14 % tutkimuksessa 1 ja 12 % tutkimuksessa 2 ja aasialaisia 5 % tutkimuksessa 1 ja 17 % tutkimuksessa 2. Kummassakin tutkimuksessa tautiaktiivisuus oli suuri 72 %:lla potilaista (SLEDAI-2K­pistemäärä ≥ 10). Tutkimuksen 1 potilaista 47 %:lla oli vaikea tauti (BILAG A) vähintään 1 elinjärjestelmässä, ja tutkimuksessa 2 vastaava osuus oli 49 %. Tutkimuksen 1 potilaista 46 %:lla oli keskivaikea tauti (BILAG B) vähintään 2 elinjärjestelmässä, ja tutkimuksessa 2 vastaava osuus oli 47 %. Yleisimmin affisioituneita elinjärjestelmiä (BILAG A tai B lähtötilanteessa) olivat iho ja limakalvot (tutkimus 1: 87 %, tutkimus 2: 85 %) ja tuki- ja liikuntaelimistö (tutkimus 1: 89 %, tutkimus 2: 88 %).

90 % potilaista tutkimuksissa 1 ja 2 (kummassakin tutkimuksessa) oli seropositiivisia tumavasta-aineiden (ANA) suhteen, 45 % (tutkimuksessa 1) ja 44 % (tutkimuksessa 2) oli seropositiivisia kaksoissäikeistä DNA:ta kohtaan muodostuvien vasta-aineiden (dsDNA‑vasta-aineiden) suhteen; 34 %:lla (tutkimuksessa 1) ja 40 %:lla (tutkimuksessa 2) oli pieni C3-pitoisuus ja 21 %:lla (tutkimuksessa 1) ja 26 % (tutkimuksessa 2) pieni C4-pitoisuus.

Lähtötilanteen samanaikaiseen tavanomaiseen lääkitykseen kuului oraalisia kortikosteroideja (tutkimus 1: 83 %, tutkimus 2: 81 %), malarialääkkeitä (tutkimus 1: 73 %, tutkimus 2: 70 %) ja immunosuppressantteja (tutkimus 1: 47 %, tutkimus 2: 48 %; mukaan lukien atsatiopriini, metotreksaatti, mykofenolaatti ja mitsoribiini). Potilailla, jotka käyttivät lähtötilanteessa oraalisia kortikosteroideja (prednisoni tai vastaava), vuorokausiannoksen keskiarvo oli 12,3 mg tutkimuksessa 1 ja 10,7 mg tutkimuksessa 2. Viikkojen 8–40 aikana potilaiden, joiden oraalinen kortikosteroidiannos oli lähtötilanteessa vähintään 10 mg/vrk, täytyi pienentää annosta tasolle ≤ 7,5 mg/vrk, paitsi jos tautiaktiivisuus suureni.

BICLA- ja SRI‑4-vasteiden kohdalla katsottiin, että jos potilas lopetti hoidon ennen viikkoa 52, hän ei ollut saanut hoitovastetta. Ennen viikkoa 52 hoidon lopetti anifrolumabia saaneista potilaista 35 (19 %) tutkimuksessa 1 ja 27 (15 %) tutkimuksessa 2 sekä lumelääkettä saaneista potilaista 38 (21 %) tutkimuksessa 1 ja 52 (29 %) tutkimuksessa 2. Tulokset esitetään taulukossa 2.

Taulukko 2 Tehoa koskevat tulokset aikuisilla SLE-potilailla tutkimuksissa 1 ja 2

BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: lääkärin yleisarvio; SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000; SRI-4: SLE Responder Index.
Kaikki potilaat saivat tavanomaista hoitoa.
* BICLA- ja SRI‑4-vasteosuudet perustuvat ns. komposiittiestimandiin, jossa hoidon lopettaminen ja rajoitettujen lääkkeiden käyttö kuuluvat vasteen kriteereihin.
† Jos potilas lopetti hoidon tai käytti rajoitettuja lääkkeitä enemmän kuin tutkimussuunnitelmassa sallittiin, katsottiin, että hän ei ollut saanut hoitovastetta.
^‡Alaryhmä, jossa potilaiden oraalinen kortikosteroidiannos oli lähtötilanteessa ≥ 10 mg/vrk. Vasteen saaneiksi määriteltiin potilaat, joiden oraalista kortikosteroidiannosta oli viikon 40 kohdalla pienennetty tasolle ≤ 7,5 mg/vrk ja joiden annos pysyi tällä tasolla viikkoon 52 asti.

Pitkän aikavälin jatkotutkimus
Potilaat, jotka olivat olleet mukana tutkimuksissa 1 ja 2 (edeltävät tutkimukset) viikkoon 52 asti, saivat jatkaa hoitoa kolmen vuoden pituisessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa pitkän aikavälin jatkotutkimuksessa. Potilaat, jotka olivat saaneet tutkimuksissa 1 ja 2 anifrolumabia joko 150 mg:n tai 300 mg:n annoksella, saivat pitkän aikavälin jatkotutkimuksessa anifrolumabia 300 mg:n annoksella. Potilaat, jotka olivat saaneet tutkimuksissa 1 ja 2 lumelääkettä, satunnaistettiin uudelleen suhteessa 1:1 saamaan joko anifrolumabia 300 mg:n annoksella tai lumelääkettä. Anifrolumabia 300 mg:n annoksella saaneiden ja lumelääkettä saaneiden potilaiden suhde pitkän aikavälin jatkotutkimuksessa oli siten noin 4:1.

Pitkän aikavälin tehoa arvioitiin potilailla, jotka olivat saaneet edeltävässä tutkimuksessa anifrolumabia 300 mg:n annoksella tai lumelääkettä ja saivat edelleen samaa hoitoa pitkän aikavälin jatkotutkimuksessa (anifrolumabi N = 257; lumelääke N = 112). Tässä joukossa 69 % anifrolumabia saaneista potilaista (177/257) ja 46 % lumelääkettä saaneista potilaista (52/112) jatkoi hoitoa yhteensä 4 vuotta. Viikon 208 kohdalla SLEDAI-2K-pistemäärän keskiarvo (keskivirhe) oli 3,4 (0,25) anifrolumabia saaneilla potilailla (n = 140) ja 4,0 (0,46) lumelääkettä saaneilla potilailla (n = 44).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset anifrolumabin käytöstä systeemisen lupus erythematosuksen hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Anifrolumabin farmakokinetiikkaa tutkittiin aikuisilla systeemistä lupus erythematosusta sairastavilla potilailla, joille annettiin 100 – 1 000 mg:n annoksia laskimoon 4 viikon välein, ja terveillä vapaaehtoisilla, joille annettiin kerta-annos.

Anifrolumabin farmakokinetiikka on ei-lineaarinen annosalueella 100 – 1 000 mg. Farmakokineettinen altistus pieneni nopeammin annoksilla, jotka olivat pienempiä kuin 300 mg 4 viikon välein (suositeltu annos).

Imeytyminen

Anifrolumabi annetaan infuusiona laskimoon.

Jakautuminen

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella 69,1 kg painavalla potilaalla anifrolumabin arvioitu sentraalinen jakautumistilavuus oli 2,93 l (yksilöiden välisen vaihtelun variaatiokerroin [CV] 26,9 %) ja perifeerinen jakautumistilavuus 3,3 l.

Biotransformaatio

Anifrolumabi on proteiini, joten erityisiä metaboliatutkimuksia ei ole tehty.

Anifrolumabi eliminoituu kohde-IFNAR-välitteisellä eliminaatioreitillä ja retikuloendoteliaalijärjestelmän vaikutuksesta; näiden oletetaan hajottavan anifrolumabin pieniksi peptideiksi ja yksittäisiksi aminohapoiksi laajalti elimistöön jakautuneiden proteolyyttisten entsyymien välityksellä.

Eliminaatio

IFNAR1-välitteisen puhdistumismekanismin on todettu saturoituvan suuremmilla annoksilla, jolloin altistus suurenee enemmän kuin suhteessa annokseen.

Populaatiofarmakokineettisen mallinnuksen mukaan arvioitu tyypillinen systeeminen puhdistuma oli 0,193 l vuorokaudessa ja yksilöiden välisen vaihtelun variaatiokerroin 33,0 %. Puhdistuman mediaani pienenee hitaasti ajan myötä, ja 1 vuotta kestäneen hoidon jälkeen se on pienentynyt 8,4 %. Pitkän aikavälin havaintojen perusteella anifrolumabin puhdistuman todettiin olevan vakaa hoitovuosina 2–4.

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella pitoisuudet seerumissa olivat havaitsemisrajan alapuolella suurimmalla osalla (95 %:lla) potilaista noin 16 viikon kuluttua viimeisen anifrolumabiannoksen saamisesta, kun anifrolumabia oli annettu yhden vuoden ajan.

Erityisryhmät

Systeemisessä puhdistumassa ei todettu kliinisesti merkittäviä ikään, rotuun, etniseen taustaan, maantieteelliseen alueeseen, sukupuoleen, interferonistatukseen tai painoon perustuvia eroja, jotka olisivat edellyttäneet annoksen muuttamista.

Iäkkäät (vähintään 65-­vuotiaat) potilaat
Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella ikä (vaihteluväli 18–69 vuotta) ei vaikuttanut anifrolumabin puhdistumaan; populaatiofarmakokineettisen analyysin tietoaineistossa oli 20 vähintään 65-­vuotiasta potilasta (3 %).

Munuaisten vajaatoiminta
Ei ole tehty erityisiä kliinisiä tutkimuksia, joilla olisi selvitetty munuaisten vajaatoiminnan vaikutuksia anifrolumabiin. Populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella anifrolumabin puhdistumat olivat vastaavanlaisia sekä systeemistä lupus erythematosusta sairastavilla potilailla, joilla glomerulusten laskennallisen suodatusnopeuden (eGFR) arvot olivat pienentyneet hiukan (60–89 ml/min/1,73 m²) tai kohtalaisesti (30–59 ml/min/1,73 m²), että potilailla, joiden munuaiset toimivat normaalisti (eGFR (≥ 90 ml/min/1,73 m²). Kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois systeemistä lupus erythematosusta sairastavat potilaat, joilla eGFR oli voimakkaasti pienentynyt tai joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²). Anifrolumabi ei poistu munuaisten kautta.

Potilaat, joilla virtsan proteiinin ja kreatiniinin suhde oli > 2 mg/mg, suljettiin pois kliinisistä tutkimuksista. Populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella suurentunut virtsan proteiinin ja kreatiniinin suhde ei vaikuttanut merkittävästi anifrolumabin puhdistumaan.

Maksan vajaatoiminta
Ei ole tehty erityisiä kliinisiä tutkimuksia, joilla olisi selvitetty maksan vajaatoiminnan vaikutuksia anifrolumabiin.

Anifrolumabi on monoklonaalinen IgG1-vasta-aine, joten se eliminoituu pääasiassa katabolisesti eikä sen odoteta metaboloituvan maksaentsyymien välityksellä. Näin ollen on epätodennäköistä, että maksan toiminnan muutokset vaikuttaisivat anifrolumabin eliminaatioon. Populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella maksan toimintaa kuvaavien biomerkkiaineiden lähtötilanteen arvoilla (ALAT ja ASAT ≤ 2,0 × viitealueen yläraja, kokonaisbilirubiini) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta anifrolumabin puhdistumaan.

Yhteisvaikutukset

Populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella suun kautta otettavien kortikosteroidien, malarialääkkeiden, immunosuppressanttien (atsatiopriini, metotreksaatti, mykofenolaatti ja mitsoribiini mukaan lukien), tulehduskipulääkkeiden, ACE:n estäjien tai HMG-CoA-reduktaasin estäjien samanaikainen käyttö ei vaikuttanut merkittävästi anifrolumabin farmakokinetiikkaan.

Ei-kliiniset tutkimukset

Farmakologista turvallisuutta tai toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien konventionaalisten, jaavanmakakeilla tehtyjen tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Mutageenisuus ja karsinogeenisuus

Anifrolumabi on monoklonaalinen vasta-aine, joten genotoksisuutta tai karsinogeenisuutta koskevia tutkimuksia ei ole tehty.

IFNAR1-salpauksen jyrsijämalleissa on havaittu lisääntynyttä karsinogeenisuutta. Näiden havaintojen kliinistä merkitystä ei tiedetä.

Lisääntymistoksisuus

Kehitystoksisuus
Jaavanmakakeilla tehdyssä pre- ja postnataalista kehitystä arvioineessa tutkimuksessa alkio- ja sikiökuolleisuus suureni; näiden löydösten ilmaantuvuus oli aiempien vertailuarvojen rajoissa eikä se ollut tilastollisesti merkitsevä. Näiden löydösten merkitystä ihmiselle ei tunneta. Emoon tai postnataaliseen kehitykseen kohdistuvia vaikutuksia ei havaittu altistustasoilla, jotka vastasivat enintään noin 28-kertaisesti ihmiselle suositeltua enimmäisannosta AUC-arvon perusteella arvioituna. Saatavilla olevien tietojen perusteella ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että anifrolumabi vaikuttaisi hedelmöitymiseen ja implantaatioon.

Hedelmällisyys
Urosten ja naaraiden hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei ole arvioitu eläintutkimuksissa suoraan. 9 kuukauden pituisessa toistuvaisannoksilla tehdyssä tutkimuksessa ei havaittu anifrolumabiin liittyviä, urosten tai naaraiden hedelmällisyyden epäsuoriin mittareihin kohdistuvia haittavaikutuksia siemennesteanalyysin, spermatogeneesin vaiheiden arvioinnin, kuukautiskierron, elinten painon tai lisääntymiselinten histopatologisten löydösten perusteella jaavanmakakeilla, joille annettiin noin 58-kertaisia annoksia ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen verrattuna AUC-arvon perusteella arvioituna.

Histidiini
Histidiinihydrokloridimonohydraatti
Lysiinihydrokloridi
Trehaloosidihydraatti
Polysorbaatti 80
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Avaamaton injektiopullo

3 vuotta.

Laimennettu infuusioneste, liuos

Kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan 24 tuntia 2–8 °C:ssa ja 4 tuntia 25 °C:ssa.

Mikrobiologiselta kannalta katsoen valmiste on käytettävä välittömästi laimentamisen jälkeen. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikainen säilytysaika ja käyttöä edeltävät säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä ne yleensä saa ylittää 24:ää tuntia 2–8 °C:n lämpötilassa.

Avaamaton injektiopullo

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).
Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.
Ei saa jäätyä. Älä ravista.

Laimennettu infuusioneste, liuos

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SAPHNELO infuusiokonsentraatti, liuosta varten
300 mg (L:ei) 1 kpl (2 ml, 150 mg/ml) (1294,26 €)

PF-selosteen tieto

2,0 ml konsentraattia kirkkaasta tyypin I lasista valmistetussa injektiopullossa, jossa on elastomeeritulppa ja harmaa alumiininen nostokorkki.

Pakkaus sisältää 1 injektiopullon.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai hieman opaalinhohtoinen, väritön tai kellertävä liuos, jonka pH on 5,9.

Saphnelo toimitetaan kerta-annosinjektiopullossa. Terveydenhuollon ammattilaisen on valmisteltava ja annettava infuusioneste käyttäen aseptista tekniikkaa seuraavasti:

Liuoksen valmistelu

1. Tarkista silmämääräisesti, ettei injektiopullossa näy hiukkasia eikä värimuutoksia. Saphnelo on kirkas tai opaalinhohtoinen, väritön tai kellertävä liuos. Hävitä injektiopullo, jos liuos on sameaa tai siinä näkyy värimuutoksia tai hiukkasia. Älä ravista injektiopulloa.
   
2. Laimenna 2,0 ml Saphnelo-infuusionestettä infuusiopussissa lisäämällä natriumkloridi-injektionestettä (9 mg/ml, 0,9 %) siten, että lopullisen liuoksen kokonaismääräksi tulee 50 ml tai 100 ml.
   
3. Sekoita liuosta kääntelemällä pussia varovasti. Älä ravista.
   
4. Injektiopulloon mahdollisesti jäänyt konsentraatti on hävitettävä.
   
5. On suositeltavaa antaa infuusioneste välittömästi valmistelun jälkeen. Jos infuusioneste on säilytetty jääkaapissa (ks. kohta Kestoaika), anna sen lämmetä huoneenlämpöiseksi (15–25 °C) ennen antoa.

Hävittäminen

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

SAPHNELO infuusiokonsentraatti, liuosta varten
300 mg 1 kpl

• Ei korvausta.

L04AG11

16.05.2024