GHRYVELIN rakeet oraalisuspensiota varten, annospussi 60 mg

Yksi annospussi sisältää masimoreliiniasetaattia määrän, joka vastaa 60 mg:aa masimoreliinia. 1 ml käyttökuntoon saatettua suspensiota sisältää 500 mikrogrammaa masimoreliinia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Sisältää laktoosimonohydraattia 1 691,8 mg per annospussi.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Rakeet oraalisuspensiota varten.

Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain diagnostiseen käyttöön.

GHRYVELIN on tarkoitettu aikuisille kasvuhormonin puutoksen (GHD) diagnosointiin (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Valmistetta saa käyttää vain kasvuhormonin puutoksen diagnosointiin perehtyneen lääkärin tai terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa.

GHRYVELIN -valmistetta saa käyttää vain kasvuhormonin puutoksen diagnosointiin perehtyneen lääkärin tai terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa.

Annostus

Annos lasketaan potilaan painon mukaan. Suositeltu kerta-annos käyttökuntoon saatettua suspensiota on 500 mikrogrammaa masimoreliinia painokiloa kohden.

Kasvuhormonin vapautuminen arvioidaan kolmella verinäytteellä, jotka otetaan 45, 60 ja 90 minuutin kuluttua lääkevalmisteen annosta.

Kasvuhormonihoidon tai suoraan aivolisäkkeen somatotropiinin eritykseen vaikuttavien lääkevalmisteiden käytön keskeyttäminen

Kasvuhormonien (GH, somatotropiini) korvaushoitoa tai suoraan aivolisäkkeen somatotropiinin eritykseen vaikuttavia lääkevalmisteita (esim. somatostatiinianalogeja, klonidiinia, levopodaa ja dopamiiniagonisteja) käyttäviä potilaita on kehotettava keskeyttämään kyseinen hoito vähintään yksi kuukausi ennen masimoreliinin saamista. Nämä aineet voivat johtaa epäluotettaviin kasvuhormonistimulaation tuloksiin (ks. myös kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Munuaisten ja/tai maksan vajaatoiminta

Masimoreliinin turvallisuutta ja tehoa munuaisten ja/tai maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa ei ole varmistettu (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tietoja ei ole saatavilla. Jos masimoreliinia annetaan munuaisten ja/tai maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille, suurentuneen plasman masimoreliinipitoisuuden mahdollisuutta ei voida poissulkea. Ei tiedetä, saattaako tämä vaikuttaa QTc-aikaan. Siten EKG-mittaus ennen masimoreliinin antoa ja 1 tunti, 2 tuntia, 4 tuntia ja 6 tuntia masimoreliinin annon jälkeen saattaa olla aiheellista (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Nykyisen tietämyksen perusteella on epätodennäköistä, että tämä mahdollisuus heikentäisi kokeen spesifisyyttä.

Iäkkäät potilaat

Kasvuhormonin eritys vähenee normaalisti iän myötä. Masimoreliinin tehoa yli 65-vuotiaiden potilaiden hoidossa ei ole varmistettu. Masimoreliinistimulaatiokoe (MAC) ja insuliinirasituskoe (ITT) olivat diagnostiselta suorituskyvyltään vertailukelpoisia enintään 60-vuotiailla potilailla. Vähäiset tiedot 60–65-vuotiaiden potilaiden ryhmästä eivät viittaa erillisen raja-arvon tarpeeseen.

Pediatriset potilaat

Masimoreliinin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu (ks. myös kohta Farmakokinetiikka). Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

GHRYVELIN saatetaan käyttökuntoon sekoittamalla rakeet veteen. Käyttökuntoon saatettu suspensio on käytettävä 30 minuutin sisällä valmistamisesta. Käyttökuntoon saatettu suspensio annetaan suun kautta potilaille, jotka ovat paastonneet vähintään 8 tuntia ja jotka ovat välttäneet raskasta ruumiillista rasitusta 24 tunnin ajan ennen testiä, sillä nämä tekijät voivat vaikuttaa kasvuhormonipitoisuuksiin.

Tarvittavien annospussien määrä määräytyy potilaan painon mukaan. Yksi annospussi riittää ≤ 120 kg painavalle potilaalle; kaksi annospussia tarvitaan, jos potilas painaa yli 120 kg. Yhden annospussin koko sisältö liuotetaan 120 ml:aan vettä ja kahden pussin sisältö liuotetaan 240 ml:aan vettä.

Suositeltuun masimoreliiniannokseen 0,5 mg/kg tarvittava suspension millilitramäärä vastaa potilaan painoa kiloina. Esimerkiksi 70 kg:n painoinen potilas tarvitsee 70 ml masimoreliinisuspensiota.

Paastoa ja raskaan ruumiillisen rasituksen välttämistä koskeva arviointi

Ennen GHRYVELIN -valmisteen käyttöä on tärkeää varmistaa, että potilas on paastonnut vähintään 8 tuntia ja että hän on välttänyt raskasta ruumiillista rasitusta 24 tunnin ajan ennen testiä, sillä nämä kumpikin voivat vaikuttaa kasvuhormonipitoisuuksiin. Jos jompikumpi näistä tiloista ei toteudu, kasvuhormonistimulaatiokoe on siirrettävä toiseen päivään.

Kokeen aikana potilaan on oltava ravinnotta verinäytteiden ottamisen loppuun asti. Potilas saa nauttia enintään 100 ml hiilihapotonta vettä yhden tunnin sisällä ennen annosta sekä yhden tunnin sisällä annoksen ottamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pitkäaikaiskäyttö

Masimoreliini on tarkoitettu kerta-annokseksi diagnostiseen kokeeseen. Tietoja ei ole saatavilla masimoreliinin turvallisuudesta ja vaikutuksista pitkäaikaiskäytössä.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen sen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Masimoreliinin koetulosten tulkitseminen

Kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu, että suurimmilleen stimuloitu seerumin kasvuhormonipitoisuus alle 2,8 ng/ml (45, 60 ja 90 minuutin aikapisteissä) masimoreliinin annon jälkeen vahvistaa aikuisten kasvuhormonin puutoksen diagnoosin. Muiden kasvuhormonistimulaatiokokeiden tavoin myös masimoreliinikokeen tuloksia on aina tulkittava kaikkien potilaalle tehtyjen diagnostisten selvitysten pohjalta.

Masimoreliinin turvallisuutta ja diagnostista suorituskykyä ei ole varmistettu sellaisten potilaiden hoidossa, joiden painoindeksi (BMI) on > 40 kg/m². Masimoreliinin indusoima kasvuhormonin vapautuminen oli vähäisempää potilailla, joilla oli suurempi painoindeksi. Masimoreliinistimulaatiokoe (MAC) ja insuliinirasituskoe (ITT) olivat diagnostiselta suorituskyvyltään vertailukelpoisia potilailla, joilla oli suuri painoindeksi enintään 40 kg/m².

Masimoreliinin raja-arvoa ei ole varmistettu siirtymävaiheessa myöhäisestä puberteetista täydelliseen kypsään aikuisuuteen. MAC ja ITT olivat diagnostiselta suorituskyvyltään vertailukelpoisia 18–25-vuotiailla potilailla.

QTc-ajan pidentyminen

Kliinisen tutkimuksen aikana havaittiin kaksi ohimenevää EKG:n poikkeavuutta yhdellä tutkittavalla; niiden ilmoitettiin olevan vakavia mahdollisia haittavaikutuksia. Näitä EKG:n poikkeavuuksia olivat T-aallon poikkeavuudet ja QT-ajan pidentyminen.

Masimoreliini pidentää korjattua QT-aikaa (QTc) noin 11 ms:lla; tämän mekanismi on tuntematon (ks. myös kohta Farmakodynamiikka). QT-ajan pidentyminen voi johtaa kääntyvien kärkien tyyppiseen kammiotakykardiaan. Tämä riski suurenee QT-ajan pidentyessä. Kääntyvien kärkien takykardiaa aiheuttavien lääkkeiden samanaikaista käyttöä on vältettävä (ks. myös kohta Yhteisvaikutukset). Masimoreliinin käytössä on oltava varovainen hoidettaessa potilaita, joilla on proarytmialle altistava tila (esim. aiempi sydäninfarkti, sydämen vajaatoiminta tai EKG:ssä pidentynyt QTc-aika, jonka määritelmänä on QTc > 500 ms). Tällaisille potilaille EKG-mittaus ennen masimoreliinin antoa ja 1 tunti, 2 tuntia, 4 tuntia ja 6 tuntia masimoreliinin annon jälkeen saattaa olla aiheellista. Jos potilaalla tiedetään olevan synnynnäinen tai hankittu pitkä QT -oireyhtymä tai jos potilaalla on aiemmin ollut kääntyvien kärkien takykardiaa, masimoreliinin käyttöä voidaan harkita ainoastaan sydän- ja verisuonisairauksiin erikoistuneessa yksikössä.

Kasvuhormonihoidon tai suoraan aivolisäkkeen somatotropiinin eritykseen vaikuttavien lääkevalmisteiden käytön keskeyttäminen

Kasvuhormonien (GH, somatotropiini) korvaushoitoa tai suoraan aivolisäkkeen somatotropiinin eritykseen vaikuttavia lääkevalmisteita (esim. somatostatiinianalogeja, klonidiinia, levopodaa ja dopamiiniagonisteja) käyttäviä potilaita on kehotettava keskeyttämään kyseinen hoito vähintään yksi kuukausi ennen masimoreelin koeannoksen saamista. Eksogeeninen kasvuhormoni tai suoraan aivolisäkkeeseen vaikuttavat lääkevalmisteet voivat vaikuttaa aivolisäkkeen kasvuhormonin eritykseen ja johtaa epäluotettaviin kasvuhormonistimulaation tuloksiin (ks. myös kohta Annostus ja antotapa ja kohta Yhteisvaikutukset).

Potilaat, joilla on muihin hormoneihin kuin kasvuhormoniin (GH) vaikuttava puutos

Potilaille, joilla on muihin hormoneihin kuin kasvuhormoniin vaikuttava puutos (esim. lisämunuaisen, kilpirauhasen ja/tai sukupuolirauhasten vajaatoiminta, diabetes insipidus), on annettava riittävä muiden puuttuvien hormonien korvaushoito ennen kasvuhormonistimulaatiokokeen tekemistä, jotta vältetään stimulaation epäonnistuminen sekundaarisen kasvuhormonin puutoksen takia.

Potilaat, joilla on Cushingin tauti tai joilla on suprafysiologinen glukokortikoidihoito

Kortisolin liikaerityksellä on merkittävä vaikutus hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisakseliin. Siten kokeen diagnostinen suorituskyky voi heikentyä potilailla, joilla on Cushingin tauti tai joilla on suprafysiologinen glukokortikoidihoito (esim. systeemisesti annettu hydrokortisoniannos yli 15 mg/m²/vrk), ja johtaa virheellisiin positiivisiin koetuloksiin.

Oraalisen biologisen hyötyosuuden ja plasman masimoreliinipitoisuuden suurenemisen mahdollisuus voimakkaiden CYP3A4:n tai P-gp:n estäjien käytön yhteydessä

Lääkeyhteisvaikutustutkimuksia CYP3A4:n tai P-gp:n estäjien kanssa ei ole tehty.

Oraalisen biologisen hyötyosuuden ja plasman masimoreliinipitoisuuden suurenemisen mahdollisuutta voimakkaiden CYP3A4:n tai P-gp:n estäjien käytön yhteydessä ei voida poissulkea. Ei tiedetä, voivatko tällaiset mahdolliset yhteisvaikutukset vaikuttaa QTc-aikaan (ks. edellä). Nykyisen tietämyksen perusteella on epätodennäköistä, että tämä mahdollisuus heikentäisi kokeen spesifisyyttä.

Virheellisten positiivisten koetulosten mahdollisuus voimakkaiden CYP3A4:n induktoreiden käytön yhteydessä

Voimakkaiden CYP3A4:n induktoreiden samanaikainen käyttö voi pienentää plasman masimoreliinipitoisuuksia merkittävästi ja siten johtaa virheellisiin positiivisiin koetuloksiin (ks. myös kohta Yhteisvaikutukset). Voimakkaiden CYP3A4:n induktoreiden käyttö on keskeytettävä ennen kokeen tekemistä; viisi kertaa eliminaation puoliintumisaika voidaan pitää lääkeaineen poistumisaikana.

Virheellisen negatiivisen tuloksen mahdollisuus äskettäin alkaneessa hypotalamuksen sairaudessa

Hypotalamuksen vioittuman aiheuttamaa aikuisten kasvuhormonin (GH) puutosta ei ehkä havaita sairauden varhaisessa vaiheessa. Masimoreliini vaikuttaa hypotalamuksesta alavirtaan, ja masimoreliinin stimuloima kasvuhormonivarastojen vapautuminen aivolisäkkeen etulohkosta voi saada aikaan virheellisen negatiivisen tuloksen varhaisessa vaiheessa hypotalamuksen vioittumassa. Kokeen uusiminen voi olla aiheellista tällaisessa tilanteessa.

Tietoa laktoosista ja natriumista

Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkevalmistetta, ellei kokeen odotettu hyöty ole suurempi kuin mahdollinen riski, joka liittyy enimmäissaantiin 1 691,8 mg laktoosia per annospussi.

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annospussi eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Masimoreliini metaboloituu pääasiassa CYP3A4 -ensyymin välityksellä in vitro.

CYP3A4:n estäjän samanaikainen anto voi suurentaa plasman masimoreliinipitoisuutta, mikä voi puolestaan suurentaa plasman kasvuhormonipitoisuuksia. Nykyisen tietämyksen perusteella on epätodennäköistä, että tämä heikentäisi kokeen spesifisyyttä.

CYP3A4:n induktorin (kuten karbamatsepiini, dabrafenibi, efavirentsi, entsalutamidi, eslikarbatsepiini, fosfenytoiini, lumakaftori, modafiniili, nevirapiini, okskarbatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, pioglitatsoni, pitolisantti, primidoni, rifabutiini, rifampisiini ja mäkikuisma (Hypericum perforatum)) anto voi pienentää plasman masimoreliinipitoisuuksia, mikä voi vaikuttaa kokeen diagnostiseen suorituskykyyn. Näin ollen niitä on vältettävä. Viisi kertaa eliminaation puoliintumisaika voidaan pitää riittävänä CYP3A4:n induktorin poistumisaikana ennen kokeen tekemistä (ks. kohta Annostus ja antotapa ja kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty ihmisillä.

Kasvuhormonin vapautumiseen vaikuttavat lääkevalmisteet

Seuraavat lääkevalmisteet voivat vaikuttaa diagnostisen kokeen tarkkuuteen. Seuraavien lääkevalmisteiden samanaikaista käyttöä on vältettävä (ks. myös kohta Annostus ja antotapa ja kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet):

• lääkevalmisteet, jotka vaikuttavat suoraan kasvuhormonin erittymiseen aivolisäkkeestä (kuten somatostatiini, insuliini, glukokortikoidit ja syklo-oksigenaasin estäjät, kuten asetyylisalisyylihappo ja indometasiini)
• lääkevalmisteet, jotka voivat suurentaa tilapäisesti kasvuhormonipitoisuuksia (kuten klonidiini, levodopa ja insuliini)
• lääkevalmisteet, jotka voivat heikentää kasvuhormonin vastetta masimoreliinille (kuten muskariinireseptorin antagonistit: atropiini; kilpirauhaslääkkeet: propyylitiourasiili; kasvuhormonilääkkeet).

Kasvuhormonilääkkeiden käyttö on keskeytettävä vähintään yhdeksi kuukaudeksi ennen masimoreliinin antoa.

Riittävää lääkeaineen poistumisaikaa (viisi kertaa eliminaation puoliintumisaika) suositellaan ennen masimoreliinin antoa.

Lääkevalmisteet, jotka voivat aiheuttaa kääntyvien kärkien takykardiaa

On vältettävä masimoreliinin samanaikaista antoa sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka voivat aiheuttaa kääntyvien kärkien takykardiaa (psykoosilääkkeet (esim. klooripromatsiini, haloperidoli), antibiootit (esim. moksifloksasiini, erytromysiini, klaritromysiini), luokan 1a rytmihäiriölääkkeet (esim. kinidiini) ja luokan III rytmihäiriölääkkeet (esim. amiodaroni, prokainamidi, sotaloli) tai muut kääntyvien kärkien takykardiaa aiheuttavat lääkkeet) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä riittävää ehkäisymenetelmää, kun masimoreliinia annetaan.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja masimoreliinin käytöstä raskaana oleville naisille. Ei ole tehty riittäviä eläinkokeita lisääntymistoksisuuden selvittämiseksi (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollisesta riskistä ihmisille ei ole tietoa. Masimoreliinin käyttöä raskauden aikana ei suositella.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö masimoreliini tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Imeväisiin kohdistuvaa riskiä ei voida sulkea pois. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai pidättäydytäänkö masimoreliinin käytöstä ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Tietoja ei ole vaikutuksesta eläinten (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta) tai miesten ja naisten hedelmällisyyteen.

GHRYVELIN -valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Jotkut masimoreliinia ottaneet potilaat ovat ilmoittaneet heitehuimauksesta. Jos potilas ilmoittaa heitehuimauksesta, häntä on kehotettava olemaan ajamatta ja käyttämättä koneita.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät GHRYVELIN -valmisteeseen liittyvät haittavaikutukset, joista ilmoitettiin 154 potilaalla tehdyssä tutkimuksessa 052 (ks. kohta Farmakodynamiikka), olivat dysgeusia (5 %), päänsärky, uupumus, pahoinvointi (kukin 3 %), heitehuimaus (2 %) sekä vatsakipu, ripuli, kuumotus, palelu, nälkä, sydämentykytys, sinusbradykardia, uneliaisuus, jano, vapina ja huimaus (kukin 1 %). Ilmoitetut haittavaikutukset olivat enimmäkseen lieviä ja lyhytkestoisia eikä erityistä hoitoa tarvittu.

Taulukko haittavaikutuksista

052-tutkimuksessa ilmoitetut haittavaikutukset on lueteltu seuraavassa taulukossa MedDRAn elinluokan ja yleisyyden mukaan: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Sydämen elektrofysiologia

Kliinisen tutkimuksen aikana havaittiin kaksi ohimenevää EKG:n poikkeavuutta yhdellä tutkittavalla; niiden ilmoitettiin olevan vakavia mahdollisia haittavaikutuksia. Näitä EKG:n poikkeavuuksia olivat T-aallon poikkeavuudet ja QT-ajan pidentyminen (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Masimoreliinin vaikutuksia EKG-muuttujiin tutkittiin erityisessä perusteellisessa QT-tutkimuksessa, jossa käytettiin masimoreliinin hoitoannosta suurempaa annosta (2 mg/kg), ja suurenevan kerta-annoksen tutkimuksessa, jossa käytettiin kolmea masimoreliinin annostasoa (0,5 mg/kg, 1 mg/kg ja 2 mg/kg). Masimoreliini pidentää korjattua QT-aikaa (QTc) noin 11 ms:lla (ks. myös kohta Farmakodynamiikka). Havaitun QTcF-ajan pitenemisen mekanismia ei tunneta.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kautta:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Erityisiä yliannostuksen jälkeisiä suosituksia ei anneta. Yliannostustapauksissa on annettava oireenmukaista ja elintoimintoja tukevaa hoitoa. Yliannostuksen muita mahdollisia haittavaikutuksia ovat päänsärky, pahoinvointi, oksentelu ja ripuli. EKG:tä on seurattava, jos potilaan QTc > 500 ms (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Farmakoterapeuttinen ryhmä: diagnostiset aineet, aivolisäkkeen toimintakokeet, ATC-koodi: V04CD06

Vaikutusmekanismi

Masimoreliini on suun kautta otettava peptidomimeetti, jolla on greliinin kaltainen kasvuhormonin (GH) eritystä lisäävä vaikutus. Masimoreliini stimuloi kasvuhormonin vapautumista aktivoimalla aivolisäkkeen ja hypotalamuksen greliinireseptoreita (GHSR).

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kasvuhormonistimulaatio

Terveillä koehenkilöillä tehdyissä annostutkimuksissa kasvuhormonin erityksen stimulaatio oli suurimmillaan masimoreliinin kerta-annoksen 0,5 mg/kg annon jälkeen. Kasvuhormonin enimmäispitoisuudet on todettu noin 45–60 minuuttia masimoreliinin annon jälkeen.

Diagnostisessa tutkimuksessa, jossa masimoreliinia verrattiin insuliinirasituskokeeseen (ITT), stimuloidut kasvuhormonipitoisuudet masimoreliinin jälkeen olivat keskimäärin 1,4 kertaa suurempia kuin ITT-kokeessa.

Sydämen elektrofysiologia

Masimoreliinin vaikutuksia EKG-muuttujiin tutkittiin erityisessä perusteellisessa QT-ajan tutkimuksessa, joka oli tutkimusasetelmaltaan kolmen annoksen vaihtovuoroinen tutkimus ja johon osallistui 60 tervettä koehenkilöä ja jossa tutkittiin masimoreliinin hoitoannosta suuremman annoksen (2 mg/kg eli neljä kertaa suositeltua annosta suurempi annos) vaikutuksia verrattuna lumelääkkeeseen ja moksifloksasiiniin. Tutkimus osoitti QTcF-ajan lähtötilanteeseen ja lumelääkkeeseen nähden korjatun keskimuutoksen (yksisuuntaisen 95 %:n luottamusvälin yläraja) olevan 9,6 ms (11,4 ms) 4 tuntia annoksen jälkeen (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Tämä ilmeni plasman masimoreliinin keskimääräisen huippupitoisuusajan (0,5 h) jälkeen. QTcF-ajan samankaltaista pitenemistä havaittiin myös suurenevan kerta-annoksen tutkimuksessa, jossa oli mukana kolme annostasoa (0,5 mg/kg, 1 mg/kg ja 2 mg/kg (vastaavasti kaksi ja neljä kertaa suositeltua annosta suuremmat annokset)). Kaikki kolme tutkittua annosta pidensivät QTcF-aikaa samansuuruisesti perusteellisessa QT-ajan tutkimuksessa, mikä viittaa annosriippuvaisten muutosten puuttumiseen. Havaitun QTcF-ajan pitenemisen mekanismia ei tunneta.

Kliininen teho ja turvallisuus

GHRYVELIN -valmisteen diagnostinen teho osoitettiin satunnaistetussa, avoimessa, vaihtovuoroisessa kerta-annostutkimuksessa (AEZS‑130‑052), jossa verrattiin masimoreliinikokeen (MAC) ja insuliinirasituskokeen (ITT) tulosten välistä vastaavuutta. Tutkimuksessa arvioitiin neljää eri ryhmää: kolmea aikuispotilaiden ryhmää, joiden kasvuhormonin puutoksen todennäköisyydet ennen koetta olivat erilaiset (ryhmä A (suuri todennäköisyys), ryhmä B (kohtalainen todennäköisyys), ryhmä C (pieni todennäköisyys)) ja terveiden verrokkien ryhmää (ryhmä D).

Sekä ITT- että MAC-kokeessa seerumin kasvuhormonipitoisuudet mitattiin 30, 45, 60 ja 90 minuutin kuluttua lääkevalmisteen annosta. Koetuloksen katsottiin olevan positiivinen (todettiin kasvuhormonin puutos (GHD)), jos stimulaation jälkeen havaittu kasvuhormonin huippupitoisuus seerumissa oli pienempi kuin ennalta määritetty raja-arvo 2,8 ng/ml MAC-kokeessa tai 5,1 ng/ml ITT-kokeessa.

Kasvuhormonipitoisuudet määritettiin keskitetysti IDS‑iSYS-määrityksellä (Immunodiagnostic Systems Ltd., Iso-Britannia).

MAC-kokeen suorituskyvyn arvioinnissa käytettiin ITT- ja MAC-kokeiden tulosten negatiivisen ja positiivisen vastaavuuden tasoa. Negatiivinen vastaavuus on niiden koehenkilöiden osuus, joilla on negatiivinen ITT (joilla ei ole kasvuhormonin puutosta ITT-kokeen mukaan) ja myös negatiivinen MAC-koe. Negatiivisen vastaavuuden ollessa suuri MAC-koe ei anna virheellistä diagnoosia siitä, että potilaalla, jolla ei ole kasvuhormonin puutosta ITT-kokeen mukaan, olisi kasvuhormonin puutos. Positiivinen vastaavuus on niiden koehenkilöiden osuus, joilla on positiivinen ITT (joilla on kasvuhormonin puutos ITT-kokeen mukaan) ja myös positiivinen masimoreliinikoe. Positiivisen vastaavuuden ollessa suuri MAC-koe ei anna virheellistä diagnoosia siitä, että potilaalla, jolla on kasvuhormonin puutos ITT-kokeen mukaan, ei olisi kasvuhormonin puutosta.

Kummankin kasvuhormonistimulaatiokokeen (GHST-kokeen) herkkyys ja spesifisyys arvioitiin siten, että kaikkien ryhmään A kuuluvien suurella todennäköisyydellä aikuisten kasvuhormonin puutoksesta kärsivien (AGHD) koehenkilöiden oletettiin olevan ”todellisia” AGHD-koehenkilöitä ja kaikkien ryhmän D terveiden kaltaistettujen koehenkilöiden ”todellisia” AGHD-negatiivisia koehenkilöitä.

Tulokset

Tässä tutkimuksessa 157 koehenkilöä teki vähintään yhden näistä kahdesta kokeesta; 59 % oli miehiä, 41 % naisia ja 86 % oli valkoihoisia. Mediaani-ikä oli 41 vuotta (vaihteluväli: 18–66 vuotta) ja painoindeksi 27,5 kg/m² (vaihteluväli: 16–40 kg/m²). Tietoja kummastakin kokeesta oli 140 koehenkilöstä: 38 (27 %) ryhmässä A, 37 (26 %) ryhmässä B, 40 (29 %) ryhmässä C ja 25 (18 %) ryhmässä D. Yksi 154 MAC-kokeesta (0,6 %) epäonnistui teknisen virheen takia ja 27 ITT-koetta 157:stä (17,2 %) epäonnistui, koska vaikean hypoglykemian induktio (ärsyke) ei onnistunut.

MAC- ja ITT-kokeiden välisen negatiivisen ja positiivisen vastaavuuden arviot koko tutkimuspopulaatiossa olivat 94 % ja 74 %; 95 %:n luottamusvälin alarajat olivat vastaavasti 85 % ja 63 %. MAC- ja ITT-kokeiden välinen negatiivinen ja positiivinen vastaavuus koehenkilöillä, joilla oli kohtalainen tai pieni riski (ryhmät B ja C), oli 93 % ja 61 %; 95 %:n luottamusvälin alarajat olivat vastaavasti 80 % ja 43 %. Nämä tulokset perustuvat kasvuhormonin huippupitoisuuksiin (kasvuhormonin enimmäispitoisuus kaikista mitatuista aikapisteistä).

Herkkyyden piste-estimaatit olivat 0,87–0,90 MAC-kokeessa ja 0,97–1,0 ITT-kokeessa sen mukaan, otettiinko vaiko ei otettu mukaan tietoja ei-kaltaistetuista ryhmän A koehenkilöistä. Arvioitu spesifisyys oli 0,96 kummassakin kasvuhormonistimulaatiokokeessa riippumatta siitä, otettiinko vaiko ei otettu mukaan tietoja ei-kaltaistetuista ryhmän A koehenkilöistä.

Toistettavuus tutkittiin 34 koehenkilön alaryhmässä, jossa koehenkilöt tekivät kaksi MAC-koetta. Ensimmäisen ja toisen kokeen tulokset olivat vastaavia 31 tapauksessa (91,2 %).

ITT-kokeen raja-arvon 3,0 mg/ml post hoc -analyysi

MAC-kokeen suorituskyvystä tehtiin ITT-kokeen raja-arvoon 3,0 ng/ml perustuva eksploratiivinen analyysi. Negatiivisen ja positiivisen vastaavuuden arviot olivat 95 % ja 86 %; 95 %:n luottamusvälin alarajat olivat vastaavasti 87 % ja 75 %. Toistettavuus oli 97 %. Herkkyyden piste-estimaatti oli 87 % ja spesifisyyden 96 % ei-kaltaistetuilta ryhmän A koehenkilöiltä.

052-tutkimuksessa ennalta määritetyt kummatkin ensisijaiset päätetapahtumat (negatiivisen vastaavuuden 95 %:n luottamusvälin alaraja ≥ 75 %, positiivisen vastaavuuden 95 %:n luottamusvälin alaraja ≥ 70 %) toteutuvat, kun ITT-kokeen raja-arvona on 3,0 ng/ml ja MAC-kokeen ennalta määritettynä raja-arvona on 2,8 ng/ml.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset GHRYVELIN -valmisteen käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän hoidossa kasvuhormonin puutoksen diagnosoinnissa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Iäkkäät potilaat

Masimoreliinin farmakodynamiikkaa ei ole arvioitu riittävästi > 65-vuotiaiden iäkkäiden potilaiden hoidossa.

Imeytyminen

Masimoreliini imeytyi nopeasti, ja masimoreliinin huippupitoisuus plasmassa (C_max) havaittiin noin 30–70 minuutin kuluttua siitä, kun masimoreliinia annettiin suun kautta 0,5 mg/kg vähintään 8 tunnin paastoamisen jälkeen. Nestemäinen ateria pienentää C_max-arvoa 0,42-kertaisesti ja AUC-arvoa 0,5-kertaisesti.

Ensikierron metabolia CYP3A4-entsyymin välityksellä voi rajoittaa oraalista biologista hyötyosuutta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Jakautuminen

Masimoreliini sitoutuu kohtalaisesti plasman proteiineihin. Sitoutuminen plasman proteiineihin vähenee pitoisuuksien suuretessa: 78 %:sta pitoisuudella 0,1 µM 62 %:iin pitoisuudella 10 µM. Kliinisesti merkittävällä pitoisuudella 0,1 µM (kliininen C_max = 11,2 ng/ml = noin 0,02 µM) masimoreliinin sitoutumaton fraktio ihmisen plasmassa on 22 %.

Biotransformaatio

CYP3A4 on tärkein masimoreliinia metabolisoiva entsyymi. Masimoreliinin metaboliittitutkimuksissa ei havaittu yhtään metaboliitteja.

Eliminaatio

Ihmisen maksan mikrosomitutkimuksessa in vitro havaittiin, että CYP3A4 n tärkein masimoreliinia metabolisoiva entsyymi.

Masimoreliinin eliminaation keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika (t_1/2) oli 4,1 tuntia.

Farmakokineettinen/farmakodynaaminen suhde

Kasvuhormonin vapautuminen oli annoksesta riippuvaista masimoreliinin suun kautta annon jälkeen. Masimoreliiniannos 0,5 mg/kg sai aikaan kasvuhormonin maksimalisen vapautumisen. Kasvuhormonin maksimaalinen vapautuminen todettiin plasman masimoreliinipitoisuuksilla ≥ 7 ng/ml.

Erityispotilasryhmät

Masimoreliinin farmakokinetiikkaa pediatristen potilaiden tai munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa ei ole tutkittu. Iäkkäistä potilaista on vain vähän farmakokineettisiä tietoja.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja genotoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Tutkimuksia karsinogeenisuuden sekä lisääntymistä ja kehitystä koskevien vaikutusten arvioimiseksi ei ole tehty.

Laktoosimonohydraatti

Kolloidinen vedetön piidioksidi

Krospovidoni tyyppi A

Sakkariininatriumdihydraatti

Natriumstearyylifumaraatti

Ei oleellinen.

Avaamaton annospussi

Annospussin kestoaika on 5 vuotta.

Käyttökuntoon saatettu suspensio

Suspensio on käytettävä 30 minuutin kuluessa valmistamisesta.

Ylimääräinen suspensio on hävitettävä paikallisten määräysten mukaisesti.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle ja kosteudelle.

Säilytys jääkaapissa (2 °C – 8 °C).

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

GHRYVELIN rakeet oraalisuspensiota varten, annospussi
60 mg (L:ei) 1 kpl (478,55 €)

PF-selosteen tieto

Yksi pahvikotelossa oleva LDPE/Al/LDPE/paperi-annospussi, jossa on 1 817 mg rakeita.

Yksi pahvikotelo sisältää yhden annospussin.

Valmisteen kuvaus:

Valkoiset tai luonnonvalkoiset rakeet.

Vain terveydenhuollon ammattilainen saa valmistella ja annostella suspension.

Tarvittavat tarvikkeet: GHRYVELIN -annospussi, vesijohtovettä dekantterilasissa, mitta-asteikolla varustettu lasinen tai läpinäkyvä muovinen astia, sekoitusväline, mitta-asteikolla varustettu 50 ml:n ruisku ilman neulaa, juomalasi

Vaihe 1

Punnitse potilas.

Vaihe 2

Määritä tarvittavien annospussien määrä potilaan painon perusteella: yksi annospussi riittää enintään 120 kg painavalle potilaalla, kaksi annospussia tarvitaan, jos potilas painaa yli 120 kg.

Vaihe 3

Lisää vaadittu vesimäärä mitta-asteikolliseen lasiseen tai läpinäkyvään muoviseen astiaan. Liuota koko annospussin sisältö veteen: yksi annospussi 120 ml:aan ja kaksi annospussia 240 ml:aan.

Sekoita suspensiota varovasti 2 minuutin ajan (pieni määrä liukenemattomia hiukkasia jää tehden suspension hieman sameaksi). Suspensiota on sekoitettava, kunnes se on hieman sameaa eikä astian pohjalla ole hiukkasia. Suspensiota on sekoitettava uudestaan, jos astian pohjalle muodostuu hiukkasia esimerkiksi silloin, kun suspensio on jätetty seisomaan vähäksi aikaa.

Vaihe 4

Määritä suositeltuun masimoreliiniannokseen 0,5 mg/kg tarvittava suspensiomäärä. Suspensiomäärä millilitroissa vastaa potilaan painoa kilogrammoissa. Esimerkiksi 70 kg:n painoinen potilas tarvitsee 70 ml masimoreliinisuspensiota.

Mittaa vaadittu määrä mitta-asteikollisella 50 ml:n ruiskulla, jossa ei ole neulaa.

Siirrä mitattu määrä juomalasiin.

Vaihe 5

Anna potilaan juoda koko juomalasin sisältö 30 sekunnin kuluessa.

Suspensio on käytettävä 30 minuutin kuluessa valmistamisesta. Ylimääräistä suspensiota ei saa säilyttää vaan se on hävitettävä.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Vaihe 6

Ota laskimoverinäyte kasvuhormonin määritystä varten 45, 60 ja 90 minuutin kuluttua annosta.

Vaihe 7

Valmista plasma- tai seeruminäytteet ja lähetä ne laboratorioon kasvuhormonin määritystä varten.

GHRYVELIN rakeet oraalisuspensiota varten, annospussi
60 mg 1 kpl

• Ei korvausta.

V04CD06

12.01.2024