EPCLUSA rakeet, päällystetty, annospussi 150/37,5 mg, 200/50 mg

Epclusa 200 mg/50 mg päällystetyt rakeet, annospussi

Yksi annospussi sisältää 200 mg sofosbuviiria ja 50 mg velpatasviiria.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Yksi annospussi sisältää 304 mg laktoosia (monohydraattina)

Epclusa 150 mg/37,5 mg päällystetyt rakeet, annospussi

Yksi annospussi sisältää 150 mg sofosbuviiria ja 37,5 mg velpatasviiria.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Yksi annospussi sisältää 228 mg laktoosia (monohydraattina)

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Päällystetyt rakeet.

Epclusa on tarkoitettu vähintään 3‑vuotiaille potilaille kroonisen hepatiitti C ‑viruksen (HCV) aiheuttaman infektion hoitoon (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Hoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin tulee olla perehtynyt kroonisen C-hepatiitin hoitoon.

Epclusa-hoito on aloitettava ja toteutettava HCV‑infektion saaneiden potilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin toimesta.

Annostus

Suositeltu Epclusa-annos vähintään 3‑vuotiaille pediatrisille potilaille määräytyy painon perusteella (ks. tarkempia tietoja taulukosta 3), ja se voidaan ottaa ruuan kera tai tyhjään mahaan (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Epclusa-valmistetta on saatavilla tabletteina kroonisen HCV-infektion hoitoon potilaille. Katso tietoja Epclusa 400 mg/100 mg tai 200 mg/50 mg kalvopäällysteisten tablettien valmisteyhteenvedosta.

Taulukko 1: Suositeltu hoito ja hoidon kesto aikuisille HCV‑genotyypistä riippumatta

^a. Sisältää potilaat, joilla on samanaikainen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio, ja potilaat, joilla on maksansiirron jälkeinen uusiutunut HCV‑infektio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kun valmistetta käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa, on tarpeen tutustua myös ribaviriinia sisältävän lääkevalmisteen valmisteyhteenvetoon.

Seuraavaa annostelua suositellaan aikuisille, kun ribaviriiniannos jaetaan ja annetaan kaksi kertaa vuorokaudessa ruuan kera:

Taulukko 2: Ribaviriinin annosteluohjeet, kun se annetaan Epclusa-valmisteen kanssa aikuisille, joilla on dekompensoitunut kirroosi

Jos ribaviriinia käytetään genotyypin 3 infektion saaneille aikuispotilaille, joilla on kompensoitunut kirroosi (ennen elinsiirtoa tai elinsiirron jälkeen), ribaviriinin suositeltu annos on 1 000 / 1 200 mg (1 000 mg aikuispotilaille, joiden paino on < 75 kg, ja 1 200 mg aikuispotilaille, joiden paino on ≥ 75 kg).

Katso ribaviriinia sisältävän lääkevalmisteen valmisteyhteenvedosta lisätietoja ribaviriinin annosmuutoksista.

Taulukko 3: Suositeltu hoito ja hoidon kesto 3 – <18-vuotiaille pediatrisille potilaille HCV‑genotyypistä riippumatta käytettäessä suun kautta annettavia Epclusa-rakeita*

* Epclusa-valmiste on myös saatavilla tablettina potilaille, joilla on krooninen HCV-infektio. Katso Epclusa-valmisteen valmisteyhteenvedosta tietoja Epclusa-tabletin vahvuuksista 400 mg / 100 mg tai 200 mg / 50 mg.

Potilaille on kerrottava, että jos he oksentavat 3 tunnin kuluessa annoksen ottamisesta, on otettava ylimääräinen Epclusa-annos. Jos he oksentavat yli 3 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta, ylimääräinen Epclusa-annos ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Jos Epclusa-annos jää ottamatta eikä normaalista ottamisajankohdasta ole kulunut yli 18:aa tuntia, potilasta kehotetaan ottamaan unohtunut annos mahdollisimman pian ja sitten seuraava annos normaaliin aikaan. Jos normaalista ottamisajankohdasta on kulunut yli 18 tuntia, potilasta kehotetaan odottamaan ja ottamaan seuraava Epclusa-annos normaaliin aikaan. Potilasta on kehotettava olemaan ottamatta kaksinkertaista Epclusa-annosta.

Aikuispotilaat, joilla NS5A:n estäjää sisältävä hoito-ohjelma on aiemmin epäonnistunut
24 viikon pituista hoito-ohjelmaa (Epclusa-valmiste + ribaviriini) voidaan harkita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Iäkkäät
Annoksen muuttaminen iäkkäillä potilailla ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Heikentynyt munuaisten toiminta
Epclusa-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt munuaisten toiminta.

Turvallisuutta koskevia tietoja on vain vähän potilaista, joilla on vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) tai hemodialyysiä vaativa loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD). Epclusa-valmistetta voidaan käyttää tällaisille potilaille annosta muuttamatta, kun muita sopivia hoitovaihtoehtoja ei ole käytettävissä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Heikentynyt maksan toiminta
Epclusa-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievästi, kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (Child-Pugh-Turcotte (CPT) ‑luokka A, B tai C) (ks. kohta Farmakokinetiikka). Epclusa-valmisteen turvallisuus ja teho on arvioitu potilailla, joilla on CPT‑luokan B kirroosi, mutta ei potilailla, joilla CPT‑luokan C kirroosi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Pediatriset potilaat
Epclusa-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 3 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Epclusa voidaan ottaa ruuan kera tai tyhjään mahaan.

Suun kautta otettavien Epclusa-rakeiden nielemisen helpottamiseksi voidaan käyttää ruokaa tai vettä alla kuvatulla tavalla. Suun kautta otettavat Epclusa-rakeet voidaan vaihtoehtoisesti niellä ilman ruokaa tai vettä.

Suun kautta otettavien Epclusa-rakeiden ottaminen ruuan kera nielemisen helpottamiseksi
Nielemisen helpottamiseksi rakeet voidaan ottaa ruuan kanssa. Potilaita on neuvottava ripottelemaan rakeet yhdelle tai useammalle lusikalliselle huoneenlämpöistä tai sitä viileämpää pehmeää ja ei-hapanta ruokaa. Potilaita on neuvottava ottamaan Epclusa-rakeet 15 minuutin kuluessa niiden sekoittamisesta varovasti ruokaan ja nielemään annokset pureskelematta kitkerän maun välttämiseksi. Ei-happamia ruokia ovat esimerkiksi suklaakastike ja jäätelö.

Suun kautta otettavien Epclusa-rakeiden ottaminen veden kanssa nielemisen helpottamiseksi
Kun rakeet otetaan veden kanssa, potilaille on kerrottava, että rakeet voidaan laittaa suoraan suuhun ja niellä veden kanssa. Potilaita on neuvottava nielemään annospussi(e)n koko sisältö pureskelematta.

Suun kautta otettavien Epclusa-rakeiden ottaminen ilman ruokaa tai vettä
Kun rakeet otetaan ilman ruokaa tai vettä, potilaille on kerrottava, että rakeet voidaan laittaa suoraan suuhun ja niellä. Potilaita on neuvottava nielemään annospussi(e)n koko sisältö pureskelematta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Lääkevalmisteet, jotka ovat voimakkaita P‑glykoproteiinin (P‑gp:n) indusoijia ja/tai voimakkaita sytokromi P₄₅₀:n (CYP) indusoijia (karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini ja mäkikuisma) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Epclusa-valmistetta ei pidä käyttää samanaikaisesti muiden sofosbuviiria sisältävien lääkevalmisteiden kanssa.

Vaikea bradykardia ja sydämen johtumishäiriö

Vaikeita, hengenvaarallisia bradykardia- ja johtumishäiriötapauksia on havaittu, kun sofosbuviiria sisältäviä hoitoja käytetään yhdessä amiodaronin kanssa. Bradykardia on yleensä ilmennyt tuntien tai päivien kuluessa, mutta on havaittu tapauksia, joissa oireiden alkamiseen on kulunut pidempi aika, useimmiten enintään kaksi viikkoa HCV-hoidon aloittamisesta.

Amiodaronia saa käyttää Epclusa-hoitoa saaville potilaille vain silloin, kun potilaat eivät siedä muita rytmihäiriölääkkeitä tai kun ne ovat vasta-aiheisia.

Jos amiodaronin samanaikaista käyttöä pidetään tarpeellisena, on suositeltavaa, että potilaan sydämen toimintaa seurataan sairaalaosastolla samanaikaisen annon ensimmäisten 48 tunnin ajan. Tämän jälkeen potilaan sykettä seurataan päivittäin joko avohoidossa tai omaseurantana vähintään kahden ensimmäisen hoitoviikon ajan.

Amiodaronin pitkän puoliintumisajan vuoksi edellä kuvattu sydämen toiminnan seuranta on tarpeen myös potilaille, jotka ovat lopettaneet amiodaronihoidon muutaman viimeksi kuluneen kuukauden aikana ja joille on tarkoitus aloittaa Epclusa-hoito.

Kaikkia potilaita, jotka käyttävät samanaikaisesti tai ovat äskettäin käyttäneet amiodaronia, on varoitettava bradykardian ja sydämen johtumishäiriöiden oireista, ja heitä on kehotettava hakeutumaan välittömästi lääkäriin, jos näitä oireita ilmenee.

Samanaikainen HCV‑ ja HBV (hepatiitti B ‑virus) ‑infektio

Tapauksia HBV-infektion uudelleenaktivoitumisesta, osa niistä kuolemaan johtaneita, on raportoitu virukseen vaikuttavan lääkehoidon aikana tai sen jälkeen. HBV-seulonta on tehtävä kaikille potilaille ennen hoidon aloittamista. Potilailla, joilla on samanaikainen HBV- ja HCV‑infektio, on HBV:n uudelleenaktivoitumisen riski, ja sen vuoksi heitä on tarkkailtava ja hoidettava tämänhetkisten hoitosuositusten mukaisesti.

Potilaat, joilla NS5A:n estäjää sisältävä hoito-ohjelma on aiemmin epäonnistunut

Tällä hetkellä ei ole kliinisiä tietoja, jotka osoittaisivat sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmän tehon potilailla, joilla hoito-ohjelma muulla NS5A:n estäjällä on epäonnistunut. Tällaisilla potilailla tyypillisesti havaittujen resistenssiin liittyvien NS5A‑varianttien (resistance-associated variants, RAV), velpatasviirin in vitro ‑farmakologian ja ASTRAL‑tutkimuksiin osallistuneilla potilailla (jotka eivät olleet aiemmin saaneet NS5A:n estäjää ja joilla oli lähtötilanteessa resistenssiin liittyviä NS5A‑variantteja) sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmällä toteutetulla hoidolla saavutettujen tulosten perusteella Epclusa-valmisteella ja ribaviriinilla (RBV) toteutettua 24 viikon mittaista yhdistelmähoitoa voidaan kuitenkin harkita potilaille, joilla NS5A:n estäjää sisältävä hoito-ohjelma on epäonnistunut ja joilla katsotaan olevan suuri sairauden kliinisen etenemisen riski ja joilla ei ole muita hoitovaihtoehtoja.

Heikentynyt munuaisten toiminta

Turvallisuutta koskevia tietoja on vain vähän potilaista, joilla on vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) tai hemodialyysiä vaativa ESRD. Epclusa-valmistetta voidaan käyttää tällaisille potilaille annosta muuttamatta, kun muita sopivia hoitovaihtoehtoja ei ole käytettävissä (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka). Kun Epclusa-valmistetta käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa, katso myös ribaviriinin valmisteyhteenvedosta niitä potilaita koskevat tiedot, joilla kreatiniinipuhdistuma on < 50 ml/min (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Käyttö kohtalaisten P‑gp:n indusoijien ja/tai kohtalaisten CYP:n indusoijien kanssa

Lääkevalmisteet, jotka ovat kohtalaisia P‑gp:n ja/tai kohtalaisia CYP:n indusoijia (esim. efavirentsi, modafiniili, okskarbatsepiini tai rifapentiini), saattavat pienentää sofosbuviirin tai velpatasviirin pitoisuutta plasmassa, mikä johtaa Epclusa-valmisteen terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen. Tällaisten lääkevalmisteiden samanaikaista käyttöä Epclusa-valmisteen kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Käyttö tiettyjen antiretroviraalisten HIV‑hoito-ohjelmien kanssa

Epclusa-valmisteen on osoitettu lisäävän tenofoviirin altistusta, etenkin, kun sitä käytetään yhdessä sellaisen HIV‑hoito-ohjelman kanssa, joka sisältää tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ja jotakin farmakokinetiikan tehostajaa (ritonaviiria tai kobisistaattia). Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin turvallisuutta yhteiskäytössä Epclusa-valmisteen ja farmakokineettisen tehostajan kanssa ei ole varmistettu. Mahdolliset hyödyt ja riskit, jotka liittyvät Epclusa-valmisteen samanaikaiseen antoon yhdessä elvitegraviiria, kobisistaattia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävän kiinteäannoksisen yhdistelmätabletin tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja tehostetun HIV‑proteaasin estäjän (esim. atatsanaviirin tai darunaviirin) kanssa, on otettava huomioon etenkin potilailla, joilla on suurentunut munuaisten toimintahäiriön riski. Potilaita, jotka saavat Epclusa-valmistetta samanaikaisesti elvitegraviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmän tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja tehostetun HIV‑proteaasin estäjän kanssa, on tarkkailtava tenofoviiriin liittyvien haittavaikutusten varalta. Katso munuaisten toiminnan seurantaan liittyvät suositukset tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmää tai elvitegraviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmää sisältävien valmisteiden valmisteyhteenvedoista.

Käyttö diabetespotilailla

Diabetespotilaiden glukoositasapaino saattaa parantua sen jälkeen, kun hepatiitti C:tä on alettu hoitaa virukseen vaikuttavalla lääkeaineella. Tämä voi aiheuttaa symptomaattista hypoglykemiaa. Niillä diabetespotilailla, joille aloitetaan hoito virukseen vaikuttavalla lääkeaineella, glukoosipitoisuutta on seurattava tarkoin varsinkin kolmen ensimmäisen kuukauden aikana, ja heidän diabeteshoitoaan on tarvittaessa muutettava. Potilaan diabeteksen hoidosta vastaavalle lääkärille on ilmoitettava virukseen vaikuttavan lääkehoidon aloittamisesta.

CPT‑luokan C kirroosi

Epclusa-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole arvioitu potilailla, joilla on CPT‑luokan C kirroosi (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Maksansiirtopotilaat

Epclusa-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole arvioitu HCV‑infektion hoidossa potilailla, joille on tehty maksansiirto. Epclusa-hoitoa suositellun annostuksen (ks. kohta Annostus ja antotapa) mukaan on arvioitava sen perusteella, mitkä ovat hoidon mahdolliset hyödyt ja riskit kullekin yksittäiselle potilaalle.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia per annospussi eli sen voidaan sanoa olevan “natriumiton”.

Koska Epclusa sisältää sofosbuviiria ja velpatasviiria, näitä molempia yksittäisiä vaikuttavia aineita käytettäessä havaittuja yhteisvaikutuksia voi ilmetä myös Epclusa-valmistetta käytettäessä.

Epclusa-hoidon mahdolliset vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Velpatasviiri on lääkkeiden kuljettajaproteiini P‑gp:n, rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP), orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidin (OATP) 1B1 ja OATP1B3:n estäjä. Epclusa-valmisteen antaminen samanaikaisesti lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat näiden kuljettajien substraatteja, saattaa lisätä altistusta näille lääkevalmisteille. Katso taulukosta 4 esimerkkejä yhteisvaikutuksista herkkien P‑gp:n substraattien (digoksiini), BCRP:n substraattien (rosuvastatiini) ja OATP:n substraattien (pravastatiini) kanssa.

Muiden lääkevalmisteiden mahdolliset vaikutukset Epclusa-hoitoon

Sofosbuviiri ja velpatasviiri ovat lääkkeiden kuljettajaproteiinien P‑gp:n ja BCRP:n substraatteja. Velpatasviiri on myös lääkkeiden kuljettajaproteiinin OATP1B:n substraatti. Velpatasviirin on havaittu in vitro metaboloituvan hitaasti CYP 2B6:n, CYP 2C8:n ja CYP 3A4:n vaikutuksesta. Lääkevalmisteet, jotka ovat voimakkaita P‑gp:n indusoijia ja/tai voimakkaita CYP 2B6:n, CYP 2C8:n tai CYP 3A4:n indusoijia (esim. karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini ja mäkikuisma), saattavat pienentää sofosbuviirin tai velpatasviirin pitoisuutta plasmassa, mikä johtaa sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmän terapeuttisen tehon heikkenemiseen. Tällaisten lääkevalmisteiden käyttö Epclusa-valmisteen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). Lääkevalmisteet, jotka ovat kohtalaisia P‑gp:n ja/tai kohtalaisia CYP:n indusoijia (esim. efavirentsi, modafiniili, okskarbatsepiini tai rifapentiini), saattavat vähentää sofosbuviirin tai velpatasviirin pitoisuutta plasmassa, mikä johtaa Epclusa-valmisteen terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen. Tällaisten lääkevalmisteiden samanaikaista käyttöä Epclusa-valmisteen kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Samanaikainen käyttö P‑gp:tä tai BCRP:tä estävien lääkevalmisteiden kanssa saattaa suurentaa sofosbuviirin tai velpatasviirin pitoisuutta plasmassa. OATP:tä, CYP 2B6:ta, CYP 2C8:aa tai CYP 3A4:ää estävät lääkeaineet saattavat suurentaa velpatasviirin pitoisuutta plasmassa. Epclusa-valmisteella ei odoteta olevan kliinisesti merkittäviä P‑gp:n, BCRP:n, OATP:n tai CYP 450:n estäjien kautta välittyviä yhteisvaikutuksia; Epclusa-valmistetta voidaan antaa samanaikaisesti P‑gp:n, BCRP:n, OATP:n ja CYP:n estäjien kanssa.

K-vitamiinin antagonisteilla hoidetut potilaat

Koska maksan toiminta voi muuttua Epclusa-hoidon aikana, INR-arvoja on suositeltavaa seurata tarkasti.

Virukseen vaikuttavan hoidon vaikutus maksassa metaboloituviin lääkevalmisteisiin

Hepatiitti C ‑viruksen puhdistumaan liittyvät maksan toiminnan muutokset virukseen vaikuttavan hoidon aikana saattavat vaikuttaa maksassa metaboloituvien lääkevalmisteiden (esimerkiksi immunosuppressiivisten lääkevalmisteiden, kuten kalsineuriinin estäjien) farmakokinetiikkaan.

Epclusa-valmisteen yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Taulukossa 4 luetellaan vahvistetut tai mahdollisesti kliinisesti merkittävät lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset (taulukossa 90 %:n luottamusväli [CI] geometrisen pienimmän neliösumman keskiarvon [geometric least‑squares mean, GLSM] suhteelle oli ennalta yhteisvaikutuksille määriteltyjen vastaavuusrajojen sisällä: “↔”, yläpuolella “↑”, tai alapuolella “↓”). Kuvatut lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset perustuvat tutkimuksiin, joissa on arvioitu joko sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmää tai velpatasviiria ja sofosbuviiria yksittäisinä vaikuttavina aineina, tai ne ovat ennustettuja lääkevalmisteiden yhteisvaikutuksia, joita saattaa ilmetä sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmän käytön yhteydessä. Taulukko ei ole kaikenkattava.

Taulukko 4: Epclusa-valmisteen yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

^a. Tutkimuslääkeaineiden (yksinään tai yhdistelmänä) kanssa annettujen lääkkeiden farmakokineettisten parametrien keskiarvojen suhteet (90 %:n luottamusväli). Ei vaikutusta = 1,00.
^b. Kaikki yhteisvaikutustutkimukset tehtiin terveillä vapaaehtoisilla.
^c. Annettiin Epclusa-valmisteena.
^d. Farmakokineettisten yhteisvaikutusten puuttumisen rajat 70–143 %.
^e. Nämä lääkevalmisteet kuuluvat ryhmään, jossa samankaltaisia yhteisvaikutuksia voidaan ennustaa.
^f. Bioekvivalenssi-/vastaavuusraja 80–125 %.
^g. Farmakokineettisten yhteisvaikutusten puuttumisen rajat 50–200 %.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) sofosbuviirin, velpatasviirin tai Epclusa-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille.

Sofosbuviiri
Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Ei ole ollut mahdollista täysin arvioida sofosbuviirilla saavutettavan altistuksen raja-arvoja rotilla verrattuna altistukseen ihmisillä käytettäessä suositeltua kliinistä annosta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Velpatasviiri
Eläinkokeissa on havaittu mahdollinen yhteys lisääntymistoksisuuteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Varmuuden vuoksi Epclusa-valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö sofosbuviiri, sen metaboliitit tai velpatasviiri ihmisen rintamaitoon.

Olemassa olevat farmakokineettiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet, että velpatasviiri ja sofosbuviirin metaboliitit erittyvät rintamaitoon.

Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Siksi Epclusa-valmistetta ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys

Tietoja Epclusa-valmisteen vaikutuksesta ihmisten hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Eläinkokeissa ei ole havaittu, että sofosbuviirilla tai velpatasviirilla olisi haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen.

Jos ribaviriinia käytetään samanaikaisesti Epclusa-valmisteen kanssa, on tutustuttava ribaviriinin valmisteyhteenvetoon raskautta, ehkäisyä ja imetystä koskevien tarkempien suositusten osalta.

Epclusa-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Epclusa-valmisteen turvallisuusprofiili on määritetty yhdistetyissä vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa, jotka tehtiin potilailla, joilla oli genotyypin 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 HCV‑infektio, sekä myyntiluvan myöntämisen jälkeen. Epclusa-valmisteella ei havaittu haittavaikutuksia kliinisissä tutkimuksissa. Myyntiluvan myöntämisen jälkeen on havaittu vaikeita bradykardia- ja sydämen johtumishäiriötapauksia, kun sofosbuviiria sisältäviä valmisteita on käytetty yhdessä amiodaronin kanssa, ja HBV:n uudelleenaktivoitumista on todettu virukseen vaikuttavan hoidon jälkeen potilailla, joilla on samanaikainen HBV- ja HCV-infektio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutustaulukko

Epclusa-valmisteen haittavaikutusten arviointi perustuu kliinisistä tutkimuksista ja myyntiluvan myöntämisen jälkeen saatuihin turvallisuustietoihin. Kaikki haittavaikutukset on esitetty taulukossa 5. Haittavaikutukset on esitetty alla elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) tai hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Taulukko 5: Epclusa-valmisteen käytön yhteydessä todetut haittavaikutukset

^a. Haittavaikutus havaittiin 3 – < 6-vuotiailla pediatrisilla potilailla
^b. Sofosbuviiria/velpatasviiria sisältävien valmisteiden myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä seurannassa todettu haittavaikutus

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Sydämen rytmihäiriöt
Vaikeita bradykardia- ja sydämen johtumishäiriötapauksia on havaittu, kun sofosbuviiria sisältäviä hoitoja käytetään yhdessä amiodaronin ja/tai muiden sykettä hidastavien lääkkeiden kanssa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Ihosairaudet
Esiintymistiheys tuntematon: Stevens–Johnsonin oireyhtymä

Pediatriset potilaat

Havaitut haittavaikutukset olivat yhdenmukaisia aikuisilla tehdyissä Epclusa-valmistetta koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa havaittujen haittavaikutusten kanssa. Oksentelun havaittiin olevan hyvin yleinen Epclusa-valmisteen haittavaikutus 3 – < 6-vuotiailla pediatrisilla potilailla. Epclusa-valmisteen turvallisuuden arviointi vähintään 3-vuotiaiden pediatristen potilaiden hoidossa perustuu vaiheen 2 avoimen kliinisen tutkimuksen (tutkimus 1143) tietoihin. Tutkimukseen osallistui 216 potilasta, jotka saivat sofosbuviiria/velpatasviiria 12 viikon ajan.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Suurin dokumentoitu sofosbuviiriannos oli 1 200 mg:n kerta-annos ja suurin dokumentoitu velpatasviiriannos oli 500 mg:n kerta-annos. Näissä terveillä vapaaehtoisilla aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa ei havaittu odottamattomia vaikutuksia näillä annostasoilla. Tätä suurempien annosten/altistusten vaikutuksia ei tunneta.

Spesifistä vastalääkettä Epclusa-valmisteen yliannostukseen ei ole saatavilla. Yliannostustapauksessa potilasta täytyy seurata myrkytysoireiden varalta. Epclusa-valmisteen yliannostuksen hoitoon kuuluvat yleinen tukihoito, kuten peruselintoimintojen seuranta, ja potilaan kliinisen tilan seuranta. Hemodialyysilla voidaan tehokkaasti poistaa sofosbuviirin pääasiallista verenkierrossa olevaa metaboliittia GS‑331007:ää; tällöin erittymissuhde on 53 %. Hemodialyysi ei todennäköisesti saa aikaan velpatasviirin merkittävää poistumista, koska velpatasviiri sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, virukseen vaikuttavat lääkeaineet, ATC-koodi: J05AP55

Vaikutusmekanismi

Sofosbuviiri on HCV:n NS5B:n RNA‑riippuvaisen RNA‑polymeraasin (virusreplikaatiolle välttämätön entsyymi) pan-genotyyppinen estäjä. Sofosbuviiri on nukleotidirakenteinen aihiolääke, joka muuttuu solunsisäisessä metaboliassa farmakologisesti aktiiviseksi uridiinianalogitrifosfaatiksi (GS‑461203), jonka NS5B‑polymeraasi voi yhdistää HCV‑RNA:han ja joka toimii ketjun katkaisijana. GS‑461203 (sofosbuviirin aktiivinen metaboliitti) ei ole ihmisen DNA- tai RNA‑polymeraasien estäjä eikä mitokondrioiden RNA‑polymeraasin estäjä.

Velpatasviiri on hepatiitti C ‑viruksen (HCV) estäjä, jonka vaikutus kohdistuu HCV:n NS5A‑proteiiniin. NS5A on oleellinen sekä RNA:n replikaatiossa että HCV‑virionien kokoamisessa. Resistenssin selektio- ja ristiresistenssitutkimuksissa in vitro on osoitettu, että vaikutustapansa vuoksi velpatasviirin vaikutus kohdistuu NS5A:han.

Antiviraalinen aktiivisuus

Sofosbuviirin ja velpatasviirin EC₅₀‑arvot laboratoriokannoista saatuja, NS5B- ja NS5A-sekvenssejä koodaavia täysimittaisia tai kimeerisiä replikoneja kohtaan on esitetty taulukossa 6. Sofosbuviirin ja velpatasviirin EC₅₀‑arvot kliinisiä isolaatteja kohtaan on esitetty taulukossa 7.

Taulukko 6: Sofosbuviirin ja velpatasviirin aktiivisuus täysimittaisia tai kimeerisiä laboratorioreplikoneja kohtaan

NA = tieto ei saatavilla
^a. Keskiarvo useista samalla laboratorioreplikonilla tehdyistä kokeista.
^b. Testaukseen käytettiin genotyypin 2b, 5a tai 6a NS5B‑geenejä kantavia stabiileja kimeerisiä 1b-replikoneja.
^c. Tiedot täysimittaisten NS5A‑replikonien tai kimeeristen täysimittaisia NS5A‑geenejä kantavien NS5A‑replikonien eri kannoista, jotka sisältävät L31- tai M31‑polymorfismeja.
^d. Tiedot kimeerisestä NS5A‑replikonista, joka sisältää NS5A‑aminohapot 9–184.

Taulukko 7: Sofosbuviirin ja velpatasviirin aktiivisuus kliinisistä isolaateista saatuja NS5A:n tai NS5B:n sisältäviä transientteja replikoneja kohtaan

NA = tieto ei saatavilla

Ihmisen 40‑prosenttisella seerumilla ei ollut vaikutusta sofosbuviirin aktiivisuuteen HCV‑virusta vastaan, mutta se vähensi velpatasviirin aktiivisuutta genotyypin 1a HCV‑replikoneja vastaan 13‑kertaisesti.

Sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmää arvioitaessa ei todettu antagonistista vaikutusta HCV‑RNA-määrän vähenemiseen replikonisoluissa.

Resistenssi

Soluviljelyssä
HCV‑replikoneja, joiden sofosbuviiriherkkyys on alentunut, on valikoitunut soluviljelyssä useiden genotyyppien osalta, mukaan lukien 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ja 6a. Alentunut herkkyys sofosbuviirille liitettiin primaariseen NS5B‑substituutioon S282T kaikissa tutkituissa replikonigenotyypeissä. S282T‑substituution kohdennettu mutageneesi genotyypin 1–6 replikoneissa tuotti 2–18-kertaisesti alentuneen sofosbuviiriherkkyyden ja vähensi virusten replikaatiokapasiteettia 89–99 prosentilla verrattuna vastaavaan villityyppiin. Biokemiallisissa määrityksissä sofosbuviirin aktiivisen trifosfaatin (GS‑461203) kyky estää rekombinanttia S282T‑substituutiota ilmentävää NS5B‑polymeraasia genotyypeistä 1b, 2a, 3a ja 4a väheni verrattuna sen kykyyn estää villityypin rekombinanttia NS5B‑polymeraasia, minkä osoittaa IC₅₀‑arvon 8,5–24-kertainen suureneminen.

In vitro ‑selektio HCV‑replikoneista, joilla oli alentunut velpatasviiriherkkyys, tehtiin soluviljelyssä useista genotyypeistä, joita olivat 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a ja 6a. Variantit valikoituivat NS5A‑resistenssiin liittyvissä kohdissa 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 ja 93. Resistenssiin liittyvät variantit (RAV), jotka valikoituivat vähintään kahdessa genotyypissä, olivat F28S, L31I/V ja Y93H. Tunnettujen NS5A‑RAV-varianttien kohdennettu mutageneesi osoitti, että substituutioita, jotka aiheuttivat velpatasviiriherkkyyden > 100‑kertaisen alenemisen, olivat M28G, A92K ja Y93H/N/R/W genotyypissä 1a, A92K genotyypissä 1b, C92T ja Y93H/N genotyypissä 2b, Y93H genotyypissä 3 sekä L31V ja P32A/L/Q/R genotyypissä 6. Mikään yksittäinen genotyypeillä 2a, 4a tai 5a testattu substituutio ei tuottanut velpatasviiriherkkyyden > 100‑kertaista alenemista. Näiden varianttien yhdistelmillä todettiin usein suurempi velpatasviiriherkkyyden aleneminen kuin yksittäisillä resistenssiin liittyvillä varianteilla.

Kliinisissä tutkimuksissa
Tutkimukset potilailla, joilla ei ollut kirroosia tai oli kompensoitunut kirroosi
Yhdistetyssä analyysissä, joka tehtiin potilaista, joilla ei ollut kirroosia tai joilla oli kompensoitunut kirroosi ja jotka saivat Epclusa-hoitoa 12 viikon ajan kolmessa vaiheen 3 tutkimuksessa, 12 potilasta (kaksi genotyyppiä 1 ja kymmenen genotyyppiä 3) soveltui resistenssianalyysiin virologisen epäonnistumisen vuoksi. Lisäksi yhdellä lähtötilanteessa genotyypin 3 HCV‑infektiota sairastaneella potilaalla todettiin myös genotyypin 1a HCV‑infektio virologisen epäonnistumisen yhteydessä ja potilas suljettiin pois virologisesta analyysistä. Virologista epäonnistumista ei tapahtunut potilailla, joilla oli genotyypin 2, 4, 5 tai 6 HCV‑infektio.

Kahdesta genotyypin 1 potilaasta, joilla tapahtui virologinen epäonnistuminen, toisella havaittiin virologisen epäonnistumisen yhteydessä ilmaantunut NS5A‑RAV-variantti Y93N ja toisella ilmaantuneet NS5A‑RAV-variantit L31I/V ja Y93H. Molemmilla potilailla oli lähtötilanteessa virus, jossa oli NS5A‑RAV-variantteja. Epäonnistumisen yhteydessä näillä kahdella potilaalla ei havaittu NS5B:n nukleosidirakenteisen estäjän (NI) RAV‑variantteja.

Kymmenestä genotyypin 3 potilaasta, joilla tapahtui virologinen epäonnistuminen, havaittiin Y93H kaikilla 10 potilaalla virologisen epäonnistumisen yhteydessä (kuudella Y93H tuli esiin hoidon jälkeen ja neljällä oli Y93H sekä lähtötilanteessa että hoidon jälkeen). Virologisen epäonnistumisen yhteydessä näillä 10 potilaalla ei havaittu NS5B‑NI‑RAV-variantteja.

Tutkimukset potilailla, joilla on dekompensoitunut kirroosi
Yhdessä vaiheen 3 tutkimuksessa potilailla, joilla oli dekompensoitunut kirroosi ja jotka saivat Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia 12 viikon ajan, 3 potilasta (1 genotyyppiä 1 ja 2 genotyyppiä 3) soveltui resistenssianalyysiin virologisen epäonnistumisen vuoksi. Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia 12 viikon ajan saaneiden potilaiden ryhmässä ei tapahtunut yhtään virologista epäonnistumista potilailla, joilla oli genotyypin 2 tai 4 HCV‑infektio.

Yhdellä HCV‑genotyypin 1 potilaalla tapahtui virologinen epäonnistuminen, jonka yhteydessä ei todettu NS5A‑ tai NS5B‑RAV-variantteja.

Genotyypin 3 potilaista virologinen epäonnistuminen tapahtui kahdella potilaalla, joista toisella NS5A‑RAV-variantti Y93H havaittiin virologisen epäonnistumisen yhteydessä. Toisella potilaalla oli lähtötilanteessa ja virologisen epäonnistumisen yhteydessä virus, jossa oli Y93H, ja tällä potilaalla havaittiin lisäksi kehittyneen pieniä määriä (< 5 %) NS5B‑NI‑RAV-variantteja N142T ja E237G virologisen epäonnistumisen yhteydessä. Potilaan farmakokineettiset tiedot vastasivat hoidon noudattamatta jättämistä.

Tässä tutkimuksessa kahdella Epclusa-valmistetta 12 tai 24 viikon ajan ilman ribaviriinia saaneella potilaalla todettiin kehittyneen vähän NS5B:n S282T-substituutiota (< 5 %) ja L159F‑varianttia.

Lähtötilanteessa todettujen resistenssiin liittyvien HCV‑varianttien vaikutus hoidon lopputulokseen

Tutkimukset potilailla, joilla ei ollut kirroosia tai joilla oli kompensoitunut kirroosi
Analyyseja suorittamalla tutkittiin yhteyttä lähtötilanteessa olemassa olleiden NS5A‑RAV‑varianttien ja hoidon lopputuloksen välillä potilailla, joilla ei ollut kirroosia tai oli kompensoitunut kirroosi, kolmessa vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa (ASTRAL‑1, ASTRAL‑2 ja ASTRAL‑3). Sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmää sai kolmessa vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa 1 035 potilasta, joista 1 023 otettiin NS5A‑RAV-varianttien analyysiin. 7 potilasta suljettiin pois analyysistä, koska heillä ei saavutettu pysyvää virologista vastetta (SVR12) eikä heillä ollut tapahtunut virologista epäonnistumista, ja lisäksi 5 potilasta suljettiin pois NS5A‑geenisekvensoinnin epäonnistuttua. Vaiheen 3 tutkimusten yhdistetyssä analyysissa 380:llä 1 023 potilaasta (37 %) oli viruksessa lähtötilanteessa NS5A‑RAV‑variantteja. Genotyypin 2, 4 ja 6 HCV‑infektiopotilailla oli NS5A‑RAV-varianttien esiintyvyys suurempi (genotyyppi 2: 70 %, genotyyppi 4: 63 % ja genotyyppi 6: 52 %) verrattuna genotyypin 1 (23 %), genotyypin 3 (16 %) ja genotyypin 5 (18 %) HCV‑infektiopotilaisiin.

Lähtötilanteen RAV-varianteilla ei ollut olennaista merkitystä SVR12-lukuihin genotyypin 1, 2, 4, 5 ja 6 HCV‑infektiopotilailla, kuten on esitetty yhteenvetona taulukossa 8. 12 viikon Epclusa-hoidon jälkeen genotyypin 3 infektiopotilailla, joilla oli lähtötilanteessa NS5A‑RAV-variantti Y93H, SVR12-luku oli pienempi kuin potilailla, joilla ei ollut Y93H-varianttia, kuten on esitetty yhteenvetona taulukossa 9. ASTRAL‑3-tutkimuksessa Y93H‑RAV-variantti havaittiin lähtötilanteessa 9 %:lla Epclusa-hoitoa saaneista potilaista.

Taulukko 8: SVR12 potilailla, joilla oli tai ei ollut lähtötilanteessa NS5A‑RAV-variantteja, HCV‑genotyypeittäin (ASTRAL‑1-, ASTRAL‑2- ja ASTRAL‑3-tutkimukset)

Taulukko 9: SVR12 potilailla, joilla oli tai ei ollut lähtötilanteessa todettua Y93H‑varianttia, raja-arvo 1 % (resistenssianalyysin perusjoukko), ASTRAL‑3-tutkimus

NS5B‑NI‑RAV-S282T‑substituutiota ei havaittu yhdenkään potilaan lähtötilanteen NS5B‑sekvenssissä vaiheen 3 tutkimuksissa. SVR12 saavutettiin kaikilla 77 potilaalla, joilla oli lähtötilanteessa NS5B‑NI‑RAV-variantteja, joita olivat N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I ja S282G+V321I.

Tutkimukset potilailla, joilla on dekompensoitunut kirroosi (CPT‑luokka B)
Analyyseja suorittamalla tutkittiin yhteyttä lähtötilanteessa olemassa olleiden NS5A‑RAV‑varianttien ja hoidon lopputuloksen välillä potilailla, joilla oli dekompensoitunut kirroosi, yhdessä vaiheen 3 tutkimuksessa (ASTRAL‑4). Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia sai 87 potilasta, joista 85 oli mukana NS5A‑RAV-varianttien analyysissä. 2 potilasta suljettiin pois analyysistä, koska kumpikaan heistä ei saavuttanut SVR12:ta eikä kummallakaan ollut tapahtunut virologista epäonnistumista. Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia 12 viikon ajan saaneista potilaista 29 %:lla (25/85) oli lähtötilanteessa virus, jossa oli NS5A‑RAV-variantteja: 29 %:lla (19/66) oli genotyypin 1, 75 %:lla (3/4) genotyypin 2, 15 %:lla (2/13) genotyypin 3 ja 50 %:lla (1/2) genotyypin 4 HCV.

Taulukossa 10 on esitetty SVR12 tässä tutkimuksessa 12 viikon ajan Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia saaneilla potilailla, joilla oli tai ei ollut lähtötilanteessa NS5A‑RAV-variantteja.

Taulukko 10: SVR12 potilailla, joilla oli tai ei ollut lähtötilanteessa NS5A‑RAV-variantteja, HCV‑genotyypeittäin (ASTRAL‑4-tutkimus)

Ainoalla genotyypin 3 potilaalla, jolla oli lähtötilanteessa NS5A‑RAV-variantteja ja joka ei saavuttanut SVR12:ta, oli NS5A:ssa substituutio Y93H lähtötilanteessa. Potilaan farmakokineettiset tiedot vastasivat hoidon noudattamatta jättämistä.

Kolmella potilaalla 12 viikon ajan Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia saaneiden hoitoryhmässä oli lähtötilanteessa NS5B‑NI‑RAV-variantteja (N142T ja L159F), ja kaikki kolme saavuttivat SVR12:n.

Pediatriset potilaat

NS5A‑ ja NS5B‑RAV-varianteilla ei ollut vaikutusta hoitotulokseen; kaikki potilaat, joilla oli NS5A‑RAV-variantteja (n = 29) tai NS5B‑NI-RAV-varianttteja (n = 6) lähtötilanteessa, saavuttivat SVR:n 12 viikon pituisen Epclusa-hoidon jälkeen.

Ristiresistenssi

In vitro ‑tiedot viittaavat siihen, että suurin osa ledipasviirille ja daklatasviirille resistenssiä tuottavista NS5A‑RAV-varianteista on silti herkkiä velpatasviirille. Velpatasviiri oli täysin aktiivinen sofosbuviiriresistenssiin liittyvää S282T‑substituutiota vastaan NS5B:ssä, kun taas kaikki velpatasviiriresistenssiin liittyvät substituutiot NS5A:ssa olivat täysin herkkiä sofosbuviirille. Sekä sofosbuviiri että velpatasviiri olivat täysin aktiivisia sellaisia substituutioita vastaan, jotka on liitetty resistenssiin muille eri vaikutusmekanismein virukseen vaikuttaville lääkeaineille, kuten ei‑nukleosidisille NS5B:n estäjille ja NS3‑proteaasin estäjille. Epclusa-valmisteen tehoa ei ole arvioitu potilailla, joilla NS5A:n estäjää sisältävät muut hoidot ovat aiemmin epäonnistuneet.

Kliininen teho ja turvallisuus

Epclusa-valmisteen teho arvioitiin kolmessa vaiheen 3 tutkimuksessa genotyypin 1–6 HCV‑infektiota sairastavilla potilailla, joilla oli kompensoitunut kirroosi tai ei ollut kompensoitunutta kirroosia, yhdessä vaiheen 3 tutkimuksessa genotyypin 1–6 HCV‑infektiota sairastavilla potilailla, joilla oli dekompensoitunut kirroosi, yhdessä vaiheen 3 tutkimuksessa potilailla, joilla oli samanaikaisesti HCV- ja HIV‑1-infektio ja HCV-infektio oli genotyyppiä 1–6, ja yhdessä vaiheen 2 tutkimuksessa potilailla, joilla oli HCV‑infektio ja dialyysiä edellyttävä loppuvaiheen munuaissairaus. Tuloksista on esitetty yhteenveto taulukossa 11.

Taulukko 11: Epclusa-valmisteella tehdyt tutkimukset potilailla, joilla oli genotyypin 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 HCV‑infektio

Hoitoa saaneisiin potilaisiin kuuluivat myös potilaat, joilla hoito-ohjelma peginterferoni alfalla ja ribaviriinilla HCV‑proteaasin estäjän kanssa tai ilman sitä oli epäonnistunut

Ribaviriinin annostus perustui painoon (1 000 mg vuorokaudessa jaettuna kahteen annokseen alle 75 kg painaville potilaille ja 1 200 mg vähintään 75 kg painaville potilaille) ja ribaviriini annettiin jaettuna kahteen annokseen, kun sitä käytettiin yhdessä sofosbuviirin kanssa ASTRAL‑2- ja ASTRAL‑3-tutkimuksissa tai yhdessä Epclusa-valmisteen kanssa ASTRAL‑4-tutkimuksessa. Ribaviriinin annosmuutokset tehtiin ribaviriinin tuotetietojen mukaisesti. Seerumin HCV‑RNA-arvot mitattiin kliinisten tutkimusten aikana käyttäen COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman ‑HCV‑testiä (versio 2.0), jossa kvantitatiivisen määrityksen alaraja (LLOQ) oli 15 IU/ml. Ensisijainen päätetapahtuma, jolla määritettiin HCV‑infektiosta parantuneiden osuus, oli pysyvä virologinen vaste (SVR12), joka määriteltiin seuraavasti: HCV‑RNA alle LLOQ:n 12 viikon kohdalla hoidon lopettamisen jälkeen.

Kliiniset tutkimukset potilailla, joilla ei ollut kirroosia tai joilla oli kompensoitunut kirroosi
Aikuiset genotyypin 1, 2, 4, 5 tai 6 HCV‑infektiota sairastavat potilaat –ASTRAL‑1 (tutkimus 1138)
ASTRAL‑1 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jossa arvioitiin 12 viikon Epclusa-hoitoa verrattuna 12 viikon lumehoitoon potilailla, joilla oli genotyypin 1, 2, 4, 5 tai 6 HCV‑infektio. Genotyypin 1, 2, 4 tai 6 HCV‑infektiota sairastavat potilaat satunnaistettiin suhteessa 5:1 saamaan Epclusa-hoitoa 12 viikon ajan tai lumehoitoa 12 viikon ajan. Potilaat, joilla oli genotyypin 5 HCV‑infektio, olivat mukana Epclusa-ryhmässä. Satunnaistamisessa tutkittavat ryhmiteltiin HCV‑genotyypin (1, 2, 4, 6 tai määrittämätön) ja kirroosistatuksen perusteella.

Epclusa- ja lumeryhmät vastasivat toisiaan demografisten ja lähtötilanteen tietojen osalta. Hoidettuja potilaita oli 740; mediaani-ikä oli 56 vuotta (vaihteluväli: 18–82); 60 % oli miehiä; 79 % oli valkoihoisia ja 9 % mustaihoisia; 21 %:lla potilaista painoindeksi oli lähtötilanteessa vähintään 30 kg/m²; HCV‑genotyyppien 1, 2, 4, 5 ja 6 osuudet olivat vastaavasti 53 %, 17, %, 19 %, 5 % ja 7 %; 69 %:lla potilaista oli ei-CC IL28B-alleeleja (CT tai TT); 74 %:lla lähtötilanteen HCV‑RNA-tasot olivat vähintään 800 000 IU/ml; 19 %:lla oli kompensoitunut kirroosi; ja 32 % oli hoitoa saaneita.

Taulukossa 12 esitetään ASTRAL‑1-tutkimuksessa todetut SVR12-luvut HCV‑genotyyppien mukaan. Lumeryhmässä ei ollut SVR12:n saavuttaneita potilaita.

Taulukko 12: SVR12 ASTRAL‑1-tutkimuksessa HCV‑genotyypeittäin

GT = genotyyppi
^a. Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV‑RNA oli < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa arvioinnissa.
^b. “Muut”-luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä.

Aikuiset genotyypin 2 HCV‑infektiota sairastavat potilaat –ASTRAL‑2 (tutkimus 1139)
ASTRAL‑2 oli satunnaistettu avoin tutkimus, jossa arvioitiin 12 viikon Epclusa-hoitoa verrattuna 12 viikon sofosbuviirin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoon potilailla, joilla oli genotyypin 2 HCV‑infektio. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan Epclusa-hoitoa 12 viikon ajan tai sofosbuviirin ja ribaviriinin yhdistelmää 12 viikon ajan. Satunnaistamisessa tutkittavat ryhmiteltiin kirroosistatuksen ja aiemmin annetun hoidon mukaan (aiemmin hoitamattomat vs. hoitoa saaneet potilaat).

Kaksi hoitoryhmää vastasivat toisiaan demografisten ja lähtötilanteen tietojen osalta. Hoidettuja potilaita oli 266; mediaani-ikä oli 58 vuotta (vaihteluväli: 23–81); 59 % oli miehiä; 88 % oli valkoihoisia ja 7 % mustaihoisia; 33 %:lla potilaista painoindeksi oli lähtötilanteessa vähintään 30 kg/m²; 62 %:lla potilaista oli ei‑CC IL28B‑alleeleja (CT tai TT); 80 %:lla lähtötilanteen HCV‑RNA-tasot olivat vähintään 800 000 IU/ml; 14 %:lla oli kompensoitunut kirroosi; ja 15 % oli hoitoa saaneita.

Taulukossa 13 esitetään ASTRAL‑2-tutkimuksessa todetut SVR12‑luvut.

Taulukko 13: SVR12 ASTRAL‑2-tutkimuksessa (HCV‑genotyyppi 2)

^a. Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV‑RNA oli < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa arvioinnissa.
^b. “Muut”-luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä.

Epclusa-hoito 12 viikon ajan osoittautui tilastollisesti paremmaksi (p = 0,018) verrattuna 12 viikon pituiseen hoitoon sofosbuviirin ja ribaviriinin yhdistelmällä (hoitojen välinen ero +5,2 %; 95 %:n luottamusväli: +0,2 %:sta +10,3 %:iin).

Aikuiset genotyypin 3 HCV‑infektiota sairastavat potilaat –ASTRAL‑3 (tutkimus 1140)
ASTRAL‑3 oli satunnaistettu avoin tutkimus, jossa arvioitiin 12 viikon Epclusa-hoitoa verrattuna 24 viikon hoitoon sofosbuviirin ja ribaviriinin yhdistelmällä potilailla, joilla oli genotyypin 3 HCV‑infektio. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan Epclusa-hoitoa 12 viikon ajan tai sofosbuviirin ja ribaviriinin yhdistelmää 24 viikon ajan. Satunnaistamisessa tutkittavat ryhmiteltiin kirroosistatuksen ja aiemmin annetun hoidon mukaan (aiemmin hoitamattomat vs. hoitoa saaneet potilaat).

Kaksi hoitoryhmää vastasivat toisiaan demografisten ja lähtötilanteen tietojen osalta. Hoidettuja potilaita oli 552; mediaani-ikä oli 52 vuotta (vaihteluväli: 19–76); 62 % oli miehiä; 89 % oli valkoihoisia, 9 % aasialaisia ja 1 % mustaihoisia; 20 %:lla potilaista painoindeksi oli lähtötilanteessa vähintään 30 kg/m²; 61 %:lla potilaista oli ei‑CC IL28B‑alleeleja (CT tai TT); 70 %:lla lähtötilanteen HCV‑RNA-tasot olivat vähintään 800 000 IU/ml; 30 %:lla oli kompensoitunut kirroosi; ja 26 % oli hoitoa saaneita.

Taulukossa 14 esitetään ASTRAL‑3-tutkimuksessa todetut SVR12-luvut.

Taulukko 14: SVR12 ASTRAL‑3-tutkimuksessa (HCV‑genotyyppi 3)

^a. Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV‑RNA oli < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa arvioinnissa.
^b. “Muut”-luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä.

Epclusa-hoito 12 viikon ajan osoittautui tilastollisesti paremmaksi (p < 0,001) verrattuna 24 viikon pituiseen hoitoon sofosbuviirin ja ribaviriinin yhdistelmällä (hoitojen välinen ero +14,8 %; 95 %:n luottamusväli: +9,6 %:sta +20,0 %:iin).

Valikoitujen alaryhmien SVR12 esitetään taulukossa 15.

Taulukko 15: SVR12 valituilla alaryhmillä ASTRAL‑3-tutkimuksessa (HCV‑genotyyppi 3)

^a. Tästä alaryhmäanalyysistä suljettiin pois 24 viikon ajan sofosbuviiria ja ribaviriinia saaneiden potilaiden ryhmästä viisi potilasta, joiden kirroosistatus ei ollut tiedossa.

Kliiniset tutkimukset potilailla, joilla on dekompensoitunut kirroosi – ASTRAL‑4 (tutkimus 1137)
ASTRAL‑4 oli satunnaistettu avoin tutkimus potilailla, joilla oli genotyypin 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 HCV‑infektio ja CPT‑luokan B kirroosi. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 saamaan hoitoa Epclusa-valmisteella 12 viikon ajan, Epclusa-valmisteella ja ribaviriinilla 12 viikon ajan tai Epclusa-valmisteella 24 viikon ajan. Satunnaistamisessa tutkittavat ryhmiteltiin HCV‑genotyypin perusteella (1, 2, 3, 4, 5, 6 tai määrittämätön).

Hoitoryhmät vastasivat toisiaan demografisten ja lähtötilanteen tietojen osalta. Hoidettuja potilaita oli 267; mediaani-ikä oli 59 vuotta (vaihteluväli: 40–73); 70 % oli miehiä; 90 % oli valkoihoisia ja 6 % mustaihoisia; 42 %:lla potilaista painoindeksi oli lähtötilanteessa vähintään 30 kg/m². Potilaiden HCV‑genotyyppien 1, 2, 3, 4 tai 6 osuudet olivat vastaavasti 78 %, 4 %, 15 %, 3 % ja < 1 % (1 potilas). Tutkimukseen ei osallistunut potilaita, joilla oli genotyypin 5 HCV‑infektio. 76 %:lla potilaista oli ei‑CC IL28B‑alleeleja (CT tai TT); 56 %:lla potilaista lähtötilanteen HCV‑RNA-taso oli vähintään 800 000 IU/ml, 55 % oli aiemmin saanut hoitoa; 90 %:lla potilaista oli CPT‑luokan B kirroosi ja 95 %:lla potilaista lähtötilanteen MELD-pistemäärä oli ≤ 15.

Taulukossa 16 esitetään ASTRAL‑4-tutkimuksessa todetut SCR12‑luvut HCV‑genotyypin mukaan.

Taulukko 16: SVR12 ASTRAL‑4-tutkimuksessa HCV‑genotyypeittäin

^a. n = 4 genotyypillä 2 ja n = 4 genotyypillä 4
^b. n = 4 genotyypillä 2 ja n = 2 genotyypillä 4
^c. n = 4 genotyypillä 2, n = 2 genotyypillä 4 ja n = 1 genotyypillä 6

Taulukossa 17 esitetään virologiset tulokset ASTRAL‑4-tutkimuksen potilailla, joilla oli genotyypin 1 tai 3 HCV‑infektio.

Virologista epäonnistumista ei tapahtunut potilailla, joilla oli genotyypin 2, 4 tai 6 HCV‑infektio.

Taulukko 17: Virologiset tulokset ASTRAL‑4-tutkimuksen potilailla, joilla oli genotyypin 1 tai 3 HCV‑infektio

^a. Yhdelläkään HCV‑genotyypin 1 potilaalla ei tapahtunut hoidonaikaista virologista epäonnistumista.
^b. Yhdellä potilaalla tapahtui hoidonaikainen virologinen epäonnistuminen; potilaan farmakokineettiset tiedot vastasivat hoidon noudattamatta jättämistä.
^c. Yhdellä potilaalla tapahtui hoidonaikainen virologinen epäonnistuminen.
^d. “Muut”-luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä.

Muutokset parametreissa, jotka havaittiin CPT‑pistemäärissä potilailla, jotka saavuttivat SVR12:n ASTRAL‑4-tutkimuksessa (kaikki 3 hoito‑ohjelmaa) esitetään taulukossa 18.

Taulukko 18: Muutokset lähtötilanteen CPT‑pistemäärien parametreissa 12 ja 24 viikon kuluttua hoidosta potilailla, jotka saavuttivat SVR12:n, ASTRAL‑4

Huomautus: Askiteksen yleisyys lähtötilanteessa oli: 20 % ei lainkaan, 77 % lievä/kohtalainen, 3 % vaikea
Enkefalopatian yleisyys lähtötilanteessa oli: 38 % ei lainkaan, 62 % aste 1–2.

Kliiniset tutkimukset potilailla, joilla on samanaikaisesti HCV- ja HIV‑1-infektio –ASTRAL‑5 (tutkimus 1202)
ASTRAL‑5-tutkimuksessa arvioitiin 12 viikon pituista Epclusa-hoitoa potilailla, joilla oli genotyypin 1, 2, 3 tai 4 HCV-infektio ja joilla oli samanaikaisesti HIV‑1-infektio (HCV-genotyypit 5 ja 6 olivat sallittuja, mutta sellaisia potilaita ei osallistunut tutkimukseen). Potilaille annettiin perushoitona antiretroviraalista HIV‑1-hoitoa, joka sisälsi emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmän tai abakaviirin ja lamivudiinin yhdistelmän, joka annettiin ritonaviirilla tehostetun proteaasinestäjän (atatsanaviirin, darunaviirin tai lopinaviirin), rilpiviriinin, raltegraviirin tai emtrisitabiinin, tenofoviiridisoproksiilifumaraatin, elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa.

106 hoidetun potilaan mediaani-ikä oli 57 vuotta (vaihteluväli: 25–72); 86 % potilaista oli miehiä; 51 % oli valkoihoisia; 45 % oli mustaihoisia; 22 %:lla oli lähtötilanteen painoindeksi ≥ 30 kg/m²; 19 potilaalla (18 %) oli kompensoitunut kirroosi; ja 29 % oli saanut aikaisemmin hoitoa. Keskimääräinen CD4+‑solujen kokonaismäärä oli 598 solua/μl (vaihteluväli: 183 – 1 513 solua/μl).

Taulukossa 19 esitetään SVR12 ASTRAL‑5-tutkimukselle HCV-genotyypin mukaan.

Taulukko 19: SVR12 ASTRAL‑5-tutkimuksessa HCV‑genotyypeittäin

GT = genotyyppi
^a. Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV‑RNA oli < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa arvioinnissa.
^b. “Muu”-luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä.

SVR12 saavutettiin 19/19 potilaalla, joilla oli kirroosi. Yhdelläkään potilaalla ei todettu rebound-ilmiötä HIV‑1:lle tutkimuksen aikana ja CD4+‑määrät pysyivät vakaina hoidon aikana.

Kliiniset tutkimukset potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta – tutkimus 4062
Tutkimus 4062 oli avoin kliininen tutkimus, jossa arvioitiin 12 viikkoa kestänyttä Epclusa-hoitoa 59 potilaalla, joilla oli HCV-infektio ja dialyysiä edellyttävä loppuvaiheen munuaissairaus. Potilaista 42 %:lla oli genotyypin 1 HCV-infektio, 12 %:lla genotyypin 2 HCV-infektio, 27 %:lla genotyypin 3 HCV-infektio, 7 %:lla genotyypin 4 HCV-infektio, 3 %:lla genotyypin 6 HCV-infektio ja 9 %:lla potilaista oli määrittämätön HCV-infektio. Lähtötilanteessa 29 %:lla potilaista oli kirroosi, 22 % oli saanut aiemmin hoitoa, 32 % oli saanut munuaissiirteen, 92 % sai hemodialyysihoitoa ja 8 % sai peritoneaalidialyysihoitoa. Potilaat olivat saaneet dialyysihoitoa keskimäärin 7,3 vuoden ajan (vaihteluväli 0–40 vuotta). SVR:n saavuttaneiden potilaiden kokonaisosuus oli 95 % (56/59); niistä kolmesta potilaasta, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta, yksi oli saanut Epclusa-hoidon päätökseen ja hänellä oli ilmennyt relapsi, ja kaksi potilasta ei täyttänyt virologisen epäonnistumisen kriteerejä.

Pediatriset potilaat
12 viikon pituisen sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmähoidon tehoa vähintään 3‑vuotiailla pediatrisilla potilailla, joilla on HCV-infektio, arvioitiin vaiheen 2 avoimessa kliinisessä tutkimuksessa 214 potilaalla, joilla oli HCV-infektio.

12 – < 18-vuotiaat potilaat:
Sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmää arvioitiin 102 potilaalla, jotka olivat iältään 12 – < 18-vuotiaita ja joilla oli genotyypin 1, 2, 3, 4 tai 6 HCV-infektio. Yhteensä 80 potilasta (78 %) ei ollut saanut aiemmin hoitoa ja 22 potilasta (22 %) oli saanut aiemmin hoitoa. Mediaani-ikä oli 15 vuotta (vaihteluväli: 12–17); 51 % potilaista oli tyttöjä; 73 % oli valkoihoisia, 9 % mustaihoisia ja 11 % aasialaisia; 14 % oli latinalaisamerikkalaisia; keskimääräinen painoindeksi oli 22,7 kg/m² (vaihteluväli: 12,9–48,9 kg/m²); keskimääräinen paino oli 61 kg (vaihteluväli: 22–147 kg); 58 %:lla potilaista lähtötilanteen HCV‑RNA-taso oli vähintään 800 000 IU/ml; 74 %:lla oli genotyypin 1 HCV‑infektio, 6 %:lla genotyypin 2 infektio, 12 %:lla genotyypin 3 infektio, 2 %:lla genotyypin 4 infektio ja 6 %:lla genotyypin 6 infektio; yhdelläkään potilaalla ei ollut tiedossa olevaa kirroosia. Suurin osa potilaista (89 %) oli saanut tartunnan vertikaalisesti.

SVR:n saavutti kaikkiaan 95 % potilaista (97/102): 93 % (71/76) potilaista, joilla oli genotyypin 1 HCV‑infektio, ja 100 % potilaista, joilla oli genotyypin 2 HCV‑infektio (6/6), genotyypin 3 HCV‑infektio (12/12), genotyypin 4 HCV‑infektio (2/2) tai genotyypin 6 HCV‑infektio (6/6). Yhdellä potilaalla, joka keskeytti hoidon ennenaikaisesti, ilmeni relapsi; muut neljä potilasta, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta, eivät täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä (esim. katosivat seurannasta).

6 – < 12-vuotiaat potilaat:
Sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmää arvioitiin 71 potilaalla, jotka olivat iältään 6 – < 12-vuotiaita ja joilla oli genotyypin 1, 2, 3 tai 4 HCV-infektio. Yhteensä 67 potilasta (94 %) ei ollut saanut aiemmin hoitoa ja 4 potilasta (6 %) oli saanut aiemmin hoitoa. Mediaani-ikä oli 8 vuotta (vaihteluväli: 6–11); 54 % potilaista oli tyttöjä; 90 % oli valkoihoisia, 6 % mustaihoisia ja 1 % aasialaisia; 10 % oli latinalaisamerikkalaisia; keskimääräinen painoindeksi oli 17,4 kg/m² (vaihteluväli: 12,8–30,9 kg/m²); keskimääräinen paino oli 30 kg (vaihteluväli: 18–78 kg); 48 %:lla potilaista lähtötilanteen HCV‑RNA‑taso oli vähintään 800 000 IU/ml; 76 %:lla oli genotyypin 1 HCV‑infektio, 3 %:lla genotyypin 2 infektio, 15 %:lla genotyypin 3 infektio ja 6 %:lla genotyypin 4 infektio; yhdelläkään potilaalla ei ollut tiedossa olevaa kirroosia. Suurin osa potilaista (94 %) oli saanut tartunnan vertikaalisesti.

SVR:n saavutti kaikkiaan 93 % potilaista (66/71): 93 % (50/54) potilaista, joilla oli genotyypin 1 HCV‑infektio, 91 % (10/11) potilaista, joilla oli genotyypin 3 HCV‑infektio, ja 100 % potilaista, joilla oli genotyypin 2 HCV‑infektio (2/2) tai genotyypin 4 HCV‑infektio (4/4). Yhdellä potilaalla tapahtui hoidonaikainen virologinen epäonnistuminen; muut neljä potilasta, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta, eivät täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä (esim. katosivat seurannasta).

3 – < 6-vuotiaat potilaat:
Sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmää arvioitiin 41 potilaalla, jotka eivät olleet saaneet aiemmin hoitoa, jotka olivat 3 – < 6-vuotiaita ja joiden HCV‑infektion genotyyppi oli 1, 2, 3 tai 4 . Mediaani-ikä oli 4 vuotta (vaihteluväli: 3–5), 59 % tutkittavista oli tyttöjä; 78 % oli valkoihoisia ja 7 % oli mustaihoisia; 10 % oli latinalaisamerikkalaisia; keskimääräinen painoindeksi oli 17,0 kg/m² (vaihteluväli: 13,9–22,0 kg/m²); keskimääräinen paino oli 19 kg (vaihteluväli: 13–35 kg); 49 %:lla potilaista lähtötilanteen HCV-RNA-taso oli vähintään 800 000 IU/ml; 78 %:lla oli genotyypin 1 HCV-infektio, 15 %:lla oli genotyypin 2 infektio, 5 %:lla oli genotyypin 3 infektio ja 2 %:lla oli genotyypin 4 infektio; yhdelläkään potilaalla ei ollut tiedossa olevaa kirroosia. Suurin osa potilaista (98 %) oli saanut tartunnan vertikaalisesti.

SVR:n saavutti kaikkiaan 83 % potilaista (34/41): 88 % (28/32) potilaista, joilla oli genotyypin 1 HCV‑infektio, 50 % (3/6) potilaista, joilla oli genotyypin 2 HCV‑infektio, ja 100 % potilaista, joilla oli genotyypin 3 HCV-infektio (2/2) tai genotyypin 4 HCV-infektio (1/1). Yhdelläkään potilaalla ei tapahtunut hoidonaikaista virologista epäonnistumista tai relapsia. Seitsemän potilasta, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta, eivät täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä (esim. katosivat seurannasta).

Iäkkäät
Epclusa-valmisteella tehtyihin kliinisiin tutkimuksiin osallistui 156 vähintään 65‑vuotiasta potilasta (12 % potilaiden kokonaismäärästä vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa). Vähintään 65‑vuotiailla havaittiin kaikissa hoitoryhmissä yhtä paljon vasteita kuin alle 65‑vuotiailla.

Imeytyminen

Sofosbuviirin, GS‑331007:n ja velpatasviirin farmakokineettisiä ominaisuuksia on arvioitu terveillä aikuisilla ja kroonista hepatiitti C:tä sairastavilla potilailla. Kun Epclusa-valmistetta annettiin suun kautta, sofosbuviiri imeytyi nopeasti ja huippupitoisuuden mediaani plasmassa havaittiin 1 tunti annoksen antamisen jälkeen. GS‑331007:n huippupitoisuuden mediaani plasmassa havaittiin 3 tuntia annoksen antamisen jälkeen. Velpatasviirin huippupitoisuuden mediaani plasmassa havaittiin 3 tuntia annoksen antamisen jälkeen.

HCV‑infektiota sairastavilla potilailla tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella sofosbuviirin (n = 982) keskimääräinen vakaan tilan AUC_0‑24 oli 1 260 ng•h/ml, GS‑331007:n (n = 1 428) 13 970 ng•h/ml ja velpatasviirin (n = 1 425) 2 970 ng•h/ml. Sofosbuviirin vakaan tilan C_max oli 566 ng/ml, GS‑331007:n 868 ng/ml ja velpatasviirin 259 ng/ml. Sofosbuviirin ja GS‑331007:n AUC_0‑24 ja C_max olivat samanlaiset terveillä aikuisilla ja HCV‑infektiopotilailla. Terveisiin tutkittaviin (n = 331) verrattuna velpatasviirin AUC_0‑24 oli HCV‑infektiopotilailla 37 % pienempi ja C_max 41 % pienempi.

Ruuan vaikutus
Paastotilaan verrattuna Epclusa-kerta-annoksen ottaminen kohtalaisesti rasvaa sisältävän aterian (~ 600 kcal, 30 % rasvaa) kanssa suurensi velpatasviirin AUC_0‑inf-arvoa 34 % ja C_max‑arvoa 31 %, ja ottaminen runsasrasvaisen aterian (~ 800 kcal, 50 % rasvaa) kanssa suurensi AUC_0‑inf-arvoa 21 % ja C_max‑arvoa 5 %. Kohtalaisesti rasvaa sisältävä ateria suurensi sofosbuviirin AUC_0‑inf-arvoa 60 % ja runsasrasvainen ateria 78 %, mutta sofosbuviirin C_max‑arvo ei oleellisesti muuttunut. Kohtalaisesti rasvaa sisältävä tai runsasrasvainen ateria ei muuttanut GS‑331007:n AUC_0‑inf-arvoa, mutta sen C_max‑arvot pienenivät 25 % (kohtalaisesti rasvaa sisältävä ateria) ja 37 % (runsasrasvainen ateria). Vasteiden määrät olivat vaiheen 3 tutkimuksissa Epclusa-valmistetta ruuan kera tai tyhjään mahaan saaneilla HCV‑infektiopotilailla samanlaiset. Epclusa-valmiste voidaan antaa ruokailuajoista riippumatta.

Jakautuminen

Sofosbuviiri sitoutuu noin 61–65‑prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin ja sitoutuminen on lääkepitoisuudesta riippumatonta välillä 1–20 μg/ml. GS‑331007:n sitoutuminen proteiineihin oli hyvin vähäistä ihmisen plasmassa. Kun terveille tutkittaville oli annettu yksi 400 mg:n [¹⁴C]‑sofosbuviiriannos, [¹⁴C]‑radioaktiivisuuden veri-plasmasuhde oli noin 0,7.

Velpatasviiri sitoutuu noin > 99,5‑prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin, ja sitoutuminen on lääkepitoisuudesta riippumatonta välillä 0,09–1,8 μg/ml. Kun terveille tutkittaville oli annettu yksi 100 mg:n [¹⁴C]‑velpatasviiriannos, [¹⁴C]‑radioaktiivisuuden veri-plasmasuhde vaihteli välillä 0,52–0,67.

Biotransformaatio

Sofosbuviiri metaboloituu laajalti maksassa, jossa siitä muodostuu farmakologisesti aktiivista nukleosidianalogitrifosfaattia GS‑461203. Metabolisen aktivaation reittiin sisältyvät karboksyyliesteriosan sekventiaalinen hydrolyysi, jota katalysoi ihmisen katepsiini A (CatA) tai karboksyyliesteraasi 1 (CES1), histidiinitriadinukleotidiä sitovan proteiinin 1 (HINT1) vaikutuksesta tapahtuva fosforamidaatin lohkeaminen ja sitten fosforylaatio, joka tapahtuu pyrimidiininukleotidin biosynteesireittiä. Defosforylaation seurauksena muodostuu nukleosidirakenteinen metaboliitti, GS‑331007, jota ei voida tehokkaasti refosforyloida ja jolta puuttuu aktiivisuus HCV:ta vastaan in vitro. Sofosbuviiri ja GS‑331007 eivät ole seuraavien entsyymien substraatteja tai estäjiä: UGT1A1 tai CYP 3A4, CYP 1A2, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19 ja CYP 2D6. Suun kautta otetun 400 mg:n [¹⁴C]‑sofosbuviirikerta-annoksen jälkeen GS‑331007:n osuus systeemisestä kokonaisaltistuksesta oli > 90 %.

Velpatasviiri on CYP 2B6:n, CYP 2C8:n ja CYP 3A4:n substraatti, jolla on hidas vaihtuvuus. 100 mg:n [¹⁴C]‑velpatasviirikerta-annoksen jälkeen suurin osa (> 98 %) plasman radioaktiivisuudesta oli metaboloitumatonta lääkettä. Ihmisen plasmasta todetut metaboliitit olivat monohydroksyloitunut ja desmetyloitunut velpatasviiri. Muuttumaton velpatasviiri on merkittävin ulosteessa havaittu lääkeaineen muoto.

Eliminaatio

Suun kautta otetun 400 mg:n [¹⁴C]‑sofosbuviirikerta-annoksen jälkeen [¹⁴C]‑radioaktiivisuuden kokonaiskertymän keskiarvo oli yli 92 %, josta noin 80 % erittyi virtsaan, 14 % ulosteeseen ja 2,5 % uloshengitysilmaan. Suurin osa virtsaan erittyneestä sofosbuviirista oli GS‑331007:ää (78 %), kun taas 3,5 % erittyi sofosbuviirina. Nämä tiedot osoittavat, että munuaispuhdistuma on GS‑331007:n pääasiallinen eliminaatioreitti. Sofosbuviirin terminaalisen puoliintumisajan mediaani Epclusa-valmisteen annon jälkeen oli 0,5 tuntia ja GS‑331007:n vastaavasti 25 tuntia.

Suun kautta otetun 100 mg:n [¹⁴C]‑velpatasviirikerta-annoksen jälkeen [¹⁴C]‑radioaktiivisuuden kokonaiskertymän keskiarvo oli 95 %, josta noin 94 % erittyi ulosteeseen ja 0,4 % virtsaan. Muuttumaton velpatasviiri oli merkittävin ulosteessa havaittu lääkeaineen muoto, jota oli keskimäärin 77 % annetusta annoksesta. Toiseksi merkittävin muoto oli monohydroksyloitunut velpatasviiri (5,9 %) ja sen jälkeen desmetyloitunut velpatasviiri (3,0 %). Nämä tiedot osoittavat, että metaboloitumattoman lääkkeen erittyminen sappeen on velpatasviirin pääasiallinen eliminaatioreitti. Velpatasviirin terminaalisen puoliintumisajan mediaani Epclusa-valmisteen antamisen jälkeen oli noin 15 tuntia.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Velpatasviirin AUC suurenee lähes suhteessa annoksen suuruuteen annosalueella 25−150 mg. Sofosbuviirin ja GS‑331007:n AUC-arvot ovat lähes suhteessa annoksen suuruuteen annosalueella 200−1 200 mg.

Sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmään liittyvät mahdolliset yhteisvaikutukset in vitro

Sofosbuviiri ja velpatasviiri ovat lääkkeiden kuljettajaproteiinien P‑gp ja BCRP substraatteja, mutta GS‑331007 ei ole. Velpatasviiri on myös OATP1B:n substraatti. Velpatasviirin todettiin in vitro metaboloituvan hitaasti CYP 2B6:n, CYP 2C8:n ja CYP 3A4:n vaikutuksesta.

Velpatasviiri on lääkkeiden kuljettajaproteiinien P‑gp, BCRP, OATP1B1 ja OATP1B3 estäjä, jonka osallistuminen näihin kuljettajaproteiineihin liittyviin yhteisvaikutuksiin rajoittuu lähinnä imeytymisprosessiin. Kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla plasmassa velpatasviiri ei estä maksan kuljettajaproteiineja, sappisuolapumppua (BSEP), natriumin ja taurokolaatin yhteiskuljettajaproteiinia (NTCP), OATP2B1:tä, OATP1A2:ta tai orgaanisten kationien kuljettajaproteiinia (OCT) 1, munuaisten kuljettajaproteiineja OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 (monilääkeresistenssiproteiini 2) tai MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1) tai CYP‑ tai uridiiniglukuronyylitransferaasi- (UGT‑) 1A1‑entsyymejä.

Sofosbuviiri ja GS‑331007 eivät ole lääkkeiden kuljettajaproteiinien P‑gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 tai OCT1 estäjiä, eikä GS‑331007 ole OAT1:n, OCT2:n tai MATE1:n estäjä.

Farmakokinetiikka erityisissä väestöryhmissä

Rotu ja sukupuoli
Sofosbuviirilla, GS‑331007:lla tai velpatasviirilla ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä rodusta tai sukupuolesta johtuvia farmakokineettisiä eroja.

Iäkkäät
Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että analysoiduilla 18–82‑vuotiailla HCV‑infektiota sairastavilla potilailla iällä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta sofosbuviiri‑, GS‑331007- tai velpatasviirialtistukseen.

Heikentynyt munuaisten toiminta
Taulukossa 20 on yhteenveto jäljempänä kuvatuista, heikentyneen munuaisten toiminnan eri vaikeusasteiden vaikutuksista altistuksiin Epclusa-valmisteen eri aineosille verrattuna tutkittaviin, joilla munuaisten toiminta oli normaali.

Taulukko 20: Heikentyneen munuaisten toiminnan eri vaikeusasteiden vaikutukset altistukseen (AUC) sofosbuviirille, GS-331007:lle ja velpatasviirille verrattuna tutkittaviin, joilla munuaisten toiminta oli normaali

Sofosbuviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin 400 mg:n sofosbuviirikerta-annoksen jälkeen HCV‑negatiivisilla aikuispotilailla, joilla oli lievästi (eGFR ≥ 50 ja < 80 ml/min/1,73 m²), kohtalaisesti (eGFR ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m²) tai vaikeasti (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) heikentynyt munuaisten toiminta, ja potilailla, joilla on hemodialyysihoitoa edellyttävä ESRD, verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaali (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²). GS‑331007 poistuu tehokkaasti hemodialyysilla ja sen poistumiskerroin on noin 53 %. Kun sofosbuviiria oli annettu 400 mg:n kerta-annos, 4 tunnin hemodialyysi poisti 18 % annetusta sofosbuviiriannoksesta.

Kun potilaille, joilla oli HCV-infektio ja vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta, annettiin sofosbuviiria 200 mg ja ribaviriinia (n = 10) tai sofosbuviiria 400 mg ja ribaviriinia (n = 10) 24 viikon ajan tai ledipasviirin ja sofosbuviirin yhdistelmää, 90/400 mg (n = 18), 12 viikon ajan, sofosbuviirin ja GS-331007:n farmakokinetiikka oli yhdenmukaista verrattuna HCV-negatiivisiin aikuispotilaisiin, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta.

Velpatasviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin käyttäen 100 mg:n kerta-annosta HCV‑negatiivisilla potilailla, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (eGFR < 30 ml/min Cockcroft–Gaultin kaavalla).

Sofosbuviirin, GS‑331007:n ja velpatasviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin potilailla, joilla oli HCV‑infektio ja dialyysiä edellyttävä loppuvaiheen munuaissairaus ja jotka saivat Epclusa-hoitoa (n = 59) 12 viikon ajan. Farmakokineettisiä tuloksia verrattiin sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmää koskeneissa vaiheen 2/3 tutkimuksissa saatuihin tuloksiin potilailla, joilla munuaisten toiminta ei ollut heikentynyt.

Heikentynyt maksan toiminta
Sofosbuviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin sen jälkeen, kun sofosbuviiria oli annettu 400 mg:n annoksella 7 vuorokauden ajan aikuisille HCV‑infektiopotilaille, joilla oli kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (CPT‑luokka B tai C). Verrattuna potilaisiin, joiden maksan toiminta oli normaali, sofosbuviirin AUC_0‑24 oli 126 % (kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta) ja 143 % (vaikeasti heikentynyt maksan toiminta) suurempi, kun taas GS‑331007:n AUC_0‑24 oli 18 % (kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta) ja 9 % (vaikeasti heikentynyt maksan toiminta) suurempi. Populaatiofarmakokineettinen analyysi aikuisilla HCV‑infektiopotilailla osoitti, että kirroosilla (mukaan lukien dekompensoitunut kirroosi) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta altistukseen sofosbuviirille ja GS‑331007:lle.

Velpatasviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin käyttäen 100 mg:n kerta-annosta velpatasviiria aikuisilla HCV‑negatiivisilla potilailla, joilla oli kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (CPT‑luokka B tai C). Kokonaisaltistus velpatasviirille plasmassa (AUC_inf) oli samanlainen potilailla, joilla oli kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta, ja tutkittavilla, joiden maksan toiminta oli normaali. Populaatiofarmakokineettinen analyysi HCV‑infektiopotilailla osoitti, että kirroosilla (mukaan lukien dekompensoitunut kirroosi) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta altistukseen velpatasviirille (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Paino
Populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan kehonpainolla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta sofosbuviirin tai velpatasviirin altistukseen aikuisilla.

Pediatriset potilaat
Sofosbuviiri‑, GS‑331007- ja velpatasviirialtistukset vähintään 3‑vuotiailla pediatrisilla potilailla, jotka saivat sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmää 400 mg/100 mg, 200 mg/50 mg tai 150 mg/37,5 mg suun kautta kerran vuorokaudessa, olivat samankaltaisia kuin aikuisilla, jotka saivat sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmää 400 mg/100 mg kerran vuorokaudessa.

Sofosbuviirin, GS‑331007:n ja velpatasviirin farmakokinetiikkaa alle 3‑vuotiailla pediatrisilla potilailla ei ole varmistettu (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Sofosbuviiri

Jyrsijöillä tehdyissä tutkimuksissa sofosbuviirialtistusta ei voitu havaita, mikä todennäköisesti johtui korkeasta esteraasiaktiivisuudesta, ja altistusta päämetaboliitille GS-331007 käytettiin sen sijaan altistuksen raja-arvojen arviointiin.

Sofosbuviiri ei ollut genotoksinen in vitro- tai in vivo ‑testisarjoissa, joihin kuuluivat mm. bakteerimutageenisuus, kromosomipoikkeamatesti ihmisen perifeerisen veren lymfosyyteillä ja hiiren mikrotumatesti in vivo. Rotilla ja kaneilla tehdyissä kehitystoksisuustutkimuksissa sofosbuviirilla ei havaittu teratogeenisia vaikutuksia. Sofosbuviirilla ei todettu olevan haittavaikutuksia jälkeläisten käyttäytymiseen, lisääntymiseen tai kehitykseen rotilla tehdyssä pre- ja postnataalisessa kehitystutkimuksessa.

Sofosbuviiri ei ollut karsinogeeninen hiirillä ja rotilla tehdyissä kaksi vuotta kestäneissä karsinogeenisuustutkimuksissa GS‑331007-altistuksilla, jotka olivat jopa 15 (hiirillä) ja 9 (rotilla) kertaa suuremmat kuin altistukset ihmisellä.

Velpatasviiri

Velpatasviiri ei ollut genotoksinen in vitro- tai in vivo ‑testisarjoissa, joihin kuuluivat mm. bakteerimutageenisuus, kromosomipoikkeamatesti ihmisen perifeerisen veren lymfosyyteillä ja rotan mikrotumatesti in vivo.

Velpatasviiri ei ollut karsinogeeninen rasH2‑siirtogeenisillä hiirillä tehdyssä 6 kuukauden mittaisessa karsinogeenisuustutkimuksessa altistuksilla, jotka olivat vähintään 50‑kertaiset verrattuna altistuksiin ihmisillä, eikä rotilla tehdyssä 2 vuoden mittaisessa karsinogeenisuustutkimuksessa altistuksilla, jotka olivat vähintään 5‑kertaiset verrattuna altistuksiin ihmisillä.

Velpatasviirilla ei ollut haitallisia vaikutuksia paritteluun tai hedelmällisyyteen. Hiirillä ja rotilla tehdyissä kehitystoksisuustutkimuksissa velpatasviirilla ei havaittu teratogeenisia vaikutuksia AUC‑altistuksilla, jotka olivat noin 31‑kertaisesti (hiirillä) ja 6‑kertaisesti (rotilla) suurempia kuin suositellulla kliinisellä annoksella todettu altistus ihmisellä. Mahdollinen teratogeeninen vaikutus havaittiin kuitenkin kaneilla, joilla sisäelinten epämuodostumien kokonaismäärän havaittiin suurentuneen altistuneilla eläimillä, joiden AUC‑altistukset olivat korkeintaan 0,7‑kertaisesti suurempia kuin suositellulla kliinisellä annoksella todettu altistus ihmisellä. Tämän löydöksen merkitystä ihmiselle ei tunneta. Velpatasviirilla ei todettu olevan haitallisia vaikutuksia jälkeläisten käyttäytymiseen, lisääntymiseen tai kehitykseen AUC‑altistuksilla, jotka olivat noin 5 kertaa suurempia kuin suositellulla kliinisellä annoksella todettu altistus ihmisellä.

Rakeen ydin: kopovidoni (E1208), laktoosimonohydraatti, mikrokiteinen selluloosa (E460), kroskarmelloosinatrium (E468), kolloidinen vedetön piidioksidi (E551), magnesiumstearaatti (E470b),

Kalvopäällyste: hypromelloosi (E464), titaanidioksidi (E171), makrogoli (E1521), emäksinen butyloitu metakrylaattikopolymeeri (E1205), talkki (E553b), steariinihappo (E570), kolloidinen vedetön piidioksidi (E551), L-viinihappo (E334)

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

EPCLUSA rakeet, päällystetty, annospussi
150/37,5 mg (L:kyllä) 28 kpl (18242,31 €)
200/50 mg (L:kyllä) 28 kpl (18242,31 €)

PF-selosteen tieto

Polyesteri-/alumiini-/polyeteenikalvosta valmistetut annospussit, jotka ovat pahvikoteloissa. Yksi kotelo sisältää 28 annospussia.

Valmisteen kuvaus:

Epclusa 200 mg/50 mg suun kautta otettavat rakeet, yksittäispakattu annospussi (yksi annospussi sisältää 100 suun kautta otettavaa raetta; 2,0/0,5 mg/rae)

Valkoiset tai luonnonvalkoiset päällystetyt rakeet (halkaisija 2 mm) annospussissa.

Epclusa 150 mg/37,5 mg suun kautta otettavat rakeet, yksittäispakattu annospussi (yksi annospussi sisältää 75 suun kautta otettavaa raetta; 2,0/0,5 mg/rae)

Valkoiset tai luonnonvalkoiset päällystetyt rakeet (halkaisija 2 mm) annospussissa.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

EPCLUSA rakeet, päällystetty, annospussi
150/37,5 mg 28 kpl
200/50 mg 28 kpl

• Ei korvausta.

J05AP55

07.08.2023