ZUBSOLV resoribletti 1,4/0,36 mg, 2,9/0,71 mg, 5,7/1,4 mg, 8,6/2,1 mg, 11,4/2,9 mg

Zubsolv 0,7 mg / 0,18 mg resoribletti

Yksi 0,7 mg / 0,18 mg resoribletti sisältää 0,7 mg buprenorfiinia (hydrokloridina) ja 0,18 mg naloksonia (hydroklorididihydraattina).

Zubsolv 1,4 mg / 0,36 mg resoribletti

Yksi 1,4 mg / 0,36 mg resoribletti sisältää 1,4 mg buprenorfiinia (hydrokloridina) ja 0,36 mg naloksonia (hydroklorididihydraattina).

Zubsolv 2,9 mg / 0,71 mg resoribletti

Yksi 2,9 mg / 0,71 mg resoribletti sisältää 2,9 mg buprenorfiinia (hydrokloridina) ja 0,71 mg naloksonia (hydroklorididihydraattina).

Zubsolv 5,7 mg / 1,4 mg resoribletti

Yksi 5,7 mg / 1,4 mg resoribletti sisältää 5,7 mg buprenorfiinia (hydrokloridina) ja 1,4 mg naloksonia (hydroklorididihydraattina).

Zubsolv 8,6 mg / 2,1 mg resoribletti

Yksi 8,6 mg / 2,1 mg resoribletti sisältää 8,6 mg buprenorfiinia (hydrokloridina) ja 2,1 mg naloksonia (hydroklorididihydraattina).

Zubsolv 11,4 mg / 2,9 mg resoribletti

Yksi 11,4 mg / 2,9 mg resoribletti sisältää 11,4 mg buprenorfiinia (hydrokloridina) ja 2,9 mg naloksonia (hydroklorididihydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Resoribletti

Opioidiriippuvuuden korvaushoito lääketieteellisen, sosiaalisen ja psykologisen hoidon osana. Naloksonikomponentin tarkoitus on estää valmisteen suonensisäistä väärinkäyttöä. Zubsolv on tarkoitettu aikuisille ja yli 15-vuotiaille nuorille, jotka haluavat hoitoa riippuvuuteensa.

Valmisteen käyttö opioidiriippuvuuden vieroitus- tai korvaushoidossa on luvallista vain siten rajattuna kuin sosiaali- ja terveysministeriön asetuksessa opioidiriippuvuuden vieroitus- ja korvaushoidosta eräillä lääkkeillä on esitetty ja jos potilas on allekirjoittanut asetuksessa tarkoitetun apteekkisopimuksen.

Hoidon tulee tapahtua opioidiriippuvuuden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Zubsolv ei ole vaihtokelpoinen minkään muun buprenorfiinivalmisteen kanssa, sillä eri buprenorfiinivalmisteiden biologinen hyötyosuus on erilainen. Tästä syystä annos mg:na voi olla erilainen tuotteiden välillä. Kun potilaalle on tunnistettu oikea annos tietyn buprenorfiinivalmisteen kanssa, kyseistä valmistetta ei pitäisi vaihtaa toiseen valmisteeseen.

Jos potilaan lääkitystä vaihdetaan buprenorfiinia tai buprenorfiinia ja naloksonia sisältävien valmisteiden välillä, annosta voidaan joutua muuttamaan biologisten hyötyosuuksien mahdollisten erojen takia (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Kolmen pienimmän Zubsolv-annoksen moninkertaistamista kolmen suuremman annoksen korvaamiseksi (esimerkiksi tapauksissa, joissa korkeampi annosvahvuus ei ole tilapäisesti saatavilla) ei suositella (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Varotoimet ennen hoidon aloittamista

Ennen hoidon aloittamista on tarkasteltava opioidiriippuvuuden tyyppiä (ts. pitkä- tai lyhytvaikutteinen opioidi), aikaa, joka on kulunut viimeisestä opioidin käyttökerrasta, ja minkä asteista opioidiriippuvuus on. Jotta vältettäisiin vieroitusoireiden provosoituminen induktiohoito tulisi aloittaa buprenorfiinilla/naloksonilla tai buprenorfiinilla vasta silloin, kun näkyviä vieroitusoireita on selvästi objektiivisesti havaittavissa (osoitettu esim. validoidulla kliinisellä opioidivieroitusoireiden asteikolla (Clinical Opioid Withdrawal Scale; COWS), jolla saatu pistemäärä viittaa lievistä kohtalaisiin vieroitusoireisiin).

• Heroiinista tai lyhytvaikutteisista opioideista riippuvaisilla potilailla ensimmäinen buprenorfiini/naloksoni-annos täytyy ottaa vieroitusoireiden ilmaantuessa, mutta aikaisintaan 6 tuntia viimeisestä opioidien käyttökerrasta.
• Metadonia saavilla potilailla metadoniannosta täytyy vähentää niin, että se on enintään 30 mg/vrk ennen buprenorfiini/naloksoni-hoidon aloittamista. Metadonin pitkä puoliintumisaika tulee ottaa huomioon buprenorfiini/naloksoni-hoitoa aloitettaessa. Ensimmäinen buprenorfiini/naloksoni-annos otetaan vasta, kun vieroitusoireet ilmaantuvat, mutta aikaisintaan 24 tuntia viimeisestä metadonin käyttökerrasta. Buprenorfiini saattaa provosoida metadonista riippuvaisten potilaiden vieroitusoireita.

Annostus

Alkuhoito (induktio)

Suositeltu aloitusannos aikuisille ja yli 15-vuotiaille nuorille on 1,4 mg / 0,36 mg tai 2,9 mg / 0,71 mg kerran vuorokaudessa. Potilaan yksilöllisen tarpeen mukaan voidaan ensimmäisenä päivänä antaa yksi ylimääräinen Zubsolv 1,4 mg / 0,36 mg tai Zubsolv 2,9 mg / 0,71 mg annos.

Hoidon alussa suositellaan annostelun päivittäistä valvontaa, jotta voidaan varmistaa annoksen asianmukainen sijoittaminen kielen alle sekä tarkkailla potilaan hoitovastetta annoksen titraamiseksi kliinisen vasteen mukaisesti.

Annoksen vakiinnuttaminen ja ylläpitohoito

Päivänä 1 annetun induktiohoidon jälkeen potilaan annos on nopeasti titrattava riittäväksi ylläpitoannokseksi, jonka avulla potilas pysyy hoidossa ja joka ehkäisee opioidivieroitusoireet. Ylläpitoannoksen sopivuutta on arvioitava seuraamalla potilaan kliinistä ja psykologista tilaa. Yksittäinen vuorokausiannos ei saa minään päivänä olla yli 17,2 mg buprenorfiinia (esim. annetaan 11,4 + 5,7 mg tai 2 x 8,6 mg tai 3 x 5,7 mg).

Ylläpitohoidon aikana potilaan annosta saattaa olla tarpeen muuttaa ajoittain potilaan muuttuvia tarpeita vastaavaksi.

Vahvuus 0,7 mg / 0,18 mg on tarkoitettu käytettäväksi annoksen hienosäätöön potilaille erityisesti hoidon lopettamisen yhteydessä tai siedettävyysongelmien yhteydessä titrauksen aikana.

Lääkärin on suositeltavaa määrätä annostukseksi yksi tabletti vuorokaudessa, aina kun se on mahdollista.

Annostus harvemmin kuin kerran vuorokaudessa

Kun potilaan tila on vakiintunut tyydyttävästi, voidaan Zubsolv-valmisteen antotiheyttä pienentää ja siirtyä annostukseen joka toinen päivä, jolloin potilaalle titrattu vuorokausiannos annetaan kaksinkertaisena. Esimerkiksi, jos potilaan vakiintunut vuorokausiannos on 8 mg/2 mg, hänelle annetaan 16 mg/4 mg joka toinen päivä, eikä välipäivinä mitään. Kun tyydyttävä vakaa tila on saavutettu, voidaan siirtyä kolmeen antokertaan viikossa (esim. maanantaisin, keskiviikkoisin ja perjantaisin). Maanantain ja keskiviikon annosten tulee olla kaksi kertaa vakiintunut vuorokausiannos ja perjantaina otettava annos tulee olla kolme kertaa vakiintunut vuorokausiannos. Välipäivinä ei anneta annosta. Buprenorfiinin vuorokausiannos ei saa ylittää koskaan 17,2 mg:aa. Tämä annostusohje ei ole välttämättä sopiva niille potilaille, jotka tarvitsevat yli 5,7 mg:aan buprenorfiinia vuorokaudessa titratun päivittäisen annoksen.

Lääkityksen lopettaminen

Kun tyydyttävä vakiintunut tila on saavutettu ja jos potilas suostuu, annosta voidaan vähentää asteittain pienemmäksi ylläpitoannokseksi; joissakin sopivissa tapauksissa hoito voidaan lopettaa. Resoribletin saatavuus 2 mg/0,5 mg:n ja 8 mg/2 mg:n annoksina mahdollistaa annoksen alaspäin titraamisen. Niille potilaille, jotka tarvitsevat pienemmän buprenorfiiniannoksen, voidaan käyttää 0,4 mg:n buprenorfiiniresoribletteja. Relapsimahdollisuuden vuoksi potilaiden seuranta on tarpeen hoidon päättymisen jälkeen.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät

Buprenorfiinin/naloksonin turvallisuutta ja tehoa yli 65-vuotiailla potilailla ei ole määritelty. Annostelua koskevia suosituksia ei voida antaa.

Potilaat, joilla maksan toiminta on heikentynyt

Koska buprenorfiinin/naloksonin farmakokinetiikka voi muuttua potilailla, joilla on heikentynyt maksan toiminta, lievästi tai kohtalaisesti heikentyneestä maksan toiminnasta kärsiville potilaille suositellaan pienempää aloitusannosta ja varovaista annoksen titrausta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Buprenorfiini/naloksoni on vasta-aiheinen potilaille, joilla on vakava maksan vajaatoiminta (ks. kohta Vasta-aiheet ja Farmakokinetiikka).

Potilaat, joilla munuaisten toiminta on heikentynyt

Buprenorfiini/naloksonin annoksen säätöä ei tarvita potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Varovaisuutta on syytä noudattaa, kun lääkettä annetaan potilaille, joilla munuaisten toiminta on vakavasti heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Buprenorfiini/naloksonin käytön turvallisuutta ja tehoa alle 15-vuotiailla lapsilla ei ole määritelty. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Lääkärin tulee varoittaa potilaita, että tämä lääkevalmiste on tehokas ja turvallinen ainoastaan kielen alle annosteltuna (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Tablettia tulee pitää kielen alla, kunnes se on kokonaan liuennut. Potilas ei saa niellä eikä nauttia ruokaa tai juomaa ennen kuin tabletti on kokonaan liuennut.

Zubsolv liukenee yleensä 40 sekunnin sisällä, mutta voi viedä 5–10 minuuttia ennen kuin potilas tuntee, että tabletti on täysin kadonnut suusta.

Jos useamman kuin yhden tabletin ottaminen on tarpeen, ne voidaan ottaa samaan aikaan tai jaettuna kahteen osa-annokseen siten, että toinen annos otetaan heti kun ensimmäinen on liuennut.

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Vaikea hengityksen vajaatoiminta.

Vaikea maksan vajaatoiminta.

Alkoholipäihtymys tai delirium tremens.

Opioidiantagonistien (naltreksoni, nalmefeeni) samanaikainen anto alkoholi- tai opioidiriippuvuuden hoitoon.

Väärinkäyttö ja hoito-ohjelmasta poikkeaminen

Buprenorfiinia voi väärinkäyttää samalla tavoin kuin muita laillisia tai laittomia opioideja. Eräitä riskejä väärinkäyttäjille ovat yliannostus, veren välityksellä leviävien tai paikallisten ja systeemisten infektioiden lisääntyminen, hengityslama ja maksavauriot. Buprenorfiinin väärinkäyttö jonkun muun henkilön kuin tarkoitetun potilaan toimesta luo lisäriskin uusista huumeiden käyttäjistä, joille buprenorfiini on pääasiallinen väärinkäytön kohde. Näin voi käydä, jos lääkevalmiste joutuu laittomille markkinoille joko suoraan tarkoitetun potilaan kautta tai jos sitä ei ole suojattu varkauksilta.

Riittämätön buprenorfiini/naloksonihoito voi johtaa siihen, että potilas väärinkäyttää lääkevalmistetta, jolloin seurauksena voi olla yliannostus tai hoidon keskeyttäminen. Vakavien haittavaikutusten, kuten yliannostuksen tai hoidon lopettamisen vaara on suurempi, jos potilas saa liian pienen buprenorfiini‑/naloksoniannoksen ja jatkaa vieroitusoireiden itsehoitoa opioideilla, alkoholilla tai muilla sedatiiveilla/unilääkkeillä, erityisesti bentsodiatsepiineilla.

Väärinkäytön ja päihdekäytön riskien minimoimiseksi buprenorfiinia määrättäessä ja annostellessa tulee noudattaa tarvittavaa varovaisuutta, kuten välttää lukuisten täydennysannosten määräämistä yhtäaikaisesti hoidon varhaisessa vaiheessa, sekä suorittaa potilaan jatkokäyntien yhteydessä kliinistä seurantaa potilaan tarpeiden mukaisesti.

Buprenorfiinin yhdistämisen naloksoniin Zubsolv-valmisteessa odotetaan ehkäisevän buprenorfiinin väärinkäyttöä. Zubsolv-valmisteen suonensisäisen tai nenänsisäisen väärinkäytön odotetaan olevan epätodennäköisempää kuin pelkän buprenorfiinin, sillä Zubsolv-valmisteen sisältämä naloksoni voi provosoida vieroitusoireita heroiinista, metadonista tai muista opioidiagonisteista riippuvaisilla henkilöillä.

Unenaikaiset hengityshäiriöt

Opioidit voivat aiheuttaa unenaikaisia hengityshäiriöitä, mukaan lukien sentraalista uniapneaa ja unenaikaista hypoksemiaa. Opioidien käyttö lisää sentraalisen uniapnean riskiä annosriippuvaisesti. Jos potilaalla on sentraalista uniapneaa, opioidien kokonaisannoksen pienentämistä on harkittava.

Hengityslama

Useita hengityslamasta johtuneita kuolemantapauksia on raportoitu, erityisesti kun buprenorfiinia on käytetty yhdessä bentsodiatsepiinien kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset) tai kun buprenorfiinia on käytetty ohjeiden vastaisesti. Kuolemantapauksia on myös raportoitu liittyen buprenorfiinin samanaikaiseen käyttöön muiden lamaavien aineiden, kuten alkoholin tai muiden opioidien kanssa.

Jos buprenorfiinia annetaan henkilöille, jotka eivät ole opioidiriippuvaisia eivätkä kestä opioidien vaikutuksia, saattaa aiheutua mahdollisesti kuolemaan johtava hengityslama.

Tätä lääkevalmistetta on käytettävä varoen potilailla, joilla on astma tai hengityksen vajaatoimintaa (esimerkiksi keuhkoahtaumatauti, cor pulmonale, heikentynyt hengityskapasiteetti, hypoksia, hyperkapnia, aiempi hengityslama tai kyfoskolioosi (hengenahdistusta mahdollisesti aiheuttava selkärangan käyristyminen)).

Buprenorfiini/naloksoni saattaa aiheuttaa vakavan ja mahdollisesti kuolemaan johtavan hengityslaman lapsilla ja muilla kuin riippuvaisilla henkilöillä, jos sitä joutuu vahingossa tai tarkoituksella heidän elimistöönsä. Potilaita on kehotettava säilyttämään läpipainopakkaus turvallisessa paikassa, olemaan avaamatta läpipainopakkausta etukäteen, pitämään pakkaus poissa lasten ja muiden talouteen kuuluvien ulottuvilta ja ottamaan lääkevalmistetta muutoin kuin lasten nähden. Ensiapuyksikköön on otettava heti yhteyttä, jos lääkettä on nielty vahingossa, tai vahingossa nielemistä epäillään.

Keskushermoston lamaantuminen

Buprenorfiini/naloksoni voi aiheuttaa uneliaisuutta, erityisesti jos sitä otetaan yhdessä alkoholin tai keskushermostoa lamaavien aineiden kanssa (kuten bentsodiatsepiinit, rauhoittavat, sedatiivit tai unilääkkeet) (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn).

Samanaikaiseen rauhoittavien lääkkeiden, kuten bentsodiatsepiinien ja niiden sukuisten lääkevalmisteiden, käyttöön liittyvät riskit

Buprenorfiini-naloksonin samanaikainen käyttö rauhoittavien lääkevalmisteiden, kuten bentsodiatsepiinien tai niiden sukuisten lääkevalmisteiden, kanssa saattaa johtaa sedaatioon, hengityslamaan, koomaan ja kuolemaan. Näiden riskien vuoksi rauhoittavien lääkevalmisteiden samanaikainen määrääminen on rajoitettava potilaisiin, joille muut hoitovaihtoehdot eivät sovi. Jos buprenorfiini-naloksonia päätetään määrätä samanaikaisesti rauhoittavien lääkevalmisteiden kanssa, rauhoittavan lääkkeen annoksen on oltava pienin mahdollinen tehokas annos, ja hoidon keston on oltava mahdollisimman lyhyt. Potilaita on seurattava huolellisesti hengityslaman ja sedaation merkkien ja oireiden varalta. On myös erittäin suositeltavaa neuvoa potilaita ja heidän läheisiään kiinnittämään huomiota näihin oireisiin (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Serotoniinioireyhtymä

Zubsolv-valmisteen ja muiden serotonergisten lääkeaineiden, kuten MAO:n estäjien, selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI-lääkkeiden), serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjien (SNRI-lääkkeiden) tai trisyklisten masennuslääkkeiden, samanaikainen käyttö voi johtaa serotoniinioireyhtymään, joka voi olla hengenvaarallinen tila (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Jos muiden serotonergisten lääkeaineiden samanaikainen käyttö on kliinisesti tarpeen, potilasta on tarkkailtava huolellisesti etenkin hoitoa aloitettaessa ja annosta suurennettaessa.

Serotoniinioireyhtymän oireita ovat esimerkiksi mielentilan muutokset, autonomisen hermoston epävakaus, neuromuskulaariset poikkeavuudet ja/tai maha-suolikanavan oireet.

Jos potilaalla epäillään serotoniinioireyhtymää, on syytä harkita annoksen pienentämistä tai hoidon keskeyttämistä oireiden vaikeusasteesta riippuen.

Riippuvuus

Buprenorfiini on osittainen μ(myy)‑opiaattireseptorien agonisti ja sen jatkuva käyttö saa aikaan opioidityyppisen riippuvuuden. Eläinkokeet, samoin kuin kliininen kokemus, ovat osoittaneet, että buprenorfiini saattaa aiheuttaa riippuvuutta, mutta vähemmän kuin täysagonisti, esimerkiksi morfiini.

Hoidon äkillistä keskeyttämistä ei suositella, koska se voi johtaa vieroitusoireyhtymään, joka saattaa puhjeta viivästyneesti.

Hepatiitti ja maksasairaudet

Opioidiriippuvaisilla on raportoitu akuutteja maksavaurioita sekä kliinisissä tutkimuksissa että valmisteen markkinoille tulon jälkeisissä haittavaikutusraporteissa. Raportoidut poikkeavuudet vaihtelevat ohimenevästä, oireettomasta maksan transaminaasiarvojen kohoamisesta maksan toimintahäiriöön, maksanekroosiin, hepatorenaaliseen oireyhtymään, hepaattiseen enkefalopatiaan ja kuolemaan. Monissa tapauksissa saattaa aiemmalla mitokondrion toiminnan heikkenemisellä (geneettisellä sairaudella, maksaentsyymien poikkeamalla, B- tai C-hepatiittivirusinfektiolla, alkoholin väärinkäytöllä, anoreksialla, muiden mahdollisesti maksatoksisten lääkevalmisteiden käytöllä) tai käytössä olevalla pistettävällä aineella olla kausaalinen tai edesauttava rooli. Nämä taustatekijät tulee ottaa huomioon ennen buprenorfiini/naloksonin määräämistä sekä hoidon aikana. Maksasairautta epäiltäessä tarvitaan biologisia ja etiologisia lisäselvityksiä. Löydöksistä riippuen lääkehoito joudutaan mahdollisesti varovasti keskeyttämään, jotta vältettäisiin vieroitusoireiden ilmaantuminen ja huumeiden väärinkäyttöön palaaminen. Jos hoitoa jatketaan, maksan toimintaa on seurattava tarkasti.

Opioidivieroitusoireyhtymän provosoiminen

Buprenorfiini/naloksoni-hoitoa aloitettaessa lääkärin tulee ottaa huomioon, että buprenorfiini on osittainen agonisti ja että se saattaa provosoida opioidiriippuvaisilla potilailla vieroitusoireita erityisesti, jos sitä annetaan potilaille alle 6 tunnin kulutta viimeisestä heroiinikäyttökerrasta tai muun lyhytvaikutteisen opioidin käyttökerrasta, tai jos sitä annetaan alle 24 tunnin kuluttua viimeisestä metadoniannoksesta. Potilaita tulee valvoa tarkkaan siirtymäjaksolla buprenorfiinista tai metadonista buprenorfiini/naloksoni-hoitoon, sillä vieroitusoireita on raportoitu esiintyneen. Vieroitusoireiden provosoimisen välttämiseksi buprenorfiinin/naloksonin induktiohoito tulisi aloittaa vasta, kun vieroitusoireista ilmenee selkeää ja objektiivista näyttöä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Vieroitusoireet voivat myös liittyä liian pieneen annokseen.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoiminnan vaikutusta buprenorfiinin ja naloksonin farmakokinetiikkaan arvioitiin markkinoille tulon jälkeisessä tutkimuksessa. Buprenorfiini sekä naloksoni metaboloituvat suuressa määrin, minkä takia buprenorfiinin ja naloksonin pitoisuudet plasmassa olivat terveisiin tutkimuspotilaisiin verrattuna suuremmat keskivaikeaa ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Potilaita on seurattava naloksoni- ja/tai buprenorfiinipitoisuuden suurenemisen aiheuttamien äkillisten opioidivieroitusoireiden ja toksisuuden ja yliannostuksen oireiden ja löydösten varalta.

Ennen hoidon aloittamista on suositeltavaa tehdä lähtötilanteen maksan toimintakokeet sekä dokumentoida potilaan virushepatiittistatus. Maksavaurioiden riski on suurentunut potilailla, joilla on virushepatiitti, käytössä samanaikaisesti muita lääkevalmisteita (ks. kohta Yhteisvaikutukset) tai olemassa oleva maksan toimintahäiriö. Maksan toiminnan säännöllinen seuranta on suositeltavaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Zubsolv-resoriblettien käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka). Buprenorfiinin/naloksonin käyttö on vasta-aiheista vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Vasta-aiheet).

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten kautta poistuminen saattaa viivästyä, sillä annetusta annoksesta 30 % eliminoituu munuaisten kautta. Buprenorfiinin metaboliitit kertyvät potilaisiin, joilla on munuaisten vajaatoimintaa. Varovaisuutta on syytä noudattaa, kun lääkettä annetaan potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

CYP 3A4:n inhibiittorit

CYP3A4-entsyymejä estävät lääkevalmisteet voivat nostaa buprenorfiinin pitoisuuksia. Buprenorfiini/naloksoni-annoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen. Jos potilasta hoidetaan CYP3A4-entsyymin estäjällä, buprenorfiini/naloksoni-annosta tulee titrata varovaisesti, sillä näillä potilailla riittää mahdollisesti tavallista pienempikin annos (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Luokkavaikutukset

Opioidit saattavat aiheuttaa ortostaattista hypotensiota jalkeilla olevilla potilailla.

Opioidit saattavat lisätä aivo-selkäydinnesteen painetta, mikä saattaa aiheuttaa kohtauksia. Siksi opioideja on käytettävä varoen potilailla, joilla on pään vamma, kallonsisäisiä leesioita, muita aivo-selkäydinnesteen paineen kohoamista aiheuttavia tiloja tai potilailla, joilla on ollut aikaisempia kouristuskohtauksia.

Varovaisuutta on noudatettava annettaessa opioideja potilaille, joilla on hypotensio, eturauhasen liikakasvua tai virtsaputken ahtauma.

Opioidien aiheuttama mioosi, tajunnan tason muutokset tai kipuaistimuksen muutokset taudin oireina saattavat haitata potilaan arviointia tai vaikeuttaa diagnoosin tekemistä tai samanaikaisen sairauden kliinistä kulkua.

Opioideja on käytettävä varoen, jos potilaalla on myksedeema, kilpirauhasen vajaatoimintaa tai lisämunuaiskuoren vajaatoimintaa (esimerkiksi Addisonin tauti).

Opioidien on todettu kohottavan sapenjohdinten painetta, ja niitä on käytettävä varoen potilailla, joilla on sappiteiden toimintahäiriö.

Opioideja on käytettävä varoen iäkkäillä tai heikkokuntoisilla potilailla.

Perustuen morfiinin käytöstä saatuihin kokemuksiin, monoamiinoksidaasin inhibiittoreiden (MAOI) samanaikainen käyttö saattaa lisätä opioidien vaikutusta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Vaihto buprenorfiinia sisältävien valmisteiden välillä

Annos mg:na saattaa vaihdella eri buprenorfiinivalmisteiden välillä, ja ne eivät ole suoraan vaihtokelpoisia. Siksi potilaita tulee seurata, kun vaihdetaan eri buprenorfiinia sisältävien valmisteiden välillä, sillä biologisen hyötyosuuden erot (ks. kohta Farmakokinetiikka) voivat olla huomattavia joissain yksittäisissä tapauksissa. Annoksen muuttaminen voi siksi olla tarpeen.

Pediatriset potilaat

Käyttö nuorilla (15 – < 18-vuotiaat)

Johtuen tietojen puutteesta nuorten kohdalla (15–<18 -vuotiaat), tämän ikäryhmän potilaita tulisi seurata muita tarkemmin hoidon aikana.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”

Zubsolv-valmistetta ei tule ottaa samanaikaisesti seuraavien aineiden kanssa:

• Alkoholijuomat tai alkoholia sisältävät lääkevalmisteet, sillä alkoholi vahvistaa buprenorfiinin sedatiivista vaikutusta (ks. kohta Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn).

Zubsolv-valmistetta tulee käyttää varoen samanaikaisesti seuraavien aineiden kanssa:

• Rauhoittavat lääkkeet, kuten bentsodiatsepiinit tai niiden sukuiset lääkevalmisteet.

Opioidien samanaikainen käyttö rauhoittavien lääkevalmisteiden, kuten bentsodiatsepiinien tai niiden sukuisten lääkevalmisteiden, kanssa lisää sedaation, hengityslaman, kooman ja kuoleman riskiä additiivisten keskushermostoa lamaavien vaikutusten vuoksi. Samanaikaisesti annettavan rauhoittavan lääkevalmisteen annos ja hoidon kesto on minimoitava (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Potilaita on varoitettava siitä, että on äärimmäisen vaarallista ottaa ei-määrättyjä bentsodiatsepiinejä itsehoitona samanaikaisesti tämän valmisteen kanssa. Potilaita on myös kehotettava käyttämään bentsodiatsepiinejä samanaikaisesti tämän valmisteen kanssa ainoastaan lääkärin määräyksen mukaisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

• Zubsolv-valmisteen samanaikainen käyttö gabapentinoidien (gabapentiinin ja pregabaliinin) kanssa saattaa johtaa hengityslamaan, hypotensioon, voimakkaaseen sedaatioon, koomaan tai kuolemaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Muut keskushermostoa lamaavat lääkkeet, muut opioidijohdannaiset (esim. metadoni, analgeetit ja antitussiivit), eräät masennuslääkkeet, sedatiiviset H1-reseptoriantagonistit, barbituraatit, muut anksiolyytit kuin bentsodiatsepiinit, neuroleptit, klonidiini ja sen sukuiset aineet: Nämä yhdistelmät voimistavat keskushermostolamaa. Vireystilan lasku saattaa heikentää vaarallisesti ajokykyä ja kykyä käyttää koneita.

• Riittävää kivunlievitystä saattaa olla vaikea saada aikaan annettaessa vahvaa opioidiagonistia potilaille, jotka saavat buprenorfiini/naloksonia. Siksi vahvan agonistin käyttöön liittyy yliannostuksen mahdollisuus, etenkin, jos yritetään toipua buprenorfiinin osittaisesta agonistivaikutuksesta tai jos buprenorfiinin pitoisuudet plasmassa ovat laskussa.
• Serotonergiset lääkevalmisteet, kuten MAO:n estäjät, selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI), serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät (SNRI) tai trisykliset masennuslääkkeet; näiden lääkkeiden samanaikainen käyttö suurentaa serotoniinioireyhtymän (joka voi olla hengenvaarallinen tila) riskiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
• Naltreksoni ja nalmefeeni ovat opioidiantagonisteja, jotka saatavat estää buprenorfiinin farmakologiset vaikutukset. Samanaikainen käyttö buprenorfiinin/naloksonin kanssa on vasta-aiheista mahdollisen vaarallisen yhteisvaikutuksen vuoksi, joka saattaa aiheuttaa äkillisiä, pitkittyneitä ja voimakkaita vieroitusoireita (ks. kohta Vasta-aiheet).
• CYP3A4:n inhibiittorit: yhteisvaikutustutkimuksessa, jossa tutkittiin buprenorfiinin ja ketokonatsolin (CYP3A4:n potentti inhibiittori) yhteisvaikutusta, buprenorfiinin C_max-arvo kohosi noin 50 % ja AUC-arvo noin 70 %. Myös norbuprenorfiinin arvot kohosivat, mutta vähemmän. Zubsolv-valmistetta saavia potilaita on tarkkailtava huolellisesti ja annosta on mahdollisesti penennettävä samanaikaisen potentin CYP3A4:n estäjän käytön yhteydessä (esim. proteaasi-inhibiittoreiden kuten ritonaviiri, nelfinaviiri ja indinaviiri, tai atsoli-sienilääkkeiden kuten ketokonatsoli ja itrakonatsoli, tai makrolidiantibioottien kanssa).
• CYP3A4:n induktorit: CYP3A4:n induktorien ja buprenorfiinin samanaikainen käyttö saattaa laskea buprenorfiinin pitoisuuksia plasmassa ja mahdollisesti johtaa suboptimaaliseen opioidiriippuvuuden buprenorfiinihoitoon. On suositeltavaa, että buprenorfiini/naloksonia saavia potilaita valvotaan tarkasti, jos potilaalle annetaan samanaikaisesti induktoreja (esim. fenobarbitaalia, karbamatsepiinia, fenytoiinia, rifampisiiniä). Buprenorfiinin tai CYP3A4:n induktorin annosta on ehkä muutettava niiden mukaan.
• Perustuen morfiinista saatuihin kokemuksiin, monoamiinioksidaasin inhibiittoreiden (MAOI) samanaikainen käyttö saattaa voimistaa opioidien vaikutusta.

Raskaus

Buprenorfiini/naloksonin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa riittävästi tai on vain vähän tietoja. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kappale Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta.

Raskauden loppuvaiheessa buprenorfiiniannokset voivat aiheuttaa hengityslamaa vastasyntyneillä vauvoilla jopa lyhytaikaisen käytön jälkeen. Buprenorfiinin pitkäaikainen käyttö kolmen viimeisen raskauskuukauden aikana saattaa aiheuttaa vieroitusoireyhtymän vastasyntyneellä (esim. hypertonia, vastasyntyneen vapinaa, vastasyntyneen kiihtymystä, myoklonusta tai kouristuksia). Oireyhtymä alkaa yleensä vasta useita tunteja tai useita päiviä syntymän jälkeen.

Buprenorfiinin pitkän puoliintumisajan vuoksi raskauden päättyessä on harkittava vastasyntyneen useiden päivien ajan kestävää seurantaa, jotta voidaan estää vastasyntyneen lapsen hengityslama tai vieroitusoireyhtymä.

Lisäksi lääkärin on arvioitava buprenorfiinin/naloksonin käyttö raskauden aikana. Buprenorfiinia/naloksonia pitäisi käyttää raskauden aikana vain, jos mahdolliset hyödyt ovat sikiölle aiheutuvia riskejä suuremmat.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö naloksoni ihmisen rintamaitoon. Buprenorfiini ja sen metaboliitit erittyvät ihmisen rintamaitoon. Buprenorfiinin on todettu estävän rintamaidon eritystä rotilla.. Sen vuoksi rintaruokinta on lopettava Zubsolv-hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa on osoitettu naisen hedelmällisyyden alenemista suurilla annoksilla (systeeminen altistuminen > 2,4 kertaa ihmisen altistuminen suurimmalla suositellulla annoksella 17,2 mg buprenorfiinia, perustuu AUC-arvoon) (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Buprenorfiinilla/naloksonilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn silloin, kun sitä annetaan opioidiriippuvaisille potilaille. Lääkevalmiste saattaa aiheuttaa uneliaisuutta, huimausta tai heikentää ajattelukykyä, erityisesti hoidon induktiovaiheessa ja annoksen säätövaiheessa. Jos sitä otetaan yhdessä alkoholin tai keskushermostoa lamaavien aineiden kanssa, vaikutus on todennäköisesti merkittävämpi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Potilaita tulee varoittaa ajamisesta tai vaarallisten koneiden käytöstä siltä varalta, että buprenorfiini/naloksoni saattaisi vaikuttaa haitallisesti heidän suorituskykyynsä.

Yhteenveto turvallisuustiedoista

Yleisimmät hoidosta aiheutuneet haittavaikutukset, joita on raportoitu merkittävimpien kliinisten tutkimusten yhteydessä, olivat ummetus ja yleisesti vieroitusoireisiin liittyvät oireet (unettomuus, päänsärky, pahoinvointi, hikoilu ja kipu). Jotkin kouristuksia, oksentelua, ripulia ja kohonneita maksan toiminta-arvoja kuvaavat raportit arvioitiin vakaviksi.

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Taulukossa 1 on yhteenveto haittavaikutuksista, joita raportoitiin keskeisissä kliinisissä tutkimuksissa, joissa 342 potilasta 472 potilaasta (72,5 %) raportoi haittavaikutuksista, sekä valmisteen markkinoilletulon jälkeen ilmoitetuista haittavaikutuksista.

Jäljempänä lueteltujen haittavaikutuksien mahdollinen esiintymistiheys on määritetty seuraavasti:

Hyvin yleinen (≥1/10), Yleinen (≥1/100 – < 1/10), Melko harvinainen (≥1/1 000 – < 1/100), Harvinainen (≥ 10 000 – < 1/1 000), Hyvin harvinainen (< 1/10 000), Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 1: Hoitoon liittyvät haittavaikutukset, jotka raportoitiin buprenorfiinilla/naloksonilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa sekä markkinoille tulon jälkeen

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Lääkkeen laskimonsisäisen väärinkäytön tapauksissa joidenkin haittavaikutusten katsotaan johtuvan väärinkäytöstä, ei lääkevalmisteesta sinänsä. Tällaisia raportoituja haittavaikutuksia ovat paikalliset, toisinaan septiset reaktiot (paise, selluliitti) ja mahdollisesti vakava akuutti hepatiitti sekä muut tulehdukset, kuten keuhkokuume ja endokardiitti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Voimakkaasti aineriippuvaisilla potilailla buprenorfiinin aloitusannos voi aiheuttaa samankaltaisen vieroitusoireyhtymän kuin naloksoni (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Oireet

Keskushermoston lamasta johtuva hengityslama on tärkein hoitoa vaativa oire yliannostustapauksissa, sillä se voi johtaa hengityksen pysähtymiseen ja kuolemaan. Uneliaisuus, heikkonäköisyys, mioosi, hypotensio, pahoinvointi, oksentelu ja/tai puheen häiriöt voivat myös olla merkkejä yliannostuksesta.

Hallinta

Yleinen elintoimintoja ylläpitävä hoito tulee aloittaa, mukaan lukien potilaan hengityksen ja sydämen tilan seuranta. Oireenmukainen hengityslamaan liittyvä hoito ja normaalit tehohoitotoimenpiteet tulee tällöin toteuttaa. On varmistettava, että hengitystiet pysyvät auki ja hengitystä on avustettava tai tarkkailtava. Potilas tulee siirtää paikkaan, jossa täydelliset elvytysvälineet ovat saatavilla.

Jos potilas oksentaa, on tärkeää estää oksennuksen joutuminen hengitysteihin.

Opioidiantagonistin (esim. naloksoni) antamista suositellaan, vaikka sillä onkin vain vähäinen teho buprenorfiinin aiheuttamien hengitysoireiden kumoamisessa verrattuna sen tehoon puhtaisiin agonistiopioideihin.

Jos käytetään naloksonia, buprenorfiinin pitkä vaikutusaika tulee ottaa huomioon, kun päätetään hoidon pituudesta ja lääketieteellisestä seurannasta, joita tarvitaan yliannostuksen aiheuttamien vaikutusten kumoamiseen. Naloksoni saattaa poistua elimistöstä buprenorfiinia nopeammin, jolloin aiemmin hallinnassa olleet buprenorfiinin yliannostuksen oireet saattavat palata ja jatkuva infuusio saattaa olla tarpeen.

Jos infuusio ei ole mahdollinen, saatetaan tarvita toistuvaa naloksonin annostelua. Jatkuvan laskimoinfuusion määrä tulee titrata potilaan vasteen mukaan.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut hermostoon vaikuttavat lääkeaineet, lääkkeet, joita käytetään riippuvaisuushäiriöissä, ATC-koodi: N07BC51.

Vaikutusmekanismi

Buprenorfiini on osittainen opioidiagonisti/-antagonisti, joka kiinnittyy aivojen μ- ja κ- (kappa) opioidireseptoreihin. Sen vaikutus opioidiriippuvuuden ylläpitohoidossa perustuu sen hitaasti reversiibeleihin ominaisuuksiin μ-opioidireseptoreiden suhteen, joka saattaa minimoida riippuvaisen potilaan aineiden tarpeen pitkään.

Opioidiagonistin kattovaikutus havaittiin kliinistä farmakologiaa selvittävissä tutkimuksissa opioidiriippuvaisilla henkilöillä.

Naloksoni on μ‑opioidireseptorin antagonisti. Kun sitä annetaan normaaliannoksina suun kautta tai kielen alle opioidivieroitusoireita kokeville potilaille, naloksonilla on vain vähän tai ei lainkaan farmakologista vaikutusta johtuen sen lähes täydellisestä alkureitin metaboliasta. Jos sitä annetaan laskimonsisäisesti opioidiriippuvaisille potilaille, Zubsolv-valmisteen sisältämä naloksoni aiheuttaa huomattavia opioidiantagonistivaikutuksia ja opioidivieroitusoireita estäen siten laskimonsisäistä väärinkäyttöä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Buprenorfiini/naloksonin tehoa ja turvallisuutta käsittävät tiedot ovat pääosin peräisin vuoden pituisesta kliinisestä tutkimuksesta, johon kuului neljän viikon satunnaistettu buprenorfiini/naloksonin, buprenorfiinin ja lumelääkkeen välinen kaksoissokkovertailu, jota seurasi 48 viikon pituinen buprenorfiinin/naloksonin turvallisuustutkimus. Tässä tutkimuksessa 326 heroiiniriippuvaista potilasta satunnaistettiin saamaan joko buprenorfiini/naloksonia 16 mg vuorokaudessa, 16 mg buprenorfiinia vuorokaudessa tai lumelääkettä. Jompaakumpaa aktiivihoitoa saamaan satunnaistetuilla koehenkilöillä annosta aloitettiin yhdellä 8 mg:n buprenorfiinitabletilla ensimmäisenä päivänä, jonka jälkeen toisena päivänä annettiin 16 mg buprenorfiinia (kaksi 8 mg:n tablettia). Kolmantena päivänä buprenorfiinia/naloksonia saamaan satunnaistetut siirtyivät saamaan yhdistelmätablettia. Henkilöt kävivät klinikalla päivittäin (maanantaista perjantaihin) annoksen ja tehon arvioinneissa. Viikonlopun annos annettiin mukaan kotiin. Tutkimuksen päätarkoitus oli arvioida buprenorfiinin ja buprenorfiinin/naloksonin tehoa yksittäin lumelääkkeeseen verrattuna. Kolmesti viikossa kerätyistä virtsanäytteistä negatiivisia tutkimuksen ulkopuolisten opioidien suhteen oli prosentuaalisesti merkitsevästi enemmän sekä buprenorfiini/naloksoniryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna (p < 0,0001) että buprenorfiiniryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna (p < 0,0001)

Kaksoissokkoutetussa, kaksoislumetta käyttäneessä rinnakkaisryhmätutkimuksessa verrattiin buprenorfiinin etanoliliuosta puhtaaseen agonistiin aktiivisena vertailulääkkeenä; 162 koehenkilöä satunnaistettiin saamaan buprenorfiinin etanoliliuosta 8 mg/vrk kielen alle (annos on suunnilleen vastaava kuin 12 mg/vrk buprenorfiinia/naloksonia), tai kaksi suhteellisen pientä annosta aktiivista vertailulääkettä, joista toinen oli niin pieni, että se toimi vaihtoehtona lumelääkkeelle, 3-10 päivän induktiovaiheen, 16 viikon ylläpitovaiheen ja 7 viikon katkaisuhoitovaiheen ajan. Buprenorfiini titrattiin ylläpitoannokseen kolmanteen päivään mennessä; aktiiviset vertailulääkkeet titrattiin hitaammin. Perustuen hoidon jatkamiseen ja kolmesti viikossa kerättyjen virtsanäytteiden negatiivisuuteen tutkimuksen ulkopuolisten opioidien suhteen, buprenorfiini oli tehokkaampi kuin pienet annokset aktiivista vertailulääkettä pitämään heroiiniriippuvaiset hoidossa ja vähentämään heidän opioidien käyttöään hoidon aikana. Buprenorfiinin 8 mg vuorokaudessa suuruisen annoksen teho oli vastaava kuin kohtalaisella annoksella aktiivista vertailulääkettä, mutta samanarvoisuutta ei osoitettu.

Zubsolv hajoaa yleensä 40 sekunnissa. Voi kuitenkin kulua 5–10 minuuttia, ennen kuin potilas tuntee tabletin hävinneen kokonaan suusta.

Zubsolv-resoribleteilla on suurempi biologinen hyötyosuus kuin konventionaalisilla resoribleteilla. Tämän vuoksi milligrammoina ilmoitettu annos voi vaihdella eri valmisteiden välillä. Zubsolv-valmiste ei ole vaihtokelpoinen toisten buprenorfiinivalmisteiden kanssa.

Tutkimusten mukaan Zubsolv 11,4/2,9 mg oli hyötyosuudeltaan yhdenvertainen konventionaalisten buprenorfiini/naloksoni 16/4 mg (2 x 8/2 mg) resoriblettien kanssa. Zubsolv 2 x 1,4/0,36 mg ‑valmisteella oli kuitenkin 20 % pienempi buprenorfiinialtistus kuin 2 x 2/0,5 mg buprenorfiini/naloksonilla, joka annosteltiin konventionaalisina resoribletteina. Naloksonialtistus ei ollut suurempi Zubsolv-valmisteella millään testatulla annostasolla.

Buprenorfiini

Imeytyminen

Oraalisesti otettu buprenorfiini käy läpi alkureitin metabolian, N-dealkylaation ja glukurokonjugaation ohutsuolessa ja maksassa. Tämän vuoksi oraalinen antoreitti ei ole tälle lääkevalmisteelle sopiva.

Buprenorfiinin altistusta suhteessa annokseen kuvaavissa parametreissa on pieniä poikkeamia. Myös tiukasta koostumusriippuvaisuudesta on poikkeamia kolmen pienimmän vahvuuden (2,9/0,71; 1,4/0,36 ja 0,7/0,18 mg) osalta verrattuna kolmeen suurimpaan annosvahvuuteen. Tästä syystä Zubsolv-valmisteen kolmen pienimmän annosvahvuuden moninkertaistamista ei saa käyttää korvaamaan mitään kolmesta suurimmasta Zubsolv-valmisteen annosvahvuudesta.

Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan noin 90 minuuttia sublinguaalisen annon jälkeen. Buprenorfiinin pitoisuudet plasmassa nousivat, kun buprenorfiinin/naloksonin sublinguaalista annosta nostettiin. Buprenorfiinin sekä C_max​ että AUC-arvot kasvoivat, vaikka kasvu olikin vähäisempää kuin suhteessa annoksen kokoon.

Jakautuminen

Buprenorfiinin imeytymistä seuraa nopea jakautumisvaihe (jakautumisen puoliintumisaika 2–5 tuntia).

Buprenorfiini on erittäin lipofiilinen, mikä johtaa nopeaan veri-aivoesteen läpäisyyn.

Buprenorfiinista noin 96 % sitoutuu proteiineihin, pääasiassa alfa- ja beetaglobuliiniin.

Biotransformaatio

Buprenorfiini metaboloituu ensisijaisesti N‑dealkylaation kautta maksan mikrosomaalisen CYP3A4:n välityksellä, ja kantamolekyyli ja primaarinen dealkyloitunut metaboliitti, norbuprenorfiini, käyvät läpi myöhemmin glukuronidoitumisen. Norbuprenorfiini sitoutuu opioidireseptoreihin in vitro. Ei kuitenkaan tiedetä, vaikuttaako norbuprenorfiini buprenorfiinin/naloksonin kokonaisvaikutukseen.

Eliminaatio

Buprenorfiini eliminoituu bi- tai tri-eksponentiaalisesti ja sen puoliintumisaika plasmassa on keskimäärin 32 tuntia.

Buprenorfiini erittyy glukurokonjugoitujen metaboliittien sappierityksen kautta pääasiallisesti (n. 70 %) ulosteisiin, loppu (n. 30 %) erittyy virtsaan.

Naloksoni

Imeytyminen

Buprenorfiinin/naloksonin kielen alle antamisen jälkeen plasman naloksonipitoisuudet ovat matalat ja laskevat nopeasti. Naloksonin keskimääräiset huippupitoisuudet plasmassa olivat liian alhaiset annossuhteen arvioimiseksi. Naloksonin ei ole todettu vaikuttavan buprenorfiinin farmakokinetiikkaan.

Jakautuminen

Naloksoni on noin 45-prosenttisesti sitoutunut plasmaan, pääasiassa albumiiniin.

Biotransformaatio

Naloksoni metaboloituu maksassa pääosin glukuronidikonjugaation kautta ja se erittyy virtsaan. Naloksoni glukuronidoituu suoraan naloksoni-3-glukuronidiksi ja läpikäy myös N-dealkylaation ja 6-oksoryhmän reduktion.

Eliminaatio

Naloksoni erittyy virtsaan, ja sen keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika plasmasta on 0,9–9,0 tuntia.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät

Tietoa farmakokinetiikasta iäkkäillä potilailla ei ole.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten kautta tapahtuvalla eliminoitumisella on suhteellisen vähäinen osuus (~30 %) buprenorfiinin/naloksonin kokonaispuhdistumasta. Munuaisten toimintaan perustuvaa annoksen säätöä ei tarvita, mutta varovaisuutta on syytä noudattaa, kun lääkettä annetaan potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoiminnan vaikutusta buprenorfiinin ja naloksonin farmakokinetiikkaan arvioitiin markkinoilletulon jälkeisessä tutkimuksessa.

Taulukossa 2 on yhteenveto kliinisen tutkimuksen tuloksista. Tutkimuksessa altistus määriteltiin terveillä ja eriasteista maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla, joille annettiin kerta-annos buprenorfiini-/naloksoniresoribletteja.

Taulukko 2: Maksan vajaatoiminnan vaikutus buprenorfiinin ja naloksonin annon jälkeen farmakokineettisiin parametreihin (muutos suhteessa terveisiin tutkittaviin)

Kaiken kaikkiaan buprenorfiinialtistus plasmassa suureni noin 3-kertaisesti vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, kun taas naloksonialtistus plasmassa suureni 14-kertaisesti vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Buprenorfiinin ja naloksonin yhdistelmää on tutkittu akuuteissa ja toistuvan annon (maksimissaan 90 vuorokautta rotilla) toksisuuskokeissa eläimillä. Toksisuuden synergististä voimistusta ei ole havaittu. Haittavaikutukset perustuivat opioidiagonistin ja/tai antagonistin tunnettuun farmakologiseen vaikutukseen.

Buprenorfiinihydrokloridin ja naloksonihydrokloridin yhdistelmä (4:1) ei ollut mutageeninen bakteerien mutaatiokokeessa (Amesin testi), eikä klastogeeninen sytogeneettisessä in vitro-kokeessa ihmisen lymfosyyteillä ja intravenoosissa mikronukleuskokeessa rotilla.

Oraalisella buprenorfiini/naloksoni-yhdistelmällä (suhde1:1) tehdyissä lisääntymistutkimuksissa embryoletaalista vaikutusta todettiin rotilla maternaalisen toksisuuden yhteydessä kaikilla annoksilla. Pienin tutkittu annos oli 1 x buprenorfiinin ja 5 x naloksonin suurin ihmiselle tarkoitettu hoitoannos laskettuna mg/m² kohti. Kaniineilla ei havaittu kehitystoksisuutta maternaalisesti toksisilla annoksilla. Rotilla ja kaniineilla ei ole havaittu myöskään teratogeenisuutta. Buprenorfiinilla/naloksonilla ei ole tehty peri-postnataalista tutkimusta; suurien buprenorfiiniannosten antaminen suun kautta naarasrotille tiineyden ja imetyksen aikana johti kuitenkin vaikeaan synnytykseen (mahdollisesti buprenorfiinin sedatiivisen vaikutuksen vuoksi), vastasyntyneiden korkeaan kuolleisuuteen ja joidenkin neurologisten toimintojen lievään viivästyneeseen kehitykseen (oikaisurefleksi ja säpsähdysheijaste) vastasyntyneillä rotilla.

Buprenorfiinin/naloksonin antaminen ravinnon yhteydessä rotille vähintään 500 ppm:n annoksina alensi hedelmällisyyttä, mikä todettiin naaraiden alentuneina hedelmöittymislukuina. Ravinnon yhteydessä annetulla 100 ppm:n annoksella (arvioitu altistus buprenorfiinille noin 2,4-kertainen ihmisen 17,2 mg:n buprenorfiini/naloksoni-annokseen nähden AUC-arvoon perustuen, naloksonin pitoisuudet rottien plasmassa olivat alle havaitsemisrajan) ei ollut haitallista vaikutusta hedelmällisyyteen.

Buprenorfiinin/naloksonin karsinogeenisuustutkimus tehtiin rotilla annoksilla 7, 30 ja 120 mg/kg/vrk, jotka vastaavat noin 3–75-kertaisesti ihmisen saamaa annosta perustuen 11,4 mg:n Zubsolv-valmisteannoksen vastaavaan sublinguaaliseen buprenorfiiniannokseen ihmisellä ja pinta-alaan suhteutettuna (mg/m²). Kaikissa annosryhmissä havaittiin kivesten välisolujen (Leydigin solujen) hyvänlaatuisten adenoomien tilastollisesti merkittävä lisääntyminen.

Mannitoli (E 421)

Sitruunahappo (E 330)

Natriumsitraatti (E 331)

Mikrokiteinen selluloosa

Kroskarmelloosinatrium

Sukraloosi

Levomentoli

Kolloidinen vedetön piidioksidi

Natriumstearyylifumaraatti

Ei oleellinen.

0,7 mg / 0,18 mg

2 vuotta

1,4 mg / 0,36 mg

4 vuotta

2,9 mg / 0,71 mg

3 vuotta

5,7 mg / 1,4 mg

4 vuotta

8,6 mg / 2,1 mg

4 vuotta

11,4 mg / 2,9 mg

4 vuotta

Säilytä alle 25°C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ZUBSOLV resoribletti
1,4/0,36 mg (L:ei) 28 fol (30,03 €)
2,9/0,71 mg (L:ei) 28 fol (42,45 €)
5,7/1,4 mg (L:ei) 28 fol (65,74 €)
8,6/2,1 mg (L:ei) 28 fol (95,36 €)
11,4/2,9 mg (L:ei) 28 fol (124,99 €)

PF-selosteen tieto

Lapsiturvallinen läpipainopakkaus, jonka materiaali on PVC/oPA/Alu/PVC // Alu/PET/paperi.

Pakkauskoko 7, 28 tai 30 resoriblettiä

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Zubsolv 0,7 mg / 0,18 mg resoribletti

Valkoinen tai luonnonvalkoinen, soikea tabletti, jonka pituus on 6,8 mm ja leveys 4,0 mm, ja jonka toisella puolella on merkintä ”.7”.

Zubsolv 1,4 mg / 0,36 mg resoribletti

Valkoinen tai luonnonvalkoinen, kolmionmuotoinen tabletti, jonka pohjaosa on 7,2 mm ja korkeus 6,9 mm, ja jonka toisella puolella on merkintä ”1.4”.

Zubsolv 2,9 mg / 0,71 mg resoribletti

Valkoinen tai luonnonvalkoinen, D:n muotoinen tabletti, jonka korkeus on 7,3 mm ja leveys 5,65 mm, ja jonka toisella puolella on merkintä ”2.9”.

Zubsolv 5,7 mg / 1,4 mg resoribletti

Valkoinen tai luonnonvalkoinen, pyöreä tabletti, jonka läpimitta on 7 mm, ja jonka toisella puolella on merkintä ”5.7”.

Zubsolv 8,6 mg / 2,1 mg resoribletti

Valkoinen tai luonnonvalkoinen, vinoneliön muotoinen tabletti, jonka pituus on 9,5 mm ja leveys 8,2 mm, ja jonka toisella puolella on merkintä ”8.6”.

Zubsolv 11,4 mg / 2,9 mg resoribletti

Valkoinen tai luonnonvalkoinen, kapselin muotoinen tabletti, jonka pituus on 10,3 mm ja leveys 8,2 mm, ja jonka toisella puolella on merkintä ”11.4”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ZUBSOLV resoribletti
1,4/0,36 mg 28 fol
2,9/0,71 mg 28 fol
5,7/1,4 mg 28 fol
8,6/2,1 mg 28 fol
11,4/2,9 mg 28 fol

• Ei korvausta.

N07BC51

26.07.2024