Vertaa PF-selostetta

KISQALI tabletti, kalvopäällysteinen 200 mg

Huomioitavaa

▼ Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää ribosiklibisuksinaattia vastaten 200 mg ribosiklibia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 0,344 mg soijalesitiiniä.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Kisqali on tarkoitettu käytettäväksi naisille, joilla on hormonireseptoripositiivinen, HER2-negatiivinen paikallisesti edennyt tai etäpesäkkeinen rintasyöpä, yhdessä aromataasinestäjän tai fulvestrantin kanssa ensimmäisenä endokriinisena hoitona, tai naisille, jotka ovat saaneet aiempaa endokriinista hoitoa.

Pre‑ tai perimenopausaalisilla naisilla endokriiniseen hoitoon on yhdistettävä LHRH- agonisti.

Ehto

Hoito tulee aloittaa syövän hoitoon tarkoitettujen lääkevalmisteiden antamiseen perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Kisqali-hoidon aloittaa lääkäri, jolla on kokemusta syöpähoitojen toteuttamisesta.

Annostus

Suositeltu annos on 600 mg (kolme 200 mg:n kalvopäällysteistä tablettia) ribosiklibia kerran vuorokaudessa 21 perättäisenä päivänä, minkä jälkeen pidetään 7 päivän hoitotauko. Hoitojakson kokonaispituus on siis 28 päivää. Hoitoa jatketaan niin kauan kuin potilas hyötyy hoidosta tai kunnes ilmenee sietämätöntä toksisuutta.

Kisqali-valmistetta käytetään yhdessä letrotsolin (2,5 mg) tai muun aromataasinestäjän kanssa tai fulvestrantin (500 mg) kanssa.

Kun Kisqali-valmistetta käytetään yhdessä aromataasinestäjän kanssa, aromataasinestäjä otetaan suun kautta kerran vuorokaudessa jatkuvasti koko 28 päivän hoitojakson ajan. Lisätiedot, ks. kyseisen aromataasinestäjän valmisteyhteenveto.

Kun Kisqali-valmistetta käytetään yhdessä fulvestrantin kanssa, fulvestrantti annetaan lihakseen päivinä 1, 15 ja 29 ja tämän jälkeen kerran kuukaudessa. Lisätiedot, ks. fulvestrantin valmisteyhteenveto.

Pre‑ ja perimenopausaalisten naisten hoitoon on hyväksyttyjen Kisqali-yhdistelmähoitojen lisäksi kuuluttava myös LHRH-agonisti paikallisen kliinisen hoitokäytännön mukaan.

Kisqali voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Potilaita kehotetaan ottamaan annos suunnilleen samaan aikaan joka päivä, mieluiten aamuisin. Jos potilas oksentaa annoksen ottamisen jälkeen tai annos jää väliin, kyseisenä päivänä ei pidä ottaa uutta annosta. Seuraava lääkemääräyksen mukainen annos otetaan tavanomaiseen aikaan.

Annosmuutokset

Vaikeiden tai sietämättömien haittavaikutusten hoito voi edellyttää Kisqali-hoidon tauottamista, Kisqali-annoksen pienentämistä tai Kisqali-hoidon lopettamista. Jos annosta on pienennettävä, annoksen pienennyssuositukset esitetään taulukossa 1.

Taulukko 1 Annosmuutossuositukset

 

Kisqali

Annos

200 mg:n tablettien määrä

Aloitusannos

600 mg/vrk

3

1. pienennetty annos

400 mg/vrk

2

2. pienennetty annos

200 mg*/vrk

1

* Jos annosta on tarpeen pienentää edelleen alle tason 200 mg/vrk, hoito on lopetettava pysyvästi.

Taulukoissa 2, 3, 4 ja 5 esitetään yhteenvedot Kisqali-hoidon tauottamista, annoksen pienentämistä ja hoidon lopettamista koskevista suosituksista tiettyjen haittavaikutusten hoidossa. Kunkin potilaan hoitosuunnitelman tulee perustua hoitavan lääkärin kliiniseen arvioon ja potilaskohtaiseen hyöty-riskiarvioon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Täydellinen verenkuva on määritettävä ennen Kisqali-hoidon aloittamista. Hoidon aloittamisen jälkeen täydellistä verenkuvaa seurataan 2 viikon välein ensimmäisten 2 hoitojakson ajan, aina hoitojakson alussa seuraavien 4 hoitojakson ajan ja tämän jälkeen kliinisen tarpeen mukaan.

Taulukko 2 Annosmuutokset ja hoito – Neutropenia

 

Aste 1 tai 2*

(absoluuttinen neutrofiilimäärä 1,0–1,5 x 109/l)

Aste 3*

(absoluuttinen neutrofiilimäärä 0,5- <1,0 x 109/l)

Aste 3* kuumeinen neutropenia**

Aste 4*

(absoluuttinen neutrofiilimäärä < 0,5 x 109/l)

Neutropenia

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Hoito tauotetaan, kunnes vaikeusaste lievittyy tasolle ≤ 2.

Kisqali-hoito aloitetaan uudelleen samalla annostasolla.

Jos toksisuus uusiutuu asteen 3 tasoisena: hoito tauotetaan, kunnes toksisuus korjautuu tasolle ≤ 2, minkä jälkeen Kisqali-hoito aloitetaan uudelleen 1 annostasoa pienemmällä annoksella.

Hoito tauotetaan, kunnes vaikeusaste lievittyy tasolle ≤ 2. Kisqali-hoito aloitetaan uudelleen 1 annostasoa pienemmällä annoksella.

Hoito tauotetaan, kunnes vaikeusaste lievittyy tasolle ≤ 2.

Kisqali-hoito aloitetaan uudelleen 1 annostasoa pienemmällä annoksella.

* Vaikeusasteet perustuvat CTCAE-kriteerien (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events) versioon 4.03.

** Asteen 3 neutropenia ja yhden kerran kuumetta > 38,3 °C (tai yli 38 °C yli yhden tunnin ajan ja/tai samanaikainen infektio)

Maksan toimintakokeet on tehtävä ennen Kisqali-hoidon aloittamista. Hoidon aloittamisen jälkeen maksan toimintakokeita tehdään 2 viikon välein ensimmäisten 2 hoitojakson ajan, aina hoitojakson alussa seuraavien 4 hoitojakson ajan ja tämän jälkeen kliinisen tarpeen mukaan. Jos asteen ≥ 2 poikkeavuuksia todetaan, suositellaan tiiviimpää seurantaa.

Taulukko 3 Annosmuutokset ja hoito – Maksa- ja sappitoksisuus

 

Aste 1*

(> ULN – 3 x ULN)

Aste 2*

(> 3 – 5 x ULN)

Aste 3*

(> 5 – 20 x ULN)

Aste 4*

(> 20 x ULN)

ASAT- ja/tai ALAT-arvojen suureneminen lähtötasolta**, ei kokonaisbilirubiiniarvon suurenemista yli tason 2 x ULN

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Lähtötason aste < 2:

Hoito tauotetaan, kunnes tilanne korjautuu lähtötason vaikeusastetta vastaavaksi tai sitä lievemmäksi; tämän jälkeen Kisqali-hoito aloitetaan uudelleen samalla annostasolla. Jos asteen 2 toksisuus uusiutuu, Kisqali-hoito aloitetaan uudelleen yhtä annostasoa pienemmällä annoksella.

Hoito tauotetaan, kunnes tilanne korjautuu lähtötason vaikeusastetta vastaavaksi tai sitä lievemmäksi; tämän jälkeen Kisqali-hoito aloitetaan uudelleen yhtä annostasoa pienemmällä annoksella.

Jos asteen 3 toksisuus uusiutuu, Kisqali-hoito lopetetaan.

Kisqali-hoito lopetetaan.

Lähtötason aste = 2:

Hoitoa ei tauoteta.

ASAT- ja/tai ALAT-arvon suureneminen ja samanaikainen kokonaisbilirubiiniarvon suureneminen, ei kolestaasia

Jos potilaan ALAT- ja/tai ASAT-arvo suurenee tasolle > 3 x ULN ja kokonaisbilirubiiniarvo tasolle > 2 x ULN, Kisqali-hoito lopetetaan lähtötason vaikeusasteesta riippumatta.

* Vaikeusasteet perustuvat CTCAE-kriteerien (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events) versioon 4.03.

** Lähtötaso = ennen hoidon aloitusta

ULN = viitearvojen yläraja

EKG-löydökset on arvioitava ennen Kisqali-hoidon aloittamista. Hoidon aloittamisen jälkeen EKG-tutkimus toistetaan suunnilleen ensimmäisen hoitojakson päivänä 14 ja toisen hoitojakson alussa, sekä tämän jälkeen kliinisen tarpeen mukaan. Jos hoidon aikana todetaan QTcF-ajan pitenemistä, suositellaan tiiviimpää EKG-seurantaa.

Taulukko 4 Annosmuutokset ja hoito – QT-ajan piteneminen

EKG-tutkimuksessa QTcF > 480 ms

  1. Hoito tauotetaan.
  2. Jos QTcF-aika korjautuu < 481 ms:n pituiseksi, hoito aloitetaan uudelleen yhtä annostasoa pienemmällä annostasolla.
  3. Jos QTcF-aika pitenee uudelleen ≥ 481 ms:n pituiseksi, hoito tauotetaan, kunnes QTcF-aika korjautuu < 481 ms:n pituiseksi; tämän jälkeen Kisqali-hoito aloitetaan uudelleen yhtä annostasoa pienemmällä annoksella.

EKG-tutkimuksessa QTcF > 500 ms

Jos QTcF-aika on yli 500 ms, Kisqali-hoito tauotetaan, kunnes QTcF-aika on < 481 ms; tämän jälkeen Kisqali-hoito aloitetaan uudelleen yhtä annostasoa pienemmällä annoksella.

Jos QTcF-aika pitenee yli 500 ms:n pituiseksi tai muuttuu lähtötilanteesta yli 60 ms ja potilaalla on samanaikaisesti kääntyvien kärkien takykardiaa tai polymorfista kammiotakykardiaa tai vakavien rytmihäiriöiden oireita/löydöksiä, Kisqali-hoito lopetetaan pysyvästi.

Taulukko 5 Annosmuutokset ja hoito – Muu toksisuus*

Muu toksisuus

Aste 1 tai 2**

Aste 3**

Aste 4**

Annosta ei tarvitse muuttaa. Aloitetaan asianmukainen lääketieteellinen hoito ja seurataan kliinisen tarpeen mukaan.

Hoito tauotetaan, kunnes tilanne korjautuu vaikeusasteen ≤ 1 tasolle; tämän jälkeen Kisqali-hoito aloitetaan uudelleen samalla annostasolla.

Jos asteen 3 toksisuus uusiutuu, Kisqali-hoito aloitetaan uudelleen yhtä annostasoa pienemmällä annoksella.

Kisqali-hoito lopetetaan.

* Neutropeniaa, maksatoksisuutta ja QT-ajan pitenemistä lukuun ottamatta.

** Vaikeusasteiden määritys perustuu CTCAE-kriteerien (CTCAE= Common Terminology Criteria for Adverse Events) versioon 4.03.

Katso annosmuutosohjeet ja muut oleelliset turvallisuustiedot samanaikaisesti käytettävän aromataasinestäjän, fulvestrantin tai LHRH-agonistin valmisteyhteenvedosta mikäli ilmenee toksisuutta.

Annosmuutokset, kun Kisqali-valmistetta käytetään yhdessä vahvojen CYP3A4:n estäjien kanssa

Vahvojen CYP3A4:n estäjien samanaikaista käyttöä on vältettävä, ja samanaikaiseen käyttöön on harkittava jotakin toista lääkevalmistetta, jolla on pienempi CYP3A4:n estopotentiaali. Jos potilaalle on annettava vahvaa CYP3A4:n estäjää samanaikaisesti ribosiklibin kanssa, Kisqali-annos pienennetään 400 mg:aan kerran vuorokaudessa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Potilailla, joiden ribosiklibiannos on pienennetty 400 mg:aan vuorokaudessa, ja joiden kohdalla vahvan CYP3A4:n estäjän aloittamista ei voida välttää, tulee ribosiklibiannosta pienentää edelleen 200 mg:aan.

Potilailla, joiden ribosiklibiannos on pienennetty 200 mg:aan vuorokaudessa, ja joiden kohdalla vahvan CYP3A4:n estäjän aloittamista ei voida välttää, Kisqali-hoito tauotetaan.

Potilaiden välisen vaihtelun vuoksi suositeltavat annosmuutokset eivät välttämättä ole optimaalisia kaikkien potilaiden kohdalla, joten on suositeltavaa seurata potilaita tarkoin toksisuuden merkkien varalta. Jos vahvan estäjän käyttö lopetetaan, Kisqali-annos muutetaan kyseisen vahvan CYP3A4:n estäjän käyttöönottoa edeltäneeksi annokseksi, kun on kulunut vähintään 5 kyseisen vahvan CYP3A4:n estäjän puoliintumisaikaa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, suositeltava aloitusannos on 400 mg (ks. kohta Farmakokinetiikka).Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta ja potilaita on seurattava tarkoin toksisuuden merkkien varalta.

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka A). Jos potilaalla on keskivaikea (Child–Pugh-luokka B) tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C), ribosiklibialtistus voi suurentua (alle 2-kertaiseksi). Tällöin Kisqali-hoidon suositeltava aloitusannos on 400 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Kisqali-hoidon turvallisuutta ja tehoa lasten ja alle 18-vuotiaiden nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Iäkkäät

Yli 65-vuotiaiden potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Antotapa

Kisqali otetaan suun kautta kerran vuorokaudessa ruoan kanssa tai ilman ruokaa. Tabletit niellään kokonaisina, eikä niitä saa pureskella, murskata eikä pilkkoa ennen nielemistä. Tablettia ei saa niellä, jos se on rikkoutunut, halkeillut tai muutoin rikki.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai maapähkinälle, soijalle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Kriittinen viskeraalinen tauti

Ribosiklibin tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu potilailla, joilla on kriittinen viskeraalinen tauti.

Neutropenia

Neutropenian vaikeusasteesta riippuen voi olla tarpeellista tauottaa Kisqali-hoito, pienentää Kisqali-annosta tai lopettaa Kisqali-hoito taulukossa 2 kuvattavaan tapaan (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Maksa- ja sappitoksisuus

Maksan toimintakokeet on tehtävä ennen Kisqali-hoidon aloittamista. Hoidon aloittamisen jälkeen maksan toimintaa on seurattava (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Transaminaasiarvojen nousun vaikeusasteesta riippuen voi olla tarpeellista tauottaa Kisqali-hoito, pienentää Kisqali-annosta tai lopettaa Kisqali-hoito taulukossa 3 kuvattavaan tapaan (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset). Potilaille, joiden ASAT/ALAT-arvot ovat lähtötilanteessa astetta ≥ 3 vastaavasti koholla, ei ole laadittu suosituksia.

QT-ajan piteneminen

E2301-tutkimuksessa (MONALEESA-7) QTcF-ajan pitenemistä > 60 ms lähtötilanteesta todettiin Kisqali- ja tamoksifeenihoitoa saaneessa ryhmässä 14/87 potilaalla (16,1 %) ja Kisqali‑valmistetta ja ei-steroidista aromataasinestäjää saaneessa ryhmässä 18/245 potilaalla (7,3 %). Kisqali-valmisteen käyttö yhdessä tamoksifeenin kanssa ei ole suositeltavaa (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).

EKG-löydökset on arvioitava ennen hoidon aloittamista. Kisqali-hoidon saa aloittaa vain, jos potilaan QTcF-arvo on alle 450 ms. EKG-tutkimus toistetaan suunnilleen ensimmäisen hoitojakson päivänä 14 ja toisen hoitojakson alussa, tämän jälkeen kliinisen tarpeen mukaan (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Seerumin elektrolyyttiarvoja (mm. kalium, kalsium, fosfori ja magnesium) on seurattava asianmukaisesti ennen hoidon aloittamista, ensimmäisten 6 hoitojakson alussa ja tämän jälkeen kliinisen tarpeen mukaan. Mahdolliset poikkeavuudet on korjattava ennen Kisqali-hoidon aloittamista ja Kisqali-hoidon aikana.

Kisqali-hoitoa on vältettävä, jos potilaalla on jo entuudestaan pitkä QTc-aika tai merkittävä QTc-ajan pitenemisriski. Tämä koskee seuraavia potilasryhmiä:

  • potilaat, joilla on pitkä QT -oireyhtymä;
  • potilaat, joilla on huonossa hoitotasapainossa oleva tai merkittävä sydänsairaus, esim. äskettäinen sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai bradyarytmiaa;
  • potilaat, joilla on elektrolyyttihäiriöitä.

Kisqalin käyttöä tunnetusti QTc-aikaa pidentävien lääkevalmisteiden ja/tai vahvojen CYP3A4:n estäjien kanssa on vältettävä, sillä se voi johtaa QTcF-ajan kliinisesti merkittävään pitenemiseen (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka). Jos vahvan CYP3A4:n estäjän käyttö on välttämätöntä, annos on pienennettävä 400 mg:aan kerran vuorokaudessa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset).

Hoidon aikana todetusta QT-ajan pitenemisestä riippuen voi olla tarpeellista tauottaa Kisqali-hoito, pienentää Kisqali-annosta tai lopettaa Kisqali-hoito taulukossa 4 kuvattavaan tapaan (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

CYP3A4:n substraatit

Ribosiklibi on 600 mg:n annoksilla vahva CYP3A4:n estäjä ja 400 mg:n annoksilla keskivahva CYP3A4:n estäjä. Ribosiklibilla voi siis olla yhteisvaikutuksia CYP3A4-välitteisesti metaboloituvien lääkevalmisteiden kanssa, mikä voi suurentaa CYP3A4:n substraattien pitoisuuksia seerumissa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Varovaisuus on suositeltavaa, jos samanaikaisesti käytetään herkkiä, terapeuttiselta leveydeltään kapeita CYP3A4:n substraatteja. CYP3A4:n estäjien samanaikaista käyttöä koskevat suositukset on tarkistettava toisen valmisteen valmisteyhteenvedosta.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on kehotettava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää Kisqali-hoidon aikana ja vähintään 21 päivän ajan viimeisen annoksen jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Soijalesitiini

Kisqali sisältää soijalesitiiniä. Potilaat, jotka ovat yliherkkiä maapähkinälle tai soijalle, eivät saa käyttää Kisqalia (ks. kohta Vasta-aiheet).

Yhteisvaikutukset

Aineet, jotka saattavat suurentaa plasman ribosiklibipitoisuuksia

Ribosiklibi metaboloituu lähinnä CYP3A4-välitteisesti. CYP3A4-entsyymitoimintaan vaikuttavat lääkevalmisteet saattavat siis vaikuttaa ribosiklibin farmakokinetiikkaan. Kun terveille henkilöille annettiin vahvaa CYP3A4:n estäjä ritonaviiria (100 mg kahdesti vuorokaudessa 14 päivän ajan) yhdessä 400 mg:n ribosiklibikerta-annoksen kanssa, suureni ribosiklibialtistus (AUCinf) 3,2-kertaiseksi ja ribosiklibin huippupitoisuus (Cmax) 1,7-kertaiseksi verrattuna pelkän 400 mg:n ribosiklibikerta-annoksen antoon. LEQ803-metaboliitin (ribosiklibin merkittävä metaboliitti, joka tuottaa alle 10 % kanta-aineen altistuksesta) Cmax-arvo pieneni 96 % ja AUClast-arvo 98 %.

Potilaiden hoidossa on vältettävä vahvojen CYP3A4:n estäjien samanaikaista käyttöä eli mm. seuraavien lääkkeiden samanaikaista käyttöä: klaritromysiini, indinaviiri, itrakonatsoli, ketokonatsoli, lopinaviiri, ritonaviiri, nefatsodoni, nelfinaviiri, posakonatsoli, sakinaviiri, telapreviiri, telitromysiini, verapamiili ja vorikonatsoli (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.) Samanaikaista käyttöä varten on harkittava muita lääkevalmisteita, joiden CYP3A4-toiminnan estopotentiaali on pienempi, ja potilaita on seurattava ribosiklibiin liittyvien haittavaikutusten varalta (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Jos Kisqalin ja vahvan CYP3A4:n estäjän samanaikainen käyttö on välttämätöntä, Kisqali-annos on pienennettävä kohdassa Annostus ja antotapa kuvatun mukaisesti. Näistä annosmuutoksista ei kuitenkaan ole kliinistä tietoa. Potilaiden välisen vaihtelun vuoksi suositeltavat annosmuutokset eivät välttämättä ole optimaalisia kaikkien potilaiden kohdalla, joten on suositeltavaa seurata potilaita tarkoin ribosiklibiin liittyvien haittavaikutusten varalta. Ribosiklibihoitoon liittyvän toksisuuden yhteydessä annosta muutetaan tai hoito tauotetaan, kunnes toksisuus on korjautunut (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka). Jos vahvan CYP3A4:n estäjän käyttö lopetetaan ja vähintään 5 kyseisen CYP3A4:n estäjän puoliintumisaikaa on kulunut (katso kyseisen CYP3A4:n estäjän valmisteyhteenveto), Kisqali-annos palautetaan vahvan CYP3A4:n estäjän aloittamista edeltäneelle tasolle.

Fysiologiaan perustuvat farmakokinetiikan simulaatiot viittaavat siihen, että 600 mg:n ribosiklibiannoksia käytettäessä keskivahva CYP3A4:n estäjä (erytromysiini) saattaa suurentaa ribosiklibin vakaan tilan Cmax-arvon 1,2-kertaiseksi ja AUC-arvon 1,3-kertaiseksi. Niiden potilaiden, joiden ribosiklibiannos pienennettiin 400 mg:aan kerran vuorokaudessa, vakaan tilan Cmax-arvon arvioitiin olevan 1,4- ja AUC-arvon 2,1-kertainen. Annoksella 200 mg kerran vuorokaudessa vaikutuksen ennustettiin olevan näiden arvojen 1,7- ja 2,8-kertainen suureneminen. Lievän tai keskivahvan CYP3A4:n estäjän käytön aloittaminen ei edellytä ribosiklibiannoksen muuttamista. On kuitenkin suositeltavaa seurata potilasta ribosiklibiin liittyvien haittavaikutusten varalta.

Potilaita on kehotettava välttämään greippiä ja greippimehua. Niiden tiedetään estävän sytokromi CYP3A4‑entsyymitoimintaa, ja ne saattavat suurentaa ribosiklibialtistusta.

Aineet, jotka saattavat pienentää plasman ribosiklibipitoisuuksia

Kun terveille henkilöille annettiin vahvaa CYP3A4:n indusori rifampisiinia (600 mg vuorokaudessa 14 päivän ajan) yhdessä 600 mg:n ribosiklibikerta-annoksen kanssa, pieneni ribosiklibialtistus (AUCinf) 89 % ja ribosiklibin Cmax-arvo 81 % verrattuna pelkän 600 mg:n ribosiklibikerta-annoksen antoon. LEQ803-metaboliitin Cmax-arvo suureni 1,7-kertaiseksi ja AUCinf-arvo pieneni 27 %. Vahvojen CYP3A4:n indusorien samanaikainen käyttö voi siis pienentää altistusta ja aiheuttaa siten tehon heikkenemisen riskin. Vahvojen CYP3A4:n indusorien kuten mm. fenytoiinin, rifampisiinin, karbamatsepiinin ja mäkikuisman (Hypericum perforatum) samanaikaista käyttöä on vältettävä. Samanaikaista käyttöä varten on harkittava muita lääkevalmisteita, joiden CYP3A4-toimintaa indusoiva vaikutus on minimaalinen tai puuttuu kokonaan.

Keskivahvan CYP3A4:n indusoijan vaikutusta ribosiklibialtistukseen ei ole tutkittu.

Fysiologiaan perustuvat farmakokinetiikan simulaatiot viittaavat siihen, että keskivahva CYP3A4:n indusori (efavirentsi) saattaa pienentää ribosiklibin vakaan tilan Cmax-arvoa 51 % ja AUC-arvoa 70 %. Keskivahvojen CYP3A4:n indusoijien samanaikainen käyttö voi siten johtaa pienempään altistukseen ja tämän seurauksena tehon heikkenemiseen, erityisesti potilailla jotka saavat ribosiklibihoitoa annoksella 400 mg tai 200 mg kerran vuorokaudessa.

Aineet, joiden pitoisuuksia plasmassa Kisqali saattaa muuttaa

Ribosiklibi on keskivahva tai vahva CYP3A4:n estäjä, ja sillä voi olla yhteisvaikutuksia CYP3A4-välitteisesti metaboloituvien substraattilääkevalmisteiden kanssa. Tämä voi suurentaa samanaikaisesti käytettävän lääkevalmisteen pitoisuuksia seerumissa.

Kun terveille henkilöille annettiin samanaikaisesti midatsolaamia (CYP3A4:n substraatti) ja toistuvia Kisqali-annoksia (400 mg), midatsolaamialtistus suureni 280 % (3,80-kertaiseksi) verrattuna pelkän midatsolaamin antoon. Fysiologiaan perustuvia farmakokinetiikan malleja hyödyntäneet simulaatiot viittaavat siihen, että kliinisesti merkityksellisten 600 mg:n Kisqali-annosten anto suurentaa oletettavasti midatsolaamin AUC-arvon 5,2-kertaiseksi. Kun ribosiklibia annetaan samanaikaisesti muiden lääkevalmisteiden kanssa, onkin yleensä tutustuttava toisen lääkevalmisteen valmisteyhteenvedon suosituksiin CYP3A4:n estäjien samanaikaisesta käytöstä. Varovaisuus on tarpeen, jos samanaikaisesti käytetään terapeuttiselta leveydeltään kapeita, herkkiä CYP3A4:n substraatteja (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Herkän ja terapeuttiselta leveydeltään kapean CYP3A4:n substraatin annosta on ehkä pienennettävä, sillä ribosiklibi saattaa suurentaa altistusta. Tällaisia lääkkeitä ovat esimerkiksi alfentaniili, siklosporiini, everolimuusi, fentanyyli, sirolimuusi ja takrolimuusi.

600 mg:n ribosiklibiannosten antoa samanaikaisesti seuraavien CYP3A4:n substraattien kanssa on vältettävä: alfutsosiini, amiodaroni, sisapridi, pimotsidi, kinidiini, ergotamiini, dihydroergotamiini, ketiapiini, lovastatiini, simvastatiini, sildenafiili, midatsolaami, triatsolaami.

Kun terveille henkilöille annettiin kofeiinia (CYP1A2:n substraatti) samanaikaisesti toistuvien Kisqali-annosten (400 mg) kanssa, kofeiinialtistus suureni 20 % (1,20-kertaiseksi) verrattuna pelkän kofeiinin antoon. Fysiologiaan pohjautuvia farmakokinetiikan malleja hyödyntäneet simulaatiot ennustavat ribosiklibin kliinisesti merkityksellisillä 600 mg:n annoksilla olevan vain heikkoa estovaikutusta CYP1A2:n substraatteihin (AUC-arvo suurenee < 2-kertaiseksi).

Kuljettajaproteiinien substraattiaineet

In vitro ‑arvioinnit viittaavat siihen, että ribosiklibi saattaa estää P-gp-, BRCP-, OATP1B1/1B3-, OCT1-, OCT2-, MATE1- ja BSEP-kuljettajaproteiinien toimintaa. Varovaisuus on tarpeen ja potilasta on seurattava toksisuuden varalta, jos hän käyttää samanaikaisesti näiden kuljettajaproteiinien herkkiä substraatteja, joiden terapeuttinen leveys on kapea, esim. digoksiinia, pitavastatiinia, pravastatiinia, rosuvastatiinia tai metformiinia.

Lääkkeiden ja ruoan yhteisvaikutukset

Kisqali voidaan antaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Mahan pH-arvoa suurentavat lääkevalmisteet

Ribosiklibi on erittäin liukoinen pH-arvon ollessa 4,5 tai sitä pienempi sekä biorelevanteissa väliaineissa (pH-arvon ollessa 5,0 ja 6,5). Ribosiklibin antoa samanaikaisesti mahan pH-arvoa suurentavien lääkevalmisteiden kanssa ei arvioitu kliinisessä tutkimuksessa. Populaatiofarmakokinetiikan analyysissä ja tilavapaissa farmakokinetiikan analyyseissä ei kuitenkaan todettu muutoksia ribosiklibin imeytymisessä.

Ribosiklibin ja letrotsolin väliset lääkeaineinteraktiot

Rintasyöpäpotilailla toteutetun kliinisen tutkimuksen ja populaatiofarmakokinetiikan analyysin tiedot eivät viittaa lääkeaineinteraktioihin samanaikaisesti annettavan ribosiklibin ja letrotsolin välillä.

Ribosiklibin ja anastrotsolin väliset lääkeaineinteraktiot

Rintasyöpäpotilailla tehdyn kliinisen tutkimuksen tiedot eivät viittaa siihen, että samanaikaisesti annettavan ribosiklibin ja anastrotsolin välillä olisi kliinisesti merkittäviä lääkeaineinteraktioita.

Ribosiklibin ja fulvestrantin väliset lääkeaineinteraktiot

Rintasyöpäpotilailla tehdyn kliinisen tutkimuksen tiedot eivät viittaa siihen, että fulvestrantti vaikuttaisi kliinisesti merkittävästi ribosiklibialtistukseen, kun näitä lääkevalmisteita annetaan samanaikaisesti.

Ribosiklibin ja tamoksifeenin väliset lääkeaineinteraktiot

Rintasyöpäpotilailla tehdyn kliinisen tutkimuksen tiedot viittaavat siihen, että tamoksifeenialtistus suurenee noin 2‑kertaiseksi, kun ribosiklibia ja tamoksifeenia annetaan samanaikaisesti.

Ribosiklibin ja ehkäisytablettien väliset lääkeaineinteraktiot

Ribosiklibin ja ehkäisytablettien välisiä yhteisvaikutuksia koskevia lääkeaineinteraktiotutkimuksia ei ole tehty (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Odotettavissa olevat yhteisvaikutukset

Rytmihäiriölääkevalmisteet ja muut mahdollisesti QT-aikaa pidentävät lääkevalmisteet

On aiheellista välttää Kisqalin antoa samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden tiedetään voivan pidentää QT-aikaa, kuten rytmihäiriölääkevalmisteiden kanssa (mm. amiodaroni, disopyramidi, prokaiiniamidi, kinidiini ja sotaloli) ja muiden tunnetusti QT-aikaa pidentävien lääkevalmisteiden kanssa (mm. klorokiini, halofantriini, klaritromysiini, siprofloksasiini, levofloksasiini, atsitromysiini, haloperidoli, metadoni, moksifloksasiini, bepridiili, pimotsidi ja laskimoon annettu ondansetroni) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Kisqalin käyttö yhdessä tamoksifeenin kanssa ei myöskään ole suositeltavaa (ks. kohdat Käyttöaiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / Ehkäisy

Ennen Kisqali-hoidon aloittamista on tarkistettava, onko potilas raskaana.

Kisqali-valmistetta saavien naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä (esim. kahta ehkäisymenetelmää) Kisqali-hoidon aikana ja vähintään 21 päivän ajan sen lopettamisen jälkeen.

Raskaus

Raskaana oleville naisille ei ole tehty asianmukaisia ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia. Eläintutkimuslöydösten perusteella ribosiklibin anto raskaana olevalle naiselle voi aiheuttaa haittaa sikiölle (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Kisqali-valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä.

Imetys

Ei tiedetä, esiintyykö ribosiklibia ihmisen rintamaidossa. Ribosiklibin vaikutuksista imetettävään vauvaan tai maidoneritykseen ei ole tietoa. Ribosiklibi ja sen metaboliitit erittyvät tehokkaasti imettävien rottien maitoon. Kisqali‑valmistetta saavien potilaiden ei tule imettää ennen kuin viimeisestä annoksesta on kulunut vähintään 21 päivää.

Hedelmällisyys

Ribosiklibin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole kliinistä tietoa. Eläintutkimusten perusteella ribosiklibi saattaa heikentää lisääntymiskykyisten urosten hedelmällisyyttä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Kisqali-valmisteella voi olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaita on kehotettava olemaan varovaisia ajaessaan autoa tai käyttäessään koneita, jos heillä on uupumusta, heitehuimausta tai kiertohuimausta Kisqali-hoidon aikana (ks. kohta Haittavaikutukset).

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Kisqalin yleinen turvallisuusarviointi perustuu yhdistettyihin tietoihin 1 065 potilaasta, jotka saivat Kisqali-valmistetta yhdessä endokriinisen hoidon kanssa (N = 582 yhdessä aromataasinestäjän kanssa ja N = 483 yhdessä fulvestrantin kanssa). Kyseiset potilaat osallistuivat satunnaistettuihin, kaksoissokkoutettuihin, lumekontrolloituihin vaiheen III kliinisiin tutkimuksiin (MONALEESA-1, MONALEESA-7-tutkimuksen ei-steroidista aromataasinestäjää saanut alaryhmä ja MONALEESA-3), ja heillä oli hormonireseptoripositiivinen, HER2-negatiivinen pitkälle edennyt tai etäpesäkkeinen rintasyöpä.

Kisqali-hoidolle altistumisen mediaanikesto oli vaiheen III tutkimusten yhdistetyissä tiedoissa 16,5 kk, ja 61,7 % potilaista altistui valmisteelle ≥ 12 kk ajan.

Annosta pienennettiin haittatapahtumien vuoksi (syysuhteesta riippumatta) 37,3 %:lla Kisqali-valmistetta vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa saaneista potilaista käytetystä lääkeyhdistelmästä riippumatta, ja hoito lopetettiin pysyvästi 7,0 %:lla potilaista, jotka saivat Kisqali-valmistetta minkä tahansa lääkeyhdistelmän osana vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa.

Yleisimpiä haittavaikutuksia (ilmoitettu esiintymistiheys ≥ 20 %), joiden esiintymistiheys oli yhdistettyjen tietojen mukaan Kisqali-hoitoa saaneilla (kaikki lääkeyhdistelmät) suurempi kuin lumelääkettä saaneilla (kaikki lääkeyhdistelmät), olivat infektiot, neutropenia, leukopenia, päänsärky, yskä, pahoinvointi, uupumus, ripuli, oksentelu, ummetus, hiustenlähtö ja ihottuma. Yleisimpiä asteen 3/4 haittavaikutuksia (ilmoitettu esiintymistiheys ≥ 2 %), joiden esiintymistiheys oli Kisqali-hoitoa saaneilla (kaikki lääkeyhdistelmät) suurempi kuin lumelääkettä saaneilla (kaikki lääkeyhdistelmät), olivat infektiot, neutropenia, leukopenia, anemia, maksan toimintakokeiden poikkeavuudet, lymfopenia, hypofosfatemia ja oksentelu.

Haittavaikutustaulukko

Vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetut haittavaikutukset (taulukko 6) esitetään MedDRA-elinjärjestelmäluokittain. Kunkin elinjärjestelmäluokan haittavaikutukset on esitetty yleisyysjärjestyksessä yleisimmästä alkaen. Kunkin yleisyysluokan haittavaikutukset on esitetty vakavuusjärjestyksessä vakavimmasta alkaen. Lisäksi kunkin haittavaikutuksen yleisyysluokka perustuu seuraavaan luokitukseen (CIOMS III): hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 6 Kolmessa vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa havaitut haittavaikutukset

Haittavaikutus

Esiintymistiheys

Infektiot

Infektiot1

Hyvin yleinen

Veri ja imukudos

Neutropenia, leukopenia, anemia

Hyvin yleinen

Lymfopenia, trombosytopenia, kuumeinen neutropenia

Yleinen

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Ruokahalun heikkeneminen

Hyvin yleinen

Hypokalsemia, hypokalemia, hypofosfatemia

Yleinen

Hermosto

Päänsärky, heitehuimaus

Hyvin yleinen

Kiertohuimaus

Yleinen

Silmät

Lisääntynyt kyynelnesteen eritys, kuivasilmäisyys

Yleinen

Sydän

Pyörtyminen

Yleinen

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hengenahdistus, yskä

Hyvin yleinen

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi, ripuli, oksentelu, ummetus, suutulehdus, vatsakipu2

Hyvin yleinen

Makuaistin häiriöt, dyspepsia

Yleinen

Maksa ja sappi

Maksatoksisuus3

Yleinen

Iho ja ihonalainen kudos

Hiustenlähtö, ihottuma4, kutina

Hyvin yleinen

Punoitus, ihon kuivuus, valkopälvi

Yleinen

Luusto, lihakset ja sidekudos

Selkäkipu

Hyvin yleinen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Uupumus, ääreisosien turvotus, voimattomuus, kuume

Hyvin yleinen

Suun kuivuus, suunielun kipu

Yleinen

Tutkimukset

Poikkeavat maksan toimintakoearvot5

Hyvin yleinen

Veren kreatiniinipitoisuuden suureneminen, QT-ajan piteneminen EKG-tutkimuksessa

Yleinen

1 Infektiot: virtsatieinfektiot, hengitystieinfektiot, gastroenteriitti, sepsis (< 1 %).

2 Vatsakipu: vatsakipu, ylävatsakipu.

3 Maksatoksisuus: maksasoluvaurio, lääkkeen aiheuttama maksavaurio (< 1 %), maksatoksisuus, maksan vajaatoiminta, autoimmuunihepatiitti (yksi tapaus).

4 Ihottuma: ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, kutiava ihottuma.

5 Poikkeavat maksan toimintakoearvot: ALAT-arvon nousu, ASAT-arvon nousu, veren bilirubiinipitoisuuden nousu.

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Neutropenia

Neutropenia oli yleisin ilmoitettu haittavaikutus (73,7 %), ja asteen 3 tai 4 neutrofiiliarvojen laskua (laboratoriokokeiden perusteella) ilmoitettiin 58,6 %:lla potilaista, jotka saivat Kisqali-valmistetta minkä tahansa lääkeyhdistelmän osana vaiheen III tutkimuksissa.

Mediaaniaika asteen 2, 3 tai 4 neutropeniatapahtumien alkamiseen oli 16 vrk. Kun hoito tauotettiin ja/tai annosta pienennettiin ja/tai hoito lopetettiin, mediaaniaika tilan korjautumiseen asteen ≥ 3 tasolta (normaaliarvoihin tai asteen < 3 tasolle) oli Kisqali-valmistetta saaneilla 12 vrk (kaikki lääkeyhdistelmät). Kuumeista neutropeniaa ilmoitettiin noin 1,4 %:lla potilaista, jotka altistuivat Kisqali-valmisteelle vaiheen III tutkimuksissa. Potilaille on kerrottava, että mahdollisesta kuumeesta on ilmoitettava ripeästi.

Neutropeniaa hoidettiin tilan vaikeusasteesta riippuen laboratorioarvojen seurannalla, lääkkeen tauottamisella ja/tai lääkeannosta muuttamalla. Hoidon lopettaminen neutropenian vuoksi oli vähäistä (0,8 %) (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksa- ja sappitoksisuus

Vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa maksa- ja sappitoksisuustapahtumia esiintyi yleisemmin Kisqali-hoitoa saaneilla lääkeyhdistelmästä riippumatta (23,2 %) kuin lumelääkettä saaneilla lääkeyhdistelmästä riippumatta (16,5 %), ja Kisqali-hoitoa saaneilla (kaikki lääkeyhdistelmät) ilmoitettiin enemmän asteen 3/4 haittatapahtumia (11,4 % vs. 5,4 %). Transaminaasiarvojen nousua todettiin. Asteen 3 tai 4 ALAT-arvojen nousua todettiin Kisqali-ryhmässä 9,7 %:lla ja lumelääkeryhmässä 1,5 %:lla ja vastaavaa ASAT-arvojen nousua taas 6,7 %:lla ja 2,1 %:lla. ALAT- tai ASAT-arvon nousua yli 3 kertaa viitealueen ylärajan suuruiseksi ja samanaikaista kokonaisbilirubiiniarvon nousua yli 2 kertaa viitealueen ylärajan suuruiseksi tilanteessa, jossa AFOS-arvo oli normaali eikä potilaalla ollut kolestaasia, todettiin 6 potilaalla (4 potilaalla A2301-tutkimuksessa [MONALEESA-2]), joiden arvot korjautuivat normaaleiksi 154 päivän kuluessa Kisqali-hoidon lopettamisesta, ja F2301-tutkimuksessa [MONALEESA-3] 2 potilaalla, joiden arvot korjautuivat normaaleiksi 121 ja 532 päivän kuluessa Kisqali-hoidon lopettamisesta). E2301-tutkimuksessa (MONALEESA-7) ei ilmoitettu yhtään tällaista tapausta.

Maksa- ja sappitoksisuustapahtumien ilmoitettiin johtaneen hoidon tauottamiseen ja/tai annosmuutokseen 10,4 %:lla Kisqali-valmistetta minkä tahansa lääkeyhdistelmän osana saaneista potilaista. Syynä oli lähinnä ALAT-arvon nousu (6,9 %) ja/tai ASAT-arvon nousu (6,1 %). 2,3 % potilaista lopetti Kisqali-hoidon (kaikki lääkeyhdistelmät) maksan toimintakoearvojen poikkeavuuksien vuoksi ja 0,4 % maksatoksisuuden vuoksi (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa 83,2 % (89/107) asteen 3 tai 4 ALAT- tai ASAT-nousutapahtumista tapahtui ensimmäisten 6 hoitokuukauden aikana. Mediaaniaika asteen 3 tai 4 ALAT/ASAT-arvojen nousun alkamiseen oli Kisqali-hoitoa saaneilla (kaikki lääkeyhdistelmät) 85 vrk. Mediaaniaika tilan korjautumiseen (normaaliksi tai asteen ≤ 2 tasolle) oli Kisqali-hoitoa saaneilla (kaikki lääkeyhdistelmät) 22 vrk.

QT-ajan piteneminen

E2301-tutkimuksessa (MONALEESA‑7) QTcF-ajan havaittu keskipitenemä lähtötilanteesta oli noin 10 ms pidempi tamoksifeeni- ja lumelääkeryhmässä kuin ei-steroidista aromataasinestäjää ja lumelääkettä saaneilla. Tämä viittaa siihen, että pelkällä tamoksifeenilla oli QTcF-aikaa pidentävä vaikutus. Tämä voi osaltaan selittää Kisqali- ja tamoksifeeniryhmässä todettuja QTcF-arvoja. Lumelääkeryhmässä QTcF-aika pitenemistä > 60 ms lähtötilanteesta todettiin tamoksifeenia saaneessa ryhmässä 6/90 potilaalla (6,7 %), mutta ei yhdelläkään ei-steroidista aromataasinestäjää saaneella potilaalla (ks. kohta Farmakokinetiikka). QTcF-välin pitenemistä > 60 ms lähtötilanteesta todettiin Kisqali- ja tamoksifeenihoitoa saaneessa ryhmässä 14/87 potilaalla (16,1 %) ja Kisqali‑valmistetta ja ei-steroidista aromataasinestäjää saaneessa ryhmässä 18/245 potilaalla (7,3 %). Kisqali-valmisteen ja tamoksifeenin yhteiskäyttö ei ole suositeltavaa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa 8,4 %:lla Kisqalia ja aromataasinestäjää tai fulvestranttia saaneiden ryhmien potilaista ja 3,2 %:lla lumelääkettä ja aromataasinestäjää tai fulvestranttia saaneista potilaista oli vähintään yksi QT-ajan pitenemistapahtuma (joita olivat QT-ajan piteneminen EKG-tutkimuksessa sekä pyörtyminen). EKG-löydösten arvioinnissa todettiin, että 14 potilaalla (1,3 %) QTcF-aika piteni lähtötilanteen jälkeen > 500 ms:n pituiseksi ja 59 potilaan (5,6 %) QTcF-ajat pitenivät lähtötilanteesta> 60 ms. Yhtäkään kääntyvien kärkien takykardiatapausta ei ilmoitettu. QT-ajan pitenemisen EKG-tutkimuksessa tai pyörtymisen ilmoitettiin johtaneen hoidon tauottamiseen / annosmuutokseen 2,3 %:lla Kisqalia ja aromataasinestäjää tai fulvestranttia saaneista potilaista.

EKG-löydösten analyysissä todettiin, että 52 potilaalla (4,9 %) Kisqalia ja aromataasinestäjää tai fulvestranttia saaneista ja 11 potilaalla (1,4 %) lumelääkettä ja aromataasinestäjää tai fulvestranttia saaneista esiintyi QTcF-ajan pitenemistä > 480 ms:n pituiseksi vähintään kerran lähtötilanteen jälkeen. Potilailla, joiden QTcF-aika piteni > 480 ms:n pituiseksi, mediaaniaika tilanteen alkamiseen oli 15 vrk käytetystä lääkeyhdistelmästä riippumatta. Muutokset korjautuivat, kun hoito tauotettiin ja/tai annosta pienennettiin (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Raportoiduista Kisqali-yliannostustapauksista on vain rajallisesti kokemusta. Yliannostuksen yhteydessä voi esiintyä oireita kuten pahoinvointia ja oksentelua. Lisäksi voi esiintyä hematologista toksisuutta (esim. neutropenia, trombosytopenia) ja mahdollista QTc-ajan pitenemistä. Kaikissa yliannostustapauksissa on ryhdyttävä yleisluontoisiin tukihoitoihin tarpeen mukaan.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01XE42

Vaikutusmekanismi

Ribosiklibi on selektiivinen sykliinistä riippuvaisten kinaasien (CDK) 4 ja 6 estäjä, jonka CDK4:n 50 %:n estopitoisuus (IC50) on biokemiallisissa testeissä 0,01 μM (4,3 ng/ml) ja CKD6:n IC50-arvo 0,039 μM (16,9 ng/ml). Nämä kinaasit aktivoituvat D-sykliinien sitoutumisen yhteydessä, ja niillä on keskeisen tärkeä asema solusyklin etenemiseen ja solujen proliferaatioon johtavissa signalointireiteissä. Sykliini D-CDK4/6-kompleksi säätelee solusyklin etenemistä retinoblastoomaproteiinin (pRb) fosforylaation kautta.

In vitro ribosiklibi vähensi pRb:n fosforylaatiota, mikä johti solusyklin pysähtymiseen G1-faasiin ja vähensi solujen proliferaatiota rintasyövän solulinjoissa. In vivo yksilääkehoito ribosiklibilla johti kasvaimen regressioon, joka korreloi pRb:n fosforylaation eston kanssa.

Potilasperäisen estrogeenireseptoripositiivisen rintasyövän ksenograftimallissa toteutetuissa in vivo ‑tutkimuksissa ribosiklibin ja antiestrogeenien (ts. letrotsolin) yhdistelmät estivät tehokkaammin kasvaimen kasvua ja johtivat kasvaimen pitkäkestoiseen regressioon sekä pidensivät kasvaimen uudelleenkasvuun kuluvaa aikaa lääkityksen päättymisen jälkeen, kun niitä verrattiin kummankin lääkkeen käyttöön erikseen. Ribosiklibin ja fulvestrantin yhdistelmän tehoa kasvaimiin arvioitiin myös in vivo immuunipuutteisilla hiirillä, joilla oli ihmisen estrogeenireseptoripositiivisen rintasyövän ZR751‑ksenografteja. Tämä fulvestranttia sisältänyt yhdistelmähoito esti kasvainten kasvun täysin.

Kun ribosiklibia testattiin useissa rintasyövän solulinjoissa, joiden ER-status tiedettiin, se osoittautui tehokkaammaksi ER-positiivisten kuin ER-negatiivisten rintasyöpäsolulinjojen hoidossa. Tähän mennessä prekliinisillä malleilla testattaessa, ribosiklibin aktiviteettiin vaadittiin intakti pRb.

Sydämen elektrofysiologia

Ribosiklibin vaikutusta QTc-aikaan arvioitiin ottamalla pitkälle edennyttä syöpää sairastavilta tutkittavilta kolme peräkkäistä EKG-käyrää kerta-annoksen jälkeen ja vakaassa tilassa. Farmakokinetiikan-farmakodynamiikan analyysiin otettiin yhteensä 997 potilasta, jotka saivat ribosiklibihoitoa 50–1 200 mg:n annoksilla. Analyysin tulokset viittasivat siihen, että ribosiklibi pidentää QTc-aikaa pitoisuuksista riippuvaisesti. QTcF-ajan arvioitu keskimuutos lähtötilanteesta oli 600 mg:n Kisqali-annoksia käytettäessä ja vakaan tilan geometrisen Cmax-keskipitoisuuden yhteydessä 22,0 ms (90 % luottamusväli (lv) 20,56; 23,44), kun samanaikaisesti annettiin ei-steroidista aromataasinestäjää, ja 23,7 ms (90 % lv 22,31; 25,08), kun samanaikaisesti annettiin fulvestranttia; vastaavien Kisqali-annosten anto yhdessä tamoksifeenin kanssa johti 34,7 ms:n QTcF-ajan arvioituun keskimuutokseen lähtötilanteesta (90 % lv 31,64; 37,78) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kliininen teho ja turvallisuus

CLEE011A2301-tutkimus (MONALEESA-2)

Kisqalin ja letrotsolin yhdistelmää verrattiin pelkkään letrotsoliin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa vaiheen III kliinisessä monikeskustutkimuksessa postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli hormonireseptoripositiivinen, HER2-negatiivinen, pitkälle edennyt rintasyöpä ja jotka eivät olleet saaneet aiempaa hoitoa pitkälle edenneeseen tautiin.

Yhteensä 668 potilasta satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko 600 mg:n Kisqali-annosten ja letrotsolin yhdistelmää (n = 334) tai lumelääkkeen ja letrotsolin yhdistelmää (n = 334). Heidät stratifioitiin maksa- ja/tai keuhkometastaasien suhteen (Kyllä [n = 292 (44 %)]) vs. Ei [n = 376 (56 %)]). Ryhmien demografiset tiedot ja taudin lähtötilannetiedot olivat tasapainossa ja verrattavissa. Potilaille annettiin suun kautta 600 mg/vrk Kisqalia 21 perättäisenä päivänä, minkä jälkeen pidettiin 7 päivän tauko, sekä 2,5 mg letrotsolia kerran vuorokaudessa 28 päivän ajan. Potilaat eivät saaneet siirtyä lumelääkeryhmästä Kisqali-ryhmään tutkimuksen aikana eivätkä taudin etenemisen jälkeen.

Tutkimukseen otettujen potilaiden mediaani-ikä oli 62 v (vaihteluväli 23–91). 44,2 % potilaista oli yli 65-vuotiaita, ja 69 potilasta oli yli 75-vuotiaita. Mukana oli valkoihoisia (82,2 %), aasialaisia (7,6 %) ja mustia (2,5 %) potilaita. Kaikkien potilaiden ECOG-toimintakykyluokka oli 0 tai 1. Kisqali-ryhmässä 43,7 % potilaista oli saanut solunsalpaajahoitoa neoadjuvantti- tai adjuvanttihoitona ja 52,4 % oli saanut hormonitoimintaa estävää hoitoa neoadjuvantti- tai adjuvanttihoitona ennen tutkimukseenottoa. 34,1 % potilaista oli de novo ‑potilaita. 20,7 %:lla potilaista oli tautimuutoksia vain luustossa, ja 59,0 %:lla oli viskeraalinen tauti. Jos potilas oli saanut aiemmin anastrotsolia tai letrotsolia (neo)adjuvanttihoitona, tämän hoidon päättymisestä oli tullut kulua vähintään 12 kk ennen tutkimukseen satunnaistamista.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma saavutettiin suunnitellussa välianalyysissä, joka tehtiin, kun 80 % tavoitelluista RECIST v 1.1 -kriteerien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) mukaisista etenemättömyysajan tapahtumista (PFS) oli havaittu. Tapahtumat perustuivat tutkijan arvioon koko populaatiossa (kaikkien satunnaistettujen potilaiden joukossa), ja ne vahvistettiin tekemällä sokkoutettu, riippumaton keskitetty radiologinen arviointi.

Hoidon tehoa kuvaavat tulokset osoittivat Kisqali- ja letrotsolihoitoa saaneilla potilailla tilastollisesti merkitsevän etenemättömyysajan (PFS) parantumisen verrattuna lumelääke- ja letrotsolihoitoa saaneisiin koko analyysipopulaatiossa (riskitiheyssuhde 0,556; 95 % lv 0,429; 0,720, yksitahoisen stratifioidun log-rank-testin p-arvo 0,00000329). Hoitovaikutus oli kliinisesti merkittävä.

Yleisen terveydentilan / elämänlaadun tiedoissa ei todettu merkittävää eroa Kisqali- ja letrotsoliryhmän ja lumelääke- ja letrotsoliryhmän välillä.

Taulukoissa 7 ja 8 esitetään tuoreemmat, päivitetyt tehotiedot (tiedonkeruun katkaisupäivä 2.1.2017).

PFS-ajan mediaani oli ribosiklibi- ja letrotsoliryhmässä 25,3 kk (95 % lv 23,0; 30,3) ja lumelääke- ja letrotsoliryhmässä 16,0 kk (95 % lv 13,4; 18,2). Ribosiklibi- ja letrotsoliryhmässä 54,7 %:lla potilaista arvioitiin, että tauti ei ollut edennyt 24 kk kohdalla; lumelääke- ja letrotsoliryhmässä vastaava osuus oli 35,9 %.

Kokonaiselossaoloajassa (OS) ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa Kisqali- ja letrotsoliryhmän ja lumelääke- ja letrotsoliryhmän välillä (HR 0,746 [95 % lv 0,517; 1,078]). Kokonaiselossaoloajan tiedot eivät ole vielä valmistuneet täysin.

Taulukko 7 MONALEESA-2 – Hoidon tehoa kuvaavat tulokset (etenemättömyysaika) tutkijan radiologisen arvion mukaan (tiedonkeruun katkaisupäivä 2.1.2017)

 

Päivitetty analyysi (tiedonkeruun katkaisupäivä 2.1.2017)

 

Kisqali + letrotsoli

N = 334

Lumelääke + letrotsoli

N = 334

Etenemättömyysaika

Etenemättömyysajan mediaani [kk] (95 % lv)

25,3 (23,0–30,3)

16,0 (13,4–18,2)

Riskitiheyssuhde (95 % lv)

0,568 (0,457–0,704)

p-arvoa

9,63×10-8

Lv = luottamusväli; N = potilasmäärä;

a p-arvo perustuu yksitahoiseen stratifioituun log-rank-testiin.

Kuva 1 MONALEESA-2 – Etenemättömyysajan Kaplan–Meier-kaavio tutkijan arvion mukaan (tiedonkeruun katkaisupäivä 2.1.2017)

Hoitovaikutuksen sisäisen johdonmukaisuuden selvittämiseksi aineistosta tehtiin useita etukäteen määriteltyjä etenemättömyysajan alaryhmäanalyysejä ennusteeseen vaikuttavien tekijöiden ja lähtötasotietojen pohjalta. Alaryhmien määrittelyperusteena olivat ikä, etninen tausta, aiempi adjuvantti- tai neoadjuvanttisolunsalpaajahoito tai hormonaalinen hoito, maksa- ja/tai keuhkoaffisio ja pelkkiä luustomuutoksia aiheuttanut etäpesäkkeinen tauti. Kaikissa eri alaryhmissä todettiin, että taudin etenemisen tai kuoleman riski oli Kisqali-letrotsoliryhmässä pienempi. Tämä oli ilmeistä potilailla, joilla oli maksa- ja/tai keuhkoetäpesäkkeitä (HR 0,561 [95 % lv 0,424; 0,743], etenemättömyysajan mediaani [mPFS] 24,8 kk ribosiklibi- ja letrotsoliryhmässä vs. 13,4 kk pelkkää letrotsolia saaneilla), ja potilailla, joilla ei ollut maksa- ja/tai keuhkoetäpesäkkeitä (HR 0,597 [95 % lv 0,426; 0,837], mPFS 27,6 kk Kisqali- ja letrotsoliryhmässä vs. 18,2 kk pelkkää letrotsolia saaneilla).

Kokonaisvasteprosentteja ja kliinisiä hyötyprosentteja koskevat päivitetyt tulokset esitetään taulukossa 8.

Taulukko 8 MONALEESA-2 – Tutkimuksen hoidon tehoa kuvaavat tulokset (kokonaisvasteprosentti, kliininen hyötyprosentti) tutkijan arvion mukaan (tiedonkeruun katkaisupäivä 2.1.2017)

Analyysi

Kisqali + letrotsoli

(%, 95 % lv)

Lumelääke + letrotsoli

(%, 95 % lv)

p-arvoc

Koko analyysipopulaatio

N = 334

N = 334

 

Kokonaisvasteprosenttia

42,5 (37,2; 47,8)

28,7 (23,9; 33,6)

9,18 × 10-5 

Kliininen hyötyprosenttib

79,9 (75,6; 84,2)

73,1 (68,3; 77,8)

0,018

Potilaat, joiden tauti oli mitattavissa

N = 257

N = 245

 

Kokonaisvasteprosenttia

54,5 (48,4; 60,6)

38,8 (32,7, 44,9)

2,54 × 10-4

Kliininen hyötyprosenttib

80,2 (75,3; 85,0)

71,8 (66,2; 77,5)

0,018

a Kokonaisvasteprosentti (ORR) = täydellisen vasteen + osittaisen vasteen saavuttaneiden potilaiden osuus

b Kliininen hyötyprosentti (CBR) = täydellisen vasteen + osittaisen vasteen (+ taudin etenemisen pysähtymisen tai epätäydellisen vasteen / ≥ 24 viikon pituisen taudin etenemättömyyden) saavuttaneiden potilaiden osuus

c p-arvot perustuvat yksitahoiseen Cochran–Mantel–Haenszelin khiin neliötestiin

CLEE011E2301-tutkimus (MONALEESA‑7)

Kisqali‑valmistetta arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa vaiheen III kliinisessä monikeskustutkimuksessa pre‑ ja perimenopausaalisilla naisilla, joilla oli hormonireseptoripositiivinen, HER2‑negatiivinen pitkälle edennyt rintasyöpä. Tutkimuksessa Kisqali‑valmistetta annettiin yhdessä ei-steroidisen aromataasinestäjän tai tamoksifeenin sekä gosereliinin kanssa ja tätä yhdistelmää verrattiin lumelääkkeen ja ei-steroidisen aromataasinestäjän tai tamoksifeenin sekä gosereliinin yhdistelmään. MONALEESA-7-tutkimuksen potilaat eivät olleet saaneet aiemmin endokriinista hoitoa pitkälle edenneen rintasyövän hoitoon.

Yhteensä 672 potilasta satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko Kisqali-valmistetta (600 mg) ja ei-steroidista aromataasinestäjää / tamoksifeenia sekä gosereliinia (n = 335) tai lumelääkettä ja ei-steroidista aromataasinestäjää / tamoksifeenia sekä gosereliinia (n = 337). Stratifiointitekijöinä olivat maksa- ja/tai keuhkoetäpesäkkeet (Kyllä [n = 344 (51,2 %)] vs. Ei [n = 328 (48,8 %)]), aiempi solunsalpaajahoito pitkälle edelleen taudin hoitoon (Kyllä [n = 120 (17,9 %)] vs. Ei [n = 552 (82,1 %)]) ja yhdistelmässä käytetty endokriininen hoito (ei-steroidinen aromataasinestäjä ja gosereliini [n = 493 (73,4 %)] vs. tamoksifeeni ja gosereliini [n = 179 (26,6 %)]). Tutkimusryhmien demografiset tiedot ja taudin lähtötilannetiedot olivat tasapainossa ja vertailukelpoiset. Kisqali-valmistetta annettiin suun kautta 600 mg:n vuorokausiannoksina 21 perättäisen päivän ajan, minkä jälkeen pidettiin 7 päivän pituinen hoitotauko. Samanaikaisesti annettiin ei-steroidista aromataasinestäjää (letrotsoli, 2,5 mg, tai anastrotsoli, 1 mg) tai tamoksifeenia (20 mg) suun kautta kerran vuorokaudessa 28 päivän ajan ja gosereliinia (3,6 mg) ihon alle 28 päivän välein, kunnes tauti eteni tai ilmeni sietämätöntä toksisuutta. Potilaiden siirtyminen lumelääkeryhmästä Kisqali-ryhmään ei ollut sallittua tutkimuksen aikana eikä taudin etenemisen jälkeen. Yhdistelmähoidon endokriinisten valmisteiden vaihtaminen ei myöskään ollut sallittua.

Tutkimukseen otettujen potilaiden mediaani-ikä oli 44 v (vaihteluväli 25–58), ja 27,7 % potilaista oli alle 40-vuotiaita. Valtaosa mukaan otetuista potilaista oli valkoihoisia (57,7 %), aasialaisia (29,5 %) tai mustia (2,8 %), ja lähes kaikkien potilaiden (99,0 %) ECOG-toimintakykyluokka oli lähtötilanteessa 0 tai 1. Ennen tutkimukseenottoa näistä 672 potilaasta 14 % oli saanut aiempaa solunsalpaajahoitoa etäpesäkkeisen taudin hoitoon, 32,6 % oli saanut solunsalpaajahoitoa adjuvanttihoitona ja 18,0 % neoadjuvanttihoitona; 39,6 % oli saanut endokriinista hoitoa adjuvanttihoitona ja 0,7 % neoadjuvanttihoitona. E2301‑tutkimuksessa 40,2 %:lla potilaista oli de novo etäpesäkkeinen tauti, 23,7 %:lla oli vain luustoa affisioiva tauti ja 56,7 %:lla oli viskeraalinen tauti.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma saavutettiin ensisijaisessa analyysissä, joka tehtiin, kun tutkimuksen koko analyysipopulaatiossa (kaikki satunnaistetut potilaat) oli tapahtunut 318 etenemättömyysaika‑ eli PFS-tapahtumaa tutkijan arvion mukaan RECIST v1.1 -kriteereillä arvioituna. Sokkoutettuun, riippumattomaan keskitettyyn radiologiseen arviointiin perustuvat PFS-tulokset tukivat ensisijaisia tehotuloksia. Ensisijaisen PFS‑analyysin ajankohtana seurannan mediaanikesto oli 19,2 kk.

Koko tutkimuspopulaation tehotulokset osoittivat, että etenemättömyysaika oli tilastollisesti merkitsevästi parempi Kisqali-valmistetta, ei-steroidista aromataasinestäjää / tamoksifeenia ja gosereliinia saaneilla potilailla verrattuna lumelääkettä, ei-steroidista aromataasinestäjää / tamoksifeenia ja gosereliinia saaneisiin (riskitiheyssuhde 0,553, 95 % lv 0,441; 0,694, 1‑tahoisen stratifioidun log‑rank-testin p‑arvo 9,83 x 10‑8) ja yhdistelmällä oli kliinisesti merkittävä terapeuttinen vaikutus. Etenemättömyysajan mediaani oli 23,8 kk (95 % lv 19,2; ei arvioitavissa) Kisqali-valmistetta ja ei-steroidista aromataasinestäjää / tamoksifeenia sekä gosereliinia saaneilla potilailla ja 13,0 kk (95 % lv 11,0; 16,4) lumelääkettä, ei-steroidista aromataasinestäjää / tamoksifeenia ja gosereliinia saaneilla.

PFS-tulosten jakaumasta esitetään yhteenveto PFS-ajan Kaplan‑Meier-käyrässä kuvassa 2.

Kuva 2 MONALEESA‑7 ‑ Etenemättömyysajan Kaplan-Meier-kuvio koko populaatiossa tutkijan arvion mukaan

Sokkoutettuun, riippumattomaan keskitettyyn radiologiseen arviointiin perustuvat etenemättömyysaikatulokset sattumanvaraisesti valitusta osapopulaatiosta, johon kuului noin 40 % satunnaistetuista potilaista, tukivat tutkijan arvioon perustuvia ensisijaisia tehotuloksia (riskitiheyssuhde 0,427; 95 % lv 0,288; 0,633).

Ensisijaisen PFS-analyysin ajankohtana kokonaiselossaolon tiedot eivät olleet valmiit, ja kun tutkimuksessa oli tapahtunut 89 kuolemaa (13 %) (HR 0,916 [95 % lv 0,601; 1,396]).

Tutkijan arvioon perustuva RECIST v1.1 -kriteereillä arvioitu kokonaisvasteprosentti (ORR) oli Kisqali-ryhmässä suurempi (40,9 %; 95 % lv 35,6; 46,2) kuin lumelääkeryhmässä (29,7 %; 95 % lv 24,8; 34,6, p = 0,00098). Havaittu kliininen hyötyprosentti oli Kisqali-ryhmässä suurempi (79,1 %; 95 % lv 74,8; 83,5) kuin lumelääkeryhmässä (69,7 %; 95 % lv 64,8; 74,6, p = 0,002).

Ennalta määritellyssä 495 potilaan joukkoon perustuvassa alaryhmäanalyysissä potilailla, joille oli annettu Kisqali‑valmistetta tai lumelääkettä yhdessä ei-steroidisen aromataasinestäjän ja gosereliinin kanssa, PFS-ajan mediaani oli 27,5 kk (95 % lv 19,1; ei arvioitavissa) Kisqali-valmistetta ja ei-steroidista aromataasinestäjää saaneessa alaryhmässä ja 13,8 kk (95 % lv 12,6; 17,4) lumelääkettä ja ei-steroidista aromataasinestäjää saaneessa alaryhmässä [HR: 0,569; 95 % lv 0,436; 0,743]. Tehotulosten yhteenveto esitetään taulukossa 9 ja PFS-ajan Kaplan‑Meier-käyrä esitetään kuvassa 3.

Taulukko 9 MONALEESA‑7 ‑ Tehotulokset (etenemättömyysaika) ei-steroidista aromataasinestäjää saaneilla potilailla

 

Kisqali + ei-steroidinen aromataasinestäjä + gosereliini

N = 248

Lumelääke + ei-steroidinen aromataasinestäjä + gosereliini

N = 247

Etenemättömyysaikaa

Etenemättömyysajan mediaani [kk] (95% lv)

27,5 (19,1; ei arvioitavissa)

13,8 (12,6; 17,4)

Riskitiheyssuhde (95 % lv)

0,569 (0,436; 0,743)

Lv = luottamusväli; N = potilasmäärä.

a – Etenemättömyysaika perustuu tutkijan radiologiseen arvioon

Kuva 3 MONALEESA‑7 – Tutkijan arvioon perustuva etenemättömyysajan Kaplan‑Meier-kuvio ei-steroidista aromataasinestäjää saaneilla potilailla

Tehotulokset eli tutkijan arvioon ja RECIST v1.1 -kriteereihin perustuvat kokonaisvasteprosentit ja kliiniset hyötyprosentit esitetään taulukossa 10.

Taulukko 10 MONALEESA‑7 ‑ Tutkijan arvioon perustuvat tehotulokset (kokonaisvasteprosentti, kliininen hyötyprosentti) ei-steroidista aromataasinestäjää saaneilla potilailla

Analyysi

Kisqali + ei-steroidinen

aromataasinestäjä + gosereliini

(%, 95 % lv)

Lumelääke + ei-steroidinen

aromataasinestäjä + gosereliini

(%, 95 % lv)

Koko analyysipopulaatio

N = 248

N = 247

Kokonaisvasteprosenttia

39,1 (33,0; 45,2)

29,1 (23,5; 34,8)

Kliininen hyötyprosenttib

80,2 (75,3; 85,2)

67,2 (61,4; 73,1)

Potilaat, joiden tauti oli mitattavissa

N = 192

N = 199

Kokonaisvasteprosenttia

50,5 (43,4; 57,6)

36,2 (29,5; 42,9)

Kliininen hyötyprosenttib

81,8 (76,3; 87,2)

63,8 (57,1; 70,5)

a Kokonaisvasteprosentti: täydellisen vasteen + osittaisen vasteen saavuttaneiden potilaiden osuus

b Kliininen hyötyprosentti: täydellisen vasteen + osittaisen vasteen (+ taudin etenemisen pysähtymisen tai ei-täydellisen vasteen / taudin etenemättömyyden ≥ 24 viikon ajalta) saavuttaneiden potilaiden osuus

Kisqali-valmistetta ja ei-steroidista aromataasinestäjää saaneen alaryhmän tulokset olivat johdonmukaiset eri alaryhmissä, joiden määrittelyperusteena olivat ikä, etninen tausta, aiemmat adjuvantti/neoadjuvanttisolunsalpaajahoidot tai hormonihoidot, maksa‑ ja/tai keuhkoaffisio ja luustoon rajoittunut etäpesäkkeinen tauti.

Tarkempi päivitys kokonaiselossaoloaikaa koskeviin tuloksiin (tiedonkeruun katkaisupäivä 30.11.2018) esitetään taulukossa 11 ja kuvissa 4 ja 5.

Toisessa kokonaiselossaoloaikaa koskevassa analyysissä saavutettiin tutkimuksen keskeinen toissijainen päätetapahtuma, joka osoitti kokonaiselossaoloajan paranevan tilastollisesti merkittävästi.

Taulukko 11 MONALEESA‑7 – Tehotulokset (OS)

 

Päivitetty analyysi (tiedonkeruun katkaisupäivä 30.11.2018)

Kokonaiselossaoloaika, koko tutkimuspopulaatio

Ribosiklibi 600 mg

N=335

Lumelääke

N=337

Tapahtumien määrä – n [%]

83 (24,8)

109 (32,3)

Mediaani OS [kuukautta] (95% lv)

Ei arvioitavissa (ei arvioitavissa; ei arvioitavissa)

40,9 (37,8; ei arvioitavissa)

Riskitiheyssuhde (95% Iv)

0,712 (0,535; 0,948)

p‑arvoa

0,00973

Kokonaiselossaoloaika, NSAI alaryhmä

Ribosiklibi 600 mg

N=248

Lumelääke

N=247

Tapahtumien määrä – n [%]

61 (24,6)

80 (32,4)

Mediaani OS [kuukautta] (95% CI)

Ei arvioitavissa (ei arvioitavissa; ei arvioitavissa)

40,7 (37,4; ei arvioitavissa)

Riskitiheyssuhde (95% lv)

0,699 (0,501; 0,976)

lv=luottamusväli, N=potilasmäärä;

ap‑arvo perustuu 1-tahoiseen keuhko- ja/tai maksaetäpesäkkeille stratifioituun log‑rank-testiin ennen kemoterapiaa pitkälle edenneessä sairaudessa sekä IRT-järjestelmään (automaattinen satunnaistamis- ja logistiikkajärjestelmä) perustuvan endokriinisen hoidon kanssa.

Kuva 4 MONALEESA-7: Kokonaiselossaoloajan lopullisen analyysin Kaplan Meier-kaavio (tiedonkeruun katkaisupäivä 30.11.2018)

Kuva 5 MONALEESA-7: Lopullisen kokonaiselossaoloajan analyysin Kaplan-Meier-kuvio potilailla, jotka saivat ei-steroidista aromataasin estäjää (tiedonkeruun katkaisupäivä 30.11.2018)

Riskitiheyssuhde perustuu stratifioimattomaan Coxin malliin.

Lisäksi taudinetenemisen todennäköisyys seuraavan linjan hoidossa tai kuolemalle (PFS2) oli alhaisempi tutkimuksessa ribosiklibia saaneiden potilaiden kohdalla verratuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin koko tutkimuspopulatiossa (riskitiheyssuhde 0,692, 95 % lv 0,548; 0,875). PFS2-mediaani oli 32,3 kuukautta (95 % lv 27,6; 38,3) lumelääkeryhmässä ja sitä ei saavutettu ribosiklibi ryhmässä (95 % lv 39,4; ei arvioitavissa). Samankaltaisia tuloksia havaittiin ei-steroidista aromataasin estäjää saaneiden potilaiden alaryhmässä (riskitiheyssuhde 0,660, 95 % lv 0,503; 0,868), jossa PFS2-mediaani oli 32,3 kuukautta (95 % lv 26,9; 38,3) lumelääkettä saaneilla potilailla verrattuna ribosiklibia saaneisiin potilaisiin, jossa tätä ei saavutettu (95 % lv 39,4; ei arvioitavissa).

CLEE011F2301-tutkimus (MONALEESA‑3)

Kisqalin ja fulvestrantin yhdistelmää verrattiin pelkkään fulvestranttiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa vaiheen III kliinisessä monikeskustutkimuksessa miehillä ja postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli hormonireseptoripositiivinen, HER2‑negatiivinen, pitkälle edennyt rintasyöpä ja jotka eivät olleet saaneet aiempaa endokriinista hoitoa tai olivat saaneet aiemmin vain yhden endokriinisen hoitolinjan.

Yhteensä 726 naispotilasta satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan joko Kisqali-valmistetta (600 mg) ja fulvestranttia (n = 484) tai lumelääkettä ja fulvestranttia (n = 242). Potilaat stratifioitiin maksa- ja/tai keuhkoetäpesäkkeiden suhteen (Kyllä [n = 351 (48,3 %)]) vs. Ei [n = 375 (51,7 %)]) ja aiemman endokriinisen hoidon suhteen (A [n = 354 (48,8 %)] vs. B [n = 372 (51,2 %)]). Tutkimusryhmien demografiset tiedot ja taudin lähtötilannetiedot olivat tasapainossa ja vertailukelpoiset. Kisqali-valmistetta (600 mg) tai lumelääkettä annettiin suun kautta päivittäin 21 perättäisen päivän ajan, minkä jälkeen pidettiin 7 päivän hoitotauko; lisäksi annettiin fulvestranttia (500 mg) lihakseen vain hoitojakson 1 päivinä 1 ja 15 ja kunkin myöhemmän 28‑päiväisen hoitojakson päivänä 1. Potilaiden siirtyminen lumelääkeryhmästä Kisqali-ryhmään ei ollut sallittua tutkimuksen aikana eikä taudin etenemisen jälkeen.

Tutkimukseen otettujen potilaiden mediaani-ikä oli 63 v (vaihteluväli 31–89). Potilaista 46,7 % oli täyttänyt 65 vuotta ja 13,8 % oli täyttänyt 75 vuotta. Mukaan otetut potilaat olivat valkoihoisia (85,3 %), aasialaisia (8,7 %) tai mustia (0,7 %), ja melkein kaikkien potilaiden (99,7 %) ECOG-toimintakykyluokka oli lähtötilanteessa 0 tai 1. Tutkimukseen otettiin ensilinjan tai toisen linjan potilaita (19,1 %:lla potilaista oli de novo etäpesäkkeinen tauti). Ennen tutkimukseenottoa 42,7 % potilaista oli saanut solunsalpaajahoitoa adjuvanttihoitona ja 13,1 % neoadjuvanttihoitona; 58,5 % oli saanut endokriinista hoitoa adjuvanttihoitona ja 1,4 % neoadjuvanttihoitona; ja 21 % oli saanut aiemmin endokriinista hoitoa pitkälle edenneen rintasyövän hoitoon. F2301‑tutkimuksessa 21,2 %:lla potilaista oli luustoon rajoittunut tauti ja 60,5 %:lla oli viskeraalinen tauti.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma saavutettiin ensisijaisessa analyysissä, joka tehtiin, kun tutkimuksen koko analyysipopulaatiossa (kaikki satunnaistetut potilaat) oli tapahtunut 361 etenemättömyysaika‑ eli PFS-tapahtumaa tutkijan arvion mukaan RECIST v1.1 -kriteereillä arvioituna. Sokkoutettuun, riippumattomaan keskitettyyn radiologiseen arviointiin perustuvat PFS-tulokset tukivat ensisijaisia tehotuloksia. Seurannan mediaanikesto ensisijaisen PFS‑analyysin ajankohtana oli 20,4 kk.

Ensisijaiset tehotulokset osoittivat, että PFS-aika oli Kisqali-valmistetta ja fulvestranttia saaneilla tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin lumelääkettä ja fulvestranttia saaneilla koko analyysipopulaatiossa (riskitiheyssuhde 0,593, 95 % lv 0,480; 0,732, 1‑tahoisen stratifioidun log‑rank-testin p‑arvo 4,1 x 10‑7) ja taudin etenemisen tai kuoleman suhteellinen riski oli Kisqali- ja fulvestranttiryhmässä arviolta 41 % pienempi.

PFS-ajan mediaani oli 20,5 kk (95 % lv 18,5; 23,5) Kisqali-valmistetta ja fulvestranttia saaneilla potilailla ja 12,8 kk (95 % lv 10,9; 16,3) lumelääkettä ja fulvestranttia saaneilla.

PFS-tulosten jakaumasta esitetään yhteenveto taulukossa 12. PFS-ajan Kaplan‑Meier-käyrä esitetään kuvassa 6.

Taulukko 12 MONALEESA‑3 ‑ Tehotulokset (etenemättömyysaika) tutkijan radiologisen arvion mukaan

 

Kisqali + fulvestrantti

N = 484

Lume + fulvestrantti

N = 242

Etenemättömyysaika

Etenemättömyysajan mediaani [kk] (95% lv)

20,5 (18,5; 23,5)

12,8 (10,9; 16,3)

Riskitiheyssuhde (95 % lv)

0,593 (0,480; 0,732)

p-arvoa

0,0000410

Lv = luottamusväli; N = potilasmäärä.

a p‑arvo perustuu 1‑tahoiseen stratifioituun log‑rank-testiin.

Kuva 6 MONALEESA‑3 ‑ Etenemättömyysajan Kaplan-Meier-kuvio tutkijan arvion mukaan

Sokkoutettuun, riippumattomaan keskitettyyn radiologiseen arviointiin perustuvat PFS-tulokset sattumanvaraisesti valitusta osapopulaatiosta, johon kuului noin 40 % satunnaistetuista potilaista, tukivat tutkijan arvioon perustuvia ensisijaisia tehotuloksia (riskitiheyssuhde 0,492; 95 % lv 0,345; 0,703).

Ensisijaisen PFS-analyysin ajankohtana kokonaiselossaolon tiedot eivät olleet valmiit kun tutkimuksessa oli tapahtunut 120 kuolemaa (16,5 %) (HR 0,670; [95 % lv 0,465; 0,964]).

Tehotulokset eli tutkijan arvioon ja RECIST v1.1 -kriteereihin perustuvat kokonaisvasteprosentit ja kliiniset hyötyprosentit esitetään taulukossa 13.

Taulukko 13 MONALEESA‑3 ‑ Tehotulokset (kokonaisvasteprosentti, kliininen hyötyprosentti) tutkijan arvion mukaan

Analyysi

Kisqali + fulvestrantti

(%, 95 % lv)

Lume + fulvestrantti

(%, 95 % lv)

Koko analyysipopulaatio

N = 484

N = 242

Kokonaisvasteprosenttia

32,4 (28,3; 36,6)

21,5 (16,3; 26,7)

Kliininen hyötyprosenttib

70,2 (66,2; 74,3)

62,8 (56,7; 68,9)

Potilaat, joiden tauti oli mitattavissa

N = 379

N = 181

Kokonaisvasteprosenttia

40,9 (35,9; 45,8)

28,7 (22,1; 35,3)

Kliininen hyötyprosenttib

69,4 (64,8; 74,0)

59,7 (52,5; 66,8)

a Kokonaisvasteprosentti: täydellisen vasteen + osittaisen vasteen saavuttaneiden potilaiden osuus

b Kliininen hyötyprosentti: täydellisen vasteen + osittaisen vasteen (+ taudin etenemisen pysähtymisen tai epätäydellisen vasteen / taudin etenemättömyyden ≥ 24 viikon ajalta) saavuttaneiden potilaiden osuus.

Alaryhmässä, jonka potilaat eivät olleet saaneet aiempia hoitoja etäpesäkkeisen / pitkälle edenneen taudin hoitoon, riskitiheyssuhde oli 0,577 (95 % lv 0,415; 0,802). PFS‑ajan mediaania ei saavutettu Kisqali-ryhmässä; lumelääkeryhmässä se oli 18,3 kk (95 % lv 14,8; 23,1).

Alaryhmässä, jonka potilaat olivat saaneet enintään yhden linjan aiempaa hoitoa etäpesäkkeisen / pitkälle edenneen taudin hoitoon, riskitiheyssuhde oli 0,565 (95 % lv 0,428; 0,744). PFS‑ajan mediaani oli Kisqali-ryhmässä 14,6 kk (95 % lv 12,5; 18,5) ja lumelääkeryhmässä 9,1 kk (95 % lv 6,1; 11,1). Tässä alaryhmässä riskitiheyssuhde toisen linjan potilailla, jotka olivat saaneet aiempaa endokriinistä hoitoa edenneen rintasyövän hoitoon oli 0,539 (95% lv; 0,333; 0,873). PFS‑ajan mediaani oli Kisqali‑ryhmässä 18,8 kk (95 % lv 12,5; ei arvioitavissa) ja lumelääkeryhmässä 11,4 kk (95 % lv 3,7; 16,3).

Riskisuhteet, jotka perustuivat Kisqali‑valmisteen ja fulvestrantin yhdistelmää saaneiden potilaiden joukossa tehtyihin ennalta määriteltyihin alaryhmäanalyyseihin, osoittivat hoidon tuottaneen hyötyä johdonmukaisesti eri alaryhmissä. Alaryhmien ryhmittelyperusteina olivat ikä, aiempi hoito (varhainen / pitkälle edennyt tilanne), aiempi adjuvantti/neoadjuvanttisolunsalpaajahoito tai hormonaalinen hoito, maksa‑ ja/tai keuhkoaffisio ja luustoon rajoittunut etäpesäkkeinen tauti.

Iäkkäät potilaat

Merkittävä osuus potilaista, jotka saivat Kisqalia tutkimuksissa MONALEESA-2 ja MONALEESA-3 oli täyttänyt 65 vuotta ja 75 vuotta (ks. kohta Farmakodynamiikka). Kisqali-valmisteen turvallisuudessa ja vaikuttavuudessa ei havaittu yleisiä eroja näiden iäkkäiden potilaiden ja nuorempien potilaiden välillä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Kisqali-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien rintasyövän hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Ribosiklibin farmakokinetiikkaa arvioitiin pitkälle edennyttä syöpää sairastavilla potilailla, jotka saivat 50–1 200 mg:n vuorokausiannoksia suun kautta. Terveet henkilöt saivat suun kautta 400–600 mg:n kerta-annoksia tai toistuvia 400 mg:n vuorokausiannoksia 8 päivän ajan.

Imeytyminen

Ribosiklibib absoluuttista biologista hyötyosuutta ei tunneta.

Kun ribosiklibi otettiin suun kautta, Cmax-pitoisuuden saavuttamiseen kulunut aika (tmax) oli 1–4 h. Ribosiklibialtistus (Cmax ja AUC) suureni hieman enemmän kuin suhteessa annokseen testatulla annosalueella (50–1 200 mg). Toistuvan kerran vuorokaudessa tapahtuneen annostelun jälkeen vakaa tila saavutettiin yleensä 8 päivän jälkeen, ja ribosiklibin kumuloitumisen kumulaatiokertoimen geometrinen keskiarvo oli 2,51 (vaihteluväli 0,97–6,40).

Ruoan vaikutus

600 mg:n ribosiklibikerta-annoksen otto kalvopäällysteisinä tabletteina suun kautta runsasrasvaisen, runsaskalorisen aterian kanssa ei vaikuttanut ribosiklibin imeytymisnopeuteen eikä sen imeytymisprosenttiin verrattuna tilanteeseen, jossa lääke otettiin paaston jälkeen.

Jakautuminen

Ribosiklibi sitoutuu ihmisellä plasman proteiineihin in vitro noin 70-prosenttisesti pitoisuuksista riippumatta (pitoisuusalueella 10–10 000 ng/ml). Ribosiklibi jakautuu yhtäläisesti veren punasoluihin ja plasmaan, ja veren ja plasman lääkepitoisuuksien suhde on keskimäärin 1,04 in vivo. Vakaan tilan näennäinen jakautumistilavuus (Vss/F) oli populaatiofarmakokinetiikan analyysin perusteella 1090 l.

Biotransformaatio

In vitro- ja in vivo ‑tutkimukset viittaavat siihen, että ribosiklibi poistuu ihmisillä pääosin CYP3A4-välitteisen maksametabolian kautta. Kun ihmiselle annettiin suun kautta 600 mg:n kerta-annos [14C]-ribosiklibia, ribosiklibin ensisijaiset metaboliareitit olivat oksidaatio (dealkylaatio, C- ja/tai N-oksygenaatio, oksidaatio (-2H)) ja niiden yhdistelmät. Ribosiklibin faasin I metaboliittien faasin II konjugaattien kohdalla kyseessä olivat N-asetylaatio, sulfaatio, kysteiinikonjugaatio, glykosylaatio ja glukuronidaatio. Ribosiklibi oli tärkein plasmassa kiertävä lääkeperäinen fraktio. Tärkeimpiä kiertäviä metaboliitteja olivat M13 (CCI284, N-hydroksylaatio), M4 (LEQ803, N-demetylaatio) ja M1 (toissijainen glukuronidi). Ribosiklibin kliininen vaikutus (farmakologinen vaikutus ja turvallisuus) johtui lähinnä kanta-aineesta, ja kiertävien metaboliittien osuus oli erittäin pieni.

Ribosiklibi metaboloitui voimakkaasti, ja 17,3 % annoksesta erittyi muuttumattomana ulosteeseen ja 12,1 % virtsaan. LEQ803-metaboliittia esiintyi merkittävinä määrinä ulosteessa ja virtsassa, ja noin 13,9 % annetusta annoksesta erittyi tämän metaboliitin muodossa ulosteeseen ja 3,74 % virtsaan. Sekä ulosteessa että virtsassa todettiin pieniä määriä useita muita metaboliitteja (≤ 2,78 % annetusta annoksesta).

Eliminaatio

Plasman efektiivisen puoliintumisajan geometrinen keskiarvo (kumulaatiokertoimen perusteella) oli 32,0 h (63 % CV) ja näennäisen peroraalisen puhdistuman (CL/F) geometrinen keskiarvo taas 25,5 l/h (66 % CV) vakaassa tilassa 600 mg:n annoksilla pitkälle edennyttä syöpää sairastavilla potilailla. Plasman näennäisen terminaalisen puoliintumisajan (t1/2) geometrinen keskiarvo vaihteli välillä 29,7–54,7 h ja ribosiklibin CL/F-arvon geometrinen keskiarvo vaihteli välillä 39,9–77,5 l/h terveillä henkilöillä tehdyissä tutkimuksissa 600 mg:n annoksilla.

Ribosiklibi ja sen metaboliitit eliminoituvat pääasiassa ulosteeseen, ja pieni osa erittyy munuaisten kautta. 6 terveellä miestutkittavalla 91,7 % koko annetusta radioaktiivisuusannoksesta erittyi 22 päivän kuluessa, kun miehet saivat suun kautta kerta-annoksen [14C]-ribosiklibia. Tärkein eliminaatioreitti oli erittyminen ulosteeseen (69,1 %). Virtsaan erittyi 22,6 % annoksesta.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Ribosiklibialtistus (Cmax ja AUC) suureni hieman enemmän kuin suhteessa annokseen 50–1 200 mg:n annosalueella kerta-annosten ja toistuvien annosten jälkeen. Analyysia rajoittaa se, että useimpien annoskohorttien otoskoot olivat pienet ja valtaosa tiedoista perustuu 600 mg:n annoskohorttiin.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Populaatiofarmakokinetiikan analyysissä, johon osallistui 77 munuaistoiminnaltaan normaalia potilasta (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2), 76 potilasta, joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta (eGFR 60 – < 90 ml/min/1,73 m2), ja 35 potilasta, joilla oli keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR 30 – < 60 ml/min/1,73 m2), lievä ja keskivaikea munuaisten vajaatoiminta eivät vaikuttaneet ribosiklibialtistukseen (ks. kohta Annostus ja antotapa). Ribosiklibin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu rintasyöpäpotilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta ribosiklibin farmakokinetiikkaan arvioitiin myös munuaisten vajaatoimintatutkimuksessa, johon osallistui seitsemän tervettä henkilöä, joilla oli normaali munuaisten toiminta (absoluuttinen GFR [aGFR] ≥ 90 ml/min), seitsemän syöpää sairastamatonta henkilöä, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (aGFR 15 – < 30 ml/min) ja kolme syöpää sairastamatonta henkilöä, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD) (aGFR < 15 ml/min), annostuksella yksi 400 mg:n kerta-annos ribosiklibia. Syöpää sairastamattomilla henkilöillä, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta, AUCinf kasvoi 1,96-kertaiseksi ja Cmax kasvoi 1,51-kertaiseksi verrattuna terveisiin henkilöihin, joilla oli normaali munuaisten toiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa). Henkilöistä, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus, on saatavilla vain vähän tietoja (n = 3), mutta ne viittaavat vastaavaan tai hieman suurempaan ribosiklibialtistuksen kasvuun verrattuna henkilöihin, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Maksan vajaatoiminta

Syöpää sairastamattomilla henkilöillä, joilla oli maksan vajaatoiminta, tehdyn farmakokinetiikan tutkimuksen perusteella lievä maksan vajaatoiminta ei vaikuttanut ribosiklibialtistukseen (ks. kohta Annostus ja antotapa). Ribosiklibin keskialtistus suureni alle 2-kertaiseksi potilailla, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta (geometristen keskiarvojen suhde [GMR] Cmax-arvolle 1,44 ja AUCinf-arvolle 1,28) tai vaikea maksan vajaatoiminta (GMR Cmax-arvolle 1,32 ja AUCinf-arvolle 1,29) (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Populaatiofarmakokinetiikan analyysissä, johon osallistui 160 maksatoiminnaltaan normaalia rintasyöpäpotilasta ja 47 potilasta, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta, lievä maksan vajaatoiminta ei vaikuttanut ribosiklibialtistukseen, mikä tukee maksan vajaatoimintaa koskeneen spesifisen tutkimuksen löydöksiä. Ribosiklibiä ei ole tutkittu rintasyöpäpotilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta.

Iän, sukupuolen ja etnisen taustan vaikutus

Populaatiofarmakokinetiikan analyysissä todettiin, että ikä, paino ja sukupuoli eivät vaikuttaneet systeemiseen ribosiklibialtistukseen kliinisesti oleellisella tavalla, joka olisi edellyttänyt annosmuutoksia. Tieto etnisen taustan aiheuttamista farmakokinetiikan eroista ei riitä johtopäätösten tekemiseen.

In vitro‑yhteisvaikutustiedot

Ribosiklibin vaikutus sytokromi P450 ‑entsyymitoimintaan

Kliinisesti merkitykselliset ribosiklibipitoisuudet estivät palautuvasti CYP1A2-, CYP2E1- ja CYP3A4/5-toimintaa ja estivät aikariippuvaisesti CYP3A4/5-toimintaa in vitro. In vitro ‑arvioinnit viittaavat siihen, että ribosiklibi ei estä CYP2A6-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- eikä CYP2D6-toimintaa kliinisesti merkityksellisinä pitoisuuksina. Ribosiklibilla ei ole potentiaalia estää aikariippuvaisesti CYP1A2-, CYP2C9- eikä CYP2D6-toimintaa.

In vitro ‑tiedot viittaavat siihen, että ribosiklibilla ei ole potentiaalia indusoida UGT-entsyymitoimintaa eikä CYP-isoentsyymien CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 toimintaa PXR-välitteisesti. Kisqali ei siis todennäköisesti vaikuta näiden entsyymien substraatteihin. In vitro -tiedot eivät riitä sulkemaan pois ribosiklibin potentiaalia indusoida CYP2B6-toimintaa CAR-välitteisesti.

Kuljettajaproteiinien vaikutus ribosiklibiin

Ribosiklibi on P-gp:n substraatti in vitro, mutta massatase-menetelmällä saatujen tietojen perusteella P-gp:n tai BCRP:n esto ei todennäköisesti vaikuta ribosiklibialtistukseen hoitoannoksia käytettäessä. Ribosiklibi ei ole maksan soluunoton kuljettajaproteiinien OATP1B1, OATP1B3 eikä OCT-1 substraatti in vitro.

Ribosiklibin vaikutus kuljettajaproteiineihin

In vitro ‑arvioinnit viittaavat siihen, että ribosiklibi saattaa estää P-gp-, BRCP-, OATP1B1/1B3-, OCT1-, OCT2-, MATE1- ja BSEP-kuljettajaproteiinien toimintaa. Ribosiklibi ei estänyt OAT1-, OAT3- eikä MRP2-toimintaa kliinisesti merkityksellisinä pitoisuuksina in vitro.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologinen turvallisuus

In vivo ‑sydänturvallisuustutkimuksissa koirilla todettiin annos- ja pitoisuusriippuvaista QTc-ajan pitenemistä altistuksilla, jotka todennäköisesti saavutettaisiin potilaiden elimistöissä 600 mg:n suositusannoksilla. Suuret altistukset (noin 5 kertaa oletettu kliininen Cmax) voivat myös indusoida ennenaikaisia kammiosupistuksia.

Toistuvien annosten toksisuus

Toistuvilla annoksilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa (hoitoaikataulu: 3 hoitoviikkoa / 1 tauko‑viikko), jotka kestivät rotalla enintään 27 viikkoa ja koiralla enintään 39 viikkoa, todettiin maksan ja sappiteiden olevan ribosiklibitoksisuuden ensisijainen kohde-elin (proliferaatiomuutokset, kolestaasi, hiekkamaiset saostumat sappirakossa ja sappisaostumien aiheuttama sappitieobstruktio). Toistuvien annosten tutkimuksissa ribosiklibin farmakologiseen vaikutukseen liittyviä kohde-elimiä ovat luuydin (hyposellulaarisuus), lymfaattiset elimet (imukudoskato), suolen limakalvo (atrofia), iho (atrofia), luu (vähentynyt luunmuodostus), munuainen (tubulusten epiteelisolujen samanaikainen degeneraatio ja regeneraatio) ja kivekset (atrofia). Kaikki muutokset lukuun ottamatta kiveksissä todettuja atrofisia muutoksia korjautuivat täysin 4 viikon hoidottoman jakson jälkeen. Kivesten atrofisten muutosten korjautuminen oli trendinomaista. Toksisuustutkimuksissa eläinten ribosiklibialtistus oli (AUC-arvon perusteella) yleensä pienempi tai vastaava kuin toistuvia 600 mg/vrk annoksia saavilla potilailla.

Lisääntymistoksisuus/Hedelmällisyys

Ribosiklibi osoittautui rotalla ja kanilla sikiötoksiseksi ja teratogeeniseksi annoksilla, jotka eivät olleet toksisia emolle. Prenataalisen altistuksen jälkeen rotalla todettiin kiinnittyneiden alkioiden kuolemien lisääntynyttä ilmaantuvuutta ja sikiöiden painon pienentymistä ja kaneilla todettiin teratogeenisuutta, kun AUC-arvon perusteella laskettu altistus oli pienempi kuin ihmisen altistus (rotta) tai 1,5-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen (kani) suurimmilla suositusannoksilla (600 mg/vrk).

Rotalla todettiin sikiöiden painon laskua ja samanaikaisia luustomuutoksia, joiden katsottiin olevan ohimeneviä ja/tai liittyvän sikiöiden pienempään painoon. Kanilla todettiin alkion- ja sikiönkehitykseen kohdistuvia haittavaikutuksia, jotka ilmenivät sikiöanomalioiden ilmaantuvuuden suurenemisena (epämuodostumat ja ulkoiset, viskeraaliset ja luustomuutokset) ja vaikuttivat sikiöiden kasvuun (sikiöiden pienempi paino). Näitä löydöksiä olivat mm. keuhkolohkojen pieneneminen/pieni koko ja lisäverisuoni aortankaaressa ja palleatyrä, puuttuva keuhkojen lobus accessorius tai (osittain) fuusioituneet keuhkolohkot, keuhkojen lobus accessoriuksen pieneneminen/pieni koko (30 ja 60 mg/kg), ylimääräiset/rudimentaariset 13. kylkiluut, epämuotoinen kieliluu ja vähemmän jäseniä peukalossa. Alkio- tai sikiökuolleisuudesta ei todettu näyttöä.

Naarasrotilla tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa ribosiklibi ei vaikuttanut lisääntymistoimintoihin, hedelmällisyyteen eikä alkioiden varhaiskehitykseen, kun annos oli enintään 300 mg/kg/vrk (jolloin altistus on AUC-arvon perusteella laskettuna todennäköisesti pienempi tai sama kuin potilaiden kliininen altistus suurimmilla suositusannoksilla eli 600 mg:n vuorokausiannoksilla).

Ribosiklibia ei ole arvioitu urosten hedelmällisyyttä koskeneissa tutkimuksissa. Rotalla ja koiralla tehdyissä toksisuustutkimuksissa ilmoitettiin kuitenkin atrofisia kivesmuutoksia, kun altistus oli AUC-arvon perusteella laskettuna pienempi tai sama kuin ihmisen kliininen altistus suurimmilla suositelluilla vuorokausiannoksilla eli 600 mg:n vuorokausiannoksilla. Vaikutukset saattavat liittyä kivesten itusolujen proliferaatiota estävään välittömään vaikutukseen, joka johtaa siementiehyiden atrofiaan.

Ribosiklibi ja sen metaboliitit erittyvät herkästi rotan maitoon. Maidon ribosiklibialtistus oli plasman altistusta suurempi.

Genotoksisuus

Genotoksisuustutkimuksissa ei todettu näyttöä siitä, että ribosiklibilla olisi genotoksisuuspotentiaalia, kun asiaa arvioitiin in vitro ‑koeasetelmissa bakteereilla ja in vitro- ja in vivo ‑koeasetelmissa nisäkkäillä joko metabolian aktivaatiota käyttäen tai ilman metabolian aktivaatiota.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin

Mikrokiteinen selluloosa

Krospovidoni, tyyppi A

Matalasubstituutioasteinen hydroksipropyyliselluloosa

Magnesiumstearaatti

Vedetön kolloidinen piidioksidi

Kalvopäällyste

Musta rautaoksidi (E172)

Punainen rautaoksidi (E172)

Soijalesitiini (E322)

Polyvinyylialkoholi (osittain hydrolysoitu)

Talkki

Titaanidioksidi (E171)

Ksantaanikumi

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

KISQALI tabletti, kalvopäällysteinen
200 mg 21 fol (939,14 €), 42 fol (1837,98 €), 63 fol (2736,80 €)

PF-selosteen tieto

PVC/PCTFE-materiaalista (polyvinyylikloridi/polyklooritrifluoroetyleeni) tai PA/Al/PVC‑materiaalista (polyamidi/alumiini/polyvinyylikloridi) valmistetut läpipainopakkaukset, joissa 14 tai 21 kalvopäällysteistä tablettia.

Yksikköpakkaukset, joissa 21, 42 tai 63 kalvopäällysteistä tablettia, ja monipakkaukset, joissa 63 (3 pakkausta à 21 kpl), 126 (3 pakkausta à 42 kpl) tai 189 (3 pakkausta à 63 kpl) kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Vaalean harmahtavan violetti, jakouurteeton, pyöreä, pyöristetty, viistoreunainen (läpimitta noin 11,1 mm), toisella puolella kaiverrus ”RIC” ja toisella puolella kaiverrus ”NVR”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

KISQALI tabletti, kalvopäällysteinen
200 mg 21 fol, 42 fol, 63 fol

  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Ribosiklibi: Rintasyövän hoito erityisin edellytyksin (3002).

ATC-koodi

L01XE42

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

16.10.2019

Yhteystiedot

NOVARTIS FINLAND OY
Metsänneidonkuja 10
02130 Espoo

010 613 3200
www.novartis.fi
Lääkeinformaatiopalvelu 010 6133 210, novartis.laakeinformaatio@novartis.com