NEXVIADYME kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 100 mg

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi injektiopullo sisältää 100 mg avalglukosidaasi alfaa.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen yhdestä injektiopullosta saatava kokonaistilavuus on 10,0 ml ja pitoisuus on 10 mg avalglukosidaasi alfaa* millilitraa kohti.

*Avalglukosidaasi alfa on ihmisen hapan α-glukosidaasi, joka tuotetaan ensin kiinanhamsterin munasarjasoluissa käyttämällä yhdistelmä-DNA-tekniikkaa. Tämän jälkeen suoritetaan konjugointi noin seitsemän heksamannoosirakenteen kanssa (joista kussakin on kaksi terminaalista mannoosi-6-fosfaatti- (M6P‑) osaa) molekyylin hapettuneisiin siaalihappotähteisiin, jolloin bis‑M6P-osien määrä suurenee.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Nexviadyme (avalglukosidaasi alfa) on tarkoitettu pitkäaikaiseen entsyymikorvaushoitoon Pompen tautia (happaman α‑glukosidaasin puutos) sairastaville potilaille.

Hoito tulee antaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta Pompen tautia tai muita perinnöllisiä metabolisia tai neuromuskulaarisia tauteja sairastavien potilaiden hoidosta.

Nexviadyme-hoito on toteutettava Pompen tautia tai muita perinnöllisiä metabolisia tai neuromuskulaarisia tauteja sairastavien potilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Potilaille voidaan antaa esilääkityksenä antihistamiineja, antipyreettejä ja/tai kortikosteroideja allergisten reaktioiden ennaltaehkäisemiseksi tai vähentämiseksi.

Avalglukosidaasi alfan suositeltu annos on 20 mg painokiloa kohti 2 viikon välein.

Annosmuutokset potilailla, joilla on infantiilinen Pompen tauti (Patients with infantile-onset Pompe disease, IOPD)
IOPD- (Infantiilista Pompen tautia sairastaville) potilaille, joiden tila ei parane tai joilla todetaan riittämätön vaste sydämen, hengityselinten ja/tai motoristen toimintojen osalta annoksella 20 mg/kg, on harkittava suurempaa annosta, 40 mg/kg kahden viikon välein, ellei turvallisuuteen liittyviä huolenaiheita ole (esim. vaikea yliherkkyys, anafylaktiset reaktiot tai nesteylikuormituksen riski).

Jos potilas ei siedä avalglukosidaasi alfaa annoksella 40 mg/kg kahden viikon välein (esim. vaikea yliherkkyys, anafylaktiset reaktiot tai nesteylikuormituksen riski), harkitaan pienempää annosta, 20 mg/kg kahden viikon välein (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen > 65‑vuotiailla potilailla.

Maksan vajaatoiminta
Avalglukosidaasi alfan turvallisuutta ja tehoa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole arvioitu, eikä tällaisille potilaille voida antaa erityisiä annossuosituksia.

Munuaisten vajaatoiminta
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Avalglukosidaasi alfan turvallisuutta ja tehoa kohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole arvioitu, eikä tällaisille potilaille voida antaa erityisiä annossuosituksia (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset (korkeintaan 6 kuukauden ikäiset) potilaat
Avalglukosidaasi alfan turvallisuutta ja tehoa korkeintaan 6 kuukauden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla korkeintaan 6 kuukauden ikäisistä potilaista.

Antotapa

Nexviadyme-injektiopullot on tarkoitettu vain kerta-antoon, ja lääkevalmiste annetaan infuusiona laskimoon.

Infuusionopeutta suurennetaan vaiheittain potilaan reagoinnin ja voinnin mukaan.
Suositus on, että infuusio aloitetaan nopeudella 1 mg/kg tunnissa ja nopeutta suurennetaan taulukon 1 mukaisesti vähitellen, 30 minuutin välein, jos infuusioon liittyvien reaktioiden merkkejä ei ilmene. Vitaalitoiminnot on arvioitava jokaisessa vaiheessa ennen infuusionopeuden suurentamista.

Taulukko 1 – Infuusionopeuksien aikataulu

^a Potilailla, joilla suositeltu annos on 20 mg/kg ja jotka painavat 1,25–5 kg, infuusionopeus saa olla korkeintaan 4,8 mg/kg tunnissa.
^b IOPD-potilailla, joiden tila ei parane, suositellaan suurempaa annosta, 40 mg/kg kahden viikon välein. Potilailla, jotka painavat 1,25–5 kg, infuusionopeus saa olla korkeintaan 9,6 mg/kg tunnissa.

Jos potilaalla ilmenee anafylaksi, vaikea yliherkkyysreaktio tai vaikea infuusioon liittyvä reaktio, Nexviadyme-valmisteen antaminen on lopetettava välittömästi ja potilaalle on annettava asianmukaista hoitoa. Jos potilaalla ilmenee lievä tai keskivaikea yliherkkyysreaktio tai infuusioon liittyvä reaktio, infuusionopeutta voidaan pienentää tai infuusio voidaan tilapäisesti keskeyttää ja/tai potilaalle voidaan aloittaa asianmukainen hoito (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Oireet saattavat jatkua infuusion tilapäisestä keskeyttämisestä huolimatta, joten hoitavan lääkärin on odotettava vähintään 30 minuuttia reaktioiden oireiden häviämistä ennen kuin hän päättää keskeyttää infuusion annon loppupäivän ajaksi. Jos oireet häviävät, infuusio aloitetaan uudelleen ja 30 minuutin ajan käytetään nopeutta, joka on enintään puolet nopeudesta, jolla reaktio ilmeni. Sen jälkeen infuusionopeutta suurennetaan 50 % 15–30 minuutin ajaksi. Jos oireet eivät uusiudu, infuusionopeus suurennetaan nopeudeksi, jolla reaktio ilmeni, ja harkitaan nopeuden suurentamista edelleen vaiheittain, kunnes saavutetaan enimmäisnopeus.

Koti-infuusio
Nexviadyme-infuusion antamista kotona saatetaan harkita potilailla, jotka sietävät infuusiot hyvin ja joilla ei ole ilmennyt keskivaikeita tai vaikeita infuusioon liittyviä reaktioita viimeksi kuluneiden kuukausien aikana. Päätös potilaan siirtämisestä koti-infuusiohoitoon on tehtävä hoitavan lääkärin tekemän arvioinnin jälkeen ja hänen suosituksestaan. Potilaan muut perussairaudet ja kyky sitoutua kotona annettavien infuusioiden vaatimuksiin on otettava huomioon, kun arvioidaan potilaan soveltuvuutta infuusioiden antoon kotona. Seuraavat kriteerit on otettava huomioon:

• Potilaalla ei saa olla samanaikaisesti sairautta, joka lääkärin mielestä saattaa vaikuttaa potilaan kykyyn sietää infuusiota.
• Potilaan terveydentilan katsotaan olevan vakaa. Kattavan arvioinnin täytyy olla tehtynä ennen kuin infuusioiden anto kotona voidaan aloittaa.
• Potilaan on täytynyt saada Nexviadyme-infuusioita Pompen taudin hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa muutamien kuukausien ajan joko sairaalassa tai jossakin muussa asianmukaisessa polikliinisessä hoitoyksikössä. Ennen kuin infuusioiden anto kotona voidaan aloittaa, on oltava dokumentoidut tiedot siitä, että potilas on sietänyt infuusiot hyvin eikä hänellä ole ilmennyt infuusioon liittyviä reaktioita tai infuusioon liittyneet reaktiot ovat olleet lieviä ja ne on saatu hallintaan esilääkityksellä.
• Potilaan täytyy suostua ja kyetä noudattamaan koti-infuusioihin liittyviä menettelyjä.
• Kotona tapahtuvaa infuusioiden antoa varten täytyy olla infrastruktuuri, resurssit ja menettelyt, koulutus mukaan lukien, ja niiden täytyy olla terveydenhuollon ammattilaisten käytettävissä. Terveydenhuollon ammattilaisen on oltava koko ajan tavoitettavissa koti-infuusion aikana ja infuusion jälkeen ennalta määrätty aika, joka riippuu potilaan sietokyvystä ennen kotona annettavan infuusion aloittamista.

Jos potilaalla ilmenee haittavaikutuksia kotona annettavan infuusion aikana, infuusion anto on keskeytettävä välittömästi ja asianmukainen hoito on aloitettava (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Seuraavat infuusiot on mahdollisesti annettava sairaalassa tai asianmukaisessa polikliinisessä hoitoyksikössä, kunnes tällaisia haittavaikutuksia ei enää ilmene. Annosta ja infuusionopeutta ei saa muuttaa konsultoimatta hoidosta vastaavaa lääkäriä.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Hengenvaarallinen yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille, jos yritys antaa lääkettä uudelleen on epäonnistunut (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Yliherkkyysreaktiot (anafylaksi mukaan lukien)

Nexviadyme-valmistetta saaneilla potilailla on ilmoitettu yliherkkyysreaktioita, anafylaksi mukaan lukien (ks. kohta Haittavaikutukset).

Asianmukaisten lääketieteellisten tukitoimien, puhallus-paineluelvytysvälineistö mukaan lukien, on oltava helposti saatavilla Nexviadyme-valmistetta annettaessa, etenkin jos potilaalla on sydämen hypertrofia tai potilaan hengitystoiminta on merkittävästi heikentynyt.

Jos potilaalla ilmenee vaikea yliherkkyys tai anafylaksi, Nexviadyme-valmisteen käyttö on lopetettava välittömästi ja asianmukainen hoito on aloitettava. Riskejä ja hyötyjä, jotka liittyvät Nexviadyme-valmisteen antamiseen uudelleen anafylaksin tai vaikean yliherkkyysreaktion jälkeen, on punnittava. Joillakin potilailla hoito on aloitettu uudelleen pienemmillä infuusionopeuksilla ja suositeltua annosta pienemmällä annoksella. Potilailla, joilla on ilmennyt vaikea yliherkkyys, saatetaan harkita siedätystä Nexviadyme-valmisteelle. Jos lääkevalmistetta päätetään antaa uudelleen, on noudatettava erittäin suurta varovaisuutta ja asianmukaisen elvytysvälineistön on oltava saatavilla. Kun potilas sietää infuusion, annosta voidaan suurentaa, kunnes saavutetaan hyväksytty annos.

Jos potilaalla ilmenee lieviä tai keskivaikeita yliherkkyysreaktioita, infuusionopeutta voidaan pienentää tai infuusio voidaan tilapäisesti keskeyttää.

Infuusioon liittyvät reaktiot

Kliinisissä tutkimuksissa infuusioon liittyviä reaktioita ilmoitettiin ilmenneen milloin tahansa Nexviadyme-infuusion aikana ja/tai muutaman tunnin kuluessa Nexviadyme-infuusion jälkeen, ja niitä ilmeni todennäköisemmin suurempia infuusionopeuksia käytettäessä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Infuusioon liittyvien reaktioiden riski vaikuttaa olevan suurentunut potilailla, joilla on akuutti perussairaus Nexviadyme-infuusion aikana. Pitkälle edennyttä Pompen tautia sairastavien potilaiden sydämen ja hengityselinten toiminta saattaa olla heikentynyt. Tämän vuoksi infuusioon liittyvien reaktioiden vaikeiden komplikaatioiden riski saattaa olla heillä suurentunut. Infuusioon liittyvien reaktioiden ennaltaehkäisemiseksi tai vähentämiseksi voidaan antaa antihistamiineja, antipyreettejä ja/tai kortikosteroideja. Esilääkityksen saamisen jälkeenkin potilailla saattaa kuitenkin ilmetä infuusioon liittyviä reaktioita.

Jos potilaalla ilmenee vaikea infuusioon liittyvä reaktio, on harkittava Nexviadyme-valmisteen annon lopettamista välittömästi ja asianmukainen hoito on aloitettava. Riskejä ja hyötyjä, jotka liittyvät Nexviadyme-valmisteen antamiseen uudelleen vaikean infuusioon liittyvän reaktion jälkeen, on punnittava. Joillakin potilailla hoito on aloitettu uudelleen pienemmillä infuusionopeuksilla ja suositeltua annosta pienemmällä annoksella. Kun potilas sietää infuusion, annosta voidaan suurentaa, kunnes saavutetaan hyväksytty annos. Jos potilaalla ilmenee lievä tai keskivaikea infuusion liittyvä reaktio esilääkityksestä huolimatta, infuusionopeuden pienentäminen tai infuusion tilapäinen keskeyttäminen saattaa lievittää oireita (ks. kohta Haittavaikutukset).

Immunogeenisuus

Hoidon aikana ilmoitettiin kehittyneen lääkevasta-aineita (ADA, anti-drug antibodies) sekä potilaille, joita ei ollut hoidettu aiemmin (95 %), että aiemmin hoitoa saaneille potilaille (62 %) (ks. kohta Haittavaikutukset).

Infuusioon liittyviä reaktioita ja yliherkkyysreaktioita saattaa ilmetä lääkevasta-aineiden kehittymisestä riippumatta. Suurin osa infuusioon liittyvistä reaktioista ja yliherkkyysreaktioista oli lieviä tai keskivaikeita ja ne voitiin hoitaa tavanomaisin kliinisin keinoin. Lääkevasta-aineiden kehittyminen ei vaikuttanut kliiniseen tehoon kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Jos potilas ei saa vastetta hoitoon, lääkevasta-aineiden tutkimista saatetaan harkita. Haittatapahtumapohjaista immunologista tutkimusta, IgG- ja IgE-lääkevasta-aineet mukaan lukien, voidaan harkita potilailla, joilla on allergisen reaktion riski tai joilla on ilmennyt aiemmin anafylaktinen reaktio alglukosidaasi alfalle.

Lisätietoja Sanofi -yhtiön Specialty Care ­tutkimuspalveluista saa ottamalla yhteyttä paikalliseen Sanofi ‑yhtiön edustajaan tai Sanofi ‑yhtiön EU-alueen lääketietopalveluun.

Akuutin kardiorespiratorisen vajaatoiminnan riski

On noudatettava varovaisuutta, kun annetaan Nexviadyme-valmistetta potilaille, joilla on taipumus nesteylikuormitukseen, tai potilaille, joilla on akuutti hengitystiesairaus tai heikentynyt sydämen ja/tai hengityselinten toiminta ja jotka tarvitsevat nesterajoitusta. Tällaisilla potilailla sydämen tai hengityselinten toiminnan vakavan vaikeutumisen riski infuusion aikana saattaa olla suurentunut. Asianmukaisten lääketieteellisten tukitoimien ja seurantakeinojen on oltava helposti saatavilla Nexviadyme-infuusion aikana, ja osalla potilaista pidemmät seuranta-ajat saattavat olla tarpeen potilaan yksilöllisten tarpeiden perusteella.

Sydämen rytmihäiriö ja äkkikuolema keskuslaskimokatetrin asettamisen vuoksi käytetyn yleisanestesian aikana

IOPD-potilailla, joilla on sydämen hypertrofia, on noudatettava varovaisuutta keskuslaskimokatetrin asettamista tai muita kirurgisia toimenpiteitä varten käytettävässä yleisanestesiassa.

IOPD-potilailla, joilla on sydämen hypertrofia, yleisanestesiaan on liittynyt sydämen rytmihäiriöitä, kuten kammiovärinää, kammiotakykardiaa ja bradykardiaa, jotka ovat johtaneet sydämenpysähdykseen tai kuolemaan tai vaatineet paineluelvytystä tai defibrillaation.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Avalglukosidaasi alfa on rekombinantti ihmisen proteiini, joten sillä ei todennäköisesti ole sytokromi P450 ‑välitteisiä yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa.

Raskaus

Ei ole saatavilla tietoja Nexviadyme-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria lisääntymistoksisia vaikutuksia. Hiirillä todettujen epäsuorien sikiöön kohdistuvien vaikutusten katsottiin liittyvän avalglukosidaasi alfan aiheuttamaan anafylaktiseen reagointiin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ihmiseen mahdollisesti kohdistuvia riskejä ei tunneta. Ei ole mahdollista päätellä, onko Nexviadyme-valmisteen käyttö raskauden aikana turvallista. Nexviadyme-valmistetta saa käyttää raskauden aikana vain, jos hoidosta äidille mahdollisesti koituvat hyödyt ovat suuremmat kuin mahdolliset riskit, mukaan lukien sikiölle aiheutuvat mahdolliset riskit.

Imetys

Ei ole saatavilla tietoja Nexviadyme-valmisteen esiintymisestä ihmisen rintamaidossa eikä Nexviadyme-valmisteen vaikutuksista maidoneritykseen tai rintaruokittuun imeväiseen. Ei ole mahdollista päätellä, onko Nexviadyme-valmisteen käyttö rintaruokinnan aikana turvallista. Nexviadyme-valmistetta saa käyttää rintaruokinnan aikana vain, jos hoidosta äidille mahdollisesti koituvat hyödyt ovat suuremmat kuin mahdolliset riskit, mukaan lukien rintaruokitulle lapselle aiheutuvat mahdolliset riskit (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Hedelmällisyys

Nexviadyme-valmisteen vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole kliinistä tietoa. Hiirillä tehdyissä eläinkokeissa ei todettu urosten eikä naaraiden hedelmällisyyden heikkenemistä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Nexviadyme-valmisteella saattaa olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Infuusioon liittyvinä reaktioina on ilmoitettu huimausta, hypotensiota ja uneliaisuutta, joten valmiste saattaa vaikuttaa kykyyn ajaa ja käyttää koneita infuusiopäivänä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Nexviadyme-valmistetta saaneilla potilailla ilmoitettuja vakavia haittavaikutuksia olivat hengitysvaikeus ja vilunväristykset, joita ilmoitettiin 1,4 %:lla potilaista, sekä päänsärky, hengenahdistus, hypoksia, kielen turvotus, pahoinvointi, kutina, nokkosihottuma, ihon värimuutokset, epämukava tunne rinnassa, kuume, kohonnut tai laskenut verenpaine, kohonnut kehonlämpö, sydämen sykkeen nopeutuminen ja vähentynyt happisaturaatio, joita kutakin ilmoitettiin 0,7 %:lla potilaista. Yliherkkyysreaktioita ilmoitettiin 60,6 %:lla, anafylaksia 2,8 %:lla ja infuusioon liittyviä reaktioita 39,4 %:lla potilaista. Yhteensä 4,9 % kliinisissä tutkimuksissa Nexviadyme-valmistetta saaneista potilaista lopetti hoidon pysyvästi. Hoidon lopettamiseen johtaneita tapahtumia, joiden katsottiin liittyvän Nexviadyme-hoitoon, olivat hengitysvaikeus, epämukava tunne rinnassa, huimaus, yskä, pahoinvointi, lehahdusoire, silmien hyperemia, nokkosihottuma ja eryteema. Kukin näistä johti hoidon lopettamiseen 2,8 %:lla potilaista.

Yleisimmin ilmoitettuja lääkkeen haittavaikutuksia (> 5 %) olivat kutina (13,4 %), pahoinvointi (12 %), päänsärky (10,6 %), ihottuma (10,6 %), nokkosihottuma (8,5 %), vilunväristykset (7,7 %), uupumus (7,7 %) ja eryteema (5,6 %).

Neljän kliinisen tutkimuksen (EFC14028/COMET, ACT14132/mini-COMET, TDR12857/NEO ja LTS13769/NEO-EXT) yhdistettyyn turvallisuusanalyysiin sisältyi yhteensä 142 potilasta (118 aikuista ja 24 pediatrista potilasta [1 pediatrinen potilas otettiin suoraan mukaan tutkimuksen 1 avoimeen jatkovaiheeseen]), jotka olivat saaneet Nexviadyme-valmistetta. Nexviadyme-valmistetta saaneilla potilailla ilmoitetut haittavaikutukset kliinisten tutkimusten yhdistetyssä analyysissä on lueteltu taulukossa 2.

Haittavaikutustaulukko

Kussakin elinjärjestelmäluokassa todetut lääkkeen haittavaikutukset on esitetty esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1 / 1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1 / 10 000, < 1 / 1 000), hyvin harvinainen (< 1 / 10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Potilaspopulaation suppean koon vuoksi haittavaikutus luokiteltiin yleiseksi, jos sitä ilmoitettiin kahdella potilaalla. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2 Nexviadyme-valmistetta saaneilla potilailla ilmenneet haittavaikutukset kliinisten tutkimusten yhdistetyssä analyysissä (N = 142)

Taulukko 2 sisältää hoitoon liittyvät haittatapahtumat, joiden katsottiin alglukosidaasi alfan valmisteyhteenvedon perusteella biologisesti uskottavasti liittyvän avalglukosidaasi alfaan.

Vertailevassa EFC14028/COMET-tutkimuksessa 100 potilaalle, joilla oli myöhemmällä iällä ilmenevä Pompen tauti (late-onset Pompe disease, LOPD) ja jotka olivat 16–78‑vuotiaita eivätkä olleet aiemmin saaneet entsyymikorvaushoitoa, annettiin joko 20 mg/kg Nexviadyme-valmistetta (n = 51) tai 20 mg/kg alglukosidaasi alfaa (n = 49). 49 viikon pituisen kaksoissokkoutetun aktiivikontrolloidun vaiheen aikana vakavia haittavaikutuksia ilmoitettiin 2 %:lla Nexviadyme-valmistetta saaneista potilaista ja 6,1 %:lla alglukosidaasi alfaa saaneista potilaista. Yhteensä 8,2 % potilaista, jotka saivat tutkimuksessa alglukosidaasi alfaa, lopetti hoidon pysyvästi haittavaikutusten vuoksi. Nexviadyme-ryhmässä yksikään potilaista ei lopettanut hoitoa pysyvästi. Yleisimmin ilmoitettuja lääkkeen haittavaikutuksia (> 5 %) Nexviadyme-valmistetta saaneilla potilailla olivat päänsärky, pahoinvointi, kutina, nokkosihottuma ja uupumus.

Tutkimuksen EFC14028/COMET avoimeen jatkovaiheeseen siirtyneistä 95 potilaasta 51 potilasta jatkoi Nexviadyme-hoitoa ja 44 potilasta siirtyi alglukosidaasi alfan käytöstä Nexviadyme-hoitoon.

Avoimen jatkovaiheen aikana vakavia haittavaikutuksia ilmoitettiin 3 potilaalla (5,8 %), jotka jatkoivat Nexviadyme-hoitoa koko tutkimuksen ajan, ja 3 potilaalla (6,8 %), jotka siirtyivät Nexviadyme-hoitoon. Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia (> 5 %) Nexviadyme-hoitoa koko tutkimuksen ajan jatkaneilla potilailla olivat pahoinvointi, vilunväristykset, eryteema, kutina ja nokkosihottuma. Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia (> 5 %) potilailla, jotka siirtyivät Nexviadyme-hoitoon, olivat kutina, ihottuma, päänsärky, pahoinvointi, vilunväristykset, uupumus ja nokkosihottuma.

Avoimeen jatkovaiheeseen suoraan mukaan otetulla pediatrisella potilaalla ei ilmoitettu yhtään haittavaikutusta tai infuusioon liittyvää reaktiota.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Yliherkkyys (anafylaksi mukaan lukien)
Yhdistetyssä turvallisuusanalyysissä yliherkkyysreaktioita ilmeni 86:lla 142 potilaasta (60,6 %), ja heistä 7 potilaalla (4,9 %) ilmoitettiin vaikeita yliherkkyysreaktioita ja 4 potilaalla (2,8 %) ilmeni anafylaksi. Osa yliherkkyysreaktioista oli IgE-välitteisiä. Anafylaksin merkkejä ja oireita olivat kielen turvotus, hypotensio, hypoksia, hengitysvaikeus, paineen tunne rinnassa, yleinen turvotus, yleistynyt lehahdusoire, kuumuuden tunne, yskä, huimaus, dysartria, kuristava tunne kurkussa, dysfagia, pahoinvointi, kämmenten punoitus, alahuulen turvotus, heikentyneet hengitysäänet, jalkaterien punoitus, kielen turvotus, kämmenten ja jalkaterien kutina ja vähentynyt happisaturaatio. Vaikeiden yliherkkyysreaktioiden oireita olivat kielen turvotus, hengitysvajaus, hengitysvaikeus, yleinen turvotus, eryteema, nokkosihottuma ja ihottuma.

Infuusioon liittyvät reaktiot
Infuusioon liittyviä reaktioita ilmoitettiin yhdistetyssä turvallisuusanalyysissä noin 56:lla 142 potilaasta (39,4 %), jotka olivat saaneet avalglukosidaasi alfaa kliinisissä tutkimuksissa. Kuudella 142 potilaasta (4,2 %) ilmoitettiin vaikeita infuusioon liittyviä reaktioita, joihin liittyviä oireita olivat hengitysvaikeus, hypoksia, epämukava tunne rinnassa, yleinen turvotus, kielen turvotus, dysfagia, pahoinvointi, eryteema, nokkosihottuma ja kohonnut tai laskenut verenpaine. Useammalla kuin yhdellä potilaalla ilmoitettuja infuusioon liittyviä reaktioita olivat hengitysvaikeus, epämukava tunne rinnassa, hengenahdistus, yskä, vähentynyt happisaturaatio, kurkun ärsytys, ylävatsavaivat, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, huulten turvotus, kielen turvotus, eryteema, kämmenten eryteema, ihottuma, punoittava ihottuma, kutina, nokkosihottuma, liikahikoilu, läiskät iholla, silmän hyperemia, silmäluomen turvotus, kasvojen turvotus, kohonnut tai laskenut verenpaine, takykardia, päänsärky, huimaus, vapina, polttelu, kipu (mukaan lukien raajakipu, ylävatsakipu, suunielun kipu ja kipu kyljessä), uneliaisuus, hitaus, uupumus, kuume, influenssan kaltainen sairaus, vilunväristykset, lehahdusoire, kuumuuden tunne tai palelu, syanoosi ja kalpeus. Useimpien infuusioon liittyvien reaktioiden arvioitiin olevan lieviä tai keskivaikeita.

Vertailevassa tutkimuksessa EFC14028/COMET avalglukosidaasi alfaa saaneiden LOPD-potilaiden ryhmässä oli vähemmän potilaita, joilla ilmoitettiin ainakin yksi infuusioon liittyvä reaktio (13/51 [25,5 %]), kuin alglukosidaasi alfaa saaneiden ryhmässä (16/49 [32,7 %]). Avalglukosidaasi alfaa saaneiden ryhmässä ei ilmoitettu vaikeita infuusioon liittyviä reaktioita, kun taas alglukosidaasi alfaa saaneiden ryhmässä kahdella potilaalla ilmoitettiin vaikeita infuusioon liittyviä reaktioita (huimausta, näön heikkenemistä, hypotensiota, hengenahdistusta, kylmänhikeä ja vilunväristyksiä). Yleisimmin (> 2 potilaalla) ilmoitettuja hoidon aikana ilmenneitä infuusioon liittyviä reaktioita olivat avalglukosidaasi alfaa saaneiden ryhmässä kutina (7,8 %) ja nokkosihottuma (5,9 %) ja alglukosidaasi alfaa saaneiden ryhmässä pahoinvointi (8,2 %), kutina (8,2 %) ja lehahdusoire (6,1 %). Suurin osa ilmoitetuista infuusioon liittyvistä reaktioista oli vaikeusasteeltaan lieviä; tällaisia reaktioita ilmoitettiin 7 potilaalla (13,7 %) avalglukosidaasi alfaa saaneiden ryhmässä ja 10 potilaalla (20,4 %) alglukosidaasi alfaa saaneiden ryhmässä.

Avoimen jatkovaiheen aikana ilmoitettiin infuusioon liittyviä reaktioita 12 potilaalla (23,5 %), jotka jatkoivat Nexviadyme-hoitoa koko tutkimuksen ajan. Useammalla kuin yhdellä potilaalla ilmoitettuja infuusioon liittyviä reaktioita olivat pahoinvointi, vilunväristykset, eryteema, kutina, kuume, nokkosihottuma, ihottuma ja silmän hyperemia. Infuusioon liittyviä reaktioita ilmoitettiin 22 potilaalla (50 %), jotka siirtyivät Nexviadyme-hoitoon. Useammalla kuin yhdellä potilaalla ilmoitettuja infuusioon liittyviä reaktioita olivat kutina, päänsärky, ihottuma, pahoinvointi, vilunväristykset, uupumus, nokkosihottuma, hengitysvaikeus, palelu, epämukava tunne rinnassa, eryteema, punoittava ihottuma, kutiava ihottuma, läiskät iholla, polttelu, huulten turvotus ja kielen turvotus. Infuusioon liittyvien reaktioiden määrä pieneni molemmissa ryhmissä ajan myötä.

Immunogeenisuus
Avalglukosidaasi alfan vasta-aineiden kehittymisen ilmaantuvuus Nexviadyme-hoitoa saaneilla Pompen tautia sairastavilla potilailla on esitetty taulukossa 3. Mediaaniaika serokonversioon oli 8,3 viikkoa.

Aikuisilla potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, infuusioon liittyviä reaktioita todettiin sekä ADA-positiivisilla että ADA-negatiivisilla potilailla. Infuusioon liittyvien reaktioiden ja yliherkkyyden ilmaantuvuuden havaittiin suurenevan IgG-tyyppisten lääkevasta-aineiden titterien suurentuessa. Potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, havaittiin yhteys infuusioon liittyvien reaktioiden suuremman ilmaantuvuuden ja suurempien ADA-titterien välillä. Infuusioon liittyvien reaktioiden suurin ilmaantuvuus (69,2 %) ilmoitettiin potilailla, joilla ADA-titteri oli suurimmalla alueella (≥ 12 800), kun taas potilailla, joilla ADA-titteri oli keskisuuri (1 600 – 6 400), ilmaantuvuus oli 33,3 %, potilailla, joilla ADA-titteri oli pieni (100–800), ilmaantuvuus oli 14,3 %, ja ADA-negatiivisilla potilailla ilmaantuvuus oli 33,3 %. Aikuisilla potilailla, jotka olivat saaneet aiemmin entsyymikorvaushoitoa, infuusioon liittyvien reaktioiden ja yliherkkyyden ilmaantuvuudet olivat ADA-negatiivisiin potilaisiin verrattuna suurempia potilailla, joille kehittyi hoidon aikana lääkevasta-aineita. Yhdellä potilaalla, joka ei ollut saanut aiemmin hoitoa, ja kahdella aiemmin hoitoa saaneella potilaalla ilmeni anafylaksi. Infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuudet olivat samansuuruisia sekä ADA-positiivisilla että ADA-negatiivisilla pediatrisilla potilailla. Yhdellä aiemmin hoitoa saaneella pediatrisella potilaalla ilmeni anafylaksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kliinisessä tutkimuksessa EFC14028/COMET 81:lle 96 potilaasta (84,4 %) kehittyi hoidon aikana lääkevasta-aineita. Useimmilla potilailla ADA-titteri oli pieni tai keskisuuri, mutta seitsemällä potilaalla ilmoitettiin pitkäkestoisia suuria vasta-ainetittereitä (High Sustained Antibody Titers, HSAT) Nexviadyme-valmisteelle. ADA-ristireaktiivisuusarviointi viikolla 49 osoitti, että kolmelle potilaalle (5,9 %) kehittyi vasta-aineita, jotka ristireagoivat alglukosidaasi alfan kanssa ja Nexviadyme-valmisteen kanssa. Potilailla, joilla titterit olivat suuria, todettiin vaihtelevia vaikutuksia farmakokinetiikkaan, farmakodynamiikkaan ja tehon mittareihin, mutta useimmilla potilailla lääkevasta-aineet eivät vaikuttaneet tehoon kliinisesti merkittävällä tavalla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Taulukko 3 - Hoidon aikana kehittyvien lääkevasta-aineiden ilmaantuvuus LOPD- ja IOPD-potilailla

^a Mukana kaksi pediatrista potilasta
^b Potilaat, jotka olivat saaneet aiemmin hoitoa, olivat saaneet alglukosidaasi alfaa ennen tätä kliinistä tutkimusta tai sen aikana: aikuispotilaat 0,9–9,9 vuoden ajan ja pediatriset potilaat 0,6–11,8 vuoden ajan.
^c Ei määritetty

Pediatriset potilaat

Lääkkeen haittavaikutukset, joita ilmoitettiin kliinisissä tutkimuksissa pediatrisilla potilailla (19 pediatrista IOPD-potilasta, jotka olivat 1–12‑vuotiaita [ikä keskimäärin 6,8 vuotta], sekä kaksi pediatrista LOPD-potilasta [9- ja 16‑vuotiaat]), olivat samankaltaisia kuin aikuisilla ilmoitetut haittavaikutukset.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Nexviadyme-valmisteen antaminen liian suurella infuusionopeudella saattaa aiheuttaa kuumia aaltoja. Kliinisessä tutkimuksessa pediatristen potilaiden saamat annokset olivat enintään 40 mg painokiloa kohti kahden viikon välein, eikä suurten annosten antamisen jälkeen todettu spesifisiä oireita eikä löydöksiä. Ks. kohdista Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset tietoa haittavaikutusten hoidosta.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: ruuansulatuselinten sairauksien ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet, entsyymit, ATC-koodi: A16AB22.

Vaikutusmekanismi

Avalglukosidaasi alfa on rekombinantti ihmisen hapan α-glukosidaasi (rhGAA), joka toimii happaman α-glukosidaasin (GAA) eksogeenisena lähteenä. Avalglukosidaasi alfa on alglukosidaasi alfan muunnos, jossa alglukosidaasi alfan hapettuneisiin siaalihappotähteisiin on konjugoitu noin seitsemän heksamannoosirakennetta, joista kussakin on kaksi terminaalista mannoosi-6-fosfaatti- (bis‑M6P‑) osaa. Avalglukosidaasi alfassa on 15 kertaa enemmän mannoosi-6-fosfaatti- (M6P‑) osia kuin alglukosidaasi alfassa. On osoitettu, että sitoutuminen M6P-reseptoreihin solun pinnalla tapahtuu GAA-molekyylissä olevien hiilihydraattiryhmien kautta, minkä jälkeen molekyyli siirtyy solun sisään ja kulkeutuu lysosomeihin. Lysosomeissa sille tapahtuu proteolyyttinen lohkeaminen, mikä johtaa glykogeenia hajottavan entsymaattisen aktiivisuuden lisääntymiseen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kliiniset tutkimukset LOPD-potilailla
Tutkimus 1, EFC14028/COMET, oli monikansallinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu monikeskustutkimus, jossa verrattiin Nexviadyme-valmisteen ja alglukosidaasi alfan tehoa ja turvallisuutta 100 LOPD-potilaalla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa. Tutkittavat olivat 16–78‑vuotiaita hoitoa aloitettaessa. Potilaat satunnaistettiin lähtötilanteen nopean vitaalikapasiteetin (FVC), sukupuolen, iän ja maan perusteella suhteessa 1:1 saamaan 20 mg/kg Nexviadyme-valmistetta tai alglukosidaasi alfaa kahden viikon välein 12 kuukauden (49 viikon) ajan.

Tutkimus 1 sisälsi avoimen jatkohoitovaiheen, jossa kaikki potilaat alglukosidaasi alfaa saavien hoitohaarassa siirrettiin Nexviadyme-hoitoon, ja hoito jatkui vähintään viikkoon 145 asti. Yhteensä 95 potilasta siirtyi avoimeen vaiheeseen (51 Nexviadyme-hoitohaarasta ja 44 alglukosidaasi alfaa saaneiden hoitohaarasta). Yksi pediatrinen potilas otettiin mukaan suoraan jatkohoitovaiheeseen, jossa annettiin Nexviadyme-valmistetta.

Tutkimuksen 1 ensisijainen päätetapahtuma oli pystyasennossa mitatun FVC:n (% odotusarvosta) muutos lähtötilanteesta 12 kuukauteen (viikkoon 49). Viikolla 49 FVC:n (% odotusarvosta) pienimmän neliösumman keskiarvon muutos (keskivirhe) oli Nexviadyme-valmistetta saaneilla potilailla 2,89 % (0,88) ja alglukosidaasi alfaa saaneilla potilailla 0,46 % (0,93). Nexviadyme-valmisteen ja alglukosidaasi alfan FVC-arvojen (% odotusarvosta) välisen eron pienimmän neliösumman keskiarvo oli kliinisesti merkittävä [2,43 % (95 %:n luottamusväli: ‑0,13; 4,99)], ylitti ennalta määritellyn vähintään samanveroisuuden marginaalin ‑1,1 ja osoittautui tilastollisesti vähintään samanveroiseksi (p = 0,0074). Tutkimuksessa hoitoa ei todettu tilastollisesti merkitsevästi paremmaksi (p = 0,0626), ja toissijaisten päätetapahtumien testauksessa ei käytetty korjausta kerrannaisuuden suhteen.

Ensisijaista päätetapahtumaa koskevat tulokset on esitetty tarkemmin taulukossa 4.

Potilailla, jotka siirtyivät alglukosidaasi alfan käytöstä Nexviadyme-hoitoon viikon 49 jälkeen, FVC:n (% odotusarvosta) pienimmän neliösumman keskiarvon muutos viikosta 49 viikkoon 145 oli 0,81 (1,08) (95 %:n luottamusväli: ‑1,32; 2,95). FVC:n (% odotusarvosta) vakiintuminen säilyi Nexviadyme-hoitoon siirtymisen jälkeen alglukosidaasi alfaa saaneiden ryhmässä, ja arvot olivat samansuuruisia kuin Nexviadyme-ryhmässä viikolla 145. Potilailla, jotka jatkoivat Nexviadyme-hoitohaarassa, FVC-arvojen (% odotusarvosta) paraneminen lähtötilanteeseen verrattuna säilyi.

Taulukko 4 ­ Pystyasennossa mitatun FVC:n (% odotusarvosta) pienimmän neliösumman keskiarvon muutos lähtötilanteesta viikkoon 49

MMRM: toistomittausten sekamalli.
^a MMRM-mallin perusteella malli käsittää kiinteinä vaikutuksina lähtötilanteen FVC:n (% odotusarvosta, jatkuva muuttuja), sukupuolen, iän (vuosina lähtötilanteessa), hoitoryhmän, käynnin sekä yhdysvaikutuksen hoitoryhmän ja käynnin välillä.
^b Vähintään samanveroisuuden marginaali (non-inferiority margin) ‑1,1 %
^c Paremmuutta (superiority) ei saavutettu

Tutkimuksen 1 keskeinen toissijainen päätetapahtuma oli 6 minuutin aikana kävellyn kokonaismatkan (6 minuutin kävelytesti, 6MWT) muutos lähtötilanteesta 12 kuukauteen (viikko 49). Viikolla 49 mitatun 6MWT-testin tuloksen pienimmän neliösumman keskiarvon muutos lähtötilanteesta (keskivirhe) oli Nexviadyme-valmistetta saaneilla potilailla 32,21 m (9,93) ja alglukosidaasi alfaa saaneilla potilailla 2,19 m (10,40). Pienimmän neliösumman keskiarvojen ero oli 30,01 m (95 %:n luottamusväli: 1,33; 58,69), ja Nexviadyme-valmisteella saavutettiin numeerisesti parempi tulos kuin alglukosidaasi alfalla. 6MWT-testin tulokset on esitetty tarkemmin taulukossa 5.

Potilailla, jotka siirtyivät alglukosidaasi alfan käytöstä Nexviadyme-hoitoon viikon 49 jälkeen, 6MWT-testin tuloksen (kävelty matka metreinä) pienimmän neliösumman keskiarvon muutos viikosta 49 viikkoon 145 oli ‑2,3 m (10,6), 95 %:n luottamusväli: ‑23,2; 18,7. Viikolla 145 havaittiin 6MWT-testin tulosten vakiintuminen alglukosidaasi alfaa käyttäneiden ryhmästä Nexviadyme-ryhmään siirtymisen jälkeen. Nexviadyme-hoitohaaran tutkittavilla paraneminen lähtötilanteeseen verrattuna säilyi.

Tutkimuksen muita toissijaisia päätetapahtumia olivat sisäänhengityksen enimmäispaine (MIP), uloshengityksen enimmäispaine (MEP), kädessä pidettävällä dynamometrilla (HHD) tehtyjen mittausten yhteispistemäärä, Quick Motor Function Test ‑testin (QMFT) kokonaispistemäärä sekä SF‑12 (terveyteen liittyvän elämänlaadun kysely, sekä fyysisen että psyykkisen ulottuvuuden pistemäärät). Näitä päätetapahtumia koskevat tulokset on esitetty tarkemmin taulukossa 5.

16–78‑vuotiailla LOPD-potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa ja jotka aloittivat Nexviadyme-annoksella 20 mg/kg kahden viikon välein, virtsan heksoositetrasakkaridiarvojen keskimääräinen prosentuaalinen muutos (keskihajonta) viikolla 49 lähtötilanteeseen verrattuna oli ‑53,90 % (24,03), ja se oli säilynyt viikon 145 kohdalla tasolla ‑53,35 % (72,73) potilailla, jotka jatkoivat Nexviadyme-hoitoa. Potilailla, jotka aloittivat alglukosidaasi alfan annoksella 20 mg/kg kahden viikon välein, virtsan heksoositetrasakkaridiarvojen keskimääräinen prosentuaalinen muutos (keskihajonta) viikolla 49 lähtötilanteeseen verrattuna oli ‑10,8 % (32,33), ja se oli pienentynyt viikon 145 kohdalla edelleen ‑48,04 %:iin (41,97) alglukosidaasi alfan käytöstä Nexviadyme-hoitoon siirtymisen jälkeen.

Taulukko 5 – pienimmän neliösumman keskiarvon muutos lähtötilanteesta viikkoon 49 muille toissijaisille päätetapahtumille

^a 6MWT-testin matkan MMRM-malli on korjattu seuraavien kiinteinä vaikutuksina käytettyjen tekijöiden suhteen: lähtötilanteen FVC (% odotusarvosta) ja lähtötilanteessa mitattu 6MWT-testi (kävelty matka metreinä), ikä (vuosina lähtötilanteessa), sukupuoli, hoitoryhmä, käynti ja yhdysvaikutus hoidon ja käynnin välillä.
^b Pienimmän neliösumman keskiarvon muutos lähtötilanteesta (keskivirhe) oli avalglukosidaasi alfaa saaneiden ryhmässä 18,02 (8,79) viikolla 13; 27,26 (9,98) viikolla 25; ja 28,43 (9,06) viikolla 37. Alglukosidaasi alfaa saaneiden ryhmässä tämä muutos oli 15,11 (9,16) viikolla 13; 9,58 (10,41) viikolla 25; ja 15,49 (9,48) viikolla 37.
^c Post hoc ‑herkkyysanalyysistä suljettiin pois 4 potilasta (2 kummastakin hoitohaarasta), joilla oli suprafysiologiset MIP- ja MEP-arvot lähtötilanteessa.
^d Physical Component Summary, fyysinen ulottuvuus.
^e Mental Component Summary, psyykkinen ulottuvuus.

LOPD-potilailla tehdyssä avoimessa, kontrolloimattomassa tutkimuksessa osoitettiin, että vaikutukset FVC-arvoihin (% odotusarvosta) ja 6 minuutin kävelytestin tuloksiin säilyivät potilailla, jotka saivat pitkäaikaishoitona avalglukosidaasi alfaa 20 mg/kg kahden viikon välein enimmillään 6 vuoden ajan.

Kliininen tutkimus IOPD-potilailla
Tutkimus 2, ACT14132/mini-COMET, oli monivaiheinen, avoin, monikansallinen vaiheen 2 monikeskustutkimus, jossa Nexviadyme-annosta suurennettiin toistuvasti eri kohorteissa. Tutkimukseen otettiin pediatrisia (1–12‑vuotiaita) IOPD-potilaita, joilla oli todettu joko kliinisen tilan heikkeneminen tai suboptimaalinen kliininen vaste heidän saadessaan alglukosidaasi alfaa. Tutkimukseen osallistui yhteensä 22 potilasta. Kohortissa 1 oli 6 potilasta, joilla oli todettu kliinisen tilan heikkeneminen ja joiden annos oli 20 mg/kg kahden viikon välein 25 viikon ajan. Kohortissa 2 oli 5 potilasta, joilla oli todettu kliinisen tilan heikkeneminen ja joiden annos oli 40 mg/kg kahden viikon välein 25 viikon ajan. Kohortissa 3 oli 11 potilasta, joilla oli todettu suboptimaalinen vaste ja jotka saivat 25 viikon ajan joko Nexviadyme-valmistetta 40 mg/kg kahden viikon välein (5 potilasta) tai alglukosidaasi alfaa vakiintuneella annoksella, jota he olivat käyttäneet ennen tutkimusta (annokset olivat 20 mg/kg kahden viikon välein – 40 mg/kg kerran viikossa) (6 potilasta).

Tutkimuksen 2 ensisijaisena tavoitteena oli arvioida Nexviadyme-valmisteen käytön turvallisuutta ja siedettävyyttä. Toissijaisena tavoitteena oli määrittää Nexviadyme-valmisteen teho. Tulokset osoittivat tehoon liittyvien hoitotulosten vakiintuneen tai parantuneen, kun tehoa mitattiin Gross Motor Function Measure-88 ‑mittarilla (GMFM-88), Quick Motor Function Test ‑testillä (QMFT), Pompe Pediatric Evaluation of Disability Inventory ‑mittarilla (Pompe-PEDI), vasemman kammion massan (LVM) Z‑pistemäärällä ja silmäluomen asennon mittauksilla potilailla, joilla oli aiemmin todettu voinnin heikkeneminen tai joilla ei ollut saavutettu riittävää hoitotasapainoa alglukosidaasi alfalla. Hoidon vaikutukset annoksella 40 mg/kg kahden viikon välein olivat voimakkaampia kuin annoksella 20 mg/kg kahden viikon välein. Kahdella kuudesta potilaasta, jotka saivat Nexviadyme-valmistetta 20 mg/kg kahden viikon välein (kohortti 1), todettiin kliinisen tilan heikkenemisen jatkuvan, ja heidän annostaan suurennettiin kahden viikon välein annettavasta annoksesta 20 mg/kg kahden viikon välein annettavaan annokseen 40 mg/kg. Toisella näistä potilaista annos suurennettiin viikolla 55 ja toisella potilaalla viikolla 61. Kaikki potilaat, joiden annos oli 40 mg/kg kahden viikon välein, jatkoivat tällä annoksella koko tutkimuksen ajan, eikä heillä todettu kliinisen tilan heikkenemisen jatkumista.

Pediatrisilla (< 18‑vuotiailla) IOPD-potilailla, jotka olivat saaneet Nexviadyme-valmistetta 40 mg/kg kahden viikon välein ja joilla oli todettu joko kliinisen tilan heikkeneminen (kohortti 2) tai suboptimaalinen kliininen vaste (kohortti 3), kun he olivat saaneet alglukosidaasi alfaa, virtsan heksoositetrasakkaridiarvojen keskimääräinen prosentuaalinen muutos (keskihajonta) lähtötilanteesta oli 6 kuukauden kuluttua ‑40,97 % (16,72) kohortissa 2 ja ‑37,48 % (17,16) kohortissa 3. Potilailla, joilla oli aiemmin todettu voinnin heikkeneminen heidän saadessaan Nexviadyme-valmistetta 20 mg/kg kahden viikon välein, keskimääräinen prosentuaalinen muutos (keskihajonta) oli 0,34 % (42,09).

Nexviadyme-hoidon pitkäaikaisia vaikutuksia arvioitiin 10 potilaalla viikolla 49, 8 potilaalla viikolla 73 ja 3 potilaalla viikolla 97. IOPD-potilailla, joilla oli aiemmin todettu voinnin heikkeneminen heidän käyttäessään alglukosidaasi alfaa, spesifisillä parametreilla, kuten motorisilla toiminnoilla, sydämen vasemman kammion massalla ja silmäluomen asennon mittauksilla, arvioitu teho säilyi jopa 2 vuoden ajan.

Pediatriset potilaat

Nexviadyme-hoitoa on saanut 19 pediatrista, 1–12‑vuotiasta IOPD-potilasta, jotka ovat aiemmin saaneet alglukosidaasi alfaa, (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset), ja kaksi pediatrista, 9- ja 16-vuotiasta LOPD-potilasta.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Nexviadyme-valmisteen käytöstä Pompen taudin hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Pompe-rekisteri

Lääketieteen ja terveydenhuollon ammattilaisia kehotetaan kirjaamaan Pompen tautia sairastavien potilaiden tiedot rekisteriin osoitteessa www.registrynxt.com. Potilaiden tiedot kerätään tähän rekisteriin nimettöminä. Pompe-rekisterillä pyritään lisäämään ymmärrystä Pompen taudista ja auttamaan potilaiden seurannassa sekä keräämään tietoa potilaiden vasteesta entsyymikorvaushoitoon ajan kuluessa. Lopullisena tavoitteena on parantaa näiden potilaiden kliinisiä hoitotuloksia.

Potilaat, joilla on myöhemmällä iällä ilmenevä Pompen tauti (LOPD, late-onset Pompe disease)

Avalglukosidaasi alfan farmakokinetiikkaa arvioitiin populaatioanalyysissä, johon otetut 75 LOPD-potilasta olivat 16–78‑vuotiaita. Potilaat saivat 5–20 mg/kg avalglukosidaasi alfaa kahden viikon välein.

Potilaat, joilla on infantiilinen Pompen tauti (IOPD, infantile-onset Pompe disease)

Avalglukosidaasi alfan farmakokinetiikkaa tarkasteltiin 16 potilaalla, jotka olivat 1–12‑vuotiaita ja jotka olivat saaneet avalglukosidaasi alfaa. Näistä potilaista kuudella annos oli 20 mg/kg ja kymmenellä 40 mg/kg kahden viikon välein. Kaikki potilaat olivat saaneet aiemmin hoitoa.

Imeytyminen

Kun LOPD-potilaille annettiin valmistetta 4 tunnin infuusiona laskimoon 20 mg/kg kahden viikon välein, keskimääräinen C_max oli 273 µg/ml (24 %) ja keskimääräinen AUC_2W 1 220 µg∙h/ml (29 %).

Kun IOPD-potilaille annettiin valmistetta 4 tunnin infuusiona laskimoon 20 mg/kg kahden viikon välein tai 7 tunnin infuusiona laskimoon 40 mg/kg kahden viikon välein, keskimääräiset C_max‑arvot olivat 175–189 μg/ml (20 mg/kg) ja 205–403 µg/ml (40 mg/kg). Keskimääräinen AUC_2W oli 805–923 μg∙h/ml annoksella 20 mg/kg ja 1 720 – 2 630 μg∙h/ml annoksella 40 mg/kg.

Jakautuminen

Tyypillisellä populaatiofarmakokineettisellä mallilla ennustettu avalglukosidaasi alfan sentraalinen jakautumistilavuus oli LOPD-potilailla 3,4 l.

IOPD-potilailla, jotka saivat avalglukosidaasi alfaa 20 mg/kg tai 40 mg/kg kahden viikon välein, keskimääräinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa oli 3,5–5,4 l.

Eliminaatio

Tyypillisellä populaatiofarmakokineettisellä mallilla ennustettu lineaarinen puhdistuma oli LOPD-potilailla 0,87 l/h. Kun annos oli 20 mg/kg kahden viikon välein, keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika plasmassa oli 1,55 tuntia.

IOPD-potilailla, jotka saivat avalglukosidaasi alfaa 20 mg/kg tai 40 mg/kg kahden viikon välein, keskimääräinen plasmapuhdistuma oli 0,53–0,70 l/h ja keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika plasmassa oli 0,60–1,19 tuntia.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Altistus avalglukosidaasi alfalle suureni suhteessa annokseen annosalueella 5–20 mg/kg LOPD-potilailla ja annosalueella 20–40 mg/kg IOPD-potilailla. Kumuloitumista ei havaittu, kun valmistetta annosteltiin kahden viikon välein.

Immunogeenisuus

Tutkimuksessa 1 (EFC14028/COMET) 95,2 %:lle Nexviadyme-valmistetta saaneista potilaista (59 potilaalla 62:sta) kehittyi hoidon aikana lääkevasta-aineita. Lääkevasta-ainevasteen vaihtelun vuoksi suurimmassa ADA-titterissä tai vaikutuksessa farmakokinetiikkaan ei havaittu selvää trendiä viikolla 49.

Erityisryhmät

LOPD-potilailla tehdyt populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittivat, että paino, ikä ja sukupuoli eivät merkittävästi vaikuttaneet avalglukosidaasi alfan farmakokinetiikkaan.

Maksan vajaatoiminta
Avalglukosidaasi alfan farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Munuaisten vajaatoiminta
Munuaisten vajaatoiminnan vaikutuksista avalglukosidaasi alfan farmakokinetiikkaan ei ole tehty muodollista tutkimusta. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella munuaisten vajaatoiminnan ei havaittu vaikuttaneen merkittävästi altistukseen avalglukosidaasi alfalle, kun analyysi perustui tietoihin 75 LOPD-potilaasta, joiden käyttämä annos oli 20 mg/kg. Näistä potilaista kuudella oli lievä munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus 60–89 ml/min lähtötilanteessa).

Ei-kliiniset tulokset toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevista konventionaalisista tutkimuksista, joissa arvioitiin myös farmakologista turvallisuutta koskevia päätetapahtumia, eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Avalglukosidaasi alfa ei aiheuttanut haittavaikutuksia yhdistetyssä uros- ja naarashiirillä tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa annoksella 50 mg/kg laskimoon joka toinen vuorokausi (tämä annos on 9,4-kertainen verrattuna vakaan tilan AUC-arvoon ihmisellä, kun käytetään LOPD-potilaille suositeltua annosta 20 mg/kg kahden viikon välein (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Hiirillä tehdyssä alkioon ja sikiöön kohdistuvaa toksisuutta koskeneessa tutkimuksessa avalglukosidaasi alfan antaminen suurimmalla annoksella 50 mg/kg vuorokaudessa (tämä annos on 17-kertainen verrattuna vakaan tilan AUC-arvoon ihmisellä, kun käytetään LOPD-potilaille suositeltua annosta 20 mg/kg kahden viikon välein) lisäsi alkiokuolemia kiinnittymisen jälkeen ja myöhäisessä vaiheessa resorboituneiden poikasten keskimääräistä lukumäärää. Mitään vaikutuksia ei havaittu annoksella 20 mg/kg vuorokaudessa (tämä annos on 4,8-kertainen verrattuna vakaan tilan AUC-arvoon ihmisellä, kun käytetään LOPD-potilaille suositeltua annosta 20 mg/kg kahden viikon välein). Avalglukosidaasi alfa ei läpäise istukkaa hiirillä, mikä viittaa siihen, että sikiöön ja alkioon kohdistuvat vaikutukset annoksella 50 mg/kg vuorokaudessa liittyivät immunologisesta vasteesta johtuvaan maternaaliseen toksisuuteen. Epämuodostumia tai kehityspoikkeamia ei havaittu.

Kaneilla tehdyssä alkioon ja sikiöön kohdistuvaa toksisuutta koskeneessa tutkimuksessa ei havaittu haittavaikutuksia, kun kaneille annettiin avalglukosidaasi alfaa enintään 100 mg/kg vuorokaudessa laskimoon (tämä annos on 91-kertainen verrattuna vakaan tilan AUC-arvoon ihmisellä, kun käytetään LOPD-potilaille suositeltua annosta 20 mg/kg kahden viikon välein).

Pre- ja postnataaliseen kehitykseen kohdistunutta toksisuutta koskeneessa tutkimuksessa hiirillä ei todettu haittavaikutuksia, kun avalglukosidaasi alfaa annettiin joka toinen vuorokausi. Emoilla lisääntymiseen ja poikasilla elinkykyisyyteen ja kasvuun liittyvä NOAEL-annos oli 50 mg/kg joka toinen vuorokausi laskimoon.

Nuorilla hiirillä avalglukosidaasi alfa oli yleisesti hyvin siedetty, kun annos oli enintään 100 mg/kg kahden viikon välein laskimoon 9 viikon ajan (tämä annos on noin 2–5-kertainen verrattuna vakaan tilan AUC-arvoon ihmisellä, kun käytetään IOPD-potilaille suositeltua annosta 40 mg/kg kahden viikon välein). Suurimman nuorilla eläimillä tutkitun annoksen altistusmarginaali ei kuitenkaan riitä mahdollisen riskin poissulkemiseen IOPD-potilailla, joilla annos on 40 mg/kg.

Histidiini
Histidiinihydrokloridimonohydraatti
Glysiini
Mannitoli
Polysorbaatti 80

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Avaamattomat injektiopullot: 4 vuotta

Käyttökuntoon saatettu lääkevalmiste

Kemiallisen, fysikaalisen ja mikrobiologisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan käyttökuntoon saattamisen jälkeen 24 tuntia 2–8 °C:ssa.
Mikrobiologisista syistä käyttökuntoon saatettu valmiste on käytettävä välittömästi.
Jos valmistetta ei laimenneta välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja säilytysolosuhteet ennen laimentamista ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä ne yleensä saa ylittää 24:ää tuntia 2–8 °C:n lämpötilassa.

Laimennettu lääkevalmiste

Laimennetun valmisteen kemiallisen, fysikaalisen ja mikrobiologisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan pitoisuusalueella 0,5–4 mg/ml 24 tuntia 2–8 °C:ssa ja sen jälkeen 9 tuntia huoneenlämmössä (korkeintaan 25 °C:ssa). Tämä riittää infuusion antoon. Käytä aseptista tekniikkaa.
Mikrobiologisista syistä lääkevalmiste on käytettävä välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla. Valmistetta voidaan säilyttää yleensä enintään 24 tuntia 2–8 °C:n lämpötilassa ja sen jälkeen 9 tuntia huoneenlämmössä (korkeintaan 25 °C:ssa), mikä riittää infuusion antoon.

Säilytä jääkaapissa (2–8 °C).

Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

NEXVIADYME kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
100 mg (L:ei) 1 kpl (1368,31 €)

PF-selosteen tieto

100 mg kuiva-ainetta välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos, injektiopullossa (tyypin I lasia), jossa on tulppa (elastomeerikumia), suljin (alumiinia) ja repäisykorkki.

Pakkauksessa on 1, 5, 10 tai 25 injektiopulloa.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai vaaleankeltainen kylmäkuivattu jauhe

Injektiopullot on tarkoitettu vain kerta-antoon.

Käyttökuntoon saattaminen

Käyttökuntoon saattamisen aikana käytetään aseptista tekniikkaa.

1. Käyttökuntoon saatettavien injektiopullojen määrä määritetään kyseessä olevan potilaan painon ja suositellun annoksen (20 mg/kg tai 40 mg/kg) mukaan.
   Potilaan paino (kg) × annos (mg/kg) = potilaan annos (mg). Potilaan annos (mg) jaettuna 100 mg:lla/injektiopullo = käyttökuntoon saatettavien injektiopullojen määrä. Jos injektiopullojen määrä ei ole kokonaisluku, se pyöristetään seuraavaan kokonaislukuun.
   Esimerkki: Potilaan paino (16 kg) × annos (20 mg/kg) = potilaan annos (320 mg). 320 mg jaettuna 100 mg:lla/injektiopullo = 3,2 injektiopulloa, joten käyttökuntoon on saatettava 4 injektiopulloa.
   Esimerkki: Potilaan paino (16 kg) × annos (40 mg/kg) = potilaan annos (640 mg).
   640 mg jaettuna 100 mg:lla/injektiopullo = 6,4 injektiopulloa, joten käyttökuntoon on saatettava 7 injektiopulloa.
2. Infuusioon tarvittava määrä injektiopulloja otetaan jääkaapista ja niiden annetaan lämmetä huoneenlämpöön noin 30 minuutin aikana.
3. Injektiopullot saatetaan käyttökuntoon ruiskuttamalla kuhunkin hitaasti 10,0 ml injektionesteisiin käytettävää vettä. Pitoisuudeksi jokaisessa injektiopullossa saadaan 100 mg / 10 ml (10 mg/ml). Injektionesteisiin käytettävää vettä ei pidä ruiskuttaa liian voimakkaasti kuiva-aineeseen, ja vaahtoamista on vältettävä. Tämän vuoksi injektionesteisiin käytettävä vesi lisätään hitaasti tipoittain injektiopullon sisäseinää pitkin, ei suoraan kylmäkuivattuun jauheeseen. Jokaista injektiopulloa kallistellaan ja pyöritellään varovasti kylmäkuivatun jauheen liuottamiseksi. Injektiopulloa ei pidä kääntää ylösalaisin, pyörittää voimakkaasti eikä ravistaa.
4. Käyttökuntoon saatetut injektiopullot tarkastetaan heti silmämääräisesti mahdollisten hiukkasten ja värimuutosten varalta. Jos välittömästi tehdyssä tarkastuksessa havaitaan hiukkasia tai värimuutoksia, käyttökuntoon saatettua lääkevalmistetta ei saa käyttää. Valmisteen on annettava liueta kokonaan.

Laimentaminen

1. Käyttökuntoon saatettu liuos laimennetaan glukoosin 5‑prosenttisella vesiliuoksella lopulliseen pitoisuuteen 0,5–4 mg/ml. Katso taulukosta 6 potilaan painon mukaan määräytyvä suositeltu kokonaisinfuusiotilavuus.
2. Kustakin injektiopullosta vedetään hitaasti ruiskuun tarvittava tilavuus käyttökuntoon saatettua liuosta (laskettu potilaan painon mukaan).
3. Käyttökuntoon saatettu liuos lisätään hitaasti suoraan 5‑prosenttiseen glukoosiliuokseen. Infuusiopussissa olevan valmisteen vaahtoamista on vältettävä, eikä infuusiopussia saa ravistaa. Ilman pääsyä infuusiopussiin on vältettävä.
4. Infuusiopussin sisällön sekoittamiseksi infuusiopussia käännellään ja puristellaan varovasti. Sitä ei saa ravistaa.
5. Nexviadyme-valmisteen antamiseen on suositeltavaa käyttää kiinteää (in‑line), niukasti proteiineja sitovaa 0,2 μm:n suodatinta. Näin potilaalle ei anneta hiukkasia, joita on saattanut tahattomasti muodostua laskimoon annettavan annoksen valmistelun aikana. Kun infuusio on annettu, laskimolinja huuhdellaan glukoosin 5‑prosenttisella vesiliuoksella.
6. Nexviadyme-infuusion antoon ei saa käyttää samaa laskimoyhteyttä kuin muiden valmisteiden antoon.

Taulukko 6 – Nexviadyme-valmisteen antamista varten arvioidut laskimoinfuusiotilavuudet potilaan painon mukaan annoksilla 20 ja 40 mg/kg

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

NEXVIADYME kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
100 mg 1 kpl

• Ei korvausta.

A16AB22

04.04.2024