TIZANIDIN ORION tabletti 2 mg, 4 mg

2 mg: yksi tabletti sisältää 2 mg titsanidiinia (titsanidiinihydrokloridina)

4 mg: yksi tabletti sisältää 4 mg titsanidiinia (titsanidiinihydrokloridina)

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

2 mg: yksi tabletti sisältää laktoosia 47,21 mg

4 mg: yksi tabletti sisältää laktoosia 94,42 mg

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti.

Kivuliaat lihasspasmit

• joihin liittyy selkärangan staattisia ja toiminnallisia häiriöitä (servikaali- ja lumbaalisyndroomat)
• leikkauksen jälkeen, esim. kaularangan välilevytyräleikkaus tai lonkan tulehdukselliseen sairauteen liittyvä leikkaus

Spastisuus, joka johtuu neurologisista häiriöistä

• kuten multippeliskleroosista, kroonisista selkäydinsairauksista, selkäytimen degeneratiivisista sairauksista, aivohalvauksesta ja CP-aivovauriosta*.
  * aikuispotilailla, joilla on lapsena todettu CP-aivovaurio.

Annostus

Titsanidiinilla on kapea terapeuttinen alue ja plasman titsanidiinipitoisuuksissa on suuri potilaiden välinen vaihtelevuus, minkä takia annoksen sovittaminen potilaan tarpeen mukaan on tärkeää.

2 mg:n aloitusannos kolme kertaa päivässä saattaa pienentää haittavaikutusten riskiä. Annoksen lisääminen tulee sovittaa huolellisesti potilaan yksilöllisen tarpeen mukaan.

Kivuliaiden lihasspasmien lievittäminen

Tavallinen annos on 2–4 mg kolme kertaa vuorokaudessa. Vaikeissa tapauksissa voidaan ottaa 2–4 mg:n ylimääräinen annos illalla päiväaikaisen uneliaisuuden minimoimiseksi.

Neurologisista häiriöistä johtuva spastisuus

Alkuannos ei saisi ylittää 6 mg:aa vrk:ssa jaettuna kolmeen osa-annokseen. Annosta voidaan suurentaa asteittain 2–4 mg:lla kahdesti viikossa tai viikon välein. Optimaalinen terapeuttinen vaste saadaan yleensä 12–24 mg:n vuorokausiannoksilla, jotka annetaan 3–4 osa-annoksena. Enimmäisannosta 36 mg vuorokaudessa ei pidä ylittää.

Pediatriset potilaat

Titsanidiinin käytöstä alle 18-vuotiaille potilaille on vain vähän kokemusta, eikä tätä lääkevalmistetta suositella käytettäväksi tässä ikäryhmässä.

Iäkkäät potilaat (65-vuotiaat ja sitä vanhemmat)

Käyttökokemus titsanidiinista iäkkäiden potilaiden hoidossa on vähäinen. Sen vuoksi suositellaan lääkityksen aloittamista pienimmällä annoksella ja annoksen suurentamista pienin lisäyksin titsanidiinin siedettävyyden ja tehon mukaan.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 25 ml/min) sairastavien hoito aloitetaan annoksella 2 mg kerran vuorokaudessa. Annoksen suurentaminen tulee tehdä pienin lisäyksin siedettävyyden ja tehon mukaan. Jos tehoa on parannettava, on suositeltavaa lisätä ensin kerran vuorokaudessa annettavaa annosta ennen antovälin tihentämistä. Näiden potilaiden munuaistoimintaa on seurattava tarpeen mukaan.

Maksan vajaatoiminta

Titsanidiini on vasta-aiheinen potilaille, joiden maksan toiminta on merkittävästi heikentynyt (ks. kohta Vasta-aiheet). Titsanidiini metaboloituu laajalti maksassa ja tietoa siitä tämän potilasryhmän osalta on vähän (ks. kohta Farmakokinetiikka). Titsanidiinin käytön on ajateltu olevan yhteydessä maksan toimintatutkimuksissa saatuihin poikkeaviin mutta käytön lopettamisen jälkeen palautuviin arvoihin (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Titsanidiinia täytyy käyttää varoen potilailla, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta. Lääkitys on aloitettava pienimmällä annoksella. Sen jälkeen annostusta lisätään varovasti ja potilaan sietokyvyn mukaan.

Lääkityksen keskeyttäminen

Jos titsanidiinihoito on lopetettava, annosta täytyy pienentää vähitellen, erityisesti potilailla, jotka ovat saaneet suuria annoksia pitempiä aikoja rebound-hypertonian ja takykardian riskin minimoimiseksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Antotapa

Suun kautta.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Voimakkaasti huonontunut maksan toiminta, aminotransferaasin nousu jatkuvasti kolminkertaiseksi normaaliarvon ylärajaan verrattuna (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Titsanidiinin ja voimakkaiden CYP1A2-estäjien, kuten fluvoksamiinin tai siprofloksasiinin, samanaikainen käyttö on vasta-aiheista vaikeiden haittavaikutusten, mukaan lukien voimakkaan hypotension, vuoksi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Varovaisuutta on noudatettava annettaessa titsanidiinia QT(c)-välin pidentymistä aiheuttavien lääkkeiden kanssa.

CYP-estäjät

Titsanidiinin samanaikaista käyttöä kohtalaisten CYP1A2-estäjien kanssa ei suositella (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset). Varovaisuutta on noudatettava annettaessa titsanidiinia samanaikaisesti CYP1A2-estäjien kanssa. Titsanidiinin yhteiskäyttö fluvoksamiinin tai siprofloksasiinin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Hypotensio

Hypotensiota voi esiintyä titsanidiinihoidon aikana (ks. kohta Haittavaikutukset) sekä yhteisvaikutuksena CYP1A2-estäjien ja/tai verenpainetta alentavien lääkkeiden kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Voimakkaita hypotension ilmenemismuotoja, kuten tajunnan menetystä ja verenkiertokollapsia, on todettu.

Lääkityksen keskeyttämisestä johtuva oireyhtymä

Kun titsanidiinia on käytetty pitkään, ja/tai suuria päivittäisiä annoksia, ja/tai samanaikaisesti verenpainetta alentavien lääkkeiden kanssa, on äkillisen titsanidiini-hoidon keskeyttämisen jälkeen todettu rebound-hypertensiota ja takykardiaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Ääritapauksissa rebound-hypertensio voi aiheuttaa aivoverenkierron häiriön. Titsanidiinihoitoa ei saa lopettaa äkillisesti, vaan lopettamisen tulisi tapahtua asteittain (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset).

Maksan vajaatoiminta

Titsanidiinihoidon yhteydessä on raportoitu maksan toimintahäiriöitä, mutta harvoin alle 12 mg:n annoksilla. Maksan toimintakokeita on seurattava kuukausittain hoidon neljän ensimmäisen kuukauden aikana kaikilta niiltä potilailta, jotka saavat vähintään 12 mg:n annoksen sekä niiltä, joille kehittyy maksan vajaatoimintaan viittaavia oireita, kuten selittämätöntä pahoinvointia, anoreksiaa tai väsymystä. Tizanidin Orion -hoito on lopetettava, jos seerumin ALAT (alaniiniaminotransferaasi) - ja/tai ASAT (aspartaattiaminotransferaasi) -arvot ovat jatkuvasti kolme kertaa suurempia kuin viitealueen yläraja.

Munuaisten vajaatoiminta

Potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 25 ml/min), titsanidiinin systeeminen altistus voi kohota jopa kuusinkertaiseksi verrattuna potilaisiin, joilla on normaali munuaisten toiminta. Sen vuoksi suositellaan hoidon aloittamista 2 mg:lla kerran vuorokaudessa. Annosta nostetaan asteittain siedettävyyden ja tehon mukaan. Jos titsanidiinin tehoa halutaan parantaa, on suositeltavaa ensin nostaa päivittäistä kerta-annosta ennen päivittäisten lääkkeenottokertojen lisäystä.

Yliherkkyysreaktiot

Yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien anafylaksiaa, angioedeemaa, dermatiittia, ihottumaa, nokkosihottumaa, kutinaa ja punoitusta on raportoitu titsanidiinin käytön yhteydessä. Potilaan huolellista tarkkailua suositellaan ensimmäisen annoksen annostelun jälkeen. Jos havaitaan anafylaksiaa tai angioedeemaa, johon liittyy anafylaktinen shokki tai hengitysvaikeus, Tizanidin Orion -hoito on lopetettava ja aloitettava asianmukainen hoito.

Apuaineet

Tizanidin Orion ‑tabletit sisältävät laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta.

CYP1A2:n toimintaa estävien lääkkeiden samanaikainen anto voi nostaa titsanidiinin pitoisuutta plasmassa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Titsanidiinin kohonnut pitoisuus plasmassa voi aiheuttaa yliannostuksen oireita, kuten QT(c):n pidentymistä (ks. myös kohta Yliannostus). CYP1A2:n toimintaa lisäävien lääkkeiden samanaikainen anto voi pienentää titsanidiinin pitoisuutta plasmassa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Pienemmät titsanidiinin pitoisuudet plasmassa voivat alentaa Tizanidin Orion -tablettien terapeuttista vaikutusta.

Yhteisvaikutuksia, jotka aiheuttavat vasta-aiheen

Titsanidiinin yhtäaikainen käyttö fluvoksamiinin tai siprofloksasiinin, jotka ovat CYP450 1A2-estäjiä ihmisellä, kanssa on vasta-aiheista. Yhtäaikaisessa käytössä fluvoksamiini nosti titsanidiinin AUC-arvoa 33-kertaisesti ja siprofloksasiini 10-kertaisesti (ks. kohta Vasta-aiheet). Kliinisesti merkitsevää, pidentynyttä verenpaineen laskua voi esiintyä, mikä voi aiheuttaa uneliaisuutta, heitehuimausta ja alentunutta psykomotorista suorituskykyä mukaan lukien kooman (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yhteisvaikutusten takia yhteiskäyttöä ei suositella

Titsanidiinin yhtäaikaista käyttöä muiden CYP1A2-estäjien, kuten eräiden rytmihäiriölääkkeiden (amiodaroni, meksiletiini, propafenoni), simetidiinin, eräiden fluorokinolonien (enoksasiini, pefloksasiini, norfloksasiini), rofekoksibin, oraalisten ehkäisyvalmisteiden ja tiklopidiinin, kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Titsanidiinin samanaikainen käyttö (suurina annoksina) muiden QT(c)-aikaa pidentävien lääkeaineiden (esim. sisapridi, amitriptyliini ja atsitromysiini) kanssa ei ole suositeltavaa.

Yhteisvaikutukset, jotka on otettava huomioon

Verenpainetta alentavat lääkevalmisteet

Jos titsanidiinia käytetään samanaikaisesti verenpainelääkkeiden, myös diureettien, kanssa, se saattaa toisinaan aiheuttaa hypotoniaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) ja bradykardiaa. Kun titsanidiinia on annettu yhtä aikaa verenpainetta alentavien lääkkeiden kanssa, on titsanidiinihoidon äkillisen keskeyttämisen jälkeen joillakin potilailla todettu rebound-hypertoniaa ja takykardiaa. Ääritapauksissa rebound-hypertonia voi aiheuttaa aivoverenkierron häiriön (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Rifampisiini

Titsanidiinin samanaikainen käyttö rifampisiinin kanssa aiheuttaa 50 %:n laskun titsanidiinin pitoisuuksissa. Sen vuoksi titsanidiinin terapeuttinen vaikutus saattaa pienentyä rifampisiinihoidon aikana, millä saattaa olla kliinistä merkitystä joillekin potilaille. Pitkää yhtäaikaista hoitoa titsanidiinilla ja rifampisiinilla pitää välttää tai Tizanidin Orion -tablettien annos täytyy määrittää (lisätä) huolellisesti.

Tupakointi

Titsanidiinin antaminen tupakoiville miehille (yli 10 savuketta päivässä) aiheutti noin 30 %:n alenemisen titsanidiinin systeemisessä altistuksessa. Pitkäaikainen Tizanidin Orion -hoito tupakoiville miehille voi vaatia tavanomaisia annoksia suuremmat annokset.

Alkoholi

Titsanidiinihoidon aikana alkoholin käyttöä pitää rajoittaa tai välttää, koska alkoholi voi lisätä haittavaikutusten riskiä (esim. sedaatiivista vaikutusta tai hypotoniaa). Alkoholi voi tehostaa titsanidiinin keskushermostoa lamaavia vaikutuksia.

Muut mahdolliset yhteisvaikutukset

Sedatiivit tai keskushermostoon vaikuttavat lääkkeet (esim. bentsodiatsepiinit, baklofeeni) tai muut lääkkeet, kuten antihistamiinit, saattavat myös voimistaa titsanidiinin rauhoittavaa vaikutusta.

Titsanidiinin käyttö ei ole suositeltavaa muiden alfa-2 adrenergisten agonistien (kuten klonidiinin) kanssa niiden potentiaalisen additiivisen verenpainetta alentavan vaikutuksen takia.

Raskaus

Yhteenveto riskistä

On vain vähän kokemusta titsanidiinin käytöstä raskaana oleville naisille. Titsanidiinia ei siksi pidä käyttää raskauden aikana, elleivät hyödyt selvästi ylitä riskejä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Eläinkokeet

Reproduktiotutkimuksia suoritettiin rotilla ja kaniineilla, eikä niissä saatu todisteita teratogeenisuudesta. Naarasrotilla annokset 10 mg ja 30 mg/kg/vrk lisäsivät tiineyden kestoa. Prenataalinen ja postnataalinen poikaskato lisääntyi ja kasvun hidastumista esiintyi. Näillä annoksilla emoilla oli lihasrelaksaation ja sedaation oireita. Kehon pinta-alaan perustuen annokset olivat 2,2- ja 6,7-kertaiset suurimpaan ihmisille suositeltuun annokseen 0,72 mg/kg/vrk nähden.

Imetys

Yhteenveto riskistä

Vain pieniä määriä titsanidiinia erittyy eläinten maitoon. Koska ihmisiä koskevia tietoja on vain vähän, naisten ei pidä käyttää titsanidiinia rintaruokinnan aikana.

Raskaustestit

Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, suositellaan raskaustestiä ennen titsanidiinihoidon aloittamista.

Ehkäisy

Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on kerrottava, että suoritetut eläinkokeet ovat osoittaneet titsanidiinin olevan haitallinen kehittyvälle sikiölle. Seksuaalisesti aktiivisille naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, suositellaan tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöä (menetelmiä, joilla raskauden todennäköisyys on alle 1 %) titsanidiinihoidon aikana ja vähintään yhden vuorokauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen.

Hedelmällisyys

Ei ole olemassa tietoja titsanidiinin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen.

Eläinkokeet

Urosrotilla ei todettu fertiliteetin heikkenemistä annoksella 10 mg/kg/vrk eikä naarasrotilla annoksella 3 mg/kg/vrk (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Fertiliteetti aleni urosrotilla annoksella 30 mg/kg/vrk ja naarasrotilla annoksella 10 mg/kg/vrk. Kehon pinta-alaan perustuen annokset olivat 6,7- ja 2,2-kertaiset suurimpaan ihmisille suositeltuun annokseen 0,72 mg/kg/vrk nähden. Näillä annoksilla todettiin vaikutuksia emojen käyttäytymiseen ja kliinisiä oireita, kuten huomattavaa sedaatiota, painon laskua ja ataksiaa.

Potilaiden, joilla ilmenee uneliaisuutta, huimausta tai merkkejä tai oireita hypotoniasta, on pidättäydyttävä erityistä valppautta vaativista toiminnoista esim. ajoneuvojen ajamisesta tai koneiden parissa työskentelemisestä.

Kliinisissä tutkimuksissa ja spontaaneista raporteista ilmenneet haittavaikutukset (taulukko 1) on luokiteltu MedDRA:n elinjärjestelmäluokituksen mukaan. Haittavaikutukset on luokiteltu yleisyysluokkien alle esiintymistiheyden mukaan, yleisimmät haittavaikutukset ensin mainittuna, seuraavan yleisyysluokituksen mukaisesti: Hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Jokaisessa yleisyysluokassa haittavaikutukset on esitetty vakavuusasteen mukaan vakavimmasta vähiten vakavaan.

Taulukko 1

Pienillä annoksilla, kuten niillä, joita suositellaan kivuliaiden lihasspasmien lievitykseen, on raportoitu uneliaisuutta, uupumusta, huimausta, suun kuivumista, verenpaineen laskua, pahoinvointia, maha-suolikanavan häiriöitä ja transaminaasiarvojen nousua. Nämä haittavaikutukset olivat yleensä lieviä ja ohimeneviä.

Spastisuuden hoitoon suositelluilla suuremmilla annoksilla esiintyi samoja haittavaikutuksia, joita raportoitiin pienillä annoksilla, mutta niitä esiintyi useammin ja ne olivat voimakkaampia. Ne olivat kuitenkin harvoin niin vakavia, että olisivat vaatineet hoidon keskeyttämistä.

Lisäksi seuraavia haittavaikutuksia voi esiintyä: QT(c)-välin pidentyminen ja kääntyvien kärkien takykardia, hypotensio, bradykardia, lihasheikkous, unettomuus, unihäiriöt, hallusinaatiot ja akuutti hepatiitti.

Spontaanisti raportoidut ja kirjallisuudessa kuvatut haittavaikutukset (yleisyys tuntematon)

Titsanidiinista on raportoitu seuraavia haittavaikutuksia myyntiluvan myöntämisen jälkeen spontaani-ilmoituksista ja kirjallisuudesta. Koska näitä haittavaikutuksia on ilmoitettu vapaaehtoisesti määrittelemätöntä kokoa olevasta populaatiosta ja niihin liittyy sekoittavia tekijöitä, ei ole mahdollista luotettavasti arvioida niiden yleisyyttä (mikä sen vuoksi on esitetty termillä ”tuntematon”). Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA:n elinjärjestelmäluokituksen mukaan.

Taulukko 2 Alla luetteloituja haittavaikutuksia havaittiin titsanidiinin myyntiluvan myöntämisen jälkeen, ja ne perustuvat spontaaneihin raportteihin ja kirjallisuuteen

Lääkityksen keskeyttämisestä johtuva oireyhtymä

Hoidon äkillisen keskeyttämisen yhteydessä on raportoitu rebound-hypertensiota ja takykardiaa. Ääritapauksissa rebound-hypertensio saattaa aiheuttaa aivoverenkierron häiriön (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Kliininen kokemus on vähäistä. Kun aikuinen potilas nieli eräässä tapauksessa 400 mg titsanidiinia, hän toipui yliannostuksesta ilman seuraamuksia.

Oireet: Pahoinvointi, oksentelu, hypotensio, QT(c):n pidentyminen, kääntyvien kärkien takykardia, heitehuimaus, uneliaisuus, mioosi, levottomuus, hengitysvaikeudet, kooma.

Hoito: Yleiset elintoimintoja tukevat toimenpiteet ovat aiheellisia, ja vielä imeytymätön lääkeaine on pyrittävä poistamaan ruoansulatuselimistöstä suurilla annoksilla lääkehiiltä. Tehostetun diureesin otaksutaan nopeuttavan titsanidiinin eliminaatiota. Jatkohoidon tulisi olla oireenmukaista.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: lihasrelaksantit, muut keskushermostoon vaikuttavat lääkeaineet. ATC-koodi: M03BX02

Vaikutusmekanismi

Titsanidiini on sentraalisesti vaikuttava luurankolihasrelaksantti. Sen pääasiallinen vaikutuskohta sijaitsee selkäytimessä, missä se tutkimusten mukaan, presynaptisia alfa2-reseptoreita stimuloimalla, estää N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptoreita stimuloivien kiihottavien aminohappojen vapautumisen. Näin estyy liiallista lihastonusta aiheuttavien polysynaptisten signaalien transmissio spinaalisella interneuronitasolla ja lihastonus vähenee.

Lihaksia relaksoivien ominaisuuksiensa lisäksi titsanidiinilla on kohtalainen sentraalinen analgeettinen vaikutus.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Titsanidiini on tehokas sekä äkillisissä kivuliaissa lihasspasmeissa että spinaalista ja serebraalista alkuperää olevassa kroonisessa spastisuudessa. Se vähentää vastusta passiivisille liikkeille, lievittää spasmeja ja klonusta sekä voi lisätä tahdonalaista voimaa.

Antispastinen vaikutus (mitattuna Ashworthin asteikolla ja pendulum-testillä) ja titsanidiinin haittavaikutukset (sydämen syke ja verenpaine) riippuvat plasman titsanidiinipitoisuuksista.

Imeytyminen

Titsanidiini imeytyy nopeasti, ja huippupitoisuus plasmassa saavutetaan noin tunnin kuluttua annon jälkeen. Tabletin keskimääräinen absoluuttinen hyötyosuus on noin 34 % (vaihtelukerroin 38 %), mikä johtuu laajasta ensikierron aineenvaihdunnasta. Titsanidiinin keskihuippupitoisuus plasmassa (C_max) on 12,3 ng/ml (vaihtelukerroin 10 %) 4 mg:n kerta-annoksen jälkeen ja 15,6 ng/ml (vaihtelukerroin 13 %) toistetun 4 mg:n annoksen jälkeen.

Samanaikaisella ruoan nauttimisella ei ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta titsanidiinin farmakokineettiseen profiiliin (4 mg:n tabletilla). Vaikka C_max on noin 1/3 suurempi, kun tabletti annetaan ruoan kanssa, sillä ei liene kliinistä merkitystä eikä se vaikuta merkitsevästi imeytymiseen (AUC).

Jakautuminen

Keskimääräinen vakaan tilan jakautumistilavuus (VSS) iv-annon jälkeen on 2,6 l/kg (vaihtelukerroin 21 %). Vain noin 30 % titsanidiinista sitoutuu plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Titsanidiini metaboloituu maksassa nopeasti ja laajalti (noin 95 %). Titsanidiini metaboloituu in vitro pääasiassa sytokromi P450 1A2:n välityksellä. Metaboliitit eivät ole aktiivisia.

Eliminaatio

Titsanidiini eliminoituu systeemisestä kierrosta ja keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika on 2–4 tuntia. Titsanidiini erittyy pääasiassa munuaisten kautta metaboliitteina (noin 70 % annoksesta). Muuttumatonta lääkeainetta erittyy munuaisten kautta vain noin 4,5 %.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Titsanidiinilla on lineaarinen farmakokinetiikka annoksilla 4–20 mg.

Erityiset potilasryhmät

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin puhdistuma < 25 ml/min), keskimääräinen huippupitoisuus plasmassa oli kaksi kertaa suurempi kuin terveillä vapaaehtoisilla, ja lopullinen puoliintumisaika pidentyi noin 14 tuntiin, mikä johti paljon suurempiin (keskimäärin noin 6-kertaisiin) AUC-arvoihin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta

Tällä potilasryhmällä ei ole suoritettu erityisiä tutkimuksia. Koska titsanidiini metaboloituu laajalti maksassa CYP1A2-entsyymin vaikutuksesta, maksan toiminnan heikentyminen voi lisätä sen systeemistä altistusta. Titsanidiini on vasta-aiheinen potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Vasta-aiheet).

Iäkkäät (65-vuotiaat ja sitä vanhemmat)

Farmakokineettinen tieto tästä potilasryhmästä on vähäinen.

Sukupuolen vaikutukset

Sukupuolella ei ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta titsanidiinin farmakokinetiikkaan.

Etnisen taustan vaikutukset

Etnisen taustan ja rodun vaikutusta titsanidiinin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

Farmakologista turvallisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Kerta-annosten akuutti toksisuus

Titsanidiinin akuutti toksisuus on vähäinen. Yliannostuksen merkkejä nähtiin kerta-annoksilla ja ne liittyivät lääkeaineen farmakologiseen vaikutukseen.

Toistettujen annosten toksisuus

Rotilla tehdyssä 13 viikkoa kestäneessä peroraalisessa toksisuuskokeessa annettiin ravinnossa keskimäärin 1,7; 8 ja 40 mg/kg/vrk päiväannoksia. Tärkeimmät löydökset liittyivät keskushermoston stimulaatioon (esimerkiksi motorinen kiihtyminen, aggressiivisuus, vapina ja kouristukset) ja ne esiintyivät lähinnä vain suurimmilla annoksilla.

Koirilla tehdyssä 13 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa annettiin 0,3, 1 ja 3 mg/kg/vrk kapseleissa ja 52 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa annoksia, jotka olivat 0,15, 0,45 ja 1,5 mg/kg/vrk. Elektrokardiogrammin (EKG) muutokset ja keskushermostovaikutukset, joita havaittiin, kun vuorokausiannokset olivat 1 mg/kg tai enemmän, liittyvät lääkkeen korostuneisiin farmakologisiin vaikutuksiin. Vuorokausiannoksilla 1 mg/kg tai enemmän havaittuun seerumin ALAT-arvon ohimenevään suurenemiseen ei liittynyt histopatologisia löydöksiä, mutta tämä viittaa siihen, että maksa on potentiaalinen kohde-elin.

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus

Erilaiset in vitro ja in vivo -analyysit eivät antaneet näyttöä titsanidiinin mahdollisesta mutageenisuudesta.

Karsinogeenisuudesta ei tullut esiin näyttöä hiirillä ja rotilla, kun rotille annettiin titsanidiinia ravinnossa enintään 9 mg/kg/vrk ja hiirille enintään 16 mg/kg/vrk.

Lisääntymistoksisuus

Teratogeenisuutta ei ollut rotilla annoksella 3 mg/kg/vrk ja kaniineilla annoksella 30 mg/kg/vrk. Annokset 10 mg ja 30 mg/kg/vrk lisäsivät tiineyden kestoa naarasrotilla. Prenataalista ja postnataalista poikaskatoa havaittiin ja kehityksen hidastumista esiintyi. Näillä annoksilla emoilla oli merkittäviä lihasrelaksaation ja sedaation oireita.

Laktoosi

Selluloosa, mikrokiteinen

Piidioksidi, kolloidinen, vedetön

Steariinihappo

Ei oleellinen.

3 vuotta

Säilytä alle 30 °C.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TIZANIDIN ORION tabletti
2 mg (L:kyllä) 30 fol (2,61 €), 100 fol (6,72 €)
4 mg (L:kyllä) 30 fol (7,29 €), 100 fol (22,90 €)

PF-selosteen tieto

PVC/PVdC/alumiini-läpipainopakkaus.

Läpipainopakkauksessa on 15, 20, 30, 100 tai 120 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

2 mg: Valkoinen tai lähes valkoinen, soikea, litteä, viistoreunainen tabletti, jossa on toisella puolella koodi R179 ja toisella puolella jakouurre.

4 mg: Valkoinen tai lähes valkoinen, soikea, litteä, viistoreunainen tabletti, jossa on toisella puolella koodi R180 ja toisella puolella ristiuurre.

Jakouurre on tarkoitettu vain nielemisen helpottamiseksi eikä tabletin jakamiseksi yhtä suuriin annoksiin.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

TIZANIDIN ORION tabletti
2 mg 30 fol, 100 fol
4 mg 30 fol, 100 fol

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). MS-tauti (109), Älyllisesti kehitysvammaisilla esiintyvät käyttäytymisen häiriöt (113).
• Peruskorvaus (40 %).

M03BX02

07.11.2022