Vertaa PF-selostetta

ADEROLIO tabletti 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Aderolio 0,25 mg tabletit

Yksi tabletti sisältää 0,25 mg everolimuusia.

Aderolio 0,5 mg tabletit

Yksi tabletti sisältää 0,5 mg everolimuusia.

Aderolio 0,75 mg tabletit

Yksi tabletti sisältää 0,75 mg everolimuusia.

Aderolio 1 mg tabletit

Yksi tabletti sisältää 1,0 mg everolimuusia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Aderolio 0,25 mg tabletit

Yksi tabletti sisältää 53 mg laktoosia.

Aderolio 0,5 mg tabletit

Yksi tabletti sisältää 79 mg laktoosia.

Aderolio 0,75 mg tabletit

Yksi tabletti sisältää 118 mg laktoosia.

Aderolio 1 mg tabletit

Yksi tabletti sisältää 157 mg laktoosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Munuaisen- ja sydämensiirto

Aderolio on tarkoitettu hylkimisen ehkäisyyn allogeenisen munuais- tai sydänsiirteen saaneilla aikuispotilailla, joilla on lievä tai kohtalainen immunologinen riski. Munuaisen- ja sydämensiirron jälkeen Aderolio-valmistetta tulee käyttää yhdessä siklosporiinimikroemulsion ja kortikosteroidien kanssa.

Maksansiirto

Aderolio on tarkoitettu hylkimisen ehkäisyyn maksasiirteen saaneilla aikuisilla potilailla. Maksansiirron jälkeen Aderolio-valmistetta tulee käyttää yhdessä takrolimuusin ja kortikosteroidien kanssa.

Ehto

Hoito tulee aloittaa ja toteuttaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta elinsiirron jälkeisestä immunosuppressiivisesta hoidosta ja joka voi seurata everolimuusin pitoisuuksia kokoveressä.

Annostus ja antotapa

Aderolio-hoito tulee aloittaa ja toteuttaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta elinsiirron jälkeisestä immunosuppressiivisesta hoidosta ja joka voi seurata everolimuusin pitoisuuksia kokoveressä.

Annostus

Aikuiset

Tavallisille munuais- ja sydänsiirtopotilaille suositettu aloitusannos on 0,75 mg kahdesti vuorokaudessa yhdistettynä siklosporiiniin annettuna mahdollisimman pian elinsiirron jälkeen.

Maksansiirtopotilaille suositettu annos on 1,0 mg kahdesti vuorokaudessa yhdistettynä takrolimuusiin ja lääkitys aloitetaan noin 4 viikon kuluttua elinsiirrosta.

Aderolio-hoitoa saavien potilaiden annosta voidaan joutua muuttamaan veren lääkeainepitoisuuksien, siedettävyyden, yksilöllisen vasteen, samanaikaisesti käytettyjen lääkkeiden muuttumisen ja kliinisen tilanteen perusteella. Annosta voidaan muuttaa 4–5 päivän välein (ks. Terapeuttisenlääkeainepitoisuuden seuranta).

Erityispotilasryhmät

Mustaihoiset potilaat

Koepalasta todettujen akuuttien hylkimistapausten ilmaantuvuuss oli mustaihoisilla munuaisensiirtopotilailla merkitsevästi suurempi kuin ei-mustaihoisilla potilailla. Rajalliset tiedot viittaavat siihen, että Aderolio-annoksen on ehkä oltava mustaihoisilla potilailla suurempi, jotta teho olisi sama kuin ei-mustaihoisilla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tällä hetkellä tehokkuus- ja turvallisuustiedot ovat liian rajalliset, jotta mustaihoisille potilaille voitaisiin antaa omia suosituksia everolimuusin käytöstä.

Pediatriset potilaat

Aderolio-valmistetta ei pidä käyttää pediatrisille munuais‑ tai maksasiirteen saaneille potilaille. Everolimuusin turvallisuutta ja tehoa pediatristen sydänsiirteen saaneiden potilaiden hoidossa ei ole varmistettu (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Iäkkäät (≥ 65-vuotiaat)

Yli 65-vuotiaista potilaista on rajallisesti kliinistä kokemusta. Tietojen rajallisuudesta huolimatta everolimuusin farmakokinetiikassa ei ole ilmeisiä eroja ≥ 65–70-vuotiailla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Everolimuusin jäännöspitoisuuksia (trough concentrations) veressä tulee seurata tarkasti potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Annos tulee pienentää suunnilleen kahteen kolmasosaan normaaliannoksesta potilailla, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka A), suunnilleen puoleen normaaliannoksesta potilailla, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka B), ja suunnilleen kolmasosaan normaaliannoksesta potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C). Seuraavien annosmuutosten tulee perustua terapeuttisen lääkepitoisuuden seurantaan (ks. kohta Farmakokinetiikka). Lähimpään tablettivahvuuteen pyöristetyt pienennetyt annokset on esitetty alla olevassa taulukossa:

Taulukko 1 Aderolio-annoksen pienentäminen potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta

 

Normaali maksan toiminta

Lievä maksan vajaatoiminta

(Child–Pugh A)

Keskivaikea maksan vajaatoiminta

(Child–Pugh B)

Vaikea maksan vajaatoiminta

(Child–Pugh C)

Munuaisen- ja sydämensiirto

0,75 mg kahdesti vuorokaudessa

0,5 mg kahdesti vuorokaudessa

0,5 mg kahdesti vuorokaudessa

0,25 mg kahdesti vuorokaudessa

Maksansiirto

1 mg kahdesti vuorokaudessa

0,75 mg kahdesti vuorokaudessa

0,5 mg kahdesti vuorokaudessa

0,5 mg kahdesti vuorokaudessa

Terapeuttisen lääkeainepitoisuuden seuranta

Riittävän suorituskyvyn omaavia lääkkeenmääritysmenetelmiä suositellaan käytettäviksi, kun tähdätään alhaisiin siklosporiinin ja takrolimuusin pitoisuuksiin.

Aderolio-valmisteella on kapea terapeuttinen indeksi, jonka takia annostusta voidaan joutua muuttamaan hoitovasteen säilyttämiseksi. Everolimuusin terapeuttisen pitoisuuden rutiiniseurantaa suositetaan. Altistus-teho- ja altistus-turvallisuusanalyyseissä on havaittu, että munuais-, sydän- ja maksasiirrepotilailla, joilla everolimuusin jäännöspitoisuus veressä on 3,0 ng/ml, koepalasta todettujen akuuttien hylkimistapausten esiintyvyys on pienempi kuin potilailla, joilla everolimuusin jäännöspitoisuus veressä on alle 3,0 ng/ml. Suositeltu terapeuttisen alueen yläraja on 8 ng/ml. Yli 12 ng/ml:n altistusta ei ole tutkittu. Nämä everolimuusin suositetut vaihteluvälit perustuvat kromatografisiin menetelmiin.

Everolimuusin pitoisuuksien seuranta veressä on erityisen tärkeää maksan vajaatoimintapotilailla, kun samanaikaisesti käytetään voimakasta CYP3A4-indusoria tai -estäjää, jos lääkemuotoa muutetaan, ja/tai jos siklosporiiniannosta pienennetään huomattavasti (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Everolimuusipitoisuudet saattavat olla hieman pienemmät dispergoituvan tabletin annon jälkeen.

Ihannetilanteessa Aderolio-annoksen muuttamisen tulee perustua jäännöspitoisuuksiin, jotka on mitattu > 4–5 vuorokautta edellisen annosmuutoksen jälkeen. Siklosporiinin ja everolimuusin välillä on yhteisvaikutus, jonka takia everolimuusipitoisuudet saattavat pienentyä, jos siklosporiinialtistus pienenee huomattavasti (eli jäännöspitoisuus < 50 ng/ml).

Potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta, jäännöspitoisuuksien pitää mielellään olla altistusvälillä 3–8 ng/ml, lähempänä välin ylärajaa.

Hoidon aloittamisen tai annoksen muuttamisen jälkeen tilannetta on seurattava 4–5 päivän välein, kunnes kaksi peräkkäistä jäännöspitoisuusmittausta ovat osoittaneet vakaat everolimuusipitoisuudet, sillä maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla puoliintumisajat ovat pidentyneet, mikä puolestaan pidentää aikaa, joka kuluu vakaan tilan saavuttamiseen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Annosmuutosten pitää perustua everolimuusin vakaisiin jäännöspitoisuuksiin.

Siklosporiinin annossuositus munuaisensiirron yhteydessä

Aderolio-valmistetta ei tule käyttää pitkäaikaisesti yhdessä täysien siklosporiiniannosten kanssa. Siklosporiinialtistuksen pieneneminen parantaa munuaisten toimintaa munuaissiirteen saaneilla potilailla, joita hoidetaan Aderolio-valmisteella. Tutkimuksen A2309 perusteella siklosporiiniannosta tulee pienentää välittömästi elinsiirron jälkeen seuraavien suosituksien mukaisten kokoveren jäännöspitoisuusikkunoiden mukaan:

Taulukko 2 Munuaisensiirto: siklosporiinin suositellut veren jäännöspitoisuusikkunoiden tavoitetasot

Siklosporiinin tavoitetaso C0 (ng/ml)

Kuukausi 1

Kuukausi 2–3

Kuukausi 4–5

Kuukausi 6–12

Everolimuusi-ryhmät

100–200

75–150

50–100

25–50

(Mitatut C0- ja C2-arvot löytyvät kohdasta Farmakodynamiikka.)

Ennen kuin siklosporiinin annosta pienennetään, tulee varmistua siitä, että everolimuusin jäännöspitoisuudet kokoveressä vakaassa tilassa ovat vähintään 3 ng/ml.

Tiedot everolimuusin käytöstä samanaikaisesti siklosporiinin kanssa, kun siklosporiinin jäännöspitoisuudet ovat olleet alle 50 ng/ml tai kun ylläpitovaiheessa C2-pitoisuudet ovat olleet alle 350 ng/ml, ovat rajalliset. Jos potilas ei siedä siklosporiiniannoksen pienentämistä, everolimuusin käytön jatkamista tulee harkita uudelleen.

Siklosporiinin annossuositus sydämensiirron yhteydessä

Ylläpitovaiheessa sydänsiirtopotilaiden siklosporiiniannosta tulee pienentää sietokyvyn mukaan munuaisten toiminnan parantamiseksi. Jos munuaisten toiminnan heikkeneminen on progressiivinen tai jos laskennallinen kreatiniinipuhdistuma on < 60 ml/min, hoitolinjoja tulisi arvioida uudelleen. Sydänsiirteen saaneilla potilailla siklosporiinin annos voi perustua siklosporiinin jäännöspitoisuuksiin (trough levels) veressä. Ks. kohdasta Farmakodynamiikka kokemukset alemmista veren siklosporiinipitoisuuksista.

Tiedot everolimuusin annostelusta sydänsiirteen saaneilla potilailla silloin, kun siklosporiinin jäännöspitoisuudet ovat 50–100 ng/ml 12 kuukauden jälkeen, ovat kuitenkin rajalliset.

Ennen siklosporiiniannoksen pienentämistä on syytä varmistaa, että everolimuusin vakaan tilan jäännöspitoisuus veressä on vähintään 3 ng/ml.

Suositeltu takrolimuusiannos maksansiirron yhteydessä

Maksansiirtopotilaiden takrolimuusialtistusta on pienennettävä kalsineuriiniin liittyvän munuaistoksisuuden minimoimiseksi. Takrolimuusiannoksen pienentäminen on aloitettava noin 3 viikon kuluttua sen jälkeen, kun Aderolio on lisätty potilaan hoitoon. Pienentämisen tulee perustua tavoitteena oleviin takrolimuusin jäännöspitoisuuksiin (C0) veressä, joiden tulisi olla välillä 3–5 ng/ml. Kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa takrolimuusihoidon täydelliseen lopettamiseen on liittynyt akuuttien hylkimisreaktioiden suurentunut riski.

Everolimuusia ei ole tutkittu kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa suurimmalla takrolimuusiannoksella.

Antotapa

Aderolio on tarkoitettu käytettäväksi ainoastaan suun kautta.

Aderolio-valmisteen vuorokausiannos tulee antaa suun kautta aina kahtena osa-annoksena ja johdonmukaisesti joko ruuan kanssa tai ilman (ks. kohta Farmakokinetiikka) samanaikaisesti siklosporiinimikroemulsion tai takrolimuusin kanssa (ks. Terapeuttisen lääkepitoisuuden seuranta).

Aderolio-tabletit on nieltävä kokonaisina vesilasillisen kera, eikä niitä saa murskata ennen käyttöä. Potilaat, jotka eivät voi niellä kokonaisia tabletteja, voivat käyttää Aderolio dispergoituvia tabletteja (ks. Aderolio dispergoituvien tablettien valmisteyhteenveto).

Vasta-aiheet

Aderolio on vasta-aiheinen potilailla, joiden tiedetään olevan yliherkkiä everolimuusille, sirolimuusille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Immunosuppression hoito

Kliinisissä tutkimuksissa everolimuusia on annettu samanaikaisesti siklosporiinimikroemulsion, basiliksimabin tai takrolimuusin ja kortikosteroidien kanssa. Everolimuusin käyttöä yhdessä muiden immunosuppressiivisten aineiden kanssa ei ole tutkittu riittävästi.

Everolimuusia ei ole tutkittu riittävästi potilailla, joilla on suuri immunologinen riski.

Yhdistelmä tymoglobuliini-induktion kanssa

Erityisen suureen varovaisuuteen on syytä, jos tymoglobuliini-induktiota (kanista peräisin olevaa antitymosyyttiglobuliinia) käytetään yhdessä Aderolio-/siklosporiini-/steroidihoidon kanssa. Sydämensiirtopotilailla suoritetussa kliinisessä tutkimuksessa (tutkimus A2310, ks. kohta Farmakodynamiikka) vakavien infektioiden, mukaan lukien kuolemaan johtaneet infektiot, ilmaantuvuus oli suurempi elinsiirtoa seuraavien kolmen kuukauden aikana sellaisten potilaiden alaryhmässä, jotka olivat saaneet kanista peräisin olevaa antitymosyyttiglobuliinia induktiohoitonaan.

Vakavat ja opportunistiset infektiot

Potilailla, joita hoidetaan immunosuppressanteilla, Aderolio mukaan lukien, on lisääntynyt opportunististen infektioiden riski (bakteeri-, sieni-, virus- ja alkueläimen aiheuttama infektio). Näitä tiloja ovat muun muassa BK-viruksen yhteydessä esiintyvä nefropatia ja JC-viruksen yhteydessä esiintyvä progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML). Nämä infektiot liittyvät usein suureen immunosuppressiiviseen kokonaiskuormaan, ja ne voivat johtaa vakaviin tai kuolemaan johtaviin tiloihin, jotka lääkärin tulee huomioida immunosuppressiivisten potilaiden erotusdiagnostiikassa, kun heidän munuaistoimintansa heikkenee tai heillä on neurologisia oireita. Kuolemaan johtaneita infektioita ja sepsistä on raportoitu everolimuusia saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Everolimuusilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa Pneumocystis jiroveci (carinii) ‑keuhkokuumetta ja sytomegalovirusta (CMV) vastaan suositeltiin mikrobilääkeprofylaksia siirtoleikkauksen jälkeen, etenkin potilailla, joilla oli suurentunut riski saada opportunistisia infektioita.

Maksan vajaatoiminta

Everolimuusin jäännöspitoisuuksien (C0) huolellista seurantaa kokoveressä ja everolimuusin annoksen muuttamista suositetaan potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Koska everolimuusin puoliintumisajat ovat pidemmät potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka), vaaditaan hoitoseurantaa hoidon aloittamisen tai annoksen muuttamisen jälkeen, kunnes saavutetaan vakaat pitoisuudet.

Yhteisvaikutus suun kautta otettavien CYP3A4-substraattien kanssa

Lääkkeiden mahdollisten yhteisvaikutusten vuoksi on noudatettava varovaisuutta, kun Aderolio-valmistetta otetaan yhdistelmänä suun kautta otettavien CYP3A4-substraattien kanssa, joilla on kapea terapeuttinen indeksi. Jos Aderolio-valmistetta otetaan suun kautta otettavien CYP3A4-substraattien kanssa, joilla on kapea terapeuttinen indeksi (esim. pimotsidin, terfenadiinin, astemitsolin, sisapridin, kinidiinin tai ergotalkaloidijohdannaisten kanssa), potilasta on seurattava suun kautta otettavan CYP3A4-substraatin valmistetiedoissa kuvattujen haittavaikutusten varalta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yhteisvaikutus voimakkaiden CYP3A4:n ja/tai P-glykoproteiinin (P-gp) estäjien tai indusoijien kanssa

Samanaikainen käyttö voimakkaiden CYP3A4-estäjien ja/tai monien lääkkeiden ulosvirtauspumppuna toimivan P-glykoproteiinin (P-gp) estäjien (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, klaritromysiini, telitromysiini, ritonaviiri) kanssa voi suurentaa everolimuusin pitoisuutta veressä eikä sitä suositella, ellei hyöty ole riskejä suurempi.

CYP3A4:n ja/tai P-gp:n voimakkaiden indusoijien (esimerkiksi rifampisiini, rifabutiini, karbamatsepiini, fenytoiini) samanaikaista käyttöä ei suositella, ellei hyöty ole riskejä suurempi.

Jos CYP3A4:n ja/tai P-gp:n indusoijien tai estäjien samanaikaista käyttöä ei voida välttää, on suositeltavaa seurata everolimuusin minimipitoisuutta kokoveressä ja potilaan kliinistä tilaa, kun niitä annetaan samanaikaisesti everolimuusin kanssa ja niiden käytön lopettamisen jälkeen. Everolimuusin annosta voi olla tarpeen muuttaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset)

Lymfoomat ja muut maligniteetit

Potilailla, jotka saavat immunosuppressiivista hoitoa, mukaan lukien Aderolio, on suurentunut lymfoomien ja muiden (erityisesti ihon) maligniteettien riski (ks. kohta Haittavaikutukset). Absoluuttinen riski näyttää liittyvän immunosuppression kestoon ja voimakkuuteen eikä minkään tietyn lääkevalmisteen käyttöön. Potilaita tulee seurata säännöllisesti ihokasvainten varalta ja neuvoa minimoimaan altistus UV-säteille ja auringonvalolle sekä käyttämään asianmukaista aurinkosuojaa.

Hyperlipidemia

Elinsiirtopotilailla everolimuusin ja siklosporiinimikroemulsion tai takrolimuusin samanaikaiseen käyttöön on liittynyt kohonneita seerumin kolesteroli- ja triglyseridiarvoja, jotka saattavat vaatia hoitoa. Aderolio-hoitoa saavia potilaita tulee seurata hyperlipidemian varalta ja tarvittaessa hoitaa lipidiarvoja alentavilla lääkevalmisteilla ja asianmukaisilla ruokavalion muutoksilla (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Potilailla, joilla on todettu hyperlipidemia, tulee riski-hyötysuhde arvioida ennen immunosuppressiivisen lääkityksen (mukaan lukien Aderolio) aloittamista. Vastaavasti jatkuvan Aderolio-hoidon riski-hyötysuhde tulee arvioida uudelleen potilailla, joilla on hoitoon huonosti reagoiva vaikea hyperlipidemia. Potilaita, joille annetaan HMG-CoA-reduktaasin estäjää ja/tai fibraattia, tulee seurata mahdollisen rabdomyolyysin ja muiden haittavaikutusten kehittymisen varalta kyseisten lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedoissa kuvatulla tavalla (ks. kohta Yhteisvaikutukset.)

Angioedeema

Everolimuusin käyttöön on liittynyt angioedeemaa. Useimpien ilmoitettujen tapausten kohdalla potilaat saivat samanaikaisesti ACE-estäjiä.

Everolimuusin ja kalsineuriinin estäjän aiheuttama munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten toimintahäiriön riski kasvaa, kun Aderolio-valmistetta käytetään samanaikaisesti suurimman siklosporiiniannoksen kanssa munuaisen- ja sydämensiirron jälkeen. Siklosporiinin annosta on pienennettävä, kun sitä käytetään samanaikaisesti Aderolio-valmisteen kanssa, jotta vältytään munuaisten toimintahäiriöltä. Asianmukaisia muutoksia immunosuppressiiviseen hoitoon, erityisesti siklosporiiniannoksen pienentämistä, tulee harkita potilailla, joiden seerumin kreatiniinipitoisuudet ovat koholla.

Maksansiirtotutkimuksen perusteella pienennetty takrolimuusialtistus yhdistettynä Aderolio-valmisteen käyttöön ei heikennä munuaisten toimintaa verrattuna tavanomaiseen takrolimuusialtistukseen ilman Aderolio-valmistetta. Munuaisten toiminnan säännöllistä seurantaa suositellaan kaikille potilaille. Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa samanaikaisesti muita lääkkeitä, joiden tiedetään vaikuttavan negatiivisesti munuaistoimintaan.

Proteinuria

Everolimuusin ja kalsineuriinin estäjien samanaikaiseen käyttöön siirteen saaneilla potilailla on liittynyt lisääntynyttä proteinuriaa. Riski kasvaa suuremmilla veren everolimuusipitoisuuksilla. Munuaisensiirtopotilailla, joilla kalsineuriinin estäjiä (CNI) sisältävän, immunosuppressanteilla toteutettavan ylläpitohoidon yhteydessä on esiintynyt lievää proteinuriaa, on todettu proteinurian pahenemista, kun kalsineuriinin estäjä on korvattu everolimuusilla. Tilanteen on todettu korjaantuvan, kun everolimuusihoito on lopetettu ja kalsineuriinin estäjän anto aloitettu uudelleen. Kalsineuriinin estäjästä everolimuusin käyttöön siirtymisen turvallisuutta ja tehoa tällaisilla potilailla ei ole osoitettu. Aderolio-valmistetta saavia potilaita on tarkkailtava proteinurian varalta.

Munuaissiirteen tromboosit

Lisääntynyttä munuaisvaltimo- ja laskimotromboosien riskiä, joka voi johtaa munuaissiirteen menettämiseen, on raportoitu useimmiten 30 vuorokauden kuluessa munuaisensiirron jälkeen.

Haavan paranemisen komplikaatiot

Kuten muutkin mTOR-estäjät, Aderolio voi heikentää paranemista ja siten lisätä siirtoleikkauksen jälkeisiä komplikaatioita, kuten haavan avautumista, nesteen kertymistä ja haavatulehduksia, jotka voivat vaatia kirurgisia lisätoimenpiteitä. Lymfoseele on yleisimmin raportoitu tällainen tapahtuma munuaissiirteen saajilla, ja se vaikuttaa olevan yleisempi potilailla, joiden painoindeksi on suurempi. Sydän- ja keuhkopussin nestekertymän esiintyvyys on lisääntynyt sydänsiirtopotilailla ja arpityrien esiintyvyys on lisääntynyt maksansiirtopotilailla.

Tromboottinen mikroangiopatia / tromboottinen trombosytopeeninen purppura / hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä

Aderolio-valmisteen ja kalsineuriinin estäjän samanaikainen anto voi lisätä kalsineuriinin estäjän aiheuttaman hemolyyttis-ureemisen oireyhtymän / tromboottisen trombosytopeenisen purppuran / tromboottisen mikroangiopatian riskiä.

Rokotukset

Immunosuppressantit saattavat vaikuttaa rokotusvasteeseen. Immunosuppressanttihoidon, everolimuusihoito mukaan lukien, aikana annetut rokotteet saattavat olla normaalia tehottomampia. Elävien rokotteiden käyttöä tulee välttää.

Interstitiaalinen keuhkosairaus / ei-infektioperäinen keuhkokuume

Interstitiaalisen keuhkosairauden (interstitial lung disease, ILD) mahdollisuus tulee arvioida potilailla, joilla on tulehduksellisen keuhkokuumeen oireita, mutta joille ei saada vastetta antibiooteilla ja joiden kohdalta tulehdukselliset, neoplastiset ja ei-lääkkeestä johtuvat syyt on suljettu pois asianmukaisin tutkimuksin. Everolimuusin käytön yhteydessä on raportoitu interstitiaalisia keuhkosairaustapauksia, jotka yleensä paranivat lääkityksen lopettamisen jälkeen kortikosteroidihoidolla tai ilman. Myös kuolemantapauksia on kuitenkin esiintynyt (ks. kohta Haittavaikutukset).

Uuden diabetes mellituksen puhkeaminen

Everolimuusin on todettu lisäävän uuden diabetes mellituksen puhkeamisen riskiä elinsiirron jälkeen. Aderolio-hoitoa saavien potilaiden verensokeriarvoja on seurattava huolellisesti.

Miehen hedelmättömyys

Kirjallisuudessa on raportoitu korjautuvaa atsoospermiaa ja oligospermiaa potilailla, joita on hoidettu mTOR-estäjillä. Koska prekliiniset toksikologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että everolimuusi voi heikentää spermatogeneesiä, miehen hedelmättömyys on otettava huomioon pohdittaessa pitkäkestoisen Aderolio-hoidon mahdollisia riskejä.

Mahdollinen apuaineintoleranssi

Aderolio-tabletit sisältävät laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Yhteisvaikutukset

Everolimuusi metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n kautta maksassa ja jonkin verran suoliston limakalvoilla. Se on useita eri lääkeaineita elimistöstä poistavana pumppuna toimivan P-glykoproteiinin (PgP:n) substraatti. Siksi CYP3A4:ään ja/tai P-glykoproteiiniin vaikuttavat lääkevalmisteet voivat vaikuttaa imeytymiseen ja systeemisesti imeytyneen everolimuusin eliminaatioon. Voimakkaiden 3A4-estäjien ja -indusorien samanaikaista käyttöä ei suositeta. P-glykoproteiinin estäjät saattavat vähentää everolimuusin ulosvirtausta suoliston soluista ja suurentaa everolimuusin pitoisuutta veressä. In vitro everolimuusi oli CYP3A4:n kilpaileva estäjä sekä CYP2D6:n sekamuotoinen estäjä. Kaikki in vivo -yhteisvaikutustutkimukset tehtiin ilman siklosporiinin samanaikaista antoa.

Taulukko 3 Muiden vaikuttavien aineiden vaikutukset everolimuusiin

Vaikuttavat aineet yhteisvaikutuskohtaisesti

Yhteisvaikutus – everolimuusin AUC-/Cmax-arvojen muutos

Geometrinen keskiarvo (havaittu alue)

Suositukset yhteiskäytölle

Voimakkaat CYP3A4:n/PgP:n estäjät

Ketokonatsoli

AUC ↑15,3-kertaisesti (vaihteluväli: 11,2–22,5)

Cmax ↑4,1-kertaisesti (vaihteluväli: 2,6–7,0)

Samanaikaista käyttöä voimakkaiden CYP3A4:n/PgP:n estäjien kanssa ei suositella, elleivät yhteiskäytöstä saatavissa olevat edut ylitä siihen liittyviä riskejä.

Itrakonatsoli, posakonatsoli, vorikonatsoli

Ei tutkittu. Everolimuusipitoisuuden suuri nousu on odotettavissa.

Telitromysiini, klaritromysiini

Nefatsodoni

Ritonaviiri, atatsanaviiri, sakinaviiri, darunaviiri, indinaviiri, nelfinaviiri

Kohtalaiset CYP3A4:n/PgP:n estäjät

Erytromysiini

AUC ↑4,4-kertaisesti (vaihteluväli: 2,0–12,6)

Cmax ↑2,0-kertaisesti (vaihteluväli: 0,9–3,5)

Everolimuusin minimipitoisuuksia kokoveressä on seurattava aina, kun CYP3A4/P-gp-estäjiä annetaan samanaikaisesti ja kun niiden käyttö lopetetaan.

Yhteiskäytössä on noudatettava varovaisuutta, jos kohtalaisten CYP3A4:n tai PgP:n estäjien samanaikaista käyttöä ei voida välttää.

Seuraa tarkasti haittavaikutuksia ja säädä everolimuusiannosta tarpeen mukaan (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imatinibi

AUC ↑3,7-kertaisesti

Cmax ↑2.2-kertaisesti

Verapamiili

AUC ↑3,5-kertaisesti (vaihteluväli: 2,2–6,3)

Cmax ↑2,3-kertaisesti (vaihteluväli: 1,3–3,8)

Suun kautta otettava

siklosporiini

AUC ↑2,7-kertaisesti (vaihteluväli: 1,5–4,7)

Cmax ↑1,8-kertaisesti

(vaihteluväli: 1,3–2,6)

Kannabidioli (Pgp estäjä)

AUC ↑ 2,5-kertainen

Cmax ↑2,5-kertainen

Flukonatsoli

Ei tutkittu. Korkeampi altistus odotettavissa.

Diltiatseemi, nikardipiini

Dronedaroni

Ei tutkittu. Korkeampi altistus odotettavissa.

Amprenaviiri, fosamprenaviiri

Ei tutkittu. Korkeampi altistus odotettavissa.

Greippimehu tai muut ruoka-aineet, jotka vaikuttavat CYP3A4:ään/PgP:hen

Ei tutkittu. Korkeampi altistus odotettavissa (teho vaihtelee laajasti).

Kyseistä yhdistelmää on vältettävä.

Voimakkaat ja kohtalaiset CYP3A4:n induktorit

Rifampisiini

AUC ↓63 %

(vaihteluväli: 0–80 %)

Cmax ↓58 %

(vaihteluväli: 10–70 %)

Samanaikaista käyttöä voimakkaiden CYP3A4:n induktorien kanssa ei suositella, elleivät yhteiskäytöstä saatavissa olevat edut ylitä siihen liittyviä riskejä.

Rifabutiini

Ei tutkittu. Matalampi altistus odotettavissa.

Karbamatsepiini

Ei tutkittu. Matalampi altistus odotettavissa.

Fenytoiini

Ei tutkittu. Matalampi altistus odotettavissa.

Fenobarbitaali

Ei tutkittu. Matalampi altistus odotettavissa.

Everolimuusin jäännöspitoisuuksia verestä on seurattava aina kun CYP3A4:n induktoreita käytetään samanaikaisesti everolimuusin kanssa, sekä tällaisten lääkkeiden käytön lopettamisen jälkeen.

Efavirentsi, nevirapiini

Ei tutkittu. Matalampi altistus odotettavissa.

Mäkikuisma (Hypericum perforatum)

Ei tutkittu. Merkittävästi matalampi altistus odotettavissa.

Mäkikuismaa sisältäviä valmisteita ei saa käyttää everolimuusihoidon aikana.

Lääkeaineet, joiden pitoisuudet plasmassa saattavat muuttua everolimuusin vaikutuksesta

Oktreotidi

Everolimuusin (10 mg/vrk) samanaikainen käyttö pitkävaikutteisen oktreotidin kanssa suurensi oktreotidin Cmin-arvoa 1,47-kertaiseksi (geometrinen keskiarvo; everolimuusi/lumelääke).

Siklosporiini

Everolimuusilla oli vähäinen kliininen vaikutus siklosporiinin farmakokinetiikkaan munuais- ja sydänsiirtopotilailla, jotka saivat siklosporiinimikroemulsiota.

Atorvastatiini (CYP3A4-substraatti) ja pravastatiini (PgP-substraatti)

Kerta-annos everolimuusia annettuna samanaikaisesti joko atorvastatiinin tai pravastatiinin kanssa ei terveillä vapaaehtoisilla vaikuttanut kliinisesti merkitsevästi atorvastatiinin, pravastatiinin tai everolimuusin farmakokinetiikkaan eikä HMG-CoA-reduktaasin kokonaisbioreaktiivisuuteen plasmassa. Näitä tuloksia ei kuitenkaan voida yleistää muihin HMG-CoA-reduktaasin estäjiin. Potilaita tulee seurata rabdomyolyysin ja muiden HMG-CoA-reduktaasin estäjien valmisteyhteenvedoissa kuvattujen haittavaikutusten kehittymisen varalta.

Suun kautta otettavat CYP3A4-substraatit

In vitro -tulosten perusteella päivittäin suun kautta otettavin 10 mg:n annoksin saavutettavat systeemiset pitoisuudet eivät todennäköisesti estä PgP:tä, CYP3A4:ää tai CYP2D6:ta. CYP3A4:n ja PgP:n toiminnan estymistä suolistossa ei kuitenkaan voida poissulkea. Terveillä vapaaehtoisilla tehty yhteisvaikutustutkimus osoitti, että kun everolimuusin kanssa annettiin samanaikaisesti suun kautta annos midatsolaamia, herkkää CYP3A4-substraatin tunnistinta, midatsolaamin Cmax suureni 25 % ja midatsolaamin AUC suureni 30 %. Vaikutus johtuu todennäköisesti siitä, että everolimuusi estää suoliston CYP3A4:ää. Näin ollen everolimuusi voi vaikuttaa suun kautta samanaikaisesti annettujen CYP3A4-substraattien biologiseen hyötyosuuteen. Kliinisesti merkittävä vaikutus systeemisesti annettujen CYP3A4-substraattien altistukseen ei kuitenkaan ole todennäköinen. Jos everolimuusia otetaan suun kautta otettavien CYP3A4-substraattien kanssa, joilla on kapea terapeuttinen indeksi (esim. pimotsidin, terfenadiinin, astemitsolin, sisapridin, kinidiinin tai ergotalkaloidijohdannaisten kanssa), potilasta on seurattava suun kautta otettavan CYP3A4-substraatin valmistetiedoissa kuvattujen haittavaikutusten varalta.

Rokotukset

Immunosuppressantit saattavat vaikuttaa rokotusvasteeseen, ja Aderolio-hoidon aikana annetut rokotteet saattavat olla normaalia tehottomampia. Elävien rokotteiden käyttöä tulee välttää.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Aderolio-valmisteen käytöstä raskauden aikana ei ole riittävästi tietoa. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta, mukaan lukien alkio/sikiötoksisuus (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ihmisille aiheutuvaa mahdollista riskiä ei tunneta. Aderolio-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei odotettavissa oleva hyöty ole sikiölle mahdollisesti aiheutuvaa riskiä suurempi. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä Aderolio-hoidon aikana ja 8 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö everolimuusi ihmisen rintamaitoon. Eläintutkimuksissa everolimuusi ja/tai sen metaboliitit erittyivät voimakkaasti maitoon imettävillä rotilla. Siksi Aderolio-valmistetta käyttävien naisten ei tule imettää.

Hedelmällisyys

Kirjallisuudessa on raportoitu tapauksia, joissa korjautuvaa atsoospermiaa ja oligospermiaa on ilmennyt potilailla, joita on hoidettu mTOR-estäjillä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ei tiedetä, missä määrin everolimuusi voi aiheuttaa hedelmättömyyttä mies- ja naispotilailla, mutta miesten hedelmättömyyttä ja sekundaarista amenorreaa on kuitenkin havaittu.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

Haittavaikutukset

a) Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Seuraavassa luettelossa esitettyjen haittavaikutusten esiintymistiheydet on saatu analyysistä, johon sisältyivät 12 kuukauden ajanjaksolta ilmaantuvuudet tapahtumille, jotka oli ilmoitettu satunnaistetuissa, kontrolloiduissa monikeskustutkimuksissa, joissa tutkittiin everolimuusia yhdistelmänä kalsineuriinin estäjien (CNI) ja kortikosteroidien kanssa siirteen saaneilla aikuisilla potilailla. Kahta tutkimusta lukuun ottamatta (munuaisensiirteen jälkeen) kaikissa tutkimuksissa oli mukana tavanomaisia kalsineuriinin estäjiin perustuvia hoitohaaroja, joissa ei käytetty everolimuusia. Everolimuusia tutkittiin yhdessä siklosporiinin kanssa munuaisensiirtopotilailla viidessä tutkimuksessa, joihin osallistui yhteensä 2 497 potilasta (mukaan lukien kaksi tutkimusta, joissa ei ollut kontrolliryhmää, jonka potilaat eivät saaneet everolimuusia), ja sydämensiirtopotilailla kolmessa tutkimuksessa, joihin osallistui yhteensä 1 531 potilasta (ITT-ryhmät, ks. kohta Farmakodynamiikka).

Everolimuusin ja takrolimuusin yhdistelmää tutkittiin yhdessä tutkimuksessa, johon osallistui 719 maksansiirtopotilasta (ITT-ryhmä, ks. kohta Farmakodynamiikka).

Kaikista yleisimmät haittatapahtumat ovat olleet infektiot, anemia, hyperlipidemia, diabetes mellituksen puhkeaminen, unettomuus, päänsärky, hypertensio, yskä, ummetus, pahoinvointi, perifeerinen ödeema, heikentynyt paraneminen (mukaan lukien nestekertymät keuhkoissa ja sydänpussissa).

Haittavaikutusten esiintyminen saattaa riippua immunosuppressiivisesta hoidosta (sen asteesta ja kestosta). Tutkimuksissa, joissa everolimuusi oli annosteltu yhdessä siklosporiinin kanssa, seerumin kreatiniiniarvon kohoamista havaittiin verrokkeja useammin potilailla, jotka saivat everolimuusia yhdessä maksimaalisten siklosporiinimikroemulsioannosten kanssa. Haittavaikutusten kokonaisesiintyvyys oli pienempi, kun siklosporiinimikroemulsion annosta pienennettiin (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Pienennetyn siklosporiiniannoksen kanssa annetun everolimuusin turvallisuusprofiili oli samanlainen kuin kolmessa avaintutkimuksessa (pivotal study), jossa siklosporiinia annettiin täysi annos, lukuun ottamatta sitä, että seerumin kreatiniinitason kohoaminen oli harvinaisempaa ja seerumin kreatiniinin keskiarvo ja mediaani olivat pienemmät kuin vaiheen III tutkimuksissa.

b) Taulukkomuotoinen yhteenveto haittavaikutuksista

Taukukossa 4 on esitetty vaiheen III everolimuusi-tutkimuksissa lääkkeeseen mahdollisesti tai todennäköisesti liittyviksi raportoidut haittavaikutukset. Ellei muuta mainita, taulukossa luetellut haittavaikutukset ovat sellaisia, joita vaiheen III tutkimuksissa ilmeni enemmän everolimuusi-hoitoa saaneilla potilailla kuin ei everolimuusia sisältävää standardihoitoa saaneilla potilailla, tai sellaisia, joita ilmeni saman verran everolimuusilla kuin vertailuvalmisteella niissä tapauksissa, joissa kyseinen haittavaikutus oli munuais- ja sydänsiirtoa koskeneissa tutkimuksissa käytetyn vertailuvalmisteen tunnettu haittavaikutus (ks. kohta Farmakodynamiikka). Ellei muuta mainita, kyseisen haittavaikutuksen profiili on suunnilleen samanlainen kaikissa elinsiirtoindikaatioissa. Haittavaikutukset on esitetty MedDRA:n elinjärjestelmän mukaan ryhmiteltyinä.

Haittavaikutukset on luokiteltu yleisyytensä mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Taulukko 4 Everolimuusiin mahdollisesti tai todennäköisesti liittyvät haittavaikutukset

Elinjärjestelmä

Esiintymistiheys

Haittavaikutus

Infektiot

Hyvin yleinen

Infektiot (virus-, bakteeri- ja sieni-infektiot), ylähengitystieinfektio, alempien hengitysteiden infektiot ja keuhkoinfektiot (mukaan lukien keuhkokuume)1, virtsatieinfektiot2

Yleinen

Sepsis, haavainfektio

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

Yleinen

Pahanlaatuiset tai luokittelemattomat kasvaimet, pahanlaatuiset ja luokittelemattomat ihokasvaimet

Melko harvinainen

Lymfoomat/lymfoproliferatiiviset häiriöt elinsiirron jälkeen (PTLD)

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen

Leukopenia, anemia/erytropenia, trombosytopenia1

Yleinen

Pansytopenia, tromboottiset mikroangiopatiat (mukaan lukien tromboottinen trombosytopeeninen purppura/hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä)

Umpieritys

Melko harvinainen

Hypogonadismi miehillä (testosteronitason pieneneminen, FSH- ja LH-tason suureneminen)

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin yleinen

Hyperlipidemia (kolesteroli ja triglyseridit), uuden diabeteksen puhkeaminen, hypokalemia

Psyykkiset häiriöt

Hyvin yleinen

Unettomuus, ahdistuneisuus

Hermosto

Hyvin yleinen

Päänsärky

Sydän

Hyvin yleinen

Nesteen kertyminen sydänpussiin3

Yleinen

Takykardia

Verisuonisto

Hyvin yleinen

Kohonnut verenpaine, laskimotromboemboliset tapahtumat

Yleinen

Lymfoseele4, nenäverenvuoto, munuaissiirteen tromboosi

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin yleinen

Keuhkopussin nestekertymä1, yskä1, hengenahdistus1

Melko harvinainen

Interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)5

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

Vatsakipu, ripuli, pahoinvointi, oksentelu

Yleinen

Haimatulehdus, stomatiitti/suun haavauma, suunielukipu

Maksa ja sappi

Melko harvinainen

Hepatiitti, joka ei johdu infektiosta; keltaisuus

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen

Angioödeema6, akne, ihottumat

Luusto, lihakset ja sidekudos

Yleinen

Lihaskivut, nivelkivut

Munuaiset ja virtsatiet

Yleinen

Proteinuria2, munuaistiehyiden nekroosi7

Sukuelimet ja rinnat

Yleinen

Erektiohäiriö, kuukautishäiriöt (mukaan luettuina amenorrea ja menorragia)

Melko harvinainen

Munasarjakysta

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

Raajojen turvotus, kipu, heikentynyt paraneminen, kuume

Yleinen

Arpityrä

Tutkimukset

Yleinen

Poikkeavat maksaentsyymiarvot8

1 yleisiä maksan- ja munuaisensiirron yhteydessä

2 yleisiä sydämen- ja maksansiirtojen yhteydessä

3 sydämensiirtojen yhteydessä

4 munuaisten- ja sydämensiirtojen yhteydessä

5 ILD:tä koskeva SMQ-haku (eli Standardised MedDRA Queries) osoitti ILD:n esiintyvyyden kliinisissä tutkimuksissa. Tämän laajan haun tuloksiin kuului myös ILD:hen läheisesti liittyvät tapaukset (esim. infektioita). Taulukossa annettu yleisyysluokitus perustuu tunnettujen tapausten lääketieteelliseen arviointiin.

6 lähinnä ACE:n estäjiä samanaikaisesti saaneilla potilailla

7 munuaisensiirron yhteydessä

8 γ-GT-, ASAT- ja ALAT-arvojen kohoaminen

c) Tiettyjen haittavaikutusten tarkemmat kuvaukset

Koska prekliiniset toksikologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että everolimuusi voi heikentää spermatogeneesiä, miehen hedelmättömyys on otettava huomioon pohdittaessa pitkäkestoisen Aderolio-hoidon mahdollisia riskejä. Kirjallisuudessa on raportoitu korjautuvaa atsoospermiaa ja oligospermiaa potilailla, joita on hoidettu mTOR-estäjillä.

Maligniteetteja kehittyi 3,1 %:lle potilaista, jotka saivat everolimuusia yhdessä muiden immunosuppressanttien kanssa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui yhteensä 3 256 potilasta ja joissa seuranta jatkui vähintään vuoden ajan. Ihon maligniteetteja kehittyi 1,0 %:lle ja lymfooma tai lymfoproliferatiivinen tauti 0,60 %:lle potilaista.

Keuhkojen intraparenkymaaliseen tulehdukseen (keuhkotulehdus) ja/tai etiologialtaan ei-tulehdukselliseen fibroosiin viittaavia interstitiaalisia keuhkosairaustapauksia on ilmennyt rapamysiiniä ja sen johdannaisia, mukaan lukien everolimuusi, saaneilla potilailla. Osa tapauksista oli kuolemaan johtavia. Useimmiten tila palautui ennalleen everolimuusi-lääkityksen lopettamisen jälkeen ja/tai kortikosteroidien lisäämisellä. Myös kuolemantapauksia on kuitenkin esiintynyt.

d) Lääkkeen markkinoille tulon jälkeen spontaanisti raportoidut haittavaikutukset

Seuraavat haittavaikutustiedot on koottu everolimuusin markkinoille tulon jälkeisen käytön yhteydessä tehdyistä spontaaniraporteista sekä kirjallisuudessa raportoiduista tapauksista. Koska nämä reaktiot on raportoitu vapaaehtoisesti ja tuntemattoman suuruisesta populaatiosta, näiden haittavaikutusten esiintyvyyttä ei voida arvioida luotettavasti. Haittavaikutusten yleisyys on siksi luokiteltu tuntemattomaksi. Taulukossa luetellut haittavaikutukset on ryhmitelty MedDRA:n elinjärjestelmäluokkien mukaan ja jokaisen luokan sisällä haittavaikutukset esitetään vakavuudeltaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 5 Spontaaniraporteissa ja kirjallisuudessa ilmoitetut haittavaikutukset (yleisyys tuntematon)

Elinjärjestelmä

Esiintymistiheys

Haittavaikutus

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Tuntematon

Raudanpuute

Verisuonisto

Tuntematon

Leukosytoklastinen vaskuliitti, lymfedeema

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Tuntematon

Pulmonaalinen alveolaarinen proteinoosi

Iho ja ihonalainen kudos

Tuntematon

Erytroderma

Pediatriset potilaat

Lapsia ja nuoria koskevat turvallisuustiedot perustuvat 36 kuukauden tietoihin munuaissiirteen saaneilla pediatrisilla potilailla ja 24 kuukauden tietoihin maksasiirteen saaneilla pediatrisilla potilailla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Eläintutkimuksissa everolimuusin akuutti toksisuus oli vähäistä. Letaliteettia ja vaikeaa toksisuutta ei havaittu suun kautta annettujen 2 000 mg/kg:n kerta-annosten (rajakoe) jälkeen hiirillä ja rotilla.

Kokemukset yliannostuksesta ihmisellä ovat erittäin rajallisia. Yhdessä tapauksessa 2-vuotias lapsi otti vahingossa 1,5 mg everolimuusia, eikä haittavaikutuksia havaittu. Elinsiirtopotilaille on annettu jopa 25 mg:n kerta-annoksia, ja akuutti siedettävyys on pysynyt hyväksyttävällä tasolla.

Yleiset tukihoitotoimenpiteet tulee aloittaa kaikissa yliannostustapauksissa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: selektiiviset immunosuppressiiviset lääkeaineet, ATC-koodi: LO4AA18

Vaikutusmekanismi

Everolimuusi on proliferaatiosignaalin estäjä, joka estää hylkimisreaktioita jyrsijöiden ja kädellisten (ei ihmisen) allotransplantaatiomalleissa. Everolimuusin immunosuppressiivinen vaikutus perustuu siihen, että se estää antigeenien aktivoimien T-solujen jakautumista ja sen kautta kloonautumista, jota T-soluspesifiset interleukiinit (esim. interleukiini-2 ja interleukiini-15) stimuloivat. Everolimuusi estää solunsisäistä viestintäreittiä, joka käynnistyy, kun näiden T-solujen kasvutekijät kiinnittyvät reseptoreihinsa, ja joka normaalisti aiheuttaa solunjakautumisen. Everolimuusi salpaa tämän signaalin ja pysäyttää solukierron G1-vaiheessa.

Molekyylitasolla everolimuusi muodostaa kompleksin sytoplasman proteiinin FKBP-12:n kanssa. Everolimuusin läsnä ollessa kasvutekijöiden stimuloima p70 S6 -kinaasin fosforylaatio estyy. Koska FRAP (m-TOR) säätelee p70 S6 ‑kinaasin fosforylaatiota, tämä havainto viittaa siihen, että everolimuusi-FKBP-12-kompleksi sitoutuu FRAP:iin ja siten häiritsee sen toimintaa. FRAP on avainproteiini solun metabolian, kasvun ja monistumisen säätelyssä. Siten FRAP:n toiminnan esto selittää everolimuusin aiheuttaman solukierron pysähtymisen.

Everolimuusin vaikutustapa on siis erilainen kuin siklosporiinin. Prekliinisissä allotransplantaatiomalleissa everolimuusin ja siklosporiinin yhdistelmä oli tehokkaampi kuin kumpikaan lääke yksinään.

Everolimuusin vaikutus ei rajoitu T-soluihin. Se estää yleisesti kasvutekijöiden stimuloimaa hematopoeettisten ja ei-hematopoeettisten solujen (esim. verisuonten sileälihassolujen) monistumista. Endoteelisolujen vaurioituminen laukaisee kasvutekijöiden stimuloiman verisuonten sileälihassolujen proliferaation ja johtaa neointiman muodostumiseen. Tällä on keskeinen merkitys kroonisen hylkimisen patogeneesissä. Everolimuusilla tehdyt prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet neointiman muodostumisen eston rottien aortan allotransplantaatiomallissa.

Kliininen teho ja turvallisuus

Munuaisensiirto

Everolimuusia tutkittiin kahdessa vaiheen III de novo -munuaissiirteen saaneita aikuisia koskevassa tutkimuksessa (B201 ja B251), joissa sitä annettiin kiinteinä 1,5 mg/vrk ja 3 mg/vrk annoksina yhdessä siklosporiinimikroemulsion standardiannosten ja kortikosteroidien kanssa. Vertailuvalmisteena käytettiin mykofenolaattimofetiilia (MMF) 1 g kahdesti vuorokaudessa. Ensisijaiset yhdistetyt päätetapahtumat olivat tehon menetys (koepalasta todettu akuutti hylkiminen, siirrännäisen menetys, kuolema tai seurannan epäonnistuminen) 6 kuukauden kohdalla ja siirrännäisen menetys, kuolema tai seurannan epäonnistuminen 12 kuukauden kohdalla. Näissä tutkimuksissa everolimuusi ei ollut teholtaan heikompi kuin MMF. Koepalasta todettujen akuuttien hylkimistapausten esiintyvyys oli B201-tutkimuksessa 6 kuukauden kohdalla 21,6 % everolimuusi-annoksella 1,5 mg/vrk, 18,2 % everolimuusi-annoksella 3 mg/vrk sekä 23,5 % MMF-ryhmässä. B251-tutkimuksessa ilmaantuvuus oli 17,1 % everolimuusi-annoksella 1,5 mg/vrk, 20,1 % everolimuusi-annoksella 3 mg/vrk sekä 23,5 % MMF-ryhmässä.

Siirteen toiminnan heikentymistä, johon liittyy seerumin kreatiniinin kohoamista, havaittiin useammin potilailla, jotka käyttivät everolimuusia yhdessä maksimaalisten siklosporiinimikroemulsioannosten kanssa, kuin MMF-potilailla. Tämä vaikutus viittaa siihen, että everolimuusi lisää siklosporiinin nefrotoksisuutta. Lääkeaineen pitoisuuden farmakodynaaminen analyysi osoitti, että munuaisten toiminta ei heikentynyt, kun siklosporiinialtistus pieneni, ja teho säilyi, kunhan everolimuusin jäännöspitoisuus veressä pysyi suurempana kuin 3 ng/ml. Tämä käsitys vahvistettiin myöhemmin kahdessa myöhemmässä vaiheen III tutkimuksessa (A2306, 237 potilasta ja A2307, 256 potilasta), joissa arvioitiin everolimuusin tehoa ja turvallisuutta annostasolla 1,5 mg/vrk ja 3 mg/vrk (aloitusannos; jatkoannostus halutun jäännöspitoisuuden ≥ 3 ng/ml perusteella) yhdessä pienennetyn siklosporiinialtistuksen kanssa. Molemmissa tutkimuksissa munuaistoiminta säilytettiin tehoa heikentämättä. Näissä tutkimuksissa ei kuitenkaan ollut ei everolimuusilla hoidettujen verrokkiryhmää. Vaiheen III satunnaistettu, avoin, kontrolloitu monikeskustutkimus A2309 on päättynyt. Tutkimuksessa 833 de novo ‑munuaisensiirtopotilasta satunnaistettiin jompaankumpaan everolimuusi-hoito-ohjelmaan, jotka erosivat toisistaan annostuksen suhteen ja joissa lääkkeeseen yhdistettiin pienennetty siklosporiiniannos tai tavanomainen hoito natriummykofenolaatin (MPA) ja siklosporiinin yhdistelmällä ja potilaita hoidettiin 12 kuukauden ajan. Kaikki potilaat saivat alkuhoitona basiliksimabia ennen siirtoleikkausta ja päivänä 4 siirtoleikkauksen jälkeen. Steroideja annettiin leikkauksen jälkeen tarvittaessa.

Everolimuusi-ryhmien aloitusannokset olivat 1,5 mg/vrk tai 3,0 mg/vrk jaettuna kahteen annokseen. Annostusta muutettiin myöhemmin päivästä 5 alkaen siten, että everolimuusin veren jäännöspitoisuuden tavoitetasot 3–8 ng/ml tai 6–12 ng/ml säilyivät. Natriummykofenolaatin annos oli 1,44 g/vrk. Siklosporiinin annostusta säädettiin siten, että veren jäännöspitoisuusikkunoiden tavoitetasot säilytettiin taulukon 6 mukaisesti. Everolimuusin ja siklosporiinin (C0 ja C2) todelliset, mitatut pitoisuudet veressä on esitetty taulukossa 7.

Vaikka everolimuusin suurempi annos oli yhtä tehokas kuin pienempiannoksinen hoito, suuremman annoksen kokonaisturvallisuus oli huonompi, ja siksi suuriannoksista hoito-ohjelmaa ei suositella.

Pieniannoksista everolimuusi-hoito-ohjelmaa suositellaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Taulukko 6 Tutkimus A2309: Siklosporiinin ja everolimuusin veren jäännöspitoisuusikkunoiden tavoitetasot

Siklosporiinin tavoitetaso (ng/ml)

Kuukausi 1

Kuukausi 2–3

Kuukausi 4–5

Kuukausi 6-

12

Everolimuusi -ryhmät

100–200

75–150

50–100

25–50

MPA-ryhmä

200–300

100–250

100–250

100–250

Taulukko 7 Tutkimus A2309: Siklosporiinin ja everolimuusin mitatut jäännöspitoisuudet veressä

Jäännöspitoisuudet (ng/ml)

Everolimuusi-ryhmät (pieniannoksinen siklosporiini)

MPA (tavanomainen siklosporiini)

Everolimuusi 1,5 mg

Everolimuusi 3,0 mg

Myfortic 1,44 g

Siklosporiini

C0

C2

C0

C2

C0

C2

Päivä 7

195 ± 106

847 ± 412

192 ± 104

718 ± 319

239 ± 130

934 ± 438

Kuukausi 1

173 ± 84

770 ± 364

177 ± 99

762 ±

378

250 ± 119

992 ± 482

Kuukausi 3

122 ± 53

580 ± 322

123 ± 75

548 ± 272

182 ± 65

821 ± 273

Kuukausi 6

88 ± 55

408 ± 226

80 ± 40

426 ± 225

163 ± 103

751 ± 269

Kuukausi 9

55± 24

319 ± 172

51 ± 30

296 ± 183

149 ± 69

648 ± 265

Kuukausi 12

55 ± 38

291 ± 155

49 ± 27

281 ± 198

137 ± 55

587± 241

Everolimuusi

(Tavoite C0 3–8)

(Tavoite C0 6–12)

-

Päivä 7

4,5 ± 2,3

8,3 ± 4,8

-

Kuukausi 1

5,3 ± 2,2

8,6 ± 3,9

-

Kuukausi 3

6,0 ± 2,7

8,8 ± 3,6

-

Kuukausi 6

5,3 ± 1,9

8,0 ± 3,1

-

Kuukausi 9

5,3 ± 1,9

7,7 ± 2,6

-

Kuukausi 12

5,3 ± 2,3

7,9 ± 3,5

-

Luvut ovat mitattujen arvojen keskiarvoja ± SD ja C0 = jäännöspitoisuus, C2 = 2 tuntia annon jälkeen mitattu arvo.

Ensisijainen tehon päätemuuttuja oli yhdistetty hoidon epäonnistumisen muuttuja (koepalasta todettu akuutti hylkimisreaktio [BPAR], siirteen menetys, kuolema tai kadonnut seurannasta [loss to follow-up]). Tulokset on esitetty taulukossa 8.

Taulukko 8 Tutkimus A2309: Yhdistyt ja yksittäiset tehon päätemuuttujat 6 ja 12 kuukauden kohdalla (esiintyvyys ITT-populaatiossa)

Everolimuusi 1,5 mg

N = 277

% (n)

Everolimuusi 3,0 mg

N = 279

% (n)

MPA 1,44 g

N = 277

% (n)

6 kk

12 kk

6 kk

12 kk

6 kk

12 kk

Yhdistetyt päätemuuttujat (1kriteeri)

19,1 (53)

25,3 (70)

16,8 (47)

21,5 (60)

18,8 (52)

24,2 (67)

Ero % (Everolimuusi - MPA)

0,4 %

1,1 %

-1,9 %

-2,7 %

-

-

95 % CI

(-6,2,

6,9)

(-6,1,

8,3)

(-8,3,

4,4)

(-9,7, 4,3)

-

-

Yksittäiset päätemuuttujat (2kriteerit)

Hoidetut BPAR

10,8 (30)

16,2 (45)

10,0 (28)

13,3 (37)

13,7 (38)

17,0 (47)

Siirteen menetys

4,0 (11)

4,3 (12)

3,9 (11)

4,7 (13)

2,9 (8)

3,2 (9)

Kuolema

2,2 (6)

2,5 (7)

1,8 (5)

3,2 (9)

1,1 (3)

2,2 (6)

Kadonnut seurannasta

3,6 (10)

4,3 (12)

2,5 (7)

2,5 (7)

1,8 (5)

3,2 (9)

Yhdistetyt päätemuuttujat (2kriteerit)

Siirteen menetys /Kuolema

5,8 (16)

6,5 (18)

5,7 (16)

7,5 (21)

4,0 (11)

5,4 (15)

Siirteen menetys /Kuolema /Kadonnut seurannasta

9,4 (26)

10,8 (30)

8,2 (23)

10,0 (28)

5,8 (16)

8,7 (24)

kk = kuukausi, 10 = ensisijainen, 20 = toissijainen, CI = luottamusväli, vähintään samanarvoisuus ‑marginaali oli 10 %

Yhdistetty päätemuuttuja: hoidetut koepalasta todetut akuutit hylkimisreaktiot (BPAR), siirteen menetys, kuolema tai seurannasta katoaminen

Muutokset munuaisten toiminnassa glomerulusten suodatusnopeudesta (GFR) laskettuna käyttäen MDRD-kaavaa on esitetty taulukossa 9.

Proteinuriaa arvioitiin suunnitelluilla tutkimuskäynneillä käyttäen virtsan proteiinien/kreatiniinin spot-analyysiä (ks. taulukko 10). Tällöin havaittiin pitoisuusvaikutus, joka osoitti proteinurian määrän ja everolimuusin jäännöspitoisuuksien välisen suhteen erityisesti 8 ng/ml suuremmilla Cmin-arvoilla.

Haittavaikutukset, joita ilmoitettiin useammin suositeltua (pieniannoksista) everolimuusi-hoito-ohjelmaa noudattavassa ryhmässä kuin MPA:ta saaneessa verrokkiryhmässä, on sisällytetty taulukkoon 4. Everolimuusi-ryhmässä ilmoitettiin harvemmin virusinfektioita, mikä pääasiassa johtui pienemmästä CMV-infektioiden (0,7 % vs. 5,95 % ja BK-virusinfektioiden (1,5 % vs. 4,8 %) määrästä.

Taulukko 9 Tutkimus A2309: Munuaisten toiminta (MDRD-kaavalla laskettu GFR) 12 kuukauden kohdalla (ITT-populaatio)

Everolimuusi 1,5 mg

N = 277

Everolimuusi 3,0 mg

N = 279

MPA 1,44 g

N = 277

12 kk:n keskimääräinen GFR (ml/min/1,73 m2)

54,6

51,3

52,2

Keskiarvojen ero (everolimuusi - MPA)

2,37

-0,89

-

95 % CI

(-1,7, 6,4)

(-5,0, 3,2)

-

12 kuukauden puuttuvien GFR-arvojen imputointi: siirteen menetys = 0; kuolema tai munuaistoiminnan seurannasta katoaminen = LOCF1 (last-observation-carried-forward-lähestymistapa 1: Hoidon päättyminen [12 kk asti]).

MDRD: Modification of Diet in Renal Disease

Taulukko 10 Tutkimus A2309: Virtsan proteiinien ja kreatiniinin suhde

Proteinurian vaikeusaste (mg/mmol)

Hoito

Normaali % (n)

(< 3,39)

Lievä % (n)

(3,39 – < 33,9)

Subnefroottinen % (n)

(33,9 – < 339)

Nefroottinen % (n) (> 339)

Kuukausi 12 (TED)

Everolimuusi 1,5 mg

0,4 (1)

64,2 (174)

32,5 (88)

3,0 (8)

Everolimuusi 3 mg

0,7 (2)

59,2 (164)

33,9 (94)

5,8 (16)

MPA 1,44 g

1,8 (5)

73,1 (198)

20,7 (56)

4,1 (11)

1 mg/mmol = 8,84 mg/g

TED: Hoidon päätetapahtuma (kk:n 12 arvo tai last observation carried forward)

Sydämensiirto

Vaiheen III sydäntutkimuksessa (B253) verrattiin everolimuusia annostasolla 1,5 mg/vrk ja 3 mg/vrk yhdessä standardiannoksisen siklosporiinimikroemulsion ja kortikosteroidien kanssa atsatiopriiniin (AZA) annostasolla 1–3 mg/kg/vrk. Ensisijainen yhdistetty päätetapahtuma koostui seuraavista: akuutin hylkimisen esiintyvyys ≥ ISHLT-aste 3A; akuutti hylkiminen, johon liittyy hemodynaaminen heikkeneminen, siirteen menetys, potilaan kuolema tai seurannan epäonnistuminen 6, 12 ja 24 kuukauden kohdalla. Molemmat everolimuusi-annokset olivat tehokkaampia kuin AZA 6, 12 ja 24 kuukauden kohdalla. Koepalasta todettujen akuuttien hylkimistapausten ilmaantuvuus (≥ ISHLT-aste 3A) 6 kuukauden kohdalla oli 27,8 % ryhmässä, joka sai everolimuusia 1,5 mg vuorokaudessa, 19 % ryhmässä, joka sai everolimuusia 3 mg vuorokaudessa ja 41,6 % AZA-ryhmässä (p = 0,003 1,5 mg vs. verrokkiryhmä, < 0,001 3 mg vs. verrokkiryhmä).

Tutkimushenkilöiden alaryhmässä sepelvaltimoiden intravaskulaarisen ultraäänitutkimuksen perusteella molemmat everolimuusi-annokset olivat tilastollisesti merkitsevästi tehokkaampia kuin AZA siirteen vaskulopatian (verisuonen sisäkalvon maksimaalisen paksuuden lisääntyminen ≥ 0,5 mm lähtötasosta vähintään yhdessä automaattisesti otetun sarjan kaltaistetussa leikkeessä) ehkäisyssä. Siirteen vaskulopatia on tärkeä riskitekijä, joka voi ajan mittaan johtaa siirteen menetykseen.

Potilailla, jotka käyttivät everolimuusia yhdessä täysien siklosporiinimikroemulsioannosten kanssa, seerumin kreatiniinin kohoaminen oli yleisempää kuin AZA-potilailla. Nämä tulokset osoittivat, että everolimuusi lisää siklosporiinin indusoimaa munuaistoksisuutta.

Tutkimus A2411 oli satunnaistettu, 12 kuukautta kestävä, avoin tutkimus, joka vertasi everolimuusi-valmistetta yhdistettynä alennettujen siklosporiinimikroemulsio- ja kortikosteroidiannoksien kanssa mykofenolaattimofetiiliin (MMF) ja tavallisiin siklosporiinimikroemulsio- ja kortikosteroidiannoksiin de novo ‑sydämensiirtopotilailla. everolimuusin aloitusannos oli 1,5 mg/päivä, ja annos sovitettiin, jotta veren everolimuusin jäännöspitoisuuden tavoitearvot pysyisivät 3–8 ng/ml välisellä tasolla. MMF aloitettiin annoksella 1 500 mg kahdesti päivässä. Siklosporiinimikroemulsioannokset sovitettiin seuraaviin jäännöspitoisuuksien tavoitearvoihin (ng/ml):

Taulukko 11 Siklosporiinin jäännöspitoisuuksien tavoitearvot/kuukausi

Siklosporiinin tavoite C0

Kuukausi 1

Kuukausi 2

Kuukausi 3–4

Kuukausi 5–6

Kuukausi 7–12

Everolimuusi -ryhmä

200–350

150–250

100–200

75–150

50–100

MMF-ryhmä

200–350

200–350

200–300

150–250

100–250

Todelliset mitatut pitoisuudet veressä näkyvät taulukossa 12.

Taulukko 12 Tutkimus A2411: Tilastollinen yhteenveto veren CsA-pitoisuuksista* (keskiarvo ± SD)

Everolimuusi-ryhmä

(n = 91)

MMF-ryhmä

(n = 83)

Käynti

C0

C0

Päivä 4

154 ± 71

n = 79

155 ± 96

n = 74

Kuukausi 1

245 ± 99

n = 76

308 ± 96

n = 71

Kuukausi 3

199 ± 96

n = 70

256 ± 73

n = 70

Kuukausi 6

157 ± 61

n = 73

219 ± 83

n = 67

Kuukausi 9

133 ± 67

n = 72

187 ± 58

n = 64

Kuukausi 12

110 ± 50

n = 68

180 ± 55

n = 64

* jäännöspitoisuudet kokoverestä (C0)

Muutokset munuaistoiminnassa näkyvät taulukossa 13. Tehon tulokset näkyvät taulukossa 14.

Taulukko 13 Tutkimus A2411: Muutokset kreatiniinipuhdistumassa tutkimuksen aikana (potilaat, joilla oli parittaiset arvot)

Arvioitu kreatiniinipuhdistuma (Cockroft-Gault)* ml/min

Lähtöarvo

Keskiarvo

(±SD)

Arvo

mittausajankohtana

Keskiarvo (±SD)

Ero ryhmien välillä

Keskiarvo (95%

luottamusväli)

Kuukausi 1

Everolimuusi (n = 87)

73,8 (± 27,8)

68,5 (± 31,5)

-7,3

(-18,1; 3,4)

MMF (n = 78)

77,4 (± 32,6)

79,4 (± 36,0)

Kuukausi 6

Everolimuusi (n = 83)

74,4 (± 28,2)

65,4 (± 24,7)

-5,0

(-13,6; 2,9)

MMF (n = 72)

76,0 (± 31,8)

72,4 (± 26,4)

Kuukausi 12

Everolimuusi (n = 71)

74,8 (± 28,3)

68,7 (± 27,7)

-1,8

(-11,2; 7,5)

MMF (n = 71)

76,2 (± 32,1)

71,9 (± 30,0)

* sisältäen potilaita, joilla on arvoja sekä lähtöarvon että käynnin kohdalla

Taulukko 14 Tutkimus A2411: Tehoon liittyvät tapahtumat (ilmaantuvuus ITT-populaatiossa)

Tehon päätetapahtuma

Everolimuusi n = 92

MMF

n = 84

Ero tapahtumien

määrässä

Keskiarvo (95 % luottamusväli)

6 kuukauden kohdalla

Biopsialla osoitettu akuutti hyljintäreaktio ≥ ISHLT-aste 3A

18 (19,6 %)

23 (27,4 %)

-7,8 (-20,3, 4,7)

Yhdistelmätehoa ei saavutettu*

26 (28,3 %)

31 (36,9 %)

-8,6 (-22,5, 5,2)

12 kuukauden kohdalla

Biopsialla osoitettu akuutti hyljintäreaktio ≥ ISHLT-aste 3A

21 (22,8 %)

25 (29,8 %)

-6,9 (-19,9, 6,1)

Yhdistelmätehoa ei saavutettu*

30 (32,6 %)

35 (41,7 %)

-9.1 (-23,3, 5,2)

Kuolema tai siirteenmenetys/retransplantaatio

10 (10,9 %)

10 (11,9 %)

-

* Yhdistelmätehoa ei saavutettu: mikä tahansa seuraavista – akuutti hyljintäreaktio ≥ aste 3A, akuutti hyljintäreaktio, jossa hemodynaaminen heikentymä, siirteen menetys, kuolema tai seurannan menetys.

Avoimessa, satunnaistetussa faasin III monikeskustutkimuksessa A2310 verrattiin kahta eri everolimuusin ja tavallista alhaisemman siklosporiiniannoksen yhdistelmähoitoa mykofenolaattimofetiilin (MMF) ja siklosporiinin vakioyhdistelmähoitoon 24 kuukauden ajan. Induktiohoidon käyttö riippui tutkimuskeskuksesta (joko basiliksimabia, tymoglobuliinia tai ei induktiota lainkaan). Kaikki potilaat saivat lisäksi kortikosteroideja.

Everolimuusia saaneiden ryhmissä aloitusannokset olivat 1,5 mg/vrk ja 3 mg/vrk. Aloitusannoksia säädettiin tämän jälkeen siten, että saavutettiin ennalta asetetut tavoitepitoisuudet veressä (everolimuusin jäännöspitoisuuden tavoitearvot veressä olivat vastaavasti 3–8 ng/ml ja 6–12 ng/ml). Tutkimuksessa käytetty mykofenolaattimofetiiliannos (MMF) oli 3 g/vrk. Siklosporiinin osalta tavoiteltiin samaa jäännöspitoisuutta veressä kuin tutkimuksessa A2411. Everolimuusin ja siklosporiinin pitoisuudet veressä on esitetty taulukossa 15.

Potilaiden rekrytointi suuremman, kokeellisen everolimuusi-annoksen ryhmään keskeytettiin ennenaikaisesti, sillä tässä ryhmässä potilaiden kuolemaan johtaneiden infektioiden ja kardiovaskulaaristen häiriöiden lukumäärät kasvoivat tavallista suuremmiksi satunnaistamisen jälkeisten ensimmäisten 90 päivän aikana.

Taulukko 15 Tutkimus A2310: Siklosporiinin (CsA) ja everolimuusin mitatut jäännöspitoisuudet veressä

Käynnin ajankohta 

1,5 mg Everolimuusi-valmistetta / tavallista pienempi annos siklosporiinia

n = 279

3 g MMF / standardiannos siklosporiinia n = 268

Everolimuusi (C0 ng/ml)

Siklosporiini (C0 ng/ml)

Päivä 4

5,7 (4,6)

153 (103)

151 (101)

1. kk

5,2 (2,4)

247 (91)

269 (99)

3. kk

5,4 (2,6)

209 (86)

245 (90)

6. kk

5,7 (2,3)

151 (76)

202 (72)

9. kk

5,5 (2,2)

117 (77)

176 (64)

12. kk

5,4 (2,0)

102 (48)

167 (66)

Luvut ovat mitattujen C0-arvojen (eli jäännöspitoisuuksien) keskiarvoja (± standardipoikkeama)

Tutkimuksen tehoa koskevat tulokset 12 kuukauden kohdalla esitetään taulukossa 16.

Taulukko 16 Tutkimus A2310: Tehoa koskevien päätemuuttujien ilmaantuvuus hoitoryhmittäin (ITT-populaatio – 12 kuukauden jälkeen tehty analyysi)

Everolimuusi 1,5 mg

n = 279

MMF

n = 271

Tehoa koskevat päätemuuttujat

n (%)

n (%)

Ensisijainen muuttuja: Hoitotehon epäonnistuminen, yhdistetty päätemuuttuja

99 (35,1)

91 (33,6)

- Hemodynamiikan heikkenemiseen liittyvä akuutti hyljintäreaktio

11 (3,9)

7 (2,6)

- Biopsialla osoitettu akuutti hyljintäreaktio; ISHLT:n aste ≥ 3A

63 (22,3)

67 (24,7)

- Kuolema

22 (7,8)

13 (4,8)

- Siirteen menetys/retransplantaatio

4 (1,4)

5 (1,8)

- Potilas kadonnut seurannasta

9 (3,2)

10 (3,7)

Hoitotehon epäonnistuminen, yhdistetty päätemuuttuja sisältää seuraavat: biopsialla osoitetut akuutit hyljintäreaktiot (ISHLT:n aste ≥ 3A), hemodynamiikan heikkenemiseen liittyvät akuutit hyljintäreaktiot, siirteen menetykset/retransplantaatiot, kuolemantapaukset sekä seurannasta kadonneet potilaat.

Everolimuusi-ryhmän korkeampi kuolleisuusluku verrattuna MMF-ryhmään johtui pääosin kuolemaan johtaneiden infektioiden suuremmasta ilmaantuvuudesta ensimmäisten kolmen kuukauden aikana elinsiirrosta sellaisilla everolimuusi-ryhmän potilailla, jotka olivat saaneet tymoglobuliini-induktiohoitoa. Kuolemaan johtaneiden tapahtumien osuus tymoglobuliinia saaneiden potilaiden keskuudessa oli erityisen huomattava sellaisten potilaiden kohdalla, jotka olivat sairaalahoidossa ennen elinsiirtoa ja joilla oli vasemman kammion apupumppu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten toiminta (arvioituna MDRD-kaavalla lasketun glomerulusten suodatusnopeuden avulla) tutkimuksen A2310 aikana oli 5,5 ml/min/1,73 m2 (97,5 %:n luottamusväli: -10,9 – -0,2) alhaisempi 1,5 mg everolimuusia saaneiden ryhmässä kuin MMF-ryhmässä tutkimuskuukautena 12.

Tätä eroa nähtiin pääosin sellaisissa tutkimuskeskuksissa, joissa everolimuusia saavien potilaiden keskimääräisiä siklosporiinitasoja pidettiin samansuuruisina koko tutkimuksen ajan, sekä potilailla, jotka oli satunnaistettu vertailuryhmään. Tämä löydös osoittaa, miten tärkeää siklosporiinitasojen alentaminen on, jos lääkettä käytetään yhdessä everolimuusin kanssa. Ohjeet siklosporiinitasojen alentamiseksi on annettu taulukossa 17 (ks. lisäksi kohta Annostus ja antotapa):

Taulukko 17 Siklosporiinin jäännöspitoisuuksien tavoitearvot/kuukausi

Alimman siklosporiinitason (C0) tavoitearvo

1. kk

2. kk

3.– 4. kk

5.–6. kk

7.–12. kk

Everolimuusi-ryhmä

200–350

150–250

100–200

75–150

50–100

MMF-ryhmä

200–350

200–350

200–300

150–250

100–250

Lisäksi erot johtuivat pääosin ensimmäisen elinsiirron jälkeisen kuukauden aikana kehittyneestä erosta. Tässä vaiheessa potilaiden hemodynaaminen tila on edelleen epävakaa, mikä mahdollisesti vääristää munuaisten toiminnan analyysiä. Tämän jälkeen keskimääräisen glomerulusten suodatusnopeuden hidastuminen kuukaudesta 1 kuukauteen 12 saakka oli merkittävästi pienempi everolimuusia saaneilla potilailla verrattuna vertailuryhmän potilaisiin (-6,4 vs. -13,7 ml/min; p = 0,002).

Proteinuria, mitattuna virtsan kertanäytteistä ja ilmaistuna virtsan proteiini-kreatiniinisuhteena, oli yleisesti ottaen suurempaa everolimuusi-ryhmässä. Subnefroottisia arvoja todettiin 22 %:lla everolimuusia saaneista potilaista ja 8,6 %:lla MMF-hoitoa saaneista. Nefroottisia arvoja raportoitiin myös kahdella potilaalla (0,8 %:lla) molemmissa hoitoryhmissä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tutkimuksen A2310 everolimuusiryhmän (annos: 1,5 mg) haittavaikutukset vastasivat taulukossa 4 esitettyjä haittavaikutuksia. Virusinfektioita raportoitiin vähemmän everolimuusia saaneilla potilailla verrattuna MMF-hoitoa saaneisiin potilaisiin, mikä pääosin johtui alhaisemmasta raportoitujen CMV-infektioiden määrästä (7,2 % vs. 19,4 %).

Maksansiirto

Vaiheen III maksansiirtotutkimuksessa (H2304) aikuispotilaille annettiin pienennettyä takrolimuusialtistusta ja 1,0 mg everolimuusia kahdesti vuorokaudessa. Everolimuusi aloitettiin aloitusannoksella 4 viikon kuluttua maksansiirrosta, ja verrokkina tutkimuksessa oli tavanomainen takrolimuusialtistus. Everolimuusi-annosta muutettiin siten, että everolimuusin jäännöspitoisuudet veressä pysyivät tavoitevälillä 3–8 ng/ml siinä hoitohaarassa, jossa käytettiin everolimuusia ja vähennettyä takrolimuusiannosta. Seuraavaksi takrolimuusiannoksia muutettiin siten, että jäännöspitoisuudet pysyivät 12 kuukauden ajan tavoitevälillä 3–5 ng/ml siinä hoitohaarassa, jossa käytettiin everolimuusia ja vähennettyä takrolimuusiannosta.

Ainoastaan 2,6 % tutkimushenkilöistä H2304-tutkimuksessa oli tummaihoisia, joten tämä tutkimus tarjoaa rajatusti tietoa tehosta ja turvallisuudesta tässä väestöryhmässä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kaiken kaikkiaan 12 kuukauden analyysissä yhdistetyn päätemuuttujan (hoidettu, koepalasta todettu akuutti hylkimisreaktio [tBPAR], siirrännäisen menetys tai kuolema) esiintyvyys oli pienempi siinä hoitohaarassa, jossa käytettiin everolimuusia ja vähennettyä takrolimuusia (6,7 %), kuin pelkkää takrolimuusia saaneiden hoitohaarassa (9,7 %). Myös 24 kuukauden tulokset olivat yhdenmukaisia näiden tulosten kanssa (ks. taulukko 18).

Yhdistetyn päätemuuttujan yksittäisten osatekijöiden tulokset on esitetty taulukossa 19.

Taulukko 18 Tutkimus H2304: Hoitoryhmien ensisijaisten tehon päätemuuttujien Kaplan–Meier (KM) -ilmaantuvuuslukujen vertailu (ITT-populaatio – 12 ja 24 kuukauden analyysi)

Tilastoitava tieto

EVR ja vähennetty TAC

N = 245

TAC-vertailu

N = 243

12 kuukautta

24 kuukautta

12 kuukautta

24 kuukautta

Yhdistettyjen tehoon liittyvien epäonnistumisten (tBPAR, siirrännäisen menetys tai kuolema) määrä satunnaistamisesta kuukauteen 24/12 asti

16

24

23

29

KM-arvio yhdistettyjen tehoon liittyvien epäonnistumisten (tBPAR, siirrännäisen menetys tai kuolema) ilmaantuvuusluvusta kuukautena 24/12

6,7 %

10,3 %

9,7 %

12,5 %

KM-arvioiden ero (verrokkiin nähden)

-3,0 %

2,2 %

97,5 %:n luottamusväli erolle

(-8,7 %, 2,6 %)

(-8,8 %, 4,4 %)

p-arvo, Z-koe (EVR ja vähennetty TAC – verrokki = 0) (ei eroa -koe)

0,230

0,452

p-arvo*, Z-koe (EVR ja vähennetty TAC – verrokki ≥ 0,12) (non-inferiority-testi)

< 0,001

< 0,001

*tBPAR = hoidettu, koepalasta todettu akuutti hylkimisreaktio

Taulukko 19 Tutkimus H2304: Hoitoryhmien toissijaisten tehon päätemuuttujien ilmaantuvuuslukujen vertailu (ITT-populaatio – 12 kuukauden ja 24 kuukauden analyysi)

Tehon päätemuuttujat

EVR / vähennetty TAC N = 245

n (%)

TAC-vertailu

N = 243

n (%)

Riskiero (95 %:n luottamusväli)

p-arvo*

Siirrännäisen menetys

12 kuukautta

6 (2,4)

3 (1,2)

1,2 (-7,8; 10,2)

0,5038

24 kuukautta

9 (3,9)

7 (3,2)

0,8 % (-3,2; 4,7)

0,661

Kuolema

12 kuukautta

9 (3,7)

6 (2,5)

1,2 (-7,8; 10,1)

0,6015

24 kuukautta

12 (5,2)

10 (4,4)

0,8 % (-3,7; 5,2)

0,701

BPAR1

12 kuukautta

10 (4,1)

26 (10,7)

-6,6 (-11,2; -2,0)

0,0052

24 kuukautta

14 (6,1)

30 (13,3)

-7,2 % (-13,5; -0,9)

0,010

tBPAR2

12 kuukautta

7 (2,9)

17 (7,0)

-4,1 (-8,0; -0,3)

0,0345

24 kuukautta

11 (4,8)

18 (7,7)

-2,9 % (-7,9; 2,2)

0,203

1. BPAR = koepalasta todettu akuutti hylkimisreaktio; 2. tBPAR = hoidettu, koepalasta todettu akuutti hylkimisreaktio

* Kaikki p-arvot ovat kaksitahoiselle testille, ja niitä verrattiin merkitsevyystasoon 0,05.

Hoitoryhmien vertailu glomerulusten laskennallisen suodatusnopeuden (eGFR) (MDRD4) [ml/min/1,73 m2] suhteen satunnaistamisajankohdasta (päivästä 30) kuukauteen 12 ja 24 asti osoitti selvästi paremman munuaisten toiminnan hoitohaarassa, jossa käytettiin everolimuusia ja vähennettyä takrolimuusia (ks. taulukko 20).

Taulukko 20 Tutkimus H2304: Hoitoryhmien vertailu glomerulusten laskennallisen suodatusnopeuden (eGFR) (MDRD4) suhteen 12 kuukauden kuluttua (ITT-populaatio – 12 kuukauden ja 24 kuukauden analyysi)

Ero verrokkiin nähden

Hoito

N

Pienimmän neliösumman keskiarvo (keskivirhe)

Pienimmän neliösumman keskiarvo (keskivirhe)

97,5 %:n luottamusväli

p-arvo (1)

p-arvo (2)

EVR ja vähennetty

TAC

12 kuukautta

244

-2,23 (1,54)

8,50 (2,12)

(3,74; 13,27)

< 0,001

< 0,001

24 kuukautta

245

-7,94 (1,53)

6,66 (2,12)

(1,9; 11,42)

< 0,0001

0,0018

TAC-verrokki

12 kuukautta

243

-10,73 (1,54)

24 kuukautta

243

-14,60 (1,54)

Pienimmän neliösumman keskiarvot, 97,5 %:n luottamusvälit ja p-arvot on saatu kovarianssimallista (ANCOVA), joka sisältää hoidon ja HCV-tilan tekijöinä ja lähtötason glomerulusten laskennallisen suodatusnopeuden (eGFR) kovarianssina.

p-arvo (1): non-inferiority-koe NI-marginaalilla = -6 ml/min/1,73 m2, yksitahoisella tasolla 0,0125.

p-arvo (2): paremmuustesti kaksitahoisilla tasoilla 0,025.

Pediatriset potilaat

Aderolio-valmistetta ei pidä käyttää pediatrisille munuais‑ tai maksasiirteen saaneille potilaille. Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa sydänsiirteen saaneita pediatrisia potilaita koskevat tutkimustulokset (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Everolimuusia tutkittiin 12 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa ja 24 kuukauden lisäseurannassa allogeenisen munuaissiirteen saaneilla pediatrisilla potilailla (1–18-vuotiailla; n = 106). Tässä satunnaistetussa, avoimessa, kahdella rinnakkaisryhmällä (1:1) toteutetussa monikeskustutkimuksessa arvioitiin everolimuusin käyttöä yhdessä pienennetyn takrolimuusiannoksen ja kortikosteroidihoidon lopetuksen kanssa 6 kuukauden kuluttua siirrosta verrattuna mykofenolaattimofetiilin ja tavanomaisen takrolimuusiannoksen yhdistelmään. Yhdessä pienennetyn takrolimuusiannoksen ja steroidihoidon lopetuksen kanssa annetun everolimuusin teho (9,6 %, 5/52) oli 12 kuukauden kohdalla verrattavissa mykofenolaattimofetiilin ja tavanomaisen takrolimuusiannoksen yhdistelmään (5,6 %, 3/54) ensisijaisen yhdistetyn tehon päätemuuttujan osalta, joka oli hoidon epäonnistuminen (CEF) eli koepalasta todettu akuutti hylkimisreaktio (BPAR), siirteen menetys tai kuolema Kaikki tapahtumat olivat BPAR-reaktioita; siirteen menetyksiä tai kuolemia ei todettu.

36 kuukauden seurannassa CEF-päätemuuttuja oli vastaava molemmissa hoitoryhmissä, kun hoidettu BPAR todettiin viidellä potilaalla molemmissa ryhmissä. Yhdellä potilaalla (2,1 %) raportoitiin siirteen menetys everolimuusia ja pienennettyä takrolimuusiannosta saaneiden ryhmässä ja kahdella potilaalla (3,8 %) mykofenolaattimofetiilia ja tavanomaista takrolimuusiannosta saaneiden ryhmässä. Tutkimuksen aikana ei raportoitu kuolemantapauksia.

Everolimuusia munuaissiirron jälkeen saaneiden aikuisten tietojen ekstrapolointi pediatrisiin tutkimustietoihin ja kirjallisuudesta saadut tiedot osoittivat, että yhdistetyn tehon päätemuuttujan arvo oli pienempi kuin aikuisilla oli todettu. Glomerulusten laskennallisen suodatusnopeuden (eGFR:n) mukaan laskettu munuaisten toimintakyky oli oli vastaava molemmissa tutkimusryhmissä.

Everolimuusi-ryhmässä yhteensä 35 % potilaista (18/52) ja vertailuryhmässä 17 % potilaista (9/54) lopetti tutkimuslääkkeen käytön haittatapahtumien/infektioiden takia. Suurin osa tutkimushoidon ennenaikaiseen lopettamiseen johtaneista haittatapahtumista/infektioista oli yksittäisiä tapahtumia, eikä niitä ilmoitettu useammalla kuin yhdellä potilaalla. Everolimuusia ja pienennettyä takrolimuusiannosta saaneiden ryhmässä kahdella potilaalla ilmoitettiin siirteen jälkeinen lymfoproliferatiivinen sairaus (PTLD) ja yhdellä potilaalla hepatosellulaarinen karsinooma.

24 kuukautta kestäneessä, yhden hoitohaaran monikeskustutkimuksessa arvioitiin everolimuusia yhdessä pienennetyn takrolimuusiannoksen tai siklosporiiniannoksen kanssa allogeenisen maksasiirteen saaneilla pediatrisilla potilailla (ikä 1 kuukaudesta 18 vuoteen; n = 56), jotka saivat joko täysikokoisen maksasiirteen tai teknisesti modifioidun maksasiirteen kuolleelta tai elävältä luovuttajalta. Hoidon epäonnistuminen määriteltiin yhdistettynä tehon päätemuuttujana (tBPAR, siirteen menetys tai kuolema 12 kuukauden kohdalla). Kaksi potilasta 56 potilaasta saavutti hoidon epäonnistumista koskevan ensisijaisen yhdistetyn tehon päätemuuttujan tai jonkin sen osatekijöistä. Kuolemia tai siirteen menetyksiä ei todettu 24 kuukauden hoidon aikana. Munuaisten toiminnan paraneminen mitattuna eGFR-keskiarvon paranemisena satunnaistamisesta 12 kuukauteen asti oli 6,3 ml/min/1,73 m2. Munuaisten toiminnan paranemista havaittiin myös 24 kuukauden kohdalla, sillä eGFR-keskiarvo parani lähtötilanteesta 4,5 ml/min/1,73 m2.

Maksasiirteen saaneilla pediatrisilla potilailla ei todettu haitallisia vaikutuksia kasvuun tai sukupuoliseen kypsymiseen. Kun maksasiirteen saaneita pediatrisia potilaita verrattiin turvallisuusanalyysissa aikuisiin ja julkaistuun kirjallisuuteen, havaittiin kuitenkin kolme pääasiallista turvallisuushuolta: tutkimuslääkityksen käytön ennenaikaisesti lopettaneiden suuri osuus, sairaalahoitoon johtavat vakavat infektiot ja PTLD. PTLD:n ilmaantuvuus 2 – < 18-vuotiaiden ikäryhmässä ja erityisesti EBV-negatiivisilla alle 2-vuotiailla lapsilla oli suurempi aikuisiin ja julkaistuun kirjallisuuteen verrattuna. Turvallisuustietojen perusteella hyöty-haittaprofiili ei tue käyttösuosituksia.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Suun kautta tapahtuvan annon jälkeen everolimuusin huippupitoisuudet saavutetaan 1–2 tunnissa. Everolimuusin pitoisuudet veressä ovat elinsiirtopotilailla annosriippuvaisia annosalueella 0,25–15 mg. AUC-arvon perusteella dispergoituvan tabletin suhteellinen biologinen hyötyosuus tablettiin verrattuna on 0,90 (90 % luottamusväli (CI): 0,76–1,07).

Ruuan vaikutus

Everolimuusin Cmax pienenee 60 %:lla ja AUC 16 %:lla, kun tablettimuotoinen valmiste otetaan runsasrasvaisen aterian yhteydessä. Vaihtelevuuden minimoimiseksi Aderolio tulee ottaa johdonmukaisesti joko ruuan kanssa tai ilman.

Jakautuminen

Everolimuusin veri-plasmasuhde riippuu lääkeaineen pitoisuudesta ja vaihtelee välillä 17–73 %, kun pitoisuus on 5–5 000 ng/ml. Sitoutuminen plasman proteiineihin on noin 74-prosenttista terveillä vapaaehtoisilla ja potilailla, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta. Terminaalivaiheen jakautumistilavuus (Vz/F) ylläpitohoitoa saavilla munuaisensiirtopotilailla on 342 ± 107 litraa.

Biotransformaatio

Everolimuusi on CYP3A4:n ja P-glykoproteiinin substraatti. Suun kautta tapahtuneen annostelun jälkeen everolimuusi on lääkkeen pääkomponenttina verenkierrossa. Ihmisen verenkierrosta on tunnistettu kuusi erilaista everolimuusin metaboliittia, joista kolme ovat monohydroksyloituja yhdisteitä; kaksi ovat tuotteita, joissa rengasrakenne on avautunut hydrolyysin kautta; ja yksi on everolimuusin fosfatidyylikoliinikonjugaatti. Nämä metaboliitit ovat löytyneet myös toksisuustutkimuksissa eläimillä ja niiden aktiivisuuden on todettu olevan noin 100 kertaa heikompi kuin everolimuusin. Näin ollen emoyhdisteen on katsottu olevan pääasiallisesti vastuussa everolimuusin farmakologisesta aktiivisuudesta.

Eliminaatio

Kun siklosporiinia saaville elinsiirtopotilaille annettiin kerta-annos radioaktiivisesti merkittyä everolimuusia, suurin osa (80 %) radioaktiivisuudesta mitattiin ulosteesta ja vain hyvin pieni määrä (5 %) erittyi virtsaan. Muuttumattomassa muodossa olevaa lääkettä ei havaittu virtsassa eikä ulosteessa.

Vakaan tilan farmakokinetiikka

Farmakokinetiikka oli samankaltaista sekä munuais- että sydänsiirtopotilailla, jotka saivat everolimuusia kahdesti vuorokaudessa samanaikaisesti siklosporiinimikroemulsion kanssa. Vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan 4 päivän kuluessa, ja pitoisuudet veressä 2–3-kertaistuvat ensimmäisen annoksen jälkeiseen altistukseen nähden. Tmax saavutetaan 1–2 tuntia annostelun jälkeen. Cmax on keskimäärin 11,1 ± 4,6 ng/ml annoksella 0,75 mg kahdesti päivässä ja 20,3 ± 8,0 ng/ml annoksella 1,5 mg kahdesti päivässä. AUC on keskimäärin 75 ± 31 ng.h/ml annoksella 0,75 mg kahdesti päivässä ja 131 ± 59 ng.h/ml annoksella 1,5 mg kahdesti päivässä. Alimmat pitoisuudet (Cmin) ennen annoksen ottamista ovat keskimäärin 4,1 ± 2,1 ng/ml annoksella 0,75 mg kahdesti päivässä ja 7,1 ± 4,6 ng/ml annoksella 1,5 mg kahdesti päivässä. Everolimuusialtistus pysyy vakaana ensimmäisen vuoden aikana elinsiirron jälkeen. Cmin korreloi merkitsevästi AUC-arvon kanssa (korrelaatiokerroin 0,86–0,94). Farmakokineettisen populaatioanalyysin perusteella oraalinen puhdistuma (CL/F) on 8,8 l/h (27 %:n vaihtelu potilaiden välillä) ja keskustilan jakautumistilavuus (Vc/F) 110 l (36 %:n vaihtelu potilaiden välillä). Residuaalinen vaihtelu veren lääkepitoisuuksissa on 31 %. Eliminaation puoliintumisaika on 28 ± 7 h.

Erityispotilasryhmät

Maksan vajaatoiminta

Verrattuna everolimuusin AUC-arvoon potilailla, joiden maksan toiminta oli normaali, keskimääräinen AUC oli 1,6 kertaa suurempi niillä 6 potilaalla, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka A). Kahdessa riippumattomalla tavalla tutkitussa ryhmässä oli 8 ja 9 potilasta, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka B), ja ensimmäisessä ryhmässä keskimääräinen AUC oli 2,1 ja toisessa 3,3 kertaa suurempi. 6 potilaalla, joilla oli vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C), keskimääräinen AUC oli 3,6 kertaa suurempi. Keskimääräinen puoliintumisaika oli 52 tuntia lievässä maksan vajaatoiminnassa, 59 tuntia keskivaikeassa maksan vajaatoiminnassa ja 78 tuntia vaikeassa maksan vajaatoiminnassa. Pidemmät puoliintumisajat aiheuttavat sen, että veren everolimuusipitoisuuksien vakaan tilan saavuttamiseen kuluu pidempi aika.

Munuaisten vajaatoiminta

Elinsiirron jälkeinen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 11–107 ml/min) ei vaikuttanut everolimuusin farmakokinetiikkaan.

Pediatriset potilaat

Neljälletoista pediatriselle (iältään 2–16-vuotiaalle) de novo -elinsiirtopotilaalle annettiin everolimuusia dispergoituvia tabletteja aloitusannoksella 0,8 mg/m2 (enintään 1,5 mg) kahdesti vuorokaudessa yhdistettynä siklosporiinimikroemulsioon. Annoksia säädettiin tämän jälkeen yksilöllisesti terapeuttisen seurannan mukaan siten, että everolimuusin jäännöspitoisuudet veressä ennen seuraavaa annosta olivat ≥ 3 ng/ml. Vakaassa tilassa everolimuusin alin pitoisuus (ns. jäännöspitoisuus) oli 6,2 ± 2,4 ng/ml, Cmax oli 18,2 ± 5,5 ng/ml ja AUC oli 118 ± 28 ng.h/ml. Nämä arvot ovat verrattavissa tilanteeseen aikuisilla, jotka saavat everolimuusia, jonka tavoitteena ovat samankaltaiset everolimuusin jäännöspitoisuudet. Pediatrisilla potilailla vakaan tilan puhdistuma (CL/F) oli 7,1 ± 1,7 l/h/m2 ja eliminaation puoliintumisaika oli 30 ± 11 h.

Iäkkäät potilaat

Everolimuusin oraalisessa puhdistumassa aikuisilla arvioidaan tapahtuvan rajallista pienenemistä (0,33 %) vuosittain (tutkittujen ikä 16–70 v). Annoksen muuttamista ei pidetä tarpeellisena.

Etninen ryhmä

Farmakokineettisen populaatioanalyysin perusteella oraalinen puhdistuma (CL/F) on mustaihoisilla elinsiirtopotilailla keskimäärin 20 % nopeampaa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Altistus-vastesuhteet

Everolimuusin keskimääräiset alimmat pitoisuudet ensimmäisten 6 kuukauden aikana elinsiirron jälkeen olivat yhteydessä koepalasta todettujen akuuttien hylkimistapausten ja trombosytopenian esiintyvyyteen munuais- ja sydänsiirtopotilailla (ks. taulukko 21). Maksansiirtopotilailla keskimääräisten alimpien everolimuusipitoisuuksien ja koepalasta todetun akuutin hylkimisreaktion ilmaantuvuuden välistä yhteyttä ei ole määritetty täysin selvästi. Suuremman everolimuusialtistuksen ja haittavaikutusten, kuten trombosytopenian, välillä ei ole havaittu korrelaatiota (ks. taulukko 21).

Taulukko 21 Altistus-vastesuhteet everolimuusilla elinsiirtopotilaissa

Munuaisensiirto

Jäännöspitoisuus (ng/ml)

≤ 3,4

3,5–4,5

4,6–5,7

5,8–7,7

7,8–15,0

Ei hylkimistä

68 %

81 %

86 %

81 %

91 %

Trombosytopenia (< 100 x 109/l)

10 %

9 %

7 %

14 %

17 %

Sydämensiirto

Jäännöspitoisuus (ng/ml)

≤ 3,5

3,6–5,3

5,4–7,3

7,4–10,2

10,3–21,8

Ei hylkimistä

65 %

69 %

80 %

85 %

85 %

Trombosytopenia (< 75 x 109/l)

5 %

5 %

6 %

8 %

9 %

Maksansiirto

Jäännöspitoisuus (ng/ml)

≤ 3

3–8

≥ 8

Ei hoidettua, koepalasta todettua akuuttia hylkimistä

88 %

98 %

92 %

Trombosytopenia (≤ 75 x 109/l)

35 %

13 %

18 %

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Everolimuusin prekliinistä turvallisuusprofiilia arvioitiin hiirellä, rotalla, minisialla, apinalla ja kanilla. Useilla lajeilla pääkohde-elimet olivat sekä urosten että naaraiden lisääntymiselimet (kivesten tubulaaridegeneraatio, sperman väheneminen lisäkiveksissä, kohdun atrofia) sekä ainoastaan rotilla keuhkot (lisääntyneet alveolaariset makrofagit) ja silmät (lentikulaarinen anteriorinen sutuuran samentuminen). Vähäisiä munuaismuutoksia havaittiin rotalla (ikään liittyvä tubulaariepiteelin lipofuskin eteneminen) ja hiirellä (taustaleesioiden paheneminen). Apinalla ja minisialla ei havaittu merkkejä munuaistoksisuudesta.

Everolimuusihoito vaikutti pahentavan spontaanisti ilmaantuvia perussairauksia (rotalla krooninen myokardiitti, apinalla Coxsackie-virusinfektio plasmassa ja sydämessä, minisialla ruuansulatuskanavan Coccidia-infektio, hiirellä ja apinalla iholeesiot). Nämä löydökset havaittiin yleisesti systeemisen altistuksen jälkeen pitoisuuksilla, jotka olivat terapeuttisella pitoisuusvälillä tai sen yläpuolella, lukuun ottamatta rottia, joilla ne ilmaantuivat terapeuttisten pitoisuuksien alapuolella johtuen everolimuusin suuresta jakaantumisesta kudoksiin.

Siklosporiini yhdessä everolimuusin kanssa sai aikaan suuremman systeemisen everolimuusialtistuksen ja toksisuuden lisääntymisen. Rotalla ei ollut uusia kohde-elimiä. Apinalla havaittiin verenvuotoa ja arteriittia useissa elimissä.

Urosrotilla tehdyssä fertiliteettitutkimuksessa > 0,5 mg/kg:n annos vaikutti kivesten morfologiaan ja 5 mg/kg:n annos, joka oli terapeuttisen pitoisuusvälin sisällä, heikensi siittiöiden liikkuvuutta sekä pienensi siittiöiden määrää ja plasman testosteronipitoisuuksia ja heikensi siten urosten hedelmällisyyttä. Vaikutusten korjaantumisesta oli todisteita. Everolimuusi ei vaikuttanut naaraiden hedelmällisyyteen, mutta se läpäisi istukan ja oli sikiölle toksinen. Rotilla terapeuttisen altistuksen alapuolella olevat everolimuusipitoisuudet aiheuttivat alkio/sikiötoksisuutta, joka ilmeni kuolleisuutena ja sikiöiden alhaisempana painona. Luustomuutosten ja epämuodostumien (esim. rintalastahalkio) esiintyvyys lisääntyi annostasolla 0,3 mg/kg ja 0,9 mg/kg. Kanilla alkiotoksisuus ilmeni sikiöresorption lisääntymisenä myöhäisvaiheessa.

Genotoksisuustutkimuksissa, jotka kattoivat merkitykselliset päätetapahtumat, ei havaittu merkkejä klastogeenisuudesta eikä mutageenisuudesta. Kun everolimuusia annettiin hiirille ja rotille enimmillään 2 vuoden ajan, onkogeenistä potentiaalia ei havaittu suurimmallakaan annoksella, kun hiirten altistus oli 8,6-kertainen ja rottien 0,3-kertainen arvioituun kliiniseen altistukseen verrattuna.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Butyylihydroksitolueeni (E321)

Magnesiumstearaatti (E470 B)

Laktoosimonohydraatti

Hypromelloosi, tyyppi 2910

Krospovidoni, tyyppi A

Laktoosi, vedetön

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle. Herkkä kosteudelle.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ADEROLIO tabletti
0,25 mg 60 fol (166,77 €)
0,5 mg 60 fol (269,01 €)
0,75 mg 60 fol (340,36 €)
1 mg 60 fol (374,73 €)

PF-selosteen tieto

Polyamidi/alumiini/PVC-alumiiniläpipainopakkaus.

Pakkaus sisältää 50, 60, 100 tai 250 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Tabletit ovat valkoisia tai kellertäviä, marmorikuvioisia, pyöreitä, litteitä ja viistoreunaisia.

Aderolio 0,25 mg tabletit (halkaisija 6 mm): toisella puolella merkintä “C” ja toisella “NVR”

Aderolio 0,5 mg tabletit (halkaisija 7 mm): toisella puolella merkintä “CH” ja toisella “NVR”

Aderolio 0,75 mg tabletit (halkaisija 8,5 mm): toisella puolella merkintä “CL” ja toisella “NVR”

Aderolio 1 mg tabletit (halkaisija 9 mm): toisella puolella merkintä “CU” ja toisella “NVR”

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

ADEROLIO tabletti
0,25 mg 60 fol
0,5 mg 60 fol
0,75 mg 60 fol
1 mg 60 fol

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Elinsiirron tai kudossiirron jälkitila (127).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

L04AA18

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

11.08.2022

Yhteystiedot

SANDOZ
Metsänneidonkuja 10
02130 Espoo


+358 10 6133 400

info.suomi@sandoz.com