ATGAM infuusiokonsentraatti, liuosta varten 50 mg/ml

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi ml sisältää hevosen anti-humaani-T-lymfosyytti-immunoglobuliinia (eATG) 50 mg.

Yksi 5 ml:n ampulli sisältää 250 mg eATG:tä.

Puhdistettu, konsentroitu, steriili gammaglobuliini, joka on pääasiassa monomeeristä IgG:tä ja joka on peräisin ihmisen kateenkorvan lymfosyyteillä immunisoitujen hevosten hyperimmunoseerumista.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

Atgam on tarkoitettu käytettäväksi aikuisille ja 2-vuotiaille ja sitä vanhemmille lapsille sellaisen hankinnaisen (kohtalaisesta vaikeaan) aplastisen anemian hoitoon, jonka tiedetään tai epäillään johtuvan immunologisista syistä. Sitä käytetään osana tavanomaista immunosuppressiivista hoitoa potilaille, joille ei voida tehdä hematopoieettista kantasolusiirtoa tai joille ei löydy sopivaa hematopoieettisten kantasolujen luovuttajaa.

Hoidon saa aloittaa lääkäri, jolla on kokemusta immunosuppressiivisten lääkeaineiden annosta ja seurannasta.

Atgam‑valmistetta saavat käyttää vain lääkärit, joilla on kokemusta immunosuppressiivisen hoidon toteuttamisesta. Hoito on annettava laitoksessa, jossa on asianmukainen laboratorio ja hoitovalmius tarvittavaan tukihoitoon.

Annostus

Aikuispotilaat ja 2-vuotiaat ja sitä vanhemmat lapset

Annossuositukset perustuvat kehon painoon.

Suositeltu kokonaisannos on 160 mg/painokilo (kg), joka annetaan osana tavanomaista immunosuppressiivista hoitoa seuraavasti (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka):

• 16 mg/painokilo/vrk 10 vuorokauden aikana tai
• 20 mg/painokilo/vrk 8 vuorokauden aikana tai
• 40 mg/painokilo/vrk 4 vuorokauden aikana.

Haittatapahtumien seuranta ja hoito

Potilaita on tarkkailtava huolellisesti hoidon aikana ja sen jälkeen haittatapahtumien varalta.

Taulukko 1 sisältää haittatapahtumien seurantaa ja hoitoa koskevia suosituksia. Haittatapahtumien hoito on aloitettava paikallisten suositusten mukaisesti.

Erityisryhmät

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Spesifisiä kliinisiä tutkimuksia, joissa arvioidaan munuaisten tai maksan vajaatoiminnan vaikutusta Atgam‑valmisteen farmakokinetiikkaan, ei ole tehty.

Pediatriset potilaat

Alle 18-vuotiaista lapsista saatavissa olevat tiedot on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka.

Iäkkäät potilaat (> 65-vuotiaat)

Kliininen kokemus käytöstä iäkkäille potilaille ei viittaa siihen, että iäkkäiden ja nuorempien potilaiden vasteissa olisi eroja. Näin ollen annoksen säätämistä iäkkäille potilaille ei suositella.

Antotapa

Atgam on tarkoitettu laskimokäyttöön ja se pitää mieluiten antaa suurivirtauksisen keskuslaskimon kautta.

Esilääkitys

Kortikosteroidien ja antihistamiinien anto esilääkityksenä on suositeltavaa ennen Atgam‑infuusiota paikallisten hoitosuositusten mukaisesti. Antipyreetit saattavat myös parantaa Atgam-infuusion siedettävyyttä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Anto

Atgam on laimennettava ennen infuusiota ja annettava sopivaa aseptista tekniikkaa käyttäen (ks. kohdat Kestoaika ja Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Laimennetun Atgam-valmisteen on oltava huoneenlämpöistä (20 °C - 25 °C) ennen infuusiota. Atgam on annettava suurivirtauksiseen keskuslaskimoon letkusuodattimen (0,2–1,0 mikronia) läpi. Letkusuodatinta (ei toimiteta mukana) on käytettävä kaikissa Atgam‑infuusioissa, jotta potilaalle ei anneta liukenematonta ainetta, jota voi muodostua säilytyksen aikana. Suurivirtauksisen laskimon käyttö minimoi flebiitin ja tromboosin ilmaantuvuuden.

Infuusion suositeltu kesto annostuksella 40 mg/kg on 12–18 tuntia. Atgam-annosta ei saa infusoida alle 4 tunnin kuluessa. Infuusion keston pidentäminen voi vähentää haittavaikutuksia. Potilasta on tarkkailtava jatkuvasti infuusion ajan ja sen jälkeen mahdollisten allergisten reaktioiden varalta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Annon jälkeen infuusioletkun huuhtelu on suositeltavaa.

Laimennetun liuoksen infuusiotilavuuden määrityksessä on huomioitava muun muassa potilaan hemodynaaminen tila, ikä ja paino.

Samanaikainen immunosuppressiivinen hoito

Atgam annetaan useimmin siklosporiini A:n kanssa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Yliherkkyys muille hevosen gammaglobuliinia sisältäville valmisteille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Erityisesti huomioitavia seikkoja Atgam-infuusiossa

Atgam on annettava suurivirtauksiseen keskuslaskimoon letkusuodattimen (ei toimiteta mukana) läpi. Atgam-annosta ei saa infusoida alle 4 tunnin kuluessa. Infuusion keston pidentäminen voi vähentää haittavaikutuksia. Potilasta on tarkkailtava jatkuvasti infuusion ajan ja sen jälkeen mahdollisten allergisten reaktioiden varalta (ks. kohta Haittavaikutukset).

Infektio

Sairauden luonteen ja Atgam‑valmisteen immunosuppressiivisten vaikutusten takia opportunistiset infektiot (bakteeri- ja sieni-infektiot) ovat hyvin yleisiä. Myös sepsistä on raportoitu. Infektioiden riski suurenee, kun Atgam yhdistetään muihin immuunisalpaajiin. Viruksen (esimerkiksi sytomegaloviruksen [CMV], Epstein–Barrin viruksen [EBV] ja Herpes simplex -viruksen [HSV]) reaktivaation riski on suurentunut. Potilasta on seurattava tarkoin infektioon viittaavien löydösten varalta ja hoitoa annettava paikallisten suositusten mukaisesti.

Immuunivälitteiset reaktiot

Harvinaisissa tapauksissa Atgam‑valmisteen käytön yhteydessä on raportoitu vakavia immuunivälitteisiä reaktioita. Anafylaksiaan liittyviä kliinisiä oireita, muita infuusioon liittyviä reaktioita, seerumitautia ja näihin liittyviä oireita, kuten ihottuma, nivelkipu, kuume, vilunväristykset ja kipu, on raportoitu (ks. kohta Haittavaikutukset).

Jos potilaalla ilmenee systeeminen reaktio, kuten yleistynyt ihottuma, takykardia, dyspnea, hypotensio tai anafylaksia, Atgam‑valmisteen antoa ei saa jatkaa.

Kortikosteroidien ja antihistamiinien anto on suositeltavaa ennen Atgam‑infuusiota (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset). Antipyreetteja voidaan myös antaa Atgam-infuusion siedettävyyden parantamiseksi.

Sytokiinien vapautumisoireyhtymä

Sytokiinien vapautumisoireyhtymän riski on olemassa. Sytokiinien vapautumisoireyhtymä voi johtaa kuolemaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Anafylaksia- ja ihokoe

On erittäin suositeltavaa, että lääkkeen mahdollisille saajille tehdään ihokoe ennen hoidon aloittamista, jotta pystyttäisiin tunnistamaan potilaat, joilla on suurin systeemisen anafylaksian riski. Tämä koskee etenkin atooppisia potilaita. Konservatiivinen ja tavanomainen menetelmä on tehdä ensin epikutaaninen koe laimentamattomalla Atgam‑valmisteella. Jos tutkittavalle ei muodostu rakkulaa kymmenen minuutin kuluttua ihopistokokeesta, tee ihonsisäinen koe. Käytä kokeessa 0,02 ml keittosuolaliuoksella laimennettua Atgam‑valmistetta (tilavuussekoitussuhde 1:1 000) ja käytä verrokki-injektiossa sama määrä keittosuolaliuosta. Katso tulos 10 minuutin kuluttua. Jos Atgam‑valmisteen injektiokohdassa on läpimitaltaan 3 millimetrin kokoinen tai suurempi rakkula kuin verrokkina käytetyssä keittosuolaliuoksen injektiokohdassa (tai jos ihopistokoe on positiivinen), tulos viittaa kliiniseen herkkyyteen, jolloin systeemisen allergisen reaktion mahdollisuus on suurentunut.

Tämän kokeen merkitystä reaktioiden ennakoinnissa ei ole osoitettu kliinisesti. Allergisia reaktioita voi ilmetä myös potilailla, joiden ihokoe on negatiivinen. Edellä kuvatun ihokokeen avulla ei voida myöskään ennakoida sitä, kehittyykö potilaalle myöhemmin seerumitauti. Jos Atgam‑valmisteella tehty paikallinen ihokoe on positiivinen, vaihtoehtoisia hoitomuotoja on harkittava vakavasti. Hyöty-riskisuhde on arvioitava huolellisesti. Jos Atgam‑hoito katsotaan tarkoituksenmukaiseksi positiivisen paikallisen ihokokeen jälkeen, hoito on annettava laitoksessa, jossa on välittömästi saatavilla tehoelvytyslaitteet ja lääkäri, joka osaa hoitaa mahdollisesti hengenvaarallisia reaktioita (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Trombosytopenia ja neutropenia

Atgam-hoito voi pahentaa trombosytopeniaa ja neutropeniaa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Munuaisten ja maksan toimintakokeet

Atgam‑valmistetta saaneilla potilailla, joilla on aplastinen anemia ja muita hematologisia poikkeavuuksia, on havaittu poikkeavuuksia maksan ja munuaisten toimintakokeiden tuloksissa.

Rokotteiden samanaikainen käyttö

Rokotteilla suoritettavan immunisaation turvallisuutta ja tehoa yhdessä Atgam-hoidon kanssa ei ole tutkittu. Rokotusta ei suositella yhdessä Atgam-hoidon kanssa, koska rokotteiden teho voi heikentyä. Kyseessä olevan rokotteen valmisteyhteenvedosta on tarkistettava sopiva aikaväli rokotteen antamiselle ja immunosuppressiivisen hoidon antamiselle.

Apuaineet

Natriumsisältö

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per kokonaisannos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Atgam‑valmiste voidaan saattaa edelleen käyttökuntoon käyttämällä natriumia sisältäviä liuoksia (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet), joten tämä pitää ottaa huomioon potilaalle annettavista kaikista lähteistä saatavassa natriumin kokonaismäärässä.

Tartuntatautien aiheuttajat

Atgam valmistetaan hevosen plasmasta, ja valmistusprosessissa käytetään myös ihmisen verestä saatuja reagensseja.

Atgam‑valmisteen valmistusprosessissa käytetään tehokkaita viruspaneelimenetelmällä validoituja virusten inaktivointi- ja poistomenetelmiä, jotka poistavat kattavasti sekä ihmisen veriteitse tarttuvia viruksia että hevosen viruksia. Menetelmät kattavat täydellisen viruskirjon pienistä, vaipattomista viruksista (kuten parvovirukset ja hepatiitti A -virus) suuriin vaipallisiin viruksiin (kuten Herpes simplex -virus). Tästä huolimatta taudinaiheuttajien siirtymisen mahdollisuutta ei voida sulkea täysin pois, kun käytetään hevosen ja ihmisen verestä valmistettuja lääkevalmisteita. Tämä koskee myös tuntemattomia ja uusia viruksia ja muita taudinaiheuttajia.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Kun kortikosteroidien ja muiden immuunisalpaajien annosta pienennetään asteittain, joitakin aiemmin piilossa olleita reaktioita Atgam‑valmisteelle saattaa ilmetä. Potilaita on tällöin tarkkailtava huolellisesti Atgam‑hoidon aikana ja sen jälkeen.

Raskaus

On vain vähän tietoa hevosen anti-humaani-T-lymfosyytti-immunoglobuliinin käytöstä raskaana oleville naisille. Raskauksien lopputulosta ei voida määrittää. Eläinkokeissa on todettu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Näiden vaikutusten ei katsota olevan oleellisia ihmisille.

Varotoimenpiteenä on suositeltavaa välttää Atgam-valmisteen käyttöä raskauden aikana.

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vielä 10 viikon ajan sen jälkeen.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö hevosen anti-humaani-T-lymfosyytti-immunoglobuliini ihmisen rintamaitoon. Saatavilla olevien eläinkokeista saatujen toksikologisten tietojen perusteella hevosen anti-humaani-T-lymfosyytti-immunoglobuliini ei erity rintamaitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Koska riskiä imetettävälle lapselle ei voida sulkea pois, päätös imettämisen jatkamisesta tai Atgam‑hoidon keskeyttämisestä tai siitä pidättäytymisestä on tehtävä ottaen huomioon imetyksen hyödyt lapselle ja hoidon hyödyt naiselle.

Hedelmällisyys

Kun hevosen anti-humaani-T-lymfosyytti-immunoglobuliinia annettiin jaavanmakakeille (Macaca fascicularis) annoksina, jotka olivat verrattavissa kliinisissä tutkimuksissa käytettyihin annoksiin, antoon ei liittynyt urosten tai naaraiden hedelmällisyyden heikentymistä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Tutkimuksia vaikutuksesta ajokykyyn tai koneidenkäyttökykyyn ei ole tehty. Hevosen anti-humaani-T-lymfosyytti-immunoglobuliinilla on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Koska mahdollisia haittavaikutuksia saattaa ilmetä (kuten heitehuimausta, kouristuskohtauksia, sekavuustiloja ja pyörtymistä), ajettaessa ja koneita käytettäessä on noudatettava varovaisuutta.

Kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia (esiintyi yli 10 %:lla potilaista) ovat infektiot, neutropenia, seerumitauti, päänsärky, hypertensio, ripuli, ihottuma, nivelkipu, kuume, vilunväristykset, kipu, turvotus ja poikkeavat maksan toimintakokeiden tulokset (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Haittavaikutukset, joiden yleisyys on tuntematon, on raportoitu markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa.

Tarttuvia taudinaiheuttajia koskevat turvallisuustiedot, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavassa taulukossa on lueteltu haittavaikutukset MedDRA:n elinjärjestelmien ja suositeltujen termien mukaisesti.

Huomautus: Yleisyysluokat on määritetty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa alenevan vakavuuden mukaisessa järjestyksessä.

Pediatriset potilaat

Eri tutkimusmalleilla toteutettujen julkaistujen tutkimusten tiedot viittaavat siihen, että Atgam‑valmisteen turvallisuus aplastista anemiaa sairastavilla pediatrisilla potilailla on samankaltainen kuin aikuisilla, kun hoidossa käytettävä annostus on verrattavissa aikuisten annostukseen ja hoidon kesto on sama.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Atgam‑valmisteen biologisen luonteen takia on odotettavissa, että suurin siedetty annos vaihtelee eri potilailla.

Suurinta terapeuttista annosta ei ole selvitetty, joten Atgam‑valmisteen yliannostusta ei ole määritetty selkeästi. Jotkut aplastista anemiaa sairastavat potilaat ovat saaneet enintään 21 annosta ylimääräisenä vuoropäivähoitona toisten 14 päivän ajan. Toksikologisia oireita ei ilmennyt enemmän näillä annostuksilla; potilaan tarkkaa seurantaa kuitenkin suositellaan.

Akuutin myrkytyksen oireita tai myöhäisiä jälkiseurauksia ei havaittu, kun Atgam‑valmisteella hoidetulle yhdelle munuaisensiirtopotilaalle annettiin 7 000 mg:n kerta-annos.

Tunnettua vastalääkettä ei ole. Hoidon on oltava oireenmukaista.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: selektiiviset immunosuppressantit, ATC-koodi: L04AA03

Vaikutusmekanismi

Atgam koostuu vasta-aineista, jotka sitoutuvat useisiin erilaisiin proteiineihin lymfosyyttien pinnalla. Lisäksi Atgam sitoutuu granulosyytteihin, verihiutaleisiin ja luuydinsoluihin. Atgam‑valmisteen indusoiman immunosuppression mekanismi ei ole selvillä. Julkaistut tiedot viittaavat siihen, että ensisijainen mekanismi on verenkierron lymfosyyttien, suurimmalta osin T-lymfosyyttien, vaje. Lymfosyyttien vaje voi johtua komplementtiriippuvaisesta hajoamisesta ja/tai aktivaation indusoimasta apoptoosista. Lisäksi immunosuppressiota voi edesauttaa vasta-aineiden sitoutuminen lymfosyytteihin, mikä johtaa osittaiseen aktivaatioon ja T-lymfosyyttien anergian induktioon.

Atgam‑hoidon mekanismi aplastisen anemian hoidossa johtuu sen immunosuppressiivisista vaikutuksista. Lisäksi Atgam stimuloi suoraan hemotopoieettisten kantasolujen kasvua ja hematopoieettisten kasvutekijöiden vapautumista; näitä kasvutekijöitä ovat esimerkiksi interleukiini 3 ja granulosyytti-makrofagikasvutekijä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Atgam‑valmisteen käyttö kohtalaisen ja vaikean aplastisen anemian hoidossa perustuu viiteen kliiniseen tutkimukseen ja julkaistuihin raportteihin.

Atgam-valmistetta arvioitiin 5 kliinisessä tutkimuksessa, joihin rekrytoitiin yhteensä 332 potilasta, joilla oli aplastinen anemia ja jotka voitiin arvioida tehon suhteen. Näihin kuului potilaita, joiden aplastisen anemian syy oli idiopaattinen tai oletettavasti immunologinen, syy oli sekundaarinen, kuten hepatiitin jälkeinen, raskaus, kohtauksittainen yöllinen hemoglobinuria, ja muut syyt. Näistä 252 potilasta hoidettiin Atgam-valmisteella 160 mg/kg, joka annettiin yhtä suurina annoksina 4 tai 8 tai 10 vuorokauden aikana; 115 potilasta (46 %) sai Atgam-valmistetta ainoana immunosuppressiivisena valmisteena, kun taas 137 potilaalle (54 %) annettiin samanaikaisesti siklosporiinia (CsA).

Vasteluvut yksittäisissä tutkimuksissa vaihtelivat välillä 39–68 %, ja suuremmat vasteluvut nähtiin uudemmissa tutkimuksissa, joissa käytettiin CsA:ta (katso taulukko 3). Potilailla, joilla oli aplastinen anemia, jonka syyn tiedettiin tai epäiltiin olevan immunogeeninen, ja joille luuydinsiirto ei soveltunut, Atgam-hoito sai joissain tapauksissa aikaan osittaisen tai täydellisen hematologisen toipumisen ja pidensi elinaikaa.

160 mg/kg (kokonaisannos) annettuna 8 tai 10 vuorokauden aikana

Tutkimus 3-197, Tutkimus 3-198, Tutkimus 5000

Kolmessa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, jotka toteutettiin 1980-luvulla, 115 arvioitavissa olevaa potilasta, joilla oli kohtalainen (Tutkimus 3-197 ja Tutkimus 5000) tai vaikea (kaikki kolme tutkimusta) aplastinen anemia, ja joille luuydinsiirto ei soveltunut, annettiin eATG:tä 160 mg/painokilo 8 vuorokauden tai 10 vuorokauden ajan; potilaiden ikä oli 1–76 vuotta. eATG:llä hoidetuilla potilailla hematologinen vasteluku oli 39–52 % näissä kolmessa tutkimuksessa ja elossaololuvut olivat 50 % tai enemmän. Lisätietoja on taulukossa 3.

160 mg/kg (kokonaisannos) annettuna 4 vuorokauden aikana

(Scheinberg 2009)

Yhteensä 77 potilasta, joilla oli vaikea aplastinen anemia ja joiden ikä oli 4–78 vuotta, osallistui prospektiiviseen, satunnaistettuun tutkimukseen, jossa vertailtiin eATG-, siklosporiini (CsA)- ja sirolimuusihoitoa tavanomaiseen immunosuppressiiviseen eATG- ja CsA-hoitoon. Kolmekymmentäviisi potilasta sai eATG:tä, CsA:ta ja sirolimuusia ja 42 potilasta tavanomaista eATG- ja CsA-hoitoa. Laskimonsisäistä eATG:tä annettiin 40 mg/painokilo/vrk 4 vuorokauden ajan ja CsA:ta annettiin 10 mg/painokilo/vrk (15 mg/kg/vrk alle 12-vuotiailla lapsilla) 6 kuukauden ajan. Satunnaistamisen perusteella suun kautta annettavaa sirolimuusia annettiin aikuisille 2 mg/vrk tai lapsille (alle 40 kg) 1 mg/m²/vrk 6 kuukauden ajan. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli hematologinen vasteluku 3 kuukauden kohdalla. Hematologiseksi vasteeksi määriteltiin se, että vaikean aplastisen anemian (SAA) kriteerit eivät enää täyttyneet.

Kun kunkin hoitoryhmän 30:lle arvioitavissa olevalle potilaalle oli tehty suunniteltu väliaikainen analyysi, potilaiden ottaminen eATG-CsA-sirolimuusiryhmään lopetettiin, koska ehdollinen voima nollahypoteesin hylkäämistä varten oli alle 1 %. Kokonaisvasteluku 3 kuukauden kohdalla oli 37 % eATG-CsA-sirolimuusiryhmässä ja 57 % eATG-CsA-ryhmässä ja 6 kuukauden kohdalla 51 % eATG-CsA-sirolimuusiryhmässä ja 62 % eATG-CsA-ryhmässä. Potilaiden kokonaiselossaololuku 3 vuoden kohdalla oli 97 % eATG-CsA-sirolimuusiryhmässä ja 90 % eATG-CsA-ryhmässä. Lisätietoja on taulukossa 3.

(Scheinberg 2011)

Yhteensä 120 potilasta, jotka eivät olleet saaneet hoitoa aiemmin (60 potilasta kussakin hoitoryhmässä) ja joilla oli vaikea aplastinen anemia ja joiden ikä oli 2–77 vuotta, satunnaistettiin saamaan joko eATG:tä 40 mg/painokilo/vrk 4 vuorokauden ajan tai kanin antitymosyyttiglobuliinia (rATG) 3,5 mg/kg/vrk 5 vuorokauden ajan. Kussakin hoitoryhmässä annettiin myös CsA:ta 10 mg/kg/vrk (15 mg/kg/vrk alle 12-vuotiaille lapsille) jaettuina annoksina 12 tunnin välein vähintään 6 kuukauden ajan. Annosta säädettiin niin, että minimipitoisuus veressä oli 200–400 ng/ml. Ensisijainen päätetapahtuma oli hematologinen vaste 6 kuukauden kohdalla. Hematologiseksi vasteeksi määriteltiin se, että vaikean aplastisen anemian kriteerit eivät enää täyttyneet.

Havaittu hematologinen vasteluku 6 kuukauden kohdalla puolsi eATG:n käyttöä rATG:hen verrattuna (68 % eATG:llä, 37 % rATG:llä, [p < 0,001]). Kokonaiselossaololuku 3 vuoden kohdalla erosi merkitsevästi näissä kahdessa hoitoryhmässä: elossaololuku oli 96 % eATG-ryhmässä ja 76 % rATG-ryhmässä (p = 0,04), kun tiedot sensuroitiin kantasolusiirron aikaan, ja 94 % eATG-ryhmässä ja 70 % rATG-ryhmässä (p = 0,008), kun kantasolusiirtotapahtumia ei sensuroitu. Lisätietoja on taulukossa 3.

Lyhenne: OXY = oksimetoloni.

* Nämä kliiniset tutkimukset suoritettiin vuosina 1979–2010.

^a Hematologinen vaste määriteltiin eri tavalla eri tutkimuksissa; luottamusvälit on lisätty, jos ne olivat saatavilla.

^b Toimeksiantajan arvioima vaste.

^c Tutkijan arvioima vaste.

^d Tämä arvioitu elossaololuku perustuu niihin 21 tutkittavaan, jotka satunnaistettiin saamaan eATG:tä, sekä vielä 11 tutkittavaan, jotka saivat eATG:tä verrokkiryhmästä pois vaihtamisen jälkeen.

^e Vain potilaat, joilla oli vaikea aplastinen anemia.

^f CsA-hoito lopetettiin 6 kuukauden kohdalla rATG-ryhmässä.

^g Kantasolusiirron saaneiden tutkittavien tiedot sensuroitiin.

^h Kantasolusiirron saaneiden tutkittavien tietoja ei sensuroitu.

Hevosen IgG:tä vastaan kohdistuva vasta-aine arvioitiin kahdessa kliinisessä tutkimuksessa, jotka suoritettiin munuaissiirron saaneilla potilailla, joita hoidettiin Atgam-valmisteella; 9–37 %:lla hoidetuista potilaista näkyi havaittavissa olevia määriä hevosen IgG:tä vastaan kohdistuvia vasta-aineita. Hevosen vasta-aineeseen kohdistuvien vasta-aineiden muodostumisen esiintyvyys aplastista anemiaa sairastavilla potilailla ja niiden neutralointikyky on tuntematon ja sen kliinistä merkitystä ei ole määritetty.

Pediatriset potilaat

Eri tutkimusasetelmilla toteutettujen julkaistujen tutkimusten tiedot viittaavat siihen, että Atgam‑valmisteen teho aplastista anemiaa sairastavilla pediatrisilla potilailla on samankaltainen kuin aikuisilla, kun hoidossa käytettävä annostus on verrattavissa aikuisten annostukseen ja hoidon kesto on sama.

Erityisluvallisesta käytöstä saatujen tietojen perusteella hematologista vastetta ei kuitenkaan välttämättä saavuteta yhtä usein hyvin vaikeaa aplastista anemiaa sairastavilla 2–11 vuoden ikäisillä lapsilla verrattuna hyvin vaikeaa aplastista anemiaa sairastaviin sitä vanhempiin lapsiin tai aikuispotilaisiin.

Jakautuminen

Kun Atgam‑valmistetta infusoitiin 10–15 mg/painokilo/vrk, hevosen immunoglobuliinin keskimääräinen huippupitoisuus plasmassa (n = 27 munuaisensiirtopotilasta) oli 727 ± 310 mikrog/ml.

Eliminaatio

Hevosen anti-humaani-T-lymfosyytti-immunoglobuliinin puoliintumisaika munuaisensiirtopotilailla infuusion jälkeen oli 5,7 ± 3,0 vuorokautta. Puoliintumisajan vaihtelualue oli 1,5–13 vuorokautta.

Erityispotilasryhmät

Etninen tausta

Eräässä kliinisessä tutkimuksessa selvitettiin Atgam-valmisteen farmakokinetiikkaa 6 aikuisella japanilaisella potilaalla, joilla oli keskivaikea tai vaikea aplastinen anemia. Annettaessa valmistetta infuusiona laskimoon annoksena 10 mg/painokilo/vrk (n = 3) tai 20 mg/painokilo/vrk (n = 3) 8 päivän ajan, keskimääräinen pitoisuus 8. päivänä 1 tunti infuusion päättymisen jälkeen oli 1180 ± 240 mikrog/ml (annos 10 mg/painokilo/vrk) ja 2060 ± 340 mikrog/ml (annos 20 mg/painokilo/vrk). Näillä potilailla ilmeinen eliminaation puoliintumisaika viimeisen annoksen jälkeen oli 1,3–6 vuorokautta.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta sekä hedelmällisyyttä koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Hevosen anti-humaani-T-lymfosyytti-immunoglobuliinilla ei ole tehty karsinogeenisuutta ja pre- ja postnataalista kehitystä koskevia tutkimuksia.

Raskaus

Atgam ei ollut alkiotoksinen, sikiötoksinen tai teratogeeninen rotilla käytettäessä samankaltaisia annoksia kuin ihmisillä. Apinoilla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa Atgam oli alkiotoksinen ja sikiötoksinen. Toksisia vaikutuksia havaittiin emolle aiheutuneen toksisuuden yhteydessä (Atgam-annoksella 20 mg/kg/vrk, kun emon kuolemia ilmeni annoksella 40 mg/kg/vrk). Sikiökuolemia ilmeni emoilla, joille annettiin hoitoa organogeneesin ensimmäisen vaiheen aikana, mutta ei emoilla, joille annettiin hoitoa organogeneesin jälkimmäisen vaiheen aikana. Emon ja sikiöiden kuolemien katsottiin johtuvan emon anemiasta, jonka syynä oli ihmisiltä puuttuva punasoluantigeeni. Siksi tämän toksisuuden ei katsottu olevan oleellinen ihmisen sikiön kehitykselle.

Imetys

Eläinkokeissa Atgam‑valmistetta ei havaittu määritysrajan saavuttavina pitoisuuksina imettävien jaavanmakakien rintamaidossa.

Glysiini

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Natriumhydroksidi (pH:n säätöön)

Suolahappo (pH:n säätöön)

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Avaamattomat ampullit

2 vuotta.

Kemiallinen ja fysikaalinen stabiilisuus käytössä on osoitettu 24 tunnin ajan 25 °C:n lämpötilassa. Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä heti, ellei avaus- ja laimennusmenetelmä sulje pois mikrobikontaminaation riskiä. Jos sitä ei käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja ‑olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

Avaamattomat ampullit

Säilytä jääkaapissa (2 °C - 8 °C). Ei saa jäätyä. Pidä ampullit ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika ja Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ATGAM infuusiokonsentraatti, liuosta varten
50 mg/ml (L:ei) 5 x 5 ml (3282,31 €)

PF-selosteen tieto

5 ml konsentraattia liuosta varten ampullissa (tyypin 1 lasia).

Pakkauskoko: 5 ampullia.

Valmisteen kuvaus:

Läpinäkyvä tai hiukan opalisoiva, väritön tai vaaleanpunertava tai vaaleanrusehtava steriili vesiliuos, johon voi muodostua hiukan rakeista tai hiutaleista sakkaa. Laimennettava ennen antoa.

Liuoksen pH on alueella 6,4–7,2 ja osmolaliteetti on ≥ 240 mOsm/kg.

Infuusioliuoksen valmistus

Atgam on gammaglobuliinivalmiste, joten sekä konsentraatti että laimennettu liuos on tarkastettava silmämääräisesti hiukkasten ja värjäytymien varalta ennen antoa, jos tarkastaminen on liuoksen ja pakkauksen suhteen mahdollista. Konsentraatti ja laimennettu liuos ovat läpinäkyviä tai hiukan opalisoivia, värittömiä tai vaaleanpunertavia tai vaaleanrusehtavia ja niihin kumpaankin voi muodostua hiukan rakeista tai hiutaleista sakkaa säilytyksen aikana.

Atgam‑valmistetta ei saa ravistaa laimennettuna eikä laimentamattomana, koska se voi aiheuttaa runsasta vaahtoamista ja/tai proteiinin denaturoitumista. Atgam-konsentraatti on laimennettava ennen infuusiota kääntämällä steriilin laimentimen säiliö ylösalaisin niin, että laimentamaton Atgam ei pääse kosketuksiin säiliössä olevan ilman kanssa.

Lisää Atgam‑valmisteen kokonaisvuorokausiannos ylösalaisin käännettyyn pulloon tai pussiin, jossa on jotakin alla luetelluista steriileistä laimentimista:

• 0,9-prosenttinen natriumkloridiliuos
• glukoosiliuos/natriumkloridiliuos:
  • 50 mg/ml (5 %) glukoosia 0,45-prosenttisessa (4,5 mg/ml) natriumkloridiliuoksessa
  • 50 mg/ml (5 %) glukoosia 0,225-prosenttisessa (2,25 mg/ml) natriumkloridiliuoksessa.

Atgam‑valmisteen mahdollisen sakkautumisen takia sitä ei ole suositeltavaa laimentaa pelkästään glukoosiliuoksella (ks. kohta Yhteensopimattomuudet).

Laimennetun Atgam‑valmisteen suositeltu pitoisuus valitussa laimentimessa on 1 mg/ml. Atgam‑valmisteen pitoisuus liuoksessa saa olla enintään 4 mg/ml.

Laimennettua Atgam-liuosta on käänneltävä tai pyöriteltävä hellävaroen, jotta se sekoittuu perusteellisesti.

Laimennettuna vain laskimoon.

Laimennetun Atgam‑valmisteen on annettava lämmetä huoneenlämpöiseksi (20 °C - 25 °C) ennen infuusiota. Infuusiotilavuus voi olla 250–500 ml. Atgam on annettava suurivirtauksiseen keskuslaskimoon letkusuodattimen (0,2–1,0 mikronia) läpi.

Letkusuodatinta (ei toimiteta mukana) on käytettävä kaikissa Atgam‑infuusioissa, jotta potilaalle ei anneta liukenematonta ainetta, jota voi muodostua valmisteeseen säilytyksen aikana.

Liuos on suositeltavaa käyttää heti laimennuksen jälkeen. Laimennettua Atgam‑valmistetta on säilytettävä huoneenlämmössä (20 °C - 25 °C), jos sitä ei käytetä välittömästi. Laimennetun liuoksen kokonaissäilytysaika saa olla enintään 24 tuntia (infuusioaika mukaan lukien).

Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä heti, jos avaus- ja laimennusmenetelmä ei poista mikrobikontaminaation riskiä.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ATGAM infuusiokonsentraatti, liuosta varten
50 mg/ml 5 x 5 ml

• Ei korvausta.

L04AA03

03.10.2023