Vertaa PF-selostetta

CLARITHROMYCIN KRKA tabletti, kalvopäällysteinen 250 mg, 500 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

250 mg: Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 250 mg klaritromysiiniä.

500 mg: Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 250 mg klaritromysiiniä.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet

Lääkemuoto

Kalvopäällysteinen tabletti.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Clarithromycin Krka kalvopäällysteiset tabletit on tarkoitettu seuraavien bakteeri-infektioiden hoitoon aikuisilla ja vähintään 12-vuotiailla nuorilla, kun infektion aiheuttaja on klaritromysiinille herkkä bakteeri (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka):

  • bakteeriperäinen nielutulehdus
  • lievä tai keskivaikea avohoitokeuhkokuume
  • akuutti bakteeriperäinen sinuiitti
  • kroonisen bronkiitin akuutti paheneminen
  • lievät ja keskivaikeat iho- ja pehmytkudosinfektiot
  • asianmukaiseen bakteerilääkitykseen ja mahahaavalääkkeeseen yhdistettynä Helicobacter pylorin häätöön potilailla, joilla on Helicobacter pyloriin liittyvä mahahaava (ks. kohta Annostus ja antotapa)

Bakteerilääkkeiden tarkoituksenmukaista käyttöä koskevat viralliset ohjeet on otettava huomioon.

Annostus ja antotapa

Annostus

Clarithromycin Krka kalvopäällysteisten tablettien annostus riippuu infektion tyypistä ja vaikeusasteesta, ja sen päättää aina lääkäri.

Potilaat, joilla on hengitystieinfektio tai iho- ja pehmytkudosinfektio:

Aikuiset ja nuoret (12-vuotiaat ja sitä vanhemmat)

Aikuisten tavanomainen suositeltu annos on yksi 250 mg:n tabletti kahdesti vuorokaudessa. Vaikeissa infektioissa annos voidaan nostaa 500 mg:aan kahdesti vuorokaudessa. Hoidon tavallinen kesto on 6−14 vuorokautta.

Alle 12-vuotiaat lapset

Klaritromysiinitablettien käyttöä ei ole tutkittu alle 12-vuotiailla lapsilla. Kliinisissä tutkimuksissa on arvioitu lapsille tarkoitetun klaritromysiinisuspension käyttöä 6 kk–12 v ikäisillä lapsilla. Siksi alle 12-vuotiaiden lasten hoidossa on käytettävä lapsille tarkoitettua klaritromysiinisuspensiota (rakeita oraalisuspensiota varten).

H. pylori‑infektion häätöhoito (aikuisilla) potilailla, joilla on pohjukaissuolihaava:

Hoidon tavallinen kesto on 6–14 vuorokautta.

Kolmoishoito

Klaritromysiiniä (500 mg) kahdesti vuorokaudessa ja lansopratsolia 30 mg kahdesti vuorokaudessa annetaan amoksisilliinin kahdesti vuorokaudessa annettavan 1000 mg:n annoksen kanssa.

Kolmoishoito:

Klaritromysiiniä (500 mg) kahdesti vuorokaudessa ja lansopratsolia 30 mg kahdesti vuorokaudessa annetaan metronidatsolin kahdesti vuorokaudessa annettavan 400 mg:n annoksen kanssa.

Kolmoishoito:

Klaritromysiiniä (500 mg) kahdesti vuorokaudessa ja omepratsolia 40 mg kerran vuorokaudessa annetaan amoksisilliinin kahdesti vuorokaudessa annettavan 1000 mg:n annoksen tai metronidatsolin kahdesti vuorokaudessa annettavan 400 mg:n annoksen kanssa.

Kolmoishoito:

Klaritromysiiniä (500 mg) kahdesti vuorokaudessa amoksisilliinin kahdesti vuorokaudessa annettavan 1000 mg:n annoksen ja omepratsolin kerran vuorokaudessa annettavan 20 mg:n annoksen kanssa.

Kaksoishoito:

Klaritromysiinin tavanomainen annos on 500 mg kolmesti vuorokaudessa. Klaritromysiiniä annetaan suun kautta annettavan omepratsolin kerran vuorokaudessa otettavan 40 mg:n annoksen kanssa. Pivotaalitutkimuksessa omepratsolia annettiin 40 mg kerran vuorokaudessa 28 vuorokauden ajan. Pivotaalitutkimusta tukevissa tutkimuksissa omepratsolia annettiin 40 mg kerran vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan.

Iäkkäät potilaat: Annostus kuten muille aikuisille.

Munuaisten vajaatoiminta:

Munuaisten vajaatoimintapotilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 30 ml/min, klaritromysiiniannostus on pienennettävä puoleen suositusannoksesta, ts. 250 mg:aan vuorokaudessa tai vaikeimmissa infektioissa 250 mg:aan kahdesti vuorokaudessa. Hoidon kesto on korkeintaan 14 vuorokautta

Antotapa

Tabletti niellään kokonaisena riittävän nestemäärän (esim. vesilasillisen) kera.

Clarithromycin Krka kalvopäällysteiset tabletit voidaan ottaa aterioista riippumatta.

Vasta-aiheet

Clarithromycin Krka on vasta-aiheista potilaille, joilla on tunnettu yliherkkyys vaikuttavalle aineelle klaritromysiinille, muille makrolideille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Klaritromysiinin ja seuraavien lääkkeiden samanaikainen käyttö on vasta-aiheista: astemitsoli, sisapridi, pimotsidi ja terfenadiini, sillä samanaikainen käyttö voi aiheuttaa QT-ajan pidentymistä ja sydämen rytmihäiriöitä, mm. kammiotakykardiaa, kammiovärinää ja kääntyvien kärkien takykardiaa

(ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Klaritromysiiniä ei saa antaa potilaille, joilla on ollut QT-ajan pidentymistä (synnynnäinen tai dokumentoitu hankinnainen QT-ajan pidentyminen) tai kammioarytmioita, kuten kääntyvien kärkien takykardiaa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Klaritromysiiniä ei saa antaa potilaille, joilla on hypokalemia (riski QT-ajan pidentymiselle).

Klaritromysiinin käyttö samanaikaisesti tikagrelorin ja ranolatsiinin kanssa on vasta-aiheista.

Klaritromysiinin käyttö samanaikaisesti ergotamiinin tai dihydroergotamiinin kanssa on vasta-aiheista, sillä tällöin voi esiintyä ergotismia.

Klaritromysiiniä ei saa käyttää samanaikaisesti HMG-CoA-reduktaasin estäjien (statiinien) kanssa, jotka metaboloituvat laajalti CYP3A4:n välityksellä (lovastatiini ja simvastatiini), kohonneen myopatiariskin vuoksi, mukaan lukien rabdomyolyysi (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Klaritromysiiniä, kuten muitakaan vahvoja CYP3A4 inhibiittoreita, ei saa käyttää kolkisiinia saaville potilaille.

Klaritromysiiniä ei saa käyttää, jos potilaalla on samanaikaisesti vaikea maksan vajaatoiminta ja munuaistoiminnan häiriö.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Klaritromysiiniä ei saa määrätä raskauden aikana, ellei hoidon hyötyjä ja riskejä ole arvioitu huolellisesti. Tämä pätee etenkin ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Varovaisuutta on noudatettava, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Klaritromysiini erittyy pääasiassa maksan kautta. Siksi on noudatettava varovaisuutta annettaessa tätä antibioottia potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta. Varovaisuutta on myös noudatettava annettaessa klaritromysiiniä potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Kuolemaan johtanutta maksan vajaatoimintaa (ks. kohta Haittavaikutukset) on ilmoitettu. Joillakin potilailla on mahdollisesti ollut entuudestaan maksasairaus tai he ovat mahdollisesti käyttäneet muita maksatoksisia valmisteita. Potilaita on neuvottava lopettamaan hoito ja ottamaan yhteys lääkäriin, jos heille kehittyy maksasairauden oireita ja löydöksiä, esim. ruokahaluttomuutta, ikterusta, virtsan tummuutta, kutinaa tai vatsan alueen aristusta.

Pseudomembranoottista koliittia on ilmoitettu lähes kaikkia mikrobilääkkeitä, myös klaritromysiiniä käytettäessä, ja sen vaikeusaste voi vaihdella lievästä hengenvaaralliseen. Lähes kaikkien antibioottien käyttöön on raportoitu liittyneen Clostridium difficile -bakteerin aiheuttamaa ripulia, jonka vaikeusaste voi vaihdella lievästä ripulista hengenvaaralliseen koliittiin. Antibioottien käyttö vaikuttaa paksusuolen normaaliflooraan, mikä voi johtaa C. difficilen liikakasvuun. C. difficilen aiheuttaman ripulin mahdollisuus on otettava huomioon, jos antibioottien käytön yhteydessä ilmenee ripulia. C. difficilen aiheuttamaa ripulia on raportoitu ilmenneen jopa kaksi kuukautta antibioottien annostelun jälkeen, minkä vuoksi esitiedot on arvioitava huolellisesti. Klaritromysiinihoidon lopettamista on harkittava käyttöaiheesta riippumatta. Mikrobiologiset testit pitää tehdä ja aloittaa asianmukainen hoito. Peristaltiikkaa estäviä lääkkeitä ei saa käyttää.

Klaritromysiinin markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu kolkisiinimyrkytyksiä, kun klaritromysiiniä ja kolkisiinia on käytetty samanaikaisesti etenkin iäkkäille potilaille ja/tai potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Jotkin tapaukset ovat johtaneet kuolemaan (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Kolkisiinin ja klaritromysiinin käyttö samanaikaisesti on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Varovaisuutta on noudatettava, jos potilas käyttää samanaikaisesti sekä klaritromysiiniä että triatsolobentsodiatsepiineja kuten triatsolaamia tai midatsolaamia (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Varovaisuutta on noudatettava, jos klaritromysiiniä käytetään samanaikaisesti muiden ototoksisten lääkkeiden, etenkin aminoglykosidien, kanssa. Kuuloa ja tasapainoelimen toimintaa on seurattava hoidon aikana ja sen jälkeen.

Kardiovaskulaariset tapahtumat

Makrolideilla, kuten klaritromysiinillä, toteutetussa hoidossa on esiintynyt sydämen repolarisaation ja QT-ajan pidentymistä, mihin liittyy sydämen rytmihäiriöiden ja kääntyvien kärkien takykardian kehittymisen riski (ks. kohta Haittavaikutukset). Siten koska kammioarytmioiden riski (kääntyvien kärkien takykardia mukaan lukien) saattaa seuraavissa tilanteissa olla suurentunut, on noudatettava varovaisuutta annettaessa klaritromysiiniä seuraaville potilaille:

  • potilaille, joilla on sepelvaltimotauti, vaikea sydämen vajaatoiminta, johtumishäiriöitä tai kliinisesti merkittävä bradykardia
  • potilaille, joilla on elektrolyyttihäiriö, kuten hypomagnesemia. Klaritromysiiniä ei saa antaa potilaille, joilla on hypokalemia (ks. kohta Vasta-aiheet).
  • potilaille jotka käyttävät samanaikaisesti muita lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset)
  • klaritromysiinin käyttö samanaikaisesti astemitsolin, sisapridin, pimotsidin tai terfenadiinin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet)
  • potilaille, joilla on synnynnäinen tai hankinnainen QT-ajan pidentyminen tai anamneesissa kammioarytmioita (ks. kohta Vasta-aiheet) ei saa käyttää klaritromysiiniä.

Epidemiologisissa tutkimuksissa, joissa on tutkittu makrolidien aiheuttamien kardiovaskulaaristen haittavaikutusten riskiä, on saatu vaihtelevia tuloksia. Joissakin havainnointitutkimuksissa on havaittu harvinaista lyhytaikaista rytmihäiriön, sydäninfarktin ja kardiovaskulaarisen kuolleisuuden riskiä, joka liittyy makrolideihin, klaritromysiini mukaan lukien. Näitä havaintoja tulee punnita suhteessa hoidon etuihin, kun klaritromysiinia määrätään.

Keuhkokuume: Streptococcus pneumoniae ‑kannoissa esiintyy resistenssiä makrolideille, joten mikrobien herkkyyden testaaminen on tärkeää, jos klaritromysiiniä määrätään avohoitokeuhkokuumeen hoitoon. Sairaalakeuhkokuumetta hoidettaessa klaritromysiiniä on käytettävä yhdessä muiden asianmukaisten antibioottien kanssa.

Lievät tai keskivaikeat iho- ja pehmytkudosinfektiot: Nämä infektiot ovat useimmiten Staphylococcus aureus- tai Streptococcus pyogenes ‑mikrobien aiheuttamia. Molemmat saattavat olla resistenttejä makrolideille, joten mikrobien herkkyyden testaaminen on tärkeää. Jos beetalaktaamiantibiootteja ei voida käyttää (esim. allergian vuoksi), ensisijainen vaihtoehto saattaa olla jokin muu antibiootti, esim. klindamysiini. Makrolidien käyttöä pidetään nykyään aiheellisena vain joidenkin iho- ja pehmytkudosinfektioiden hoidossa. Näitä ovat esim. Corynebacterium minutissimum ‑mikrobin aiheuttamat infektiot, akne, ruusu ja tilanteet, joissa penisilliiniä ei voida käyttää.

Vakavien akuuttien yliherkkyysreaktioiden, kuten anafylaksian, Henoch−Schönleinin purppuran, vaikeiden ihoon kohdistuvien haittavaikutusten (kuten akuutin yleistyneen eksantematoottisen pustuloosin (AGEP), Stevens–Johnsonin oireyhtymän, toksisen epidermaalisen nekrolyysin ja lääkeihottuman, johon liitttyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita (DRESS-oireyhtymä), yhteydessä klaritromysiinihoito on lopetettava välittömästi ja asianmukainen hoito on aloitettava kiireellisesti.

Klaritromysiinin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos sitä käytetään samanaikaisesti CYP3A4-indusorien kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

HMG-CoA-reduktaasin estäjät (statiinit): Klaritromysiinin käyttö samanaikaisesti lovastatiinin tai simvastatiinin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). Varovaisuutta on noudatettava, kun klaritromysiiniä määrätään yhdessä muiden statiinien kanssa. Rabdomyolyysiä on raportoitu potilailla, jotka ovat käyttäneet statiineja samanaikaisesti klaritromysiinin kanssa. Potilaita on seurattava myopatian oireiden ja merkkien varalta. Tilanteissa, joissa klaritromysiinin samanaikaista käyttöä statiinien kanssa ei voida välttää, suositellaan pienimmän mahdollisen statiiniannoksen määräämistä. Tällöin voidaan harkita sellaisen statiinin käyttöä, joka ei ole riippuvainen CYP3A-metaboliasta (esim. fluvastatiini ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Suun kautta otettavat diabeteslääkkeet / insuliini: Klaritromysiinin käyttö samanaikaisesti suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden (kuten esim. sulfonyyliureoiden) ja/tai insuliinin kanssa voi aiheuttaa merkitsevää hypoglykemiaa. Glukoositasapainon huolellinen seuranta on suositeltavaa.

Suun kautta otettavat antikoagulantit: Klaritromysiinin ja varfariinin samanaikaiseen käyttöön liittyy vakava verenvuotoriski sekä INR-arvon (International Normalized Ratio) ja protrombiiniajan merkitsevä suurenemisen riski (ks. kohta Yhteisvaikutukset). INR-arvoja ja protrombiiniaikaa pitää seurata tiheästi, kun potilas käyttää samanaikaisesti klaritromysiiniä ja suun kautta otettavia antikoagulantteja.

Antimikrobilääkkeiden, myös klaritromysiinin, käyttö H. pylori ‑infektion hoitoon voi johtaa resistenttien bakteerikantojen syntymiseen.

Kuten muitakin antibiootteja käytettäessä pitkäaikainen käyttö voi suurentaa ei-herkkien bakteerien ja sienten määrää potilaan elimistössä. Jos potilaalle kehittyy superinfektio, hänelle on tarjottava asianmukaista hoitoa.

Mahdollinen ristiresistenssi klaritromysiinin ja muiden makrolidien sekä linkomysiinin ja klindamysiinin kesken on otettava huomioon.

Natrium:

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

Seuraavien lääkkeiden käyttö on ehdottoman vasta-aiheista lääkkeiden vaikeiden yhteisvaikutusten mahdollisuuden vuoksi:

Sisapridi, pimotsidi, astemitsoli ja terfenadiini

Sisapridipitoisuuksien on ilmoitettu suurentuneen, kun klaritromysiiniä ja sisapridia on käytetty samanaikaisesti. Tämä voi johtaa QT-ajan pidentymiseen ja sydämen rytmihäiriöihin (mm. kammiotakykardia, kammiovärinä ja kääntyvien kärkien takykardia). Samanlaisia reaktioita on havaittu myös potilailla, jotka ovat käyttäneet klaritromysiiniä ja pimotsidia yhtä aikaa (ks. kohta Vasta-aiheet).

Makrolidien on ilmoitettu vaikuttaneen terfenadiinin metaboliaan ja johtaneen terfenadiinipitoisuuksien suurenemiseen, johon on joskus liittynyt sydämen rytmihäiriöitä (esim. QT-ajan pidentyminen, kammiotakykardia, kammiovärinä ja kääntyvien kärkien takykardia) (ks. kohta Vasta-aiheet). Tutkimuksessa, johon osallistui 14 tervettä koehenkilöä, klaritromysiinin ja terfenadiinin samanaikainen anto suurensi terfenadiinin happometaboliitin pitoisuuksia seerumissa 2–3-kertaisiksi ja pidensi QT-aikaa. Tällä ei kuitenkaan ollut kliinisesti havaittavaa vaikutusta. Samanlaisia vaikutuksia on havaittu myös astemitsolin ja muiden makrolidien samanaikaisen käytön yhteydessä.

Ergotamiini/dihydroergotamiini

Klaritromysiinin markkinoille tulon jälkeen saadut raportit viittaavat siihen, että klaritromysiinin käyttöön samanaikaisesti ergotamiinin tai dihydroergotamiinin kanssa on liittynyt akuuttia ergotismia, jonka oireina ovat vasospasmi sekä ääreisosien ja muiden kudosten (mm. keskushermoston) iskemia. Klaritromysiinin ja ergotalkaloidien samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

HMG-CoA-reduktaasin estäjät (statiinit)

Klaritromysiinin käyttö samanaikaisesti lovastatiinin tai simvastatiinin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet), koska ne metaboloituvat laajalti CYP3A4-entsyymin välityksellä ja samanaikainen klaritromysiinihoito nostaa niiden plasmapitoisuutta. Tämä suurentaa myopatian, mukaan lukien rabdomyolyysi, riskiä. Rabdomyolyysiä on raportoitu potilailla, jotka ovat käyttäneet näitä statiineja samanaikaisesti klaritromysiinin kanssa. Jos klaritromysiinin käyttöä ei voida välttää, pitää lovastatiini- tai simvastatiinihoito keskeyttää klaritromysiinihoitokuurin ajaksi.

Varovaisuutta pitää noudattaa määrättäessä klaritromysiiniä statiinien kanssa. Tilanteissa, joissa klaritromysiinin samanaikaista käyttöä statiinien kanssa ei voida välttää, suositellaan pienimmän mahdollisen statiiniannoksen määräämistä. Tällöin voidaan harkita sellaisen statiinin käyttöä, joka ei ole riippuvainen CYP3A-metaboliasta (esim. fluvastatiini). Potilaita on seurattava myopatian oireiden ja merkkien varalta.

Kolkisiini

Kolkisiini on sekä CYP3A:n että kuljettajaproteiini P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti. Klaritromysiinin ja muiden makrolidien tiedetään estävän CYP3A:n ja P-gp:n toimintaa. Jos klaritromysiiniä ja kolkisiinia annetaan samanaikaisesti, P-gp:n ja/tai CYP3A:n toiminnan estyminen voi suurentaa kolkisiinialtistusta. Klaritromysiinin ja kolkisiinin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus klaritromysiiniin

CYP3A-indusorit (esim. rifampisiini, fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali, mäkikuisma) voivat indusoida klaritromysiinin metaboliaa, jolloin klaritromysiinipitoisuudet voivat laskea alle terapeuttisen tason ja hoidon teho voi heikentyä. CYP3A-indusorin pitoisuuksia plasmassa on ehkä myös seurattava, sillä ne voivat suurentua, kun klaritromysiini estää CYP3A-toimintaa (ks. myös käytössä olevan CYP3A4-estäjän tuotetiedot). Rifabutiinin ja klaritromysiinin samanaikainen käyttö johti seerumin rifabutiinipitoisuuksien suurenemiseen, klaritromysiinipitoisuuksien pienenemiseen ja uveiittiriskin suurenemiseen.

Seuraavien lääkkeiden tiedetään tai epäillään vaikuttavan klaritromysiinin pitoisuuksiin veressä. Klaritromysiiniannostuksen muuttaminen tai vaihtoehtoisten hoitomuotojen harkitseminen voi olla tarpeen.

Efavirentsi, nevirapiini, rifampisiini, rifabutiini ja rifapentiini

Voimakkaat CYP450-entsyymien indusorit kuten efavirentsi, nevirapiini, rifampisiini, rifabutiini ja rifapentiini voivat nopeuttaa klaritromysiinin metaboliaa ja pienentää näin sen pitoisuuksia plasmassa. Toisaalta mikrobiologisesti aktiivisen metaboliitin, 14-OH-klaritromysiinin, pitoisuudet suurenevat. Klaritromysiinin ja 14-OH-klaritromysiinin mikrobiologisissa vaikutuksissa eri bakteereihin on kuitenkin eroja, joten klaritromysiinin ja entsyymi-indusorien samanaikainen anto voi heikentää tavoiteltua hoitovaikutusta.

Etraviriini

Etraviriini pienensi klaritromysiinialtistusta, mutta aktiivisen metaboliitin, 14-OH-klaritromysiinin, pitoisuudet suurenivat. 14-OH-klaritromysiini tehoaa kanta-ainetta heikommin Mycobacterium avium ‑kompleksiin (MAC), joten hoidon kokonaisteho kyseistä taudinaiheuttajaa vastaan saattaa muuttua. MAC-infektioiden hoidossa on siis harkittava muiden vaihtoehtojen kuin klaritromysiinin käyttöä.

Flukonatsoli

Kun 21 terveelle vapaaehtoiselle annettiin samanaikaisesti flukonatsolia (200 mg/vrk) ja klaritromysiiniä (500 mg x 2), klaritromysiinin vakaan tilan minimipitoisuuden (Cmin) keskiarvo suureni 33 % ja sen AUC-arvo 18 %. Lääkkeen aktiivisen metaboliitin, 14-OH-klaritromysiinin, vakaan tilan pitoisuudet eivät muuttuneet merkitsevästi flukonatsolin samanaikaisen annon yhteydessä. Klaritromysiiniannosta ei tarvitse muuttaa.

Ritonaviiri

Farmakokinetiikan tutkimus osoitti, että ritonaviirin (200 mg 8 tunnin välein) ja klaritromysiinin (500 mg 12 tunnin välein) samanaikainen käyttö esti klaritromysiinin metaboliaa huomattavasti. Ritonaviirin samanaikainen käyttö suurensi klaritromysiinin Cmax-arvoja 31 %, Cmin-arvoja 182 % ja AUC-arvoja 77 %. 14-OH-klaritromysiinin muodostus estyi käytännössä täysin. Klaritromysiinin terapeuttinen leveys on suuri, joten annosmuutokset eivät todennäköisesti ole tarpeen, jos potilaan munuaistoiminta on normaali. Jos potilaalla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30–60 ml/min), klaritromysiiniannosta pitää pienentää 50 %. Jos potilaan kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min, klaritromysiiniannosta pitää pienentää 75 %. Yli 1000 mg/vrk klaritromysiiniannoksia ei saa käyttää samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

Annoksen muuttamista samaan tapaan pitää harkita, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta ja ritonaviiria käytetään muiden HIV-proteaasinestäjien kuten atatsanaviirin tai sakinaviirin farmakokinetiikan tehosteaineena (ks. kohta Molempiin lääkkeisiin kohdistuvat farmakokineettiset yhteisvaikutukset).

Klaritromysiinin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

CYP3A:han perustuvat yhteisvaikutukset

Klaritromysiinin tiedetään estävän CYP3A:n toimintaa. Jos klaritromysiiniä annetaan samanaikaisesti jonkin pääasiassa CYP3A:n kautta metaboloituvan lääkkeen kanssa, kyseisen lääkkeen pitoisuudet voivat suurentua, mikä saattaa voimistaa tai pidentää sekä lääkkeen hoitovaikutusta että sen haittavaikutuksia. Klaritromysiinin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilas käyttää samanaikaisesti CYP3A:n substraateiksi tiedettyjä lääkkeitä, etenkin, jos CYP3A:n substraatin turvallinen pitoisuusalue on kapea (esim. karbamatsepiini) ja/tai substraatti metaboloituu suuressa määrin tämän entsyymin vaikutuksesta.

Annostusmuutoksia voidaan harkita, ja pääasiassa CYP3A:n kautta metaboloituvien lääkkeiden pitoisuuksia plasmassa pitää mahdollisuuksien mukaan seurata tarkoin, jos potilas saa samanaikaisesti klaritromysiinihoitoa. Seuraavien lääkkeiden tai lääkeryhmien tiedetään tai epäillään metaboloituvan saman CYP3A-isoentsyymin kautta: alpratsolaami, astemitsoli, karbamatsepiini, silostatsoli, sisapridi, siklosporiini, disopyramidi, ergotalkaloidit, lovastatiini, metyyliprednisoloni, midatsolaami, omepratsoli, suun kautta otettavat antikoagulantit (esim. varfariini, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), epätyypilliset psykoosilääkkeet (esim. ketiapiini), pimotsidi, kinidiini, rifabutiini, sildenafiili, simvastatiini, sirolimuusi, takrolimuusi, terfenadiini, triatsolaami ja vinblastiini. Lääkkeitä, joiden yhteisvaikutukset klaritromysiinin kanssa välittyvät vastaavilla mekanismeilla muiden CYP450-järjestelmän isoentsyymien kautta, ovat mm. fenytoiini, teofylliini ja valproaatti.

Rytmihäiriölääkkeet

Klaritromysiinin markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu kääntyvien kärkien takykardiaa, kun klaritromysiiniä on käytetty yhdessä kinidiinin tai disopyramidin kanssa. Potilaan EKG:tä pitää seurata QT-välin pidentymisen varalta, kun klaritromysiiniä käytetään samanaikaisesti näiden lääkkeiden kanssa. Myös näiden lääkkeiden pitoisuuksia seerumissa pitää seurata.

Hypoglykemiaa on raportoitu markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa, kun klaritromysiiniä on käytetty yhdessä disopyramidin kanssa. Tästä johtuen veren sokeriarvoja pitää seurata klaritromysiinin ja disopyramidin samanaikaisen käytön aikana.

Suun kautta otettavat diabeteslääkkeet / insuliini

Tiettyjä suun kautta otettavia diabeteslääkkeitä käytettäessä, esim. nateglinidi ja repaglinidi, klaritromysiinin aiheuttama CYP3A-entsyymin esto saattaa aiheuttaa hypoglykemiaa, jos lääkkeitä käytetään samanaikaisesti. Glukoositasapainon huolellinen seuranta on suositeltavaa.

Omepratsoli

Klaritromysiiniä (500 mg 8 tunnin välein) annettiin terveille aikuisille yhdessä omepratsolin kanssa (40 mg/vrk). Omepratsolin vakaan tilan pitoisuudet plasmassa suurenivat (Cmax suureni 30 %, AUC0–24 taas 89 % ja t1/2 vuorostaan 34 %), kun samanaikaisesti käytettiin klaritromysiiniä. Mahan pH-keskiarvo 24 tunnin ajalta oli 5,2 pelkkää omepratsolia käytettäessä ja 5,7, kun omepratsolia käytettiin yhdessä klaritromysiinin kanssa.

Sildenafiili, tadalafiili ja vardenafiili

Kaikki nämä fosfodiesteraasin estäjät metaboloituvat ainakin osittain CYP3A-välitteisesti, ja samanaikaisesti käytetty klaritromysiini voi estää CYP3A-toimintaa. Klaritromysiinin samanaikainen käyttö sildenafiilin, tadalafiilin tai vardenafiilin kanssa suurentaa todennäköisesti altistusta fosfodiesteraasin estäjille. Sildenafiilin, tadalafiilin ja vardenafiilin annostuksen pienentämistä pitää harkita, jos samanaikaisesti käytetään klaritromysiiniä.

Teofylliini, karbamatsepiini

Kliinisten tutkimustulosten mukaan veren teofylliini- ja karbamatsepiinipitoisuudet suurenivat lievästi mutta tilastollisesti merkitsevästi (p ≤ 0,05), kun näitä lääkkeitä annettiin samanaikaisesti klaritromysiinin kanssa. Annoksen pienentämistä on ehkä harkittava.

Tolterodiini

Tolterodiinin metabolia tapahtuu ensisijaisesti CYP2D6-välitteisesti. Osalla väestöstä ei kuitenkaan ole CYP2D6-entsyymitoimintaa, ja näillä henkilöillä metabolian on havaittu tapahtuvan CYP3A:n välityksellä. Tässä väestöryhmässä CYP3A-toiminnan estyminen suurentaa seerumin tolterodiinipitoisuuksia merkitsevästi. CYP3A-estäjää kuten klaritromysiiniä käytettäessä tolterodiiniannostuksen pienentäminen voi olla tarpeen potilailla, jotka ovat hitaita CYP2D6-metaboloijia.

Triatsolobentsodiatsepiinit (esim. alpratsolaami, midatsolaami, triatsolaami)

Kun midatsolaamia annettiin samanaikaisesti klaritromysiinitablettien kanssa (500 mg x 2), laskimoon annetun midatsolaamin AUC-arvo suureni 2,7-kertaiseksi ja suun kautta annetun midatsolaamin AUC-arvo 7-kertaiseksi. Suun kautta annettavan midatsolaamin ja klaritromysiinin samanaikaista käyttöä tulee välttää. Jos potilas saa samanaikaisesti klaritromysiinin kanssa myös midatsolaamia laskimoon, hänen tilaansa on seurattava huolellisesti siltä varalta, että annosmuutokset ovat tarpeen. Samat varotoimet koskevat myös muita CYP3A:n välityksellä metaboloituvia bentsodiatsepiineja kuten triatsolaamia ja alpratsolaamia.

Jos taas bentsodiatsepiinien metabolia ei tapahdu CYP3A:n kautta (tematsepaami, nitratsepaami, loratsepaami), kliinisesti merkittävät yhteisvaikutukset klaritromysiinin kanssa ovat epätodennäköisiä.

Klaritromysiinin markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu lääkkeiden yhteisvaikutuksista ja keskushermostoon kohdistuneista vaikutuksista (esim. uneliaisuus ja sekavuus), kun klaritromysiiniä on käytetty samanaikaisesti triatsolaamin kanssa. Potilaita on aiheellista seurata keskushermostoon kohdistuvien farmakologisten vaikutusten voimistumisen varalta.

Muut yhteisvaikutukset

Aminoglykosidit

Varovaisuutta on noudatettava, jos klaritromysiiniä käytetään samanaikaisesti muiden ototoksisten lääkkeiden, etenkin aminoglykosidien, kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Digoksiini

Digoksiini on kuljettajaproteiini P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti. Klaritromysiinin tiedetään olevan P-gp-estäjä. Jos klaritromysiiniä ja digoksiinia annetaan samanaikaisesti, P-gp-toiminnan estyminen voi suurentaa digoksiinialtistusta. Klaritromysiinin markkinoille tulon jälkeen on myös ilmoitettu seerumin digoksiinipitoisuuksien suurenemista, kun potilaille on annettu samanaikaisesti sekä klaritromysiiniä että digoksiinia. Joillakin potilailla on esiintynyt digoksiinimyrkytykseen viittaavia kliinisiä oireita, myös rytmihäiriöitä, jotka saattavat johtaa kuolemaan. Seerumin digoksiinipitoisuuksia on seurattava huolellisesti, jos potilaalle annetaan samanaikaisesti sekä digoksiinia että klaritromysiiniä.

Tsidovudiini

Jos klaritromysiinitabletteja annetaan samanaikaisesti suun kautta otettavan tsidovudiinin kanssa aikuisille HIV-potilaille, klaritromysiini saattaa pienentää vakaan tilan tsidovudiinipitoisuuksia. Klaritromysiinin arvellaan vaikuttavan samanaikaisesti suun kautta otettavan tsidovudiinin imeytymiseen, joten tämä yhteisvaikutus voidaan suurelta osin välttää pitämällä klaritromysiinin ja tsidovudiinin ottamisen välillä aina 4 tunnin tauko. Tätä yhteisvaikutusta ei nähtävästi esiinny HIV-positiivisilla lapsipotilailla, joille annetaan suspensiomuotoista klaritromysiiniä ja sen lisäksi tsidovudiinia tai didanosiinia. Yhteisvaikutukset ovat epätodennäköisiä, jos klaritromysiini annetaan infuusiona laskimoon.

Fenytoiini ja valproaatti

Spontaanien ja julkaistujen yhteisvaikutusraporttien mukaan CYP3A-estäjillä kuten klaritromysiinillä on ollut yhteisvaikutuksia sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden ei katsota metaboloituvan CYP3A:n kautta, kuten fenytoiinin ja valproaatin kanssa. On suositeltavaa määrittää näiden lääkkeiden pitoisuudet seerumissa, jos niitä käytetään samanaikaisesti klaritromysiinin kanssa. Pitoisuuksien suurenemista on ilmoitettu.

Molempiin lääkkeisiin kohdistuvat farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Atatsanaviiri

Sekä klaritromysiini että atatsanaviiri ovat sekä CYP3A:n substraatteja että sen estäjiä, joten lääkkeet vaikuttavat toisiinsa. Klaritromysiinin (500 mg x 2) ja atatsanaviirin (400 mg x 1) samanaikainen anto kaksinkertaisti klaritromysiinialtistuksen ja pienensi 14-OH-klaritromysiinialtistusta 70 %, kun taas atatsanaviirin AUC-arvo suureni 28 %. Klaritromysiinin terapeuttinen leveys on suuri, joten annoksen pienentäminen ei todennäköisesti ole tarpeen, jos potilaan munuaistoiminta on normaali. Jos potilaalla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30–60 ml/min), klaritromysiiniannostusta pitää pienentää 50 %. Jos potilaan kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min, klaritromysiiniannosta pitää pienentää 75 % sopivaa valmistemuotoa käyttäen.

Yli 1000 mg/vrk klaritromysiiniannoksia ei tule käyttää samanaikaisesti proteaasinestäjien kanssa.

Kalsiumkanavan salpaajat

Varovaisuutta on noudatettava kun CYP3A4:n kautta metaboloituvia kalsiumkanavan salpaajia (esim. verapamiili, amlodipiini, diltiatseemi) ja klaritromysiiniä käytetään samanaikaisesti hypotensioriskin vuoksi. Yhteisvaikutuksen seurauksena klaritromysiinin sekä kalsiumkanavan salpaajan plasmapitoisuudet saattavat suurentua. Klaritromysiiniä ja verapamiilia samanaikaisesti käyttävillä potilailla on todettu alhaista verenpainetta, bradyarytmioita ja maitohappoasidoosia.

Itrakonatsoli

Sekä klaritromysiini että itrakonatsoli ovat sekä CYP3A:n substraatteja että sen estäjiä, joten molemmat lääkkeet vaikuttavat toisiinsa. Klaritromysiini voi suurentaa itrakonatsolin pitoisuuksia plasmassa ja itrakonatsoli taas klaritromysiinin pitoisuuksia plasmassa. Jos potilas käyttää samanaikaisesti itrakonatsolia ja klaritromysiiniä, häntä pitää seurata tarkoin farmakologisten vaikutusten voimistumisen tai pitenemisen merkkien ja oireiden varalta.

Sakinaviiri

Sekä klaritromysiini että sakinaviiri ovat sekä CYP3A:n substraatteja että sen estäjiä, joten molemmat lääkkeet vaikuttavat toisiinsa. Kun 12 terveelle vapaaehtoiselle annettiin samanaikaisesti klaritromysiiniä (500 mg kahdesti vuorokaudessa) ja sakinaviiria (pehmeät liivatekapselit, 1200 mg kolmesti vuorokaudessa), sakinaviirin vakaan tilan AUC-arvo suureni 177 % ja sen maksimipitoisuus (Cmax) 187 % verrattuna pelkän sakinaviirin antoon. Klaritromysiinin AUC- ja Cmax-arvot olivat noin 40 % suuremmat kuin pelkkää klaritromysiiniä käytettäessä. Annosmuutokset eivät ole tarpeen, jos näiden kahden lääkkeen kyseisiä annoksia/valmistemuotoja käytetään rajallisen ajan samanaikaisesti. Pehmeillä liivatekapseleilla tehtyjen yhteisvaikutustutkimusten tulokset eivät välttämättä anna todenmukaista käsitystä vaikutuksista, joita havaitaan sakinaviirin kovia liivatekapseleita käytettäessä. Tehostamattomalla sakinaviirilla tehtyjen yhteisvaikutustutkimusten tulokset eivät välttämättä anna todenmukaista käsitystä vaikutuksista, joita havaitaan sakinaviiri/ritonaviirihoidon yhteydessä. Kun sakinaviiri otetaan samanaikaisesti ritonaviirin kanssa, on otettava huomioon ritonaviirin mahdollinen vaikutus klaritromysiiniin.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Klaritromysiinin turvallisuutta raskauden aikana käytettynä ei ole varmistettu. Erilaisiin hiirellä, rotalla, kaniinilla ja apinalla saatuihin tuloksiin perustuen alkion- ja sikiönkehitykseen kohdistuvien haittavaikutusten mahdollisuutta ei voida sulkea pois. Käyttöä raskauden aikana ei suositella ilman, että etuja punnitaan huolellisesti riskiä vasten.

Imetys

Klaritromysiinin käytön turvallisuutta pikkulasten imetyksen aikana ei ole varmistettu. Klaritromysiini erittyy ihmisen rintamaitoon.

Hedelmällisyys

Klaritromysiinin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoja. Rotalla saadut vähäiset olemassa olevat tiedot eivät viittaa hedelmällisyyttä koskeviin vaikutuksiin.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Klaritromysiinin vaikutuksista ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tietoa. Ennen kuin potilas ajaa autoa tai käyttää koneita, on otettava huomioon, että valmisteen käyttöön saattaa liittyä huimausta, kiertohuimausta, sekavuutta ja ajan ja paikan tajun heikkenemistä.

Haittavaikutukset

a. Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Yleisimpiä klaritromysiinihoitoon liittyneitä haittavaikutuksia sekä aikuisilla että lapsilla ovat vatsakipu, ripuli, pahoinvointi, oksentelu ja makuaistin muutokset. Nämä haittavaikutukset ovat yleensä lieviä ja vastaavat makrolidiantibioottien tiedossa olevaa turvallisuusprofiilia (ks. kohta Haittavaikutukset b).

Kliinisissä tutkimuksissa näiden ruoansulatuskanavan haittavaikutusten ilmaantuvuudessa ei havaittu merkitsevää eroa riippuen siitä, oliko potilaalla jokin mykobakteeri-infektio.

b. Haittavaikutusten yhteenvetotaulukko

Seuraavassa taulukossa esitetään klaritromysiinillä kliinisissä tutkimuksissa raportoidut ja markkinoille tulon jälkeen havaitut haittavaikutukset seuraavien valmistemuotojen osalta: välittömästi vapauttava tabletti, rakeet oraalisuspensiota varten, injektiokuiva-aine liuosta varten, depottabletti ja säädellysti vapauttava tabletti.

Haittavaikutukset, joilla on ainakin mahdollinen yhteys klaritromysiinihoitoon, on luokiteltu kussakin elinjärjestelmäluokassa niiden yleisyyden mukaan seuraavan käytännön mukaisesti:

  • hyvin yleiset (≥ 1/10)
  • yleiset (≥ 1/100, < 1/10)
  • melko harvinaiset (≥ 1/1000, < 1/100)
  • harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1000)
  • hyvin harvinaiset (< 10 000)
  • yleisyys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä, mikäli vakavuus voidaan määritellä.

 

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

Tuntematon*

Infektiot

  

Ihonalaiskudoksen tulehdus1, kandidiaasi, gastroenteriitti2, infektiot3, emätintulehdus

Pseudomembranoottinen koliitti, ruusu

Veri ja imukudos

  

Leukopenia, neutropenia4, trombosytemia3, eosinofilia4

Agranulosytoosi, trombosytopenia

Immuunijärjestelmä5

  

Anafylaktistyyppiset reaktiot1, yliherkkyys

Anafylaktiset reaktiot, angioedeema

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

  

Ruokahaluttomuus, heikentynyt ruokahalu

 

Psyykkiset häiriöt

 

Unettomuus

Ahdistuneisuus, hermostuneisuus3

Psykoottiset häiriöt, sekavuus, depersonalisaatio, masennus, ajan ja paikan tajun heikkeneminen, aistiharhat, poikkeavat unet, mania

Hermosto

 

Dysgeusia, päänsärky, makuaistin häiriöt

Tajunnan menetys1, liikehäiriöt1, huimaus, uneliaisuus6, vapina

Kouristuskohtaukset, ageusia, parosmia, anosmia, pistely

Kuulo ja tasapainoelin

  

Kiertohuimaus, kuulon heikkeneminen, tinnitus

Kuurous

Sydän

  

Sydämenpysähdys1, eteisvärinä1, QT-ajan pidentyminen7, lisälyönnit1, sydämentykytys

Kääntyvien kärkien takykardia7, kammiotakykardia7, kammiovärinä

Verisuonisto

 

Vasodilataatio1

 

Verenvuoto8

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

  

Astma1, nenäverenvuoto2, keuhkoembolia1

 

Ruoansulatuselimistö

 

Ripuli9, oksentelu, dyspepsia, pahoinvointi, vatsakipu

Esofagiitti1, ruokatorven refluksitauti2, gastriitti, peräaukon kipu2, stomatiitti, glossiitti, vatsan turvotus4, ummetus, suun kuivuus, röyhtäily, ilmavaivat

Akuutti haimatulehdus, kielen värimuutokset, hampaiden värimuutokset

Maksa ja sappi

 

Maksan toimintakokeiden poikkeavuudet

Kolestaasi4, maksatulehdus4, kohonneet ALAT-arvot, kohonneet ASAT-arvot, kohonneet GGT-arvot4

Maksan vajaatoiminta10, hepatosellulaarinen ikterus

Iho ja ihonalainen kudos

 

Ihottuma, voimakas hikoilu

Rakkulainen ihotulehdus1, kutina, nokkosihottuma, makukopapulaarinen ihottuma3

Stevens–Johnsonin oireyhtymä5, toksinen epidermaalinen nekrolyysi5, lääkeihottuma, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita (DRESS), akne, akuutti yleistynyt eksantematoottinen pustuloosi

Luusto, lihakset ja sidekudos

  

Lihasspasmit3, tuki- ja liikuntaelimistön jäykkyys1, lihaskipu2

Rabdomyolyysi2, 11**, myopatia

Munuaiset ja virtsatiet

  

Veren kreatiniiniarvojen nousu1, veren urea-arvojen nousu1

Munuaisten vajaatoiminta, interstitiaalinefriitti

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Injektiokohdan laskimotulehdus1

Injektiokohdan kipu1, injektiokohdan tulehdus1

Huonovointisuus4, kuume3, astenia, rintakipu4, vilunväristykset4, väsymys4

 

Tutkimukset

  

Poikkeava albumiini-/globuliinisuhde1, AFOS-arvon nousu4, veren laktaattidehydrogenaasiarvojen nousu4

INR-arvon nousu8, protrombiiniajan pidentyminen8, poikkeava virtsan väri

1 Haittavaikutukset, joita ilmoitettiin vain valmistemuodon ”injektiokuiva-aine liuosta varten” käytön yhteydessä

2 Haittavaikutukset, joita ilmoitettiin vain valmistemuodon ”depottabletti” käytön yhteydessä

3 Haittavaikutukset, joita ilmoitettiin vain valmistemuodon ”rakeet oraalisuspensiota varten” käytön yhteydessä

4 Haittavaikutukset, joita ilmoitettiin vain valmistemuodon ”välittömästi vapauttava tabletti” käytön yhteydessä

5, 7, 9, 10 Ks. kohta a)

6, 8,11 Ks. kohta c)

*Koska nämä haitat ovat tulleet esille vapaaehtoisesti raportoituna tuntemattomasta määrästä potilaita, aina ei ole mahdollista luotettavasti määrittää haittojen esiintymistiheyttä tai niiden syy-yhteyttä lääkealtistukselle. Arvioitu potilasaltistus klaritromysiinille on enemmän kuin yksi miljardi potilashoitopäivää.

**Joissakin rabdomyolyysia koskeneissa raporteissa klaritromysiiniä oli käytetty samanaikaisesti muiden sellaisten lääkkeiden kanssa, joihin tunnetusti liittyy rabdomyolyysia (kuten statiinit, fibraatit, kolkisiini tai allopurinoli).

c. Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Injektiokohdan laskimotulehdus, injektiokohdan kipu, verisuonipunktiokohdan kipu ja injektiokohdan tulehdus liittyvät vain laskimoon annettavaan klaritromysiiniin.

Joissakin rabdomyolyysia koskeneissa raporteissa klaritromysiiniä oli käytetty samanaikaisesti statiinien, fibraattien, kolkisiinin tai allopurinolin kanssa (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Klaritromysiinin ja triatsolaamin samanaikaisen käytön yhteydessä on klaritromysiinin markkinoille tulon jälkeen ilmoitettu yhteisvaikutuksista ja keskushermostovaikutuksista (esim. uneliaisuus ja sekavuus). Potilaan seuranta lisääntyneiden farmakologisten keskushermostovaikutusten varalta on suositeltavaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Klaritromysiinidepottabletteja on harvinaisissa tapauksissa havaittu ulosteessa. Monissa näistä tapauksista potilaalla on ollut jokin anatominen (mm. ileostooma tai kolostooma) tai toiminnallinen ruoansulatuskanavan poikkeama, johon liittyy läpikulkuajan lyheneminen. Useissa raporteissa tablettijäämiin on liittynyt ripulia. Jos potilaalla on tablettijäämiä ulosteessa eikä hänen tilansa kohene, suositellaan siirtymistä toisen klaritromysiinivalmistemuodon (esim. suspension) tai toisen antibiootin käyttöön.

Erityisryhmät: Haittavaikutukset potilailla, joiden immuunivaste on heikentynyt (ks. kohta e).

d. Pediatriset potilaat

Lapsille tarkoitettuja klaritromysiinisuspensioita on arvioitu kliinisissä tutkimuksissa 6 kk – 12 v ikäisillä lapsilla. Alle 12-vuotiaiden lasten hoidossa on käytettävä lapsille tarkoitettua klaritromysiinisuspensiota. Laskimoon annettavasta klaritromysiinistä ei voida antaa annostussuosituksia alle 18-vuotiaille potilaille, sillä tietoja ei ole riittävästi.

Haittavaikutusten yleisyyden, tyypin ja vaikeusasteen voidaan odottaa olevan samanlaisia lapsilla kuin aikuisillakin.

e. Muut erityisryhmät

Immuunipuutteiset potilaat

AIDSia sairastavilla tai muuten immuunipuutteisilla potilailla, jotka käyttävät pitkäaikaisesti suuria klaritromysiiniannoksia mykobakteeri-infektioiden hoitoon, on usein vaikeaa erottaa mahdollisesti klaritromysiinin käyttöön liittyviä haittatapahtumia HIV-infektion tai muiden samanaikaisten sairauksien merkeistä.

1000 mg/vrk ja 2000 mg/vrk klaritromysiinikokonaisannoksia käyttäneillä aikuispotilailla yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat pahoinvointi, oksentelu, makuaistin muutokset, vatsakipu, ripuli, ihottuma, ilmavaivat, päänsärky, ummetus, kuulohäiriöt ja ASAT- ja ALAT-arvojen nousu. Muita harvemmin esiintyneitä haittavaikutuksia olivat hengenahdistus, unettomuus ja suun kuivuus. Haittavaikutusten ilmaantuvuus oli 1000 mg ja 2000 mg käyttäneillä potilailla samaa luokkaa, kun taas 4000 mg klaritromysiinikokonaisannoksella se oli noin 3–4-kertainen.

Näillä immuunipuutteisilla potilailla laboratorioarvojen arvioinnit tehtiin analysoimalla niitä arvoja, jotka olivat kyseisen testin kohdalla selvästi poikkeavia (ts. erittäin suuria tai pieniä). Näiden kriteerien perusteella noin 2–3 prosentilla potilaista, joiden klaritromysiiniannos oli 1000 tai 2000 mg/vrk, ASAT- ja ALAT-arvot olivat selvästi poikkeavan suuria ja valkosolu- ja verihiutalemäärät poikkeavan pieniä. Näissä kahdessa annostusryhmässä pienemmällä osalla potilaista myös veren ureatyppi oli koholla. 4000 mg/vrk käyttäneillä potilailla kaikki poikkeavat arvot (paitsi valkosoluarvot) olivat hieman yleisempiä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Oireet:

Saadut ilmoitukset viittaavat siihen, että suuret klaritromysiiniannokset voivat aiheuttaa ruoansulatuskanavan oireita. Eräs potilas, jolla oli kaksisuuntainen mielialahäiriö, otti 8 g klaritromysiiniä, joka aiheutti psyykkisen statuksen muutoksen, paranoidista käyttäytymistä, hypokalemiaa ja hypoksemiaa.

Hoito:

Yliannostukseen liittyviä haittavaikutuksia tulisi hoitaa poistamalla imeytymätön lääkeaine elimistöstä ja aloittamalla tukihoitotoimenpiteet nopeasti. Kuten muidenkaan makrolidien kohdalla, hemodialyysi tai peritoneaalidialyysi eivät oletettavasti alenna seerumin klaritromysiinipitoisuuksia.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemisesti vaikuttavat infektiolääkkeet, makrolidit, ATC-koodi: J01FA09

Vaikutusmekanismi

Klaritromysiini on makrolidien ryhmään kuuluva antibiootti, jonka antibakteerinen vaikutus perustuu proteiinisynteesin estymisestä lääkkeelle herkissä bakteereissa. Klaritromysiini sitoutuu bakteeriribosomien alayksikköön 50 s ja estää näin aktivoitujen aminohappojen translokaatiota.

Klaritromysiinin 14-hydroksimetaboliitilla (kanta-aineen aineenvaihduntatuote) on myös antimikrobinen vaikutus. Useimpien mikrobien, mm. Mycobacterium ‑lajien, kohdalla metaboliitti on kanta-ainettaan heikkotehoisempi. Poikkeuksen muodostaa Haemophilus influenzae, jonka suhteen14-hydroksimetaboliitin teho on kaksi kertaa suurempi kuin kanta-aineen.

Mikrobiologia

Klaritromysiini tehoaa yleensä hyvin seuraaviin mikrobeihin in vitro:

Yleisesti herkät lajit

Aerobiset grampositiiviset mikrobit

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pyogenes (ryhmän A beeta-hemolyyttiset streptokokit)

Streptococcus viridans

Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae

Staphylococcus aureus (metisilliinille herkkä)

Listeria monocytogenes

Aerobiset gramnegatiiviset mikrobit

Bordetella pertusis

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Helicobacter pylori

Campylobacter jejuni

Moraxella (Branhamella) catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Legionella spp.

Anaerobiset mikrobit

Clostridium perfrigens

Bacterioides fragilis

Peptococcus/Peptostreptococcus spp.

Propionibacterium acnes

Muut mikrobit

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Ureaplasma urealyticum

Mycobacterium spp.

Klaritromysiinillä on bakterisidinen vaikutus useisiin bakteerikantoihin. Tällaisia mikrobeja ovat esim. Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori ja Campylobacter spp.

Raja-arvot

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) on määritellyt klaritromysiinille seuraavat raja-arvot, jotka erottavat herkät kannat resistenteistä kannoista.

Raja-arvot (MIC, mg/l)

Mikro-organismi

Herkät (≤)

Resistentit (>)

Staphylococcus spp.

1 mg/l

2 mg/l

Streptococcus A, B, C and G

0,25 mg/l

0,5 mg/l

Streptococcus pneumonia

0,25 mg/l

0,5 mg/l

Viridans group streptococcus

IE

IE

Haemophilus spp.

1 mg/l

32 mg/l

Moraxella catarrhalis

0,25 mg/l

0,5 mg/l1

Helicobacter pylori

0,25 mg/l1

0,5 mg/l

1 Raja-arvot perustuvat epidemiologisiin, villin tyypin populaation ja alennetun resistenssin isolaatit

erottaviin raja-arvoihin (ECOFF).

”IE" ilmaisee, ettei käytettävissä ole riittävää näyttöä siitä, että kyseinen laji soveltuu hyvin kyseisellä lääkkeellä hoidettavaksi.

Farmakokinetiikka

H. pylori on liitetty liiallisen mahahapon muodostuksen aiheuttamiin sairauksiin, kuten pohjukaissuolihaavaan ja mahahaavaan, joita sairastavista potilaista noin 95 %:lla (pohjukaissuolihaava) ja 80 %:lla (mahahaava) on tartunta. H. pylorin katsotaan myös olevan merkittävä tekijä mahahaavan kehittymisessä ja uusiutumisessa.

Klaritromysiiniä on käytetty pienelle joukolle potilaita muissa hoito-ohjelmissa. Mahdollisia kineettisiä yhteisvaikutuksia ei ole selvitetty täysin. Tällaisia hoito-ohjelmia ovat:

klaritromysiini + tinidatsoli ja omepratsoli; klaritromysiini + tetrasykliini, vismuttisubsalisylaaatti ja ranitidiini; klaritromysiini + pelkkä ranitidiini.

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin erilaisia hoito-ohjelmia H. pylorin häätöön, on osoitettu H. pylorin häädön estävän haavauman uusiutumisen.

Imeytyminen:

Suun kautta tabletteina otettu klaritromysiini imeytyy ruoansulatuskanavasta nopeasti ja hyvin. Mikrobiologisesti aktiivinen metaboliitti 14-hydroksiklaritromysiini muodostuu ensikierron metabolian aikana. Ruoka ei vaikuta biologiseen hyötyosuuteen, joten klaritromysiinitabletit voidaan ottaa aterioista riippumatta. Ruoka hidastaa hiukan klaritromysiinin imeytymisen alkamista sekä 14-hydroksimetaboliitin muodostumista. Klaritromysiinin farmakokinetiikka ei ole lineaarista. Vakaa tila saavutetaan 2 vuorokauden käytön jälkeen.

Jakautuminen

Kun klaritromysiiniä annetaan 500 mg kolmesti päivässä, klaritromysiinin pitoisuus plasmassa on suurempi kuin käytettäessä annostusta 500 mg kahdesti päivässä. Joissakin kudoksissa klaritromysiinipitoisuus muodostuu monta kertaa verenkierron pitoisuutta suuremmaksi. Suurentuneita pitoisuuksia on havaittu sekä risa- että keuhkokudoksessa. Terapeuttisina pitoisuuksina klaritromysiini sitoutuu plasman proteiineihin 80-prosenttisesti.

Klaritromysiini läpäisee myös mahan limakalvon. Kun klaritromysiiniä käytetään samanaikaisesti omepratsolin kanssa, klaritromysiinin pitoisuudet mahan limakalvossa ja mahan kudoksissa ovat suuremmat kuin käytettäessä klaritromysiiniä yksinään.

Biotransformaatio ja eliminaatio:

Käytettäessä annostusta 250 mg kahdesti vuorokaudessa 15–20 % muuttumattomasta lääkeaineesta erittyy virtsaan. Kun annostus on 500 mg kahdesti vuorokaudessa, virtsan erittyvä määrä on suurempi (noin 36 %). 14-hydroksiklaritromysiini on tärkein virtsaan liittyvä metaboliitti, ja sen osuus on 10–15 % annoksesta. Loppuosa erittyy enimmäkseen ulosteeseen, pääasiassa sapen kautta. 5–10 % kanta-aineesta todetaan ulosteesta.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Hiirellä ja rotalla tehdyissä akuuttia toksisuutta koskevissa tutkimuksissa tappavan annoksen mediaani oli suurempi kuin suurin mahdollisesti annettava annos (5 g/kg). Toistuvaa antoa koskevissa tutkimuksissa toksisuus oli sidoksissa annokseen, hoidon kestoon ja eläinlajiin. Koirat olivat kädellisiä ja rottia herkempiä toksisille vaikutuksille. Toksisen annoksen tärkeimpiä kliinisiä oireita olivat oksentaminen, heikkous, vähentynyt syöminen ja painon nousu, syljeneritys, kuivuminen ja hyperaktiivisuus. Toksisia annoksia käytettäessä kaikilla lajeilla pääasiallinen kohde-elin oli maksa. Maksatoksisuus näkyi maksan toimintakokeiden arvojen varahaisena nousuna. Arvot palautuivat yleensä normaalitasolle tai lähestyivät sitä, kun lääkkeen anto lopetettiin. Muita vähemmän yleisiä kohdekudoksia olivat maksa, kateenkorva ja muut imukudokset sekä munuaiset. Kun käytettiin hiukan hoitoannoksia pienempiä annoksia, silmän verestystä ja kyynelvuotoa ilmeni vain koirilla. Massiivisella annoksella 400 mg/kg/vrk joillekin koirille ja apinoille kehittyi sarveiskalvon samentumia ja/tai turvotusta. Rotilla tehdyissä hedelmällisyys- ja lisääntymistutkimuksissa ei ole todettu haittavaikutuksia. Teratogeenisuustutkimuksissa (Wistar (p.o.) ja Spraque-Dawley (p.o. ja i.v.)), rotilla, New Zealand White ‑kaneilla ja makakiapinoilla ei havaittu merkkejä teratogeenisuudesta. Toisessa samankaltaisessa tutkimuksessa Sprague-Dawley-rotilla havaittiin kuitenkin harvoin (6 %) kardiovaskulaarista poikkeavuutta, jonka oletettiin johtuvan geneettisten muutosteen spontaanista ilmentymästä. Kahdessa hiirillä tehdyssä tutkimuksessa havaittiin vaihteleva suulakihalkioinsidenssi (3–30 %) ja apinoilla esiintyi keskenmenoja, mutta vain annostasoilla, jotka olivat selkeästi toksisia emolle

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tablettiydin:

Selluloosa, mikrokiteinen

Kroskarmelloosinatrium

Povidoni K 30

Piidioksidi, kolloidinen, vedetön

Magnesiumstearaatti

Talkki

Steariinihappo

Kalvopäällyste

Titaanidioksidi E171

Hypromelloosi

Hydroksipropyyliselluloosa

Keltainen rautaoksidi E172

Propyleeniglykoli

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

2 vuotta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysohjeita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

CLARITHROMYCIN KRKA tabletti, kalvopäällysteinen
250 mg 14 fol (23,71 €)
500 mg 14 fol (42,71 €)

PF-selosteen tieto

250 mg: Läpinäkyvä läpipainopakkaus (PVC/PVDC//alumiinikalvo): 10, 12, 14, 16, 20 kalvopäällysteistä tablettia rasiassa.

500 mg: Läpinäkyvä läpipainopakkaus (PVC/PVDC//alumiinikalvo): 7, 10, 14, 16, 20, 21 kalvopäällysteistä tablettia rasiassa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

250 mg: soikea, kaksoiskupera, hieman kellanruskea kalvopäällysteinen tabletti, jonka pituus on 15−15,2 mm ja leveys 8 mm.

500 mg: soikea, kaksoiskupera, hieman kellanruskea kalvopäällysteinen tabletti, jonka pituus on 19,5−19,8 mm ja leveys 10 mm.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

CLARITHROMYCIN KRKA tabletti, kalvopäällysteinen
250 mg 14 fol
500 mg 14 fol

  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

J01FA09

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

23.04.2018

Yhteystiedot

KRKA Finland Oy
Bertel Jungin aukio 5
02600 Espoo
Suomi

020-7545330
www.krka.biz
info.fi@krka.biz