Vertaa PF-selostetta

GARDASIL 9 injektioneste, suspensio, esitäytetty ruisku

Huomioitavaa

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi annos (0,5 ml) sisältää:

ihmisen papilloomaviruksen1 tyypin 6 L1‑proteiinia2,3 noin 30 mikrogrammaa
ihmisen papilloomaviruksen1 tyypin 11 L1‑proteiinia2,3 noin 40 mikrogrammaa
ihmisen papilloomaviruksen1 tyypin 16 L1‑proteiinia2,3 noin 60 mikrogrammaa
ihmisen papilloomaviruksen1 tyypin 18 L1‑proteiinia2,3 noin 40 mikrogrammaa
ihmisen papilloomaviruksen1 tyypin 31 L1‑proteiinia2,3 noin 20 mikrogrammaa
ihmisen papilloomaviruksen1 tyypin 33 L1‑proteiinia2,3 noin 20 mikrogrammaa
ihmisen papilloomaviruksen1 tyypin 45 L1‑proteiinia2,3 noin 20 mikrogrammaa
ihmisen papilloomaviruksen1 tyypin 52 L1‑proteiinia2,3 noin 20 mikrogrammaa
ihmisen papilloomaviruksen1 tyypin 58 L1‑proteiinia2,3 noin 20 mikrogrammaa

1 Ihmisen papilloomavirus = HPV.
2 L1-proteiini on viruksen kaltaisina partikkeleina, jotka on tuotettu hiivasoluissa (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C‑5 (kanta 1895)) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.
3 Adsorboitu amorfiseen alumiinihydroksifosfaattisulfaattiadjuvanttiin (0,5 milligrammaa alumiinia).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektioneste, suspensio.
Injektioneste, suspensio, esitäytetty ruisku.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Gardasil 9 on tarkoitettu 9 vuoden iästä lähtien aktiiviseen immunisaatioon seuraavia HPV-sairauksia vastaan:

  • rokotteen sisältämien ihmisen papilloomavirus (HPV) ‑tyyppien aiheuttamat premalignit kohdunkaulan, ulkosynnyttimien, emättimen ja peräaukon leesiot ja syövät.
  • tiettyjen HPV-tyyppien aiheuttamat visvasyylät (Condyloma acuminatum).

Katso kohdista Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka tärkeää tietoa näistä käyttöaiheista.

Gardasil 9 ‑rokotetta käytettäessä on noudatettava virallisia suosituksia.

Annostus ja antotapa

Annostus

Henkilöt, jotka ovat 9–14-vuotiaita saadessaan ensimmäisen rokotuksen
Gardasil 9 voidaan antaa kahden annoksen rokotesarjana (0, 6 – 12 kuukautta) (ks. kohta Farmakodynamiikka). Toinen annos annetaan 5–13 kuukauden kuluttua ensimmäisen annoksen antamisesta. Jos toinen rokoteannos annetaan aikaisemmin kuin 5 kuukauden kuluttua ensimmäisen annoksen antamisesta, on aina annettava kolmas annos.

Gardasil 9 voidaan antaa kolmen annoksen rokotesarjana (0, 2 ja 6 kuukautta). Toinen annos annetaan aikaisintaan kuukauden kuluttua ensimmäisen annoksen antamisesta ja kolmas annos aikaisintaan kolmen kuukauden kuluttua toisen annoksen antamisesta. Kaikki kolme annosta annetaan yhden vuoden sisällä.

Henkilöt, jotka ovat 15-vuotiaita tai vanhempia saadessaan ensimmäisen rokotuksen
Gardasil 9 annetaan kolmen annoksen rokotesarjana (0, 2 ja 6 kuukautta).

Toinen annos annetaan aikaisintaan kuukauden kuluttua ensimmäisen annoksen antamisesta ja kolmas annos aikaisintaan kolmen kuukauden kuluttua toisen annoksen antamisesta. Kaikki kolme annosta annetaan yhden vuoden sisällä.

Gardasil 9 ‑rokotetta käytettäessä on noudatettava virallisia suosituksia.

On suositeltavaa, että henkilöille, jotka saavat ensimmäisen annoksen Gardasil 9 ‑rokotetta, annetaan kaikki Gardasil 9 ‑rokotussarjan mukaiset rokotukset (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tehosteannoksen tarvetta ei ole osoitettu.

Gardasil 9 ‑rokotteella ei ole tehty tutkimuksia, joissa sitä käytettäisiin muiden HPV-rokotteiden kanssa (vaihtokelpoisuus).

Henkilöt, jotka ovat aiemmin saaneet nelivalenttisen HPV-tyyppien 6, 11, 16 ja 18 kolmen annoksen rokotesarjan (Gardasil), johon viitataan jäljempänä qHPV-rokotteena, voivat saada kolme annosta Gardasil 9 ‑rokotetta (ks. kohta Farmakodynamiikka). Joissakin maissa qHPV-rokote tunnettiin myös nimellä Silgard.

Pediatriset potilaat (alle 9‑vuotiaat lapset)
Gardasil 9 ‑rokotteen turvallisuutta ja tehoa alle 9-vuotiailla lapsilla ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla (ks. kohta Farmakodynamiikka)

Naiset (27-vuotiaat ja vanhemmat)
Gardasil 9 ‑rokotteen turvallisuutta ja tehoa 27-vuotiailla ja vanhemmilla naisilla ei ole tutkittu (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Antotapa

Rokote annetaan lihakseen. Suositeltava pistoskohta on olkavarren hartialihas tai reisilihaksen ulkosivun etu-yläosa.

Gardasil 9:ää ei saa pistää suoneen, ihonalaisesti tai ihonsisäisesti. Rokotetta ei saa sekoittaa samassa ruiskussa muiden rokotteiden tai liuosten kanssa.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet rokotteen käsittelystä ennen antoa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Gardasil 9 ‑rokotetta ei saa antaa henkilöille, jotka ovat aiemmin saaneet Gardasil 9‑ tai Gardasil/Silgard-rokotteesta yliherkkyysoireita.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Rokotuksesta päätettäessä on otettava huomioon aiemman HPV:lle altistumisen riski ja rokotuksen tarjoama mahdollinen hyöty.

Kuten kaikkien injektiona annettavien rokotteiden kohdalla, on huolehdittava siitä, että saatavilla on nopeasti asianmukaista lääketieteellistä hoitoa ja -valvontaa siltä varalta, että rokotteen saaneella ilmenee harvinainen anafylaktinen reaktio.

Erityisesti nuorilla voi ilmetä minkä tahansa rokotuksen jälkeen tai jopa ennen rokotusta psyykkisenä reaktiona neulalla pistämiseen pyörtymistä, jolloin henkilö saattaa kaatua. Pyörtymiseen saattaa liittyä useita neurologisia oireita, kuten ohimeneviä näköhäiriöitä, parestesiaa ja toonis-kloonisia raajojen liikkeitä toipumisen aikana. Sen vuoksi rokotteen saaneita on tarkkailtava noin 15 minuutin ajan rokotuksen jälkeen. On tärkeää huolehtia asianmukaisista toimenpiteistä pyörtymisen aiheuttamien vammojen välttämiseksi.

Rokotteen antamista on siirrettävä, jos henkilöllä on akuutti korkean kuumeen aiheuttava sairaus. Lievä infektio, kuten lievä ylähengitystieinfektio tai lievä kuume, ei kuitenkaan ole rokottamisen vasta-aihe.

Muiden rokotteiden tavoin Gardasil 9 ‑rokotekaan ei välttämättä suojaa kaikkia rokotettuja.

Rokote suojaa ainoastaan sellaisilta sairauksilta, joiden aiheuttajana on jokin HPV-tyypeistä, joita vastaan rokote on kehitetty (ks. kohta Farmakodynamiikka). Siksi on edelleen noudatettava asianmukaisia varotoimia sukupuoliteitse tarttuvia tauteja vastaan.

Rokote on tarkoitettu ainoastaan ennaltaehkäisevään käyttöön. Se ei tehoa aktiivisiin HPV-infektioihin eikä jokliinisesti todettuihin sairauksiin. Rokotteella ei ole osoitettu olevan hoitavaa vaikutusta. Sen vuoksi rokotetta ei ole tarkoitettu kohdunkaulan, ulkosynnyttimien, emättimen tai peräaukon syövän eikä kohdunkaulan, ulkosynnyttimien, emättimen tai peräaukon vahva-asteisten dysplastisten leesioiden tai visvasyylien hoitoon. Sitä ei myöskään ole tarkoitettu muiden todettujen ihmisen papilloomavirusten aiheuttamien leesioiden etenemisen ehkäisemiseen.

Gardasil 9 ei ehkäise rokotteen HPV-tyyppien aiheuttamia leesioita henkilöillä, joilla on rokotuksen saadessaan tämän HPV-tyypin aiheuttama infektio.

Rokotus ei korvaa kohdunkaulan syövän seulontaa. Koska mikään rokote ei ole sataprosenttisen tehokas eikä Gardasil 9 anna suojaa kaikkia HPV-tyyppejä tai rokotushetkellä olemassa olevia HPV-infektioita vastaan, kohdunkaulan syövän seulonta on edelleen erittäin tärkeää ja paikallisia seulontaa koskevia suosituksia on noudatettava.

Tietoa ei ole saatavilla Gardasil 9 ‑rokotteen käytöstä henkilöille, joiden immuunivaste on heikentynyt. qHPV-rokotteen turvallisuutta ja immunogeenisuutta on tutkittu 7–12‑vuotiailla henkilöillä, joilla tiedetään olevan HIV-tartunta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Henkilöt, joiden immuunivaste on heikentynyt, eivät välttämättä saa vastetta rokotteeseen. Immuunivasteen heikentyminen voi johtua voimakkaasta immuunivastetta heikentävästä hoidosta, geenivirheestä, HIV-infektiosta tai muusta syystä.

Tämän rokotteen antamisessa on noudatettava varovaisuutta rokotettaessa trombosytopeniaa tai muuta hyytymishäiriötä sairastavia henkilöitä, koska tällaisilla henkilöillä rokotteen antaminen lihakseen saattaa aiheuttaa verenvuotoa.

Pitkän aikavälin seurantatutkimukset rokotuksen antaman suojan keston määrittämiseksi ovat meneillään (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Gardasil 9 ‑rokotteen ja bi- tai nelivalenttisten HPV-rokotteiden välisestä vaihtokelpoisuudesta ei ole saatavilla turvallisuutta, immunogeenisuutta tai tehoa koskevia tietoja.

Yhteisvaikutukset

Turvallisuutta ja immunogeenisuutta ei ole tutkittu kliinisissä tutkimuksissa henkilöillä, jotka ovat saaneet immunoglobuliinia tai verivalmisteita kolmen kuukauden aikana ennen rokotusta.

Käyttö muiden rokotteiden kanssa

Gardasil 9 voidaan antaa samanaikaisesti yhdistetyn tehosterokotteen kanssa, joka sisältää kurkkumätä- (d) ja jäykkäkouristus- (T) komponentit sekä hinkuyskä-[soluton komponentti] (ap) ja/tai polio- [inaktivoitu] (IPV) komponentin (dTap‑, dT‑IPV- ja dTaP‑IPV-rokotteet), ilman, että kummankaan rokotteen minkään komponentin tuottama vasta-ainevaste merkittävästi muuttuu. Tämä perustuu tuloksiin kliinisestä tutkimuksesta, jossa dTap‑IPV-yhdistelmärokote annettiin samanaikaisesti ensimmäisen Gardasil 9 ‑annoksen kanssa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden käyttö

Kliinisissä tutkimuksissa Gardasil 9 ‑rokotteen saaneista 16–26‑vuotiaista naisista 60,2 % käytti hormonaalisia ehkäisyvalmisteita rokotusjakson aikana. Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden käyttö ei näyttänyt vaikuttavan Gardasil 9 ‑rokotteen aikaansaamiin tyyppispesifisiin immuunivasteisiin.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Laajat tiedot (yli 1 000 raskaudesta) eivät viittaa Gardasil 9 ‑rokotteen epämuodostumia aiheuttavaan, fetaaliseen tai neonataaliseen toksisuuteen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Eläinkokeissa ei ole havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Näiden tietojen ei kuitenkaan katsota riittävän siihen, että Gardasil 9 ‑rokotteen käyttöä raskauden aikana voitaisiin suositella. Rokotusta on siirrettävä raskauden päättymiseen asti (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Imetys

Gardasil 9 ‑rokote voidaan antaa rintaruokinnan aikana.

Yhteensä 92 naista imetti Gardasil 9 ‑rokotteen kliinisten tutkimusten rokotusjakson aikana. Tutkimuksissa todettiin, että rokotteen immunogeenisuus oli imettävillä naisilla vastaavanlainen kuin naisilla, jotka eivät imettäneet. Lisäksi imettävillä naisilla haittavaikutusprofiili oli samankaltainen kuin naisilla koko populaatiossa, jossa turvallisuutta arvioitiin. Yhtäkään rokotukseen liittyvää vakavaa haittavaikutusta ei ilmoitettu rokotusjakson aikana rintamaitoa saaneilla lapsilla.

Hedelmällisyys

Tietoja Gardasil 9 ‑rokotteen vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Eläinkokeissa ei ole havaittu haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Gardasil 9 ‑rokotteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Jotkin kohdassa Haittavaikutukset ”Haittavaikutukset” mainitut vaikutukset saattavat kuitenkin tilapäisesti vaikuttaa ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

A. Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Seitsemässä kliinisessä tutkimuksessa tutkittaville annettiin Gardasil 9 ‑rokote päivänä, jolloin he aloittivat tutkimuksessa, ja sen jälkeen noin kahden ja kuuden kuukauden kuluttua. Turvallisuutta arvioitiin käyttäen rokoteraporttiseurantaa (vaccination report card, VRC) 14 päivän ajan kunkin Gardasil 9 ‑pistoksen jälkeen. Yhteensä 15 776 tutkittavaa (10 495 tutkittavaa, jotka olivat 16–26‑vuotiaita, ja 5 281 nuorta, jotka olivat 9–15‑vuotiaita aloittaessaan tutkimuksessa) sai Gardasil 9 ‑rokotetta. Muutama tutkittava (0,1 %) keskeytti tutkimukseen osallistumisen haittavaikutusten takia.

Yleisimmät Gardasil 9 ‑rokotteeseen liittyvät haittavaikutukset olivat pistoskohdassa todetut haittavaikutukset (84,8 %:lla rokotetuista 5 päivän kuluessa mistä tahansa rokotuskäynnistä, jolla oli annettu rokote) ja päänsärky (13,2 %:lla rokotetuista 15 päivän kuluessa mistä tahansa rokotuskäynnistä, jolla oli annettu rokote). Nämä haittavaikutukset olivat tavallisesti voimakkuudeltaan lieviä tai keskivaikeita.

B. Taulukkomuotoinen yhteenveto haittavaikutuksista

Kliiniset tutkimukset

Haittavaikutukset, joiden katsotaan ainakin mahdollisesti liittyvän rokotukseen, on lueteltu esiintymistiheyden mukaan.

Esiintymistiheydet ovat:

  • hyvin yleinen (≥ 1/10)
  • yleinen (≥ 1/100, < 1/10)

Taulukko 1: Gardasil 9 ‑rokotteen antamisen jälkeen todetut haittavaikutukset, joiden esiintymistiheys oli vähintään 1,0 % kliinisissä tutkimuksissa

Elinjärjestelmäluokka

Esiintymistiheys

Haittavaikutukset

Hermosto

Hyvin yleinen

Päänsärky

Yleinen

Huimaus

Ruoansulatuselimistö

Yleinen

Pahoinvointi

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

Pistoskohdassa: kipu, turvotus, punoitus

Yleinen

Kuume, väsymys

Pistoskohdassa: kutina, mustelmat

Kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 1 053 tervettä 11–15‑vuotiasta nuorta, ilmoitettiin enemmän pistoskohdan reaktioita (turvotusta tai punoitusta), päänsärkyä ja kuumetta ensimmäisen Gardasil 9 ‑annoksen antamisen yhteydessä, kun samanaikaisesti annettiin yhdistetty kurkkumätä-, jäykkäkouristus-, hinkuyskä- [soluton komponentti] ja/tai [inaktivoitu] poliotehosterokote. Havaitut erot olivat < 10 % ja suurimmalla osalla tutkittavista ilmoitetut haittatapahtumat olivat voimakkuudeltaan lieviä tai keskivaikeita (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Myyntiluvan myöntämisen jälkeen saatu kokemus

Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu spontaanisti qHPV-rokotteen käytön aikana myyntiluvan myöntämisen jälkeen ja niitä voidaan havaita myös Gardasil 9 ‑rokotteen käytön yhteydessä myyntiluvan myöntämisen jälkeen. qHPV-rokotteesta myyntiluvan myöntämisen jälkeen saatu turvallisuuteen liittyvä kokemus koskee myös Gardasil 9 ‑rokotetta, koska nämä rokotteet sisältävät neljän saman HPV-tyypin L1-proteiinia.

Koska nämä haittatapahtumat on ilmoitettu spontaanisti populaatiosta, jonka koosta ei ole varmuutta, niiden esiintymistiheyttä ei ole mahdollista arvioida luotettavasti eikä kaikkien tapahtumien syy-yhteyttä rokotealtistukseen voida varmistaa.

Infektiot: Injektiokohdan selluliitti.

Veri ja imukudos: Idiopaattinen trombosytopeeninen purppura, lymfadenopatia.

Immuunijärjestelmä: Yliherkkyysreaktiot, mukaan lukien anafylaktiset/anafylaktoidiset reaktiot, bronkospasmi ja nokkosihottuma.

Hermosto: Akuutti disseminoitunut enkefalomyeliitti, Guillain‑Barrén oireyhtymä, pyörtyminen, johon saattaa liittyä toonis-kloonisia liikkeitä.

Ruoansulatuselimistö: Oksentelu.

Luusto, lihakset ja sidekudos: nivelsärky, lihassärky.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat: Astenia, vilunväristykset, huonovointisuus.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Yliannostustapauksia ei ole raportoitu.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Rokotteet, papilloomavirusrokotteet, ATC-koodi:J07BM03

Vaikutusmekanismi

Gardasil 9 on adjuvantoitu ei-infektoiva rekombinantti 9‑valenttinen rokote. Se on valmistettu korkeatasoisesti puhdistetuista L1-pääkapsidiproteiinin viruksen kaltaisista partikkeleista (VLP), jotka ovat peräisin neljästä samasta HPV-tyypistä (6, 11, 16 ja 18), joita käytetään qHPV-rokotteissa, ja viidestä muusta HPV-tyypistä (31, 33, 45, 52 ja 58). Siinä käytetään samaa amorfista alumiinihydroksifosfaattisulfaattiadjuvanttia kuin qHPV-rokotteessa. VLP:t eivät voi infektoida soluja, lisääntyä tai aiheuttaa sairautta. L1‑VLP-rokotteiden tehon ajatellaan välittyvän humoraalisen immuunivasteen kehittymisen kautta. HPV-tyypeistä 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 koostuvan rokotteen genotyyppejä kutsutaan jäljempänä rokotteen HPV-tyypeiksi.

Epidemiologisten tutkimusten perusteella Gardasil 9 ‑rokotteen odotetaan antavan suojan niitä HPV-tyyppejä vastaan, jotka aiheuttavat noin 90 % kohdunkaulan syövistä, yli 95 % in situ ‑adenokarsinoomista (AIS), 75–85 % vaikeista kohdunkaulan syövän esiasteista (CIN 2/3, intraepiteliaalinen neoplasia), 85-90 % HPV:n aiheuttamista ulkosynnytinten syövistä, 90-95 % HPV:n aiheuttamista vaikeista ulkosynnytinten syövän esiasteista (VIN 2/3, intraepiteliaalinen neoplasia), 80-85% HPV:n aiheuttamista emättimen syövistä, 75-85 % HPV:n aiheuttamista vaikeista emättimen syövän esiasteista (VaIN 2/3, intraepiteliaalinen neoplasia), 90-95% HPV:n aiheuttamista peräaukon syövistä, 85-90% HPV:n aiheuttamista vaikeista peräaukon syövän esiasteista (AIN2/3, intraepiteliaalinen neoplasia), ja 90% genitaalialueen kondyloomista.

Gardasil 9 ‑rokotteen käyttöaihe perustuu:

  • Gardasil 9‑ ja qHPV-rokotteen vähintään samanveroiseen immunogeenisuuteen HPV-tyyppien 6, 11, 16 ja 18 suhteen 9–15‑vuotiailla tytöillä ja 16–26‑vuotiailla naisilla ja miehillä; näin ollen voidaan päätellä, että Gardasil 9 ‑rokotteen teho HPV‑tyyppeihin 6, 11, 16 tai 18 liittyvää kroonista infektiota ja sairautta vastaan on verrannollinen qHPV-rokotteen tehoon.
  • osoitettuun tehoon HPV-tyyppeihin 31, 33, 45, 52 ja 58 liittyviä kroonisia infektioita ja sairauksia vastaan 16–26‑vuotiailla tytöillä ja naisilla ja
  • osoitettuun vähintään samanveroiseen immunogeenisuuteen Gardasil 9 ‑rokotteen HPV-tyyppien suhteen 9–15‑vuotiailla pojilla ja tytöillä sekä 16–26‑vuotiailla miehillä verrattuna 16–26-vuotiaisiin tyttöihin ja naisiin.

Gardasil 9 ‑rokotteella tehdyt kliiniset tutkimukset

Gardasil 9 ‑rokotteen tehoa ja/tai immunogeenisuutta arvioitiin kahdeksassa kliinisessä tutkimuksessa. Kliiniset tutkimukset, joissa olisi verrattu Gardasil 9 ‑rokotteen tehoa lumerokotteeseen, eivät olleet hyväksyttäviä, koska HPV-rokotusta suositellaan ja toteutetaan monissa maissa suojaamaan HPV-infektiota ja -sairautta vastaan.

Näin ollen keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa (tutkimussuunnitelma 001) arvioitiin Gardasil 9 ‑rokotteen tehoa käyttämällä qHPV-rokotetta vertailuvalmisteena.

Tehoa HPV-tyyppejä 6, 11, 16 ja 18 vastaan arvioitiin ensisijaisesti käyttämällä ekstrapolointistrategiaa, joka osoitti verrannollisen immunogeenisuuden (mitattuna Gardasil 9 ‑rokotteen geometrisilla keskiarvotittereillä [GMT]) verrattuna qHPV-rokotteeseen (tutkimussuunnitelma 001, GDS01C/tutkimussuunnitelma 009 ja GDS07C/tutkimussuunnitelma 020).

Keskeisen tutkimuksen tutkimussuunnitelmassa 001 Gardasil 9 ‑rokotteen tehoa HPV-tyyppejä 31, 33, 45, 52 ja 58 vastaan arvioitiin verrattuna qHPV-rokotteeseen 16–26‑vuotiailla naisilla (N = 14 204: 7 099 sai Gardasil 9 ‑rokotetta; 7 105 sai qHPV-rokotetta).

Tutkimussuunnitelmassa 002 arvioitiin Gardasil 9 ‑rokotteen immunogeenisuutta 9–15‑vuotiailla tytöillä ja pojilla sekä 16–26‑vuotiailla naisilla (N = 3 066: 1 932 tyttöä, 666 poikaa ja 468 naista sai Gardasil 9 ‑rokotetta).

Tutkimussuunnitelmassa 003 arvioitiin Gardasil 9 ‑rokotteen immunogeenisuutta 16–26‑vuotiailla miehillä ja 16–26‑vuotiailla naisilla (1 103 heteroseksuaalia miestä [HM], 313 miestä, jotka ovat sukupuoliyhteydessä miesten kanssa (MSM) ja 1 099 naista, jotka saivat Gardasil 9 ‑rokotetta).

Tutkimussuunnitelmissa 005 ja 007 arvioitiin Gardasil 9 ‑rokotetta annettuna samanaikaisesti rutiininomaisesti suositeltujen rokotteiden kanssa 11–15‑vuotiailla tytöillä ja pojilla (N = 2 295).

Tutkimussuunnitelmassa 006 arvioitiin Gardasil 9 ‑rokotteen antamista 12–26‑vuotiaille tytöille ja naisille, jotka olivat aikaisemmin saaneet qHPV-rokotteen (N = 921; 615 sai Gardasil 9 ‑rokotetta ja 306 sai lumelääkettä).

GDS01C/tutkimussuunnitelmassa 009 arvioitiin Gardasil 9 ‑rokotteen immunogeenisuutta 9−15‑vuotiailla tytöillä (N = 600; 300 sai Gardasil 9 ‑rokotetta ja 300 sai qHPV-rokotetta).

GDS07C/tutkimussuunnitelmassa 020 arvioitiin Gardasil 9 ‑rokotteen immunogeenisuutta 16−26‑vuotialla miehillä (N = 500; 249 sai Gardasil 9 ‑rokotetta ja 251 sai qHPV-rokotetta).

Tutkimussuunnitelmassa 010 arvioitiin Gardasil 9 ‑rokotteen kahden annoksen immunogeenisuutta 9−14‑vuotiailla tytöillä ja pojilla sekä Gardasil 9 ‑rokotteen kolmen annoksen immunogeenisuutta 9−14‑vuotiailla tytöillä ja 16–26‑vuotiailla naisilla (N = 1 518; 753 tyttöä; 451 poikaa ja 314 naista).

Tutkimukset, jotka tukevat Gardasil 9 ‑rokotteen tehoa HPV-tyyppejä 6, 11, 16 ja 18 vastaan

qHPV-rokotteen teho HPV-tyyppejä 6, 11, 16 ja 18 vastaan

qHPV-rokotteen teho ja pitkän aikavälin teho HPV-tyyppeihin 6, 11, 16 ja 18 liittyviä sairauspäätetapahtumia vastaan on osoitettu kliinisissä tutkimuksissa PPE-populaatiossa (protokollan mukainen teho). PPE-populaation muodostivat tutkittavat, jotka saivat perustutkimuksessa kaikki 3 rokotusta qHPV-rokotteella yhden vuoden kuluessa tutkimuksessa aloittamisesta ja jotka eivät merkittävästi poikenneet tutkimussuunnitelmasta ja jotka olivat seronegatiivisia tutkittavien HPV-tyyppien (tyyppien 6, 11, 16 ja 18) suhteen ennen ensimmäistä annosta, sekä tutkittavista, jotka olivat perustutkimuksessa aloittaessaan vähintään 16-vuotiaita, PCR-negatiivisia tutkittavien HPV-tyyppien suhteen ennen ensimmäistä annosta ja edelleen PCR-negatiivisia tutkittavien HPV-tyyppien suhteen yhden kuukauden kuluttua kolmannen annoksen saamisesta (kuukausi 7).

16–26‑vuotiailla naisilla (N = 20 541) teho HPV-tyyppeihin 16 ja 18 liittyvää CIN 2/3:a, AIS:ää tai kohdunkaulan syöpää vastaan oli 98,2 % (95 % CI: 93,5, 99,8), ja se perustui 4 vuoden pituiseen seurantaan (mediaani 3,6 vuotta). Teho HPV-tyyppeihin 6, 11, 16 tai 18 liittyviä sairauksia vastaan oli CIN:n tai AIS:n kohdalla 96,0 % (95 % CI: 92,3, 98,2), VIN 2/3:n kohdalla 100 % (95 % CI: 67,2, 100), VaIN 2/3:n kohdalla 100 % (95 % CI: 55,4, 100) ja visvasyylien kohdalla 99,0 % (95 % CI: 96,2, 99,9).

24–45-vuotiailla naisilla (N = 3 817) teho HPV-tyyppeihin 6, 11, 16 ja 18 liittyviä kroonisia infektioita, visvasyyliä, ulkosynnyttimien ja emättimen leesioita, CIN:ää (kaikki asteet), AIS:ää ja kohdunkaulan syöpiä vastaan oli 88,7 % (95 %:n luottamusväli: 78,1, 94,8).

16–26-vuotiailla miehillä (N = 4 055) teho HPV-tyyppeihin 6, 11, 16 ja 18 liittyviä sairauksia vastaan oli AIN 2/3:n kohdalla 74,9 % (95 % CI: 8,8, 95,4) (mediaaniseuranta-aika 2,15 vuotta), PIN 1/2/3:n kohdalla 100,0 % (95 % CI: ‑52,1, 100) ja visvasyylien kohdalla 89,3 % (95 % CI: 65,3, 97,9) (mediaaniseuranta-aika 4 vuotta).

Rekisteritutkimuksen pitkän aikavälin jatkovaiheessa 16–23-vuotiailla naisilla (n = 2 084) ei havaittu vahva-asteista CIN:ää noin 12 vuoden aikana. Tässä tutkimuksessa osoitettiin tilastollisesti, että suoja säilyy noin 10 vuoden ajan.

Kliinisten tutkimusten pitkän aikavälin jatkovaiheissa ei havaittu yhtään vahva-asteisen intraepiteliaalisen neoplasian tapausta tai visvasyylätapausta

  • 10,7 vuoden aikana tytöillä (n = 369, mediaaniseuranta-aika 10,0 vuotta) ja 10,6 vuoden aikana pojilla (n = 326, mediaaniseuranta-aika 9,9 vuotta), jotka olivat 9–15-vuotiaita saadessaan rokotuksen
  • 11,5 vuoden aikana miehillä (n = 917), jotka olivat 16–26-vuotiaita saadessaan rokotuksen (mediaaniseuranta-aika 9,5 vuotta) ja 10,1 vuoden aikana naisilla (n = 685), jotka olivat 24–45-vuotiaita saadessaan rokotuksen (mediaaniseuranta-aika 8,7 vuotta).

Gardasil 9 ‑rokotteen immunogeenisuuden arviointi qHPV-rokotteesta tehdyn ekstrapoloinnin perusteella HPV-tyyppien 6, 11, 16 ja 18 suhteen

Gardasil 9 ‑rokotetta verrattiin qHPV-rokotteeseen HPV-tyyppien 6, 11, 16 ja 18 suhteen populaatiossa, jossa oli mukana 16–26‑vuotiaita naisia tutkimussuunnitelmasta 001, 9–15‑vuotiaita tyttöjä GDS01C/tutkimussuunnitelmasta 009 ja 16–26‑vuotiaita miehiä GDS07C/tutkimussuunnitelmasta 020.

Kuukauden 7 kohdalla tehtiin vähintään samanveroisuutta koskeva tilastollinen analyysi, jossa verrattiin cLIA-menetelmällä geometrisia keskiarvotittereitä (GMT) HPV-tyyppejä 6, 11, 16 ja 18 vastaan Gardasil 9 ‑rokotetta ja Gardasil-rokotetta saaneilla tutkittavilla. Geometrisella keskiarvotitterillä mitatut immuunivasteet olivat Gardasil 9 ‑rokotteella vähintään samanveroiset kuin Gardasil-rokotteella todetut immuunivasteet (taulukko2). Kliinisissä tutkimuksissa 98,2–100 % tutkittavista, jotka olivat saaneet Gardasil 9 ‑rokotetta, muuttuivat seropositiivisiksi vasta-aineiden suhteen rokotteen kaikkia 9 tyyppiä vastaan kuukauteen 7 mennessä kaikissa tutkituissa ryhmissä. Tutkimussuunnitelmassa 001 GMT:t HPV-tyypeille 6, 11, 16 ja 18 olivat keskenään verrannolliset vähintään 3,5 vuoden ajan tutkittavilla, jotka olivat saaneet qHPV-rokotetta tai Gardasil 9 ‑rokotetta.

Taulukko 2: Immuunivasteiden vertailu (cLIA-menetelmällä) Gardasil 9- ja qHPV-rokotteiden välillä HPV-tyypeille 6, 11, 16 ja 18 9–15‑vuotiaiden tyttöjen ja 16–26‑vuotiaiden naisten ja miesten PPI (protokollan mukainen immunogeenisuus)*-populaatiossa

POPULAATIO

Gardasil 9

qHPV-rokote

Gardasil 9- tai qHPV-rokote

N

(n)

GMT (95 % CI) mMU§/ml

N

(n)

GMT (95 % CI) mMU§/ml

GMT suhde

(95 % CI)#

Anti-HPV 6

9–15‑vuotiaat tytöt

300

(273)

1 679,4

(1 518,9, 1 856,9)

300

(261)

1 565,9

(1 412,2, 1 736,3)

1,07

(0,93, 1,23)

16–26‑vuotiaat naiset

6 792

(3 993)

893,1

(871,7, 915,1)

6 795

(3 975)

875,2

(854,2, 896,8)

1,02

(0,99, 1,06)

16–26‑vuotiaat miehet

249

(228)

758,3

(665,9, 863,4)

251

(226)

618,4

(554,0, 690,3)

1,23

(1,04, 1,45)

Anti-HPV 11

9–15‑vuotiaat tytöt

300

(273)

1 315,6

(1 183,8, 1 462,0)

300

(261)

1 417,3

(1 274,2, 1 576,5)

0,93

(0,80, 1,08)

16–26‑vuotiaat naiset

6 792

(3 995)

666,3

(649,6, 683,4)

6 795

(3 982)

830,0

(809,2, 851,4)

0,80

(0,77, 0,83)

16–26‑vuotiaat miehet

249

(228)

681,7

(608,9, 763,4)

251

(226)

769,1

(683,5, 865,3)

0,89

(0,76, 1,04)

Anti-HPV 16

9–15‑vuotiaat tytöt

300

(276)

6 739,5

(6 134,5, 7 404,1)

300

(270)

6 887,4

(6 220,8, 7 625,5)

0,97

(0,85, 1,11)

16–26‑vuotiaat naiset

6 792

(4 032)

3 131,1

(3 057,1, 3 206,9)

6 795

(4 062)

3 156,6

(3 082,3, 3 232,7)

0,99

(0,96, 1,03)

16–26‑vuotiaat miehet

249

(234)

3 924,1

(3 513,8, 4 382,3)

251

(237)

3 787,9

(3 378,4, 4 247,0)

1,04

(0,89, 1,21)

Anti-HPV 18

9–15‑vuotiaat tytöt

300

(276)

1 956,6

(1 737,3, 2 203,7)

300

(269)

1 795,6

(1 567,2, 2 057,3)

1,08

(0,91, 1,29)

16–26‑vuotiaat naiset

6 792

(4 539)

804,6

(782,7, 827,1)

6 795

(4 541)

678,7

(660,2, 697,7)

1,19

(1,14, 1,23)

16–26‑vuotiaat miehet

249

(234)

884,3

(766,4, 1 020,4)

251

(236)

790,9

(683,0, 915,7)

1,12

(0,91, 1,37)

*PPI-populaation muodostivat tutkittavat, jotka saivat kaikki 3 rokotetta ennalta määrätyin aikavälein ja jotka eivät merkittävästi poikenneet tutkimussuunnitelmasta ja jotka täyttivät kuukauden 6 ja kuukauden 7 tutkimuskäyntien väliä koskevat ennalta määrätyt kriteerit ja jotka olivat seronegatiivisia tutkittavien HPV-tyyppien (tyyppien 6, 11, 16 ja 18) suhteen ennen ensimmäistä annosta. Lisäksi 16–26‑vuotiaat naiset olivat PCR-negatiivisia tutkittavien HPV-tyyppien suhteen ennen ensimmäistä annosta ja edelleen PCR-negatiivisia tutkittavien HPV-tyyppien suhteen yhden kuukauden kuluttua kolmannen annoksen saamisesta (kuukausi 7).

§mMU = milli-Merck-yksikköä.
p-arvo < 0,001.
#Vähintään samanveroisuuden osoittaminen edellytti, että GMT-suhteen 95 %:n luottamusvälin alaraja on suurempi kuin 0,67.
CI = Luottamusväli.
GMT = Geometrinen keskiarvotitteri.
cLIA = Kompetitiivinen Luminex-immuunimääritys.
N = Kyseiseen rokoteryhmään satunnaistettujen, ainakin yhden injektion saaneiden tutkittavien määrä.
n = Analyysiin osallistuneiden tutkittavien määrä.

Tutkimukset, jotka tukevat Gardasil 9 ‑rokotteen tehoa HPV-tyyppejä 31, 33, 45, 52 ja 58 vastaan

Gardasil 9 ‑rokotteen tehoa 16–26‑vuotiailla naisilla arvioitiin aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa (tutkimussuunnitelma 001), johon osallistui yhteensä 14 204 naista (Gardasil 9 = 7 099, qHPV-rokote = 7 105). Tutkittavien seurantaa jatkettiin 67 kuukauden ajan kolmannen annoksen antamisen jälkeen. Seuranta-ajan mediaani kolmannen annoksen antamisen jälkeen oli 43 kuukautta.

Gardasil 9 oli tehokas HPV-tyyppeihin 31, 33, 45, 52 ja 58 liittyvien kroonisten infektioiden ja sairauksien ehkäisyssä (taulukko 3). Gardasil 9 vähensi myös HPV-tyyppeihin 31, 33, 45, 52 ja 58 liittyviä poikkeavia papakoetuloksia, kohdunkaulan ja ulkoisille sukupuolielimille tehtäviä toimenpiteitä (kuten biopsioita) ja kohdunkaulan definitiivisiä hoitotoimenpiteitä (taulukko 3).

Taulukko 3: Analyysi, jossa arvioitiin Gardasil 9 ‑rokotteen tehoa HPV-tyyppejä 31, 33, 45, 52 ja 58 vastaan 16–26‑vuotiaiden naisten PPE-populaatiossa

Sairauspäätetapahtuma

Gardasil 9 N = 7 099

qHPV-rokote N = 7 105

Teho, %**

(95 % CI)

n

Tapausten määrä*

n

Tapausten määrä*

HPV-tyyppiin 31/33/45/52/58 liittyvä CIN 2/3, AIS, kohdunkaulan syöpä, VIN 2/3, VaIN 2/3, ulkosynnyttimien syöpä ja emättimen syöpäα

6 016

1

6 017

38

97,4

(85,0, 99,9)

HPV-tyyppiin 31/33/45/52/58 liittyvä CIN 2/3 tai AISα

HPV-tyyppiin 31/33/45/52/58 liittyvä CIN2

HPV-tyyppiin 31/33/45/52/58 liittyvä CIN3

5 949

5 949

5 949

1

1

0

5 943

5 943

5 943

35

32

7

97,1

(83,5, 99,9)

96,9

(81,5, 99,8)

100

(39,4, 100)

HPV-tyyppiin 31/33/ 45/52/58 liittyvä VIN 2/3, VaIN 2/3

6 009

0

6 012

3

100,0

(‑71,5, 100,0)

HPV-tyyppiin 31/33/45/52/58 liittyvä ≥ 6 kuukauden ajan jatkunut krooninen infektio§

5 941

41

5 955

946

96,0

(94,6, 97,1)

HPV-tyyppiin 31/33/45/52/58 liittyvä ≥ 12 kuukauden ajan jatkunut krooninen infektio

5 941

23

5 955

657

96,7

(95,1, 97,9)

HPV-tyyppiin 31/33/45/52/58 liittyvä ASC-US HR-HPV-positiivinen tai huonompi Papa# -poikkeavuus

5 883

37

5 882

506

92,9

(90,2, 95,1)

HPV-tyyppiin 31/33/45/52/58 liittyvät kohdunkaulan definitiiviset hoitotoimenpiteet

6 013

4

6 014

41

90,2

(75,0, 96,8)

PPE-populaation muodostivat tutkittavat, jotka saivat kaikki 3 rokotetta yhden vuoden kuluessa tutkimuksessa aloittamisesta ja jotka eivät merkittävästi poikenneet tutkimussuunnitelmasta ja jotka eivät olleet altistuneet (olivat PCR-negatiivisia ja seronegatiivisia) tutkittaville HPV-tyypeille (tyypeille 31, 33, 45, 52 ja 58) ennen ensimmäistä annosta ja jotka olivat edelleen PCR-negatiivisia tutkittavien HPV-tyyppien suhteen yhden kuukauden kuluttua kolmannen annoksen saamisesta (kuukausi 7).

N = Kyseiseen rokoteryhmään satunnaistettujen, ainakin yhden injektion saaneiden tutkittavien määrä.
n = Analyysiin osallistuneiden tutkittavien määrä.
§Krooninen infektio, joka on todettu näytteistä, jotka on otettu kahdella tai useammilla peräkkäisillä 6 kuukauden välein (± 1 kuukausi) tehdyillä käynneillä.
Krooninen infektio, joka on todettu näytteistä, jotka on otettu kolmella tai useammilla peräkkäisillä 6 kuukauden välein (± 1 kuukausi) tehdyillä käynneillä.
#Papanicolaoun koe.
CI = Luottamusväli.
ASC-US = Epätyypilliset okasolut, joiden merkitystä ei tiedetä.
HR = Korkea riski.
*Niiden tutkittavien lukumäärä, jotka ovat olleet ainakin yhdellä seurantakäynnillä kuukauden 7 jälkeen.
**Tutkittavien seurantaa jatkettiin 67 kuukauden ajan kolmannen annoksen antamisen jälkeen (mediaani 43 kuukautta kolmannen annoksen jälkeen).
αPPE-populaatiossa ei todettu kohdunkaulasyöpä-, VIN2/3- tai ulkosynnyttimien ja emättimen syövän tapauksia.
Sähkösilmukkahoito (Loop Electrosurgical Excision Procedure, LEEP) tai konisaatio.

Lisäarviointi, joka koskee Gardasil 9 ‑rokotteen tehoa rokotteen HPV-tyyppejä vastaan

Koska Gardasil 9 ‑rokotteen tehoa lumelääkkeeseen verrattuna ei pystytty arvioimaan, tehtiin seuraavat eksploratiiviset analyysit.

Gardasil 9 ‑rokotteen tehon arviointi rokotteen HPV-tyyppien aiheuttamia kohdunkaulan vahva-asteisia sairauksia vastaan PPE-populaatiossa
Gardasil 9 ‑rokotteen teho rokotteen HPV-tyyppeihin liittyvää CIN 2:ta ja sitä vahvempiasteisia sairauksia vastaan verrattuna qHPV-rokotteeseen oli 94,4 % (95 %:n luottamusväli 78,8, 99,0); tapauksia oli Gardasil 9 ‑ryhmässä 2 / 5 952 ja qHPV-ryhmässä 36 / 5 947. Gardasil 9 ‑rokotteen teho rokotteen HPV-tyyppeihin liittyvää CIN 3:a vastaan verrattuna qHPV-rokotteeseen oli 100 % (95 %:n luottamusväli 46,3, 100,0); tapauksia oli Gardasil 9 ‑ryhmässä 0 / 5 952 ja qHPV-ryhmässä 8 / 5 947.

Gardasil 9 ‑rokotteen vaikutus rokotteen HPV-tyyppeihin liittyvään kohdunkaulan biopsiaan ja definitiiviseen hoitoon PPE-populaatiossa
Gardasil 9 ‑rokotteen teho rokotteen HPV-tyyppeihin liittyvää kohdunkaulan biopsiaa vastaan verrattuna qHPV-rokotteeseen oli 95,9 % (95 %:n luottamusväli 92,7, 97,9); tapauksia oli Gardasil 9 ‑ryhmässä 11 / 6 016 ja qHPV-ryhmässä 262 / 6 018. Gardasil 9 ‑rokotteen teho rokotteen HPV-tyyppeihin liittyvää kohdunkaulan definitiivistä hoitoa vastaan (sähkösilmukkahoito [LEEP]tai konisaatio mukaan lukien) verrattuna qHPV-rokotteeseen oli 90,7 % (95 %:n luottamusväli 76,3, 97,0), tapauksia oli Gardasil 9 ‑ryhmässä 4 / 6 016 ja qHPV-ryhmässä 43 / 6 018.

Pitkän aikavälin tehoa koskevat tutkimukset

Meneillään on 10–14 vuoden seuranta, johon osallistuu tutkittavien muodostama alaryhmä ja jossa arvioidaan Gardasil 9 ‑rokotuksen turvallisuutta, immunogeenisuutta ja tehoa rokotteen HPV-tyyppeihin liittyviä kliinisiä sairauksia vastaan.

Kliinisten tutkimusten (tutkimussuunnitelmat 001 ja 002) pitkän aikavälin jatkovaiheissa todettiin teho PPE-populaatiossa. PPE-populaatio muodostui tutkittavista, jotka

  • saivat kaikki kolme rokotusta yhden vuoden kuluessa tutkimuksessa aloittamisesta eivätkä merkittävästi poikenneet tutkimussuunnitelmasta
  • olivat seronegatiivisia tutkittavien rokotteen HPV-tyyppien suhteen ennen ensimmäistä annosta, ja 16−26‑vuotiaista naisista ne, jotka olivat PCR-negatiivisia tutkittavien rokotteen HPV-tyyppien suhteen aikajaksolla, joka alkoi ennen ensimmäisen annoksen saamista ja päättyi yhden kuukauden kuluttua kolmannen annoksen saamisesta (kuukausi 7).

Rekisteritutkimuksessa (tutkimussuunnitelma 001) ei havaittu yhtään rokotteen HPV-tyyppeihin liittyvää vahva-asteisen CIN:n tapausta 7,6 vuoden aikana kolmannen annoksen jälkeen (mediaaniseuranta-aika 4,4 vuotta) naisilla (n = 1 782), jotka olivat 16−23‑vuotiaita Gardasil 9 ‑rokotteen saadessaan.

Kliinisen tutkimuksen (tutkimussuunnitelma 002) jatkovaiheessa ei havaittu yhtään vahva-asteisen intraepiteliaalisen neoplasian tapausta tai visvasyylätapausta 6,4 vuoden aikana kolmannen annoksen jälkeen (mediaaniseuranta-aika 5,9 vuotta) tytöillä (n = 753) eikä pojilla (n = 227), jotka olivat 9−15‑vuotiaita Gardasil 9 ‑rokotuksen saadessaan.

Immunogeenisuus

Pienintä suojaavan tehon antavaa anti-HPV-titteriä ei ole määritelty.

Rokotteen kunkin HPV-tyypin immunogeenisuuden arviointiin käytettiin tyypille spesifistä immuunimääritystä ja tyypille spesifisiä standardeja. Näissä määrityksissä mitattiin vasta-aineet kunkin HPV-tyypin neutraloivia epitooppeja vastaan. Kullakin HPV-tyypillä oli näissä määrityksissä oma asteikkonsa, joten tyyppien vertailua keskenään ja vertailua muihin määrityksiin ei voida tehdä.

Gardasil 9 ‑rokotteen aikaansaama immuunivaste kuukauden 7 kohdalla

Immunogeenisuus mitattiin (1) niiden tutkittavien prosentuaalisena osuutena, jotka olivat seropositiivisia vasta-aineiden suhteen tutkittavaa rokotteen HPV-tyyppiä vastaan, ja (2) titterin geometrisena keskiarvona (GMT).

Gardasil 9 sai aikaan voimakkaat vasteet HPV-tyyppejä 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 ja 58 vastaan kuukauden 7 kohdalla mitattuna tutkimussuunnitelmissa 001, 002, 005, 007 ja GDS01C/tutkimussuunnitelmassa 009. Kliinisissä tutkimuksissa 99,6–100 % Gardasil 9 ‑rokotteen saaneista muuttui seropositiivisiksi vasta-aineiden suhteen rokotteen kaikkia yhdeksää tyyppiä vastaan kuukauteen 7 mennessä kaikissa tutkituissa ryhmissä. GMT:t olivat tytöillä ja pojilla suuremmat kuin 16–26‑vuotiailla naisilla ja pojilla suuremmat kuin tytöillä ja naisilla.

HPV-vasta-ainevasteet kuukauden 7 kohdalla 9–15‑vuotiailla tytöillä/pojilla olivat verrannollisia HPV-vasta-ainevasteisiin 16–26‑vuotiailla naisilla Gardasil 9 ‑rokotetta koskeneiden immunogeenisuustutkimusten yhdistetyssä tietokannassa.

Gardasil 9 ‑rokotteen teho 9–15‑vuotiailla tytöillä ja pojilla päätellään tämän immunogeenisuuden ekstrapoloinnin perusteella.

Tutkimussuunnitelmassa 003 HPV-vasta-aineiden geometriset keskiarvotitterit (GMT) kuukauden 7 kohdalla olivat 16–26‑vuotiailla pojilla ja miehillä (HM) verrattavissa HPV-vasta-aineiden geometrisiin keskiarvotittereihin (GMT) 16–26‑vuotiailla tytöillä ja naisilla rokotteen HPV-tyyppien suhteen. 16–26‑vuotiailla MSM-tutkittavilla havaittiin myös voimakas immunogeenisuus, joskin heikompi kuin HM-populaatiossa, samoin kuin qHPV-rokotteen kohdalla. Tutkimussuunnitelmassa 020/GDS07C HPV-vasta-aineen geometriset keskiarvotitterit (GMT) kuukauden 7 kohdalla olivat 16–26‑vuotiailla pojilla ja miehillä (HM) verrattavissa HPV-vasta-aineiden geometrisiin keskiarvotittereihin (GMT) 16–26‑vuotiailla pojilla ja miehillä (HM), jotka olivat saaneet qHPV-rokotteen, HPV-tyyppien 6, 11, 16 ja 18 suhteen. Nämä tulokset tukevat Gardasil 9 ‑rokotteen tehoa miespopulaatiossa.

Tutkimuksia ei ole tehty yli 26‑vuotiailla naisilla. 27–45‑vuotiailla naisilla Gardasil 9 ‑rokotteen odotetaan olevan tehokas alkuperäisiä neljää tyyppiä vastaan. Oletus perustuu (1) qHPV-rokotteen suureen tehoon 16–45‑vuotiailla naisilla ja (2) Gardasil 9 ‑rokotteen ja qHPV-rokotteen samankaltaiseen immunogeenisuuteen 9–26‑vuotiailla tytöillä ja naisilla.

Gardasil 9 ‑rokotteen aikaansaaman immuunivasteen säilyminen

Kliinisten tutkimusten (tutkimussuunnitelmat 001 ja 002) pitkän aikavälin seurannassa vasta-ainevasteiden havaittiin säilyvän:

  • vähintään 5 vuoden ajan naisilla, jotka olivat 16–26-vuotiaita saadessaan Gardasil 9 ‑rokotteen, ja HPV-tyypin mukaan 78–100 % tutkittavista oli seropositiivisia. Teho kuitenkin säilyi kaikilla tutkittavilla seropositiivisuuden statuksesta riippumatta rokotteen kaikkia HPV-tyyppejä vastaan tutkimuksen päättymiseen saakka (jopa 67 kuukauden ajan kolmannen annoksen jälkeen, seuranta-ajan mediaani 43 kuukautta kolmannen annoksen antamisen jälkeen)
  • vähintään 5 vuoden ajan tytöillä ja pojilla, jotka olivat 9–15-vuotiaita saadessaan Gardasil 9 ‑rokotteen, ja HPV-tyypin mukaan 90–99 % tutkittavista oli seropositiivisia.

Anamnestinen vaste (immunologinen muisti)

Viitteitä anamnestisesta vasteesta havaittiin rokotetuilla naisilla, jotka olivat seropositiivisia tutkittujen HPV-tyyppien suhteen ennen rokotusta. Lisäksi naisilla (n = 150), jotka saivat kolme annosta Gardasil 9 ‑rokotetta tutkimussuunnitelmassa 001 ja tehosteannoksen 5 vuoden kuluttua, havaittiin nopea ja voimakas anamnestinen vaste, joka oli suurempi kuin yhden kuukauden kuluttua kolmannesta annoksesta todetut HPV-vasta-aineiden geometriset keskiarvotitterit (GMT).

Gardasil 9 ‑rokotteen antaminen henkilöille, jotka ovat aiemmin saaneet qHPV-rokotteen

Tutkimussuunnitelma 006 arvioi Gardasil 9 ‑rokotteen immunogeenisuutta 921 tytöllä ja naisella (12−26‑vuotiaita), jotka olivat aiemmin saaneet qHPV-rokotteen. Tutkittavilla, jotka saivat Gardasil 9 ‑rokotteen kolmen qHPV-rokoteannoksen jälkeen, oli vähintään 12 kuukauden väli qHPV-rokotuksen päättymisen ja Gardasil 9 ‑rokotteen kolmen annoksen rokotussarjan alkamisen välillä (aikaväli oli noin 12–36 kuukautta).

Seropositiivisuus rokotteen HPV-tyyppien suhteen tutkimussuunnitelman mukaisessa populaatiossa oli 98,3–100 % kuukauden 7 kohdalla tutkittavilla, jotka olivat saaneet Gardasil 9 ‑rokotteen. GMT:t HPV-tyypeille 6, 11, 16 ja 18 olivat suurempia kuin populaatiossa, jossa tutkittavat eivät olleet aiemmin saaneet qHPV-rokotetta muissa tutkimuksissa, kun taas GMT:t HPV-tyypeille 31, 33, 45, 52 ja 58 olivat pienempiä. Tämän havainnon kliininen merkitys on tuntematon.

Immunogeenisuus tutkittavilla, joilla on HIV-infektio

HIV-infektiota sairastavilla tutkittavilla ei ole tehty yhtään Gardasil 9 ‑rokotetta koskevaa kliinistä tutkimusta.

qHPV-rokotteen turvallisuutta ja immunogeenisuutta selvittävä tutkimus tehtiin 126:lla iältään 7−12‑vuotiaalla tutkittavalla, joilla oli HIV-infektio ja joiden CD4-arvo prosentteina oli lähtötilanteessa ≥ 15 tai joiden CD4-arvo prosentteina oli < 25, jos he olivat saaneet vähintään 3 kuukauden ajan HAART-hoitoa (tehokasta antiretroviraalista hoitoa) (näistä 96 oli saanut qHPV-rokotteen). Yli 96 %:lla tutkittavista todettiin serokonversio kaikkien neljän antigeenin suhteen. GMT-arvot olivat hieman pienempiä kuin on ilmoitettu muissa tutkimuksissa samanikäisillä tutkittavilla, joilla ei ollut HIV-infektiota. Pienemmän vasteen kliinistä merkitystä ei tunneta. Turvallisuusprofiili oli samanlainen kuin muissa tutkimuksissa tutkittavilla, joilla ei ollut HIV-infektiota. Rokotus ei vaikuttanut CD4:n prosentuaalisiin eikä plasman HIV-RNA-arvoihin.

Gardasil 9 ‑rokotteen aikaansaamat immuunivasteet 9–14‑vuotiailla tutkittavilla, jotka saivat kahden annoksen rokotesarjan

Tutkimussuunnitelma 010 mittasi HPV-vasta-ainevasteita yhdeksään HPV-tyyppiin Gardasil 9 ‑rokotteen antamisen jälkeen, seuraavissa kohorteissa: 9–14‑vuotiaat tytöt ja pojat, jotka saivat 2 annosta 6 tai 12 kuukauden välein (+/- 1 kuukausi); 9–14‑vuotiaat tytöt, jotka saivat 3 annosta (0, 2 ja 6 kuukautta); ja 16–26‑vuotiaat naiset, jotka saivat 3 annosta (0, 2 ja 6 kuukautta).

Yhden kuukauden kuluttua määrätyn rokotesarjan viimeisen annoksen antamisesta 97,9–100 % tutkittavista kaikissa ryhmissä oli muuttunut seropositiivisiksi vasta-aineiden suhteen yhdeksää HPV-tyyppiä vastaan. Kunkin yhdeksän HPV-tyypin GMT:t olivat suurempia tytöillä ja pojilla, jotka olivat saaneet 2 annosta Gardasil 9 ‑rokotetta (joko 0 ja 6 kuukautta tai 0 ja 12 kuukautta), kuin 16–26‑vuotiailla tytöillä ja naisilla, jotka olivat saaneet 3 annosta Gardasil 9 ‑rokotetta (0, 2 ja 6 kuukautta). 2 annoksen Gardasil 9 ‑rokotesarjan teho 9–14‑vuotiailla tytöillä ja pojilla päätellään tämän immunogeenisuuden ekstrapoloinnin perusteella.

Samassa tutkimuksessa 9–14‑vuotiaiden tyttöjen ja poikien kohdalla GMT:t olivat yhden kuukauden kuluttua viimeisen rokoteannoksen antamisesta numeerisesti pienempiä joillekin rokotteen tyypeille 2 annoksen rokotesarjan jälkeen kuin 3 annoksen rokotesarjan jälkeen (HPV-tyypit 18, 31, 45, ja 52 0 ja 6 kuukauden jälkeen ja HPV-tyyppi 45 0 ja 12 kuukauden jälkeen). Näiden löydösten kliininen merkitys ei ole tiedossa.

Tytöillä ja pojilla, jotka saivat kaksi annosta 6 tai 12 kuukauden välein (+/‑ 1 kuukausi), vasta-ainevasteen osoitettiin säilyvän 36 kuukauden ajan. HPV-tyypin mukaan 81–99 % kaksi annosta 6 kuukauden välein saaneista tytöistä ja pojista ja 88–100 % kaksi annosta 12 kuukauden välein saaneista tytöistä ja pojista oli seropositiivisia. 36 kuukauden kuluttua GMT:t olivat kaksi annosta 6 kuukauden välein (+/‑ 1 kuukausi) saaneilla 9–14-vuotiailla tytöillä ja pojilla edelleen vähintään samanveroiset kuin kolme Gardasil 9 ‑annosta saaneilla 16–26-vuotiailla naisilla.

Kliinisessä tutkimuksessa vasta-ainevasteen on osoitettu säilyvän vähintään 5 vuotta kaksi annosta qHPV-rokotetta saaneilla 9–13-vuotiailla tytöillä.

2 annoksen Gardasil 9 ‑rokotesarjan antaman suojan kestoa ei ole määritetty.

Raskaus

Erityistä tutkimusta Gardasil 9 ‑rokotteen käytöstä raskaana oleville naisille ei ole tehty. qHPV-rokotetta käytettiin aktiivisena vertailuvalmisteena Gardasil 9 ‑rokotteen kliinisen kehitysohjelman aikana.

Gardasil 9 ‑rokotteen kliinisen kehityksen aikana 2 586 naisella (Gardasil 9 ‑ryhmässä 1 347, qHPV-ryhmässä 1 239) raportoitiin ainakin yksi raskaus. Synnynnäisten epämuodostumien tyypit tai niiden raskauksien osuus, joihin liittyi haittoja, olivat Gardasil 9‑ tai qHPV-rokotetta saaneilla henkilöillä verrannollisia ja yhdenmukaisia muun väestön kanssa.

Farmakokinetiikka

Ei oleellinen.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Tulokset tutkimuksesta, jossa arvioitiin toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta rotilla ja johon sisältyi kerta-annoksen toksisuuden ja paikallisen siedettävyyden arviointi, eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Naarasrotille annetulla Gardasil 9 ‑rokotteella ei ollut vaikutusta parittelukykyyn, hedelmällisyyteen tai alkion/sikiön kehitykseen.

Naarasrotille annetulla Gardasil 9 ‑rokotteella ei ollut vaikutusta jälkeläisten kehitykseen, käyttäytymiseen, lisääntymiskykyyn tai hedelmällisyyteen. Vasta-aineet kaikkia yhdeksää HPV-tyyppiä vastaan siirtyivät jälkeläisiin tiineyden ja imetyksen aikana.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Natriumkloridi, L-histidiini, polysorbaatti 80, natriumboraatti, injektionesteisiin käytettävä vesi, adjuvantit, ks. kohta 2.

Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Gardasil 9 injektioneste, suspensio:

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).

Ei saa jäätyä. Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Gardasil 9 on annettava mahdollisimman pian jääkaapista ottamisen jälkeen.

Säilyvyystiedot osoittavat, että rokotteen komponentit säilyvät 72 tuntia 8–25 °C:n tai 0–2 °C:n lämpötilassa. Tämän ajan kuluttua Gardasil 9 on käytettävä tai hävitettävä. Näiden tietojen tarkoitus on ohjeistaa terveydenhuollon ammattilaisia ainoastaan siinä tapauksessa, että lämpötilassa tapahtuu lyhytaikainen poikkeama.

Gardasil 9 injektioneste, suspensio, esitäytetty ruisku:

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).

Ei saa jäätyä. Pidä esitäytetty ruisku ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Gardasil 9 on annettava mahdollisimman pian jääkaapista ottamisen jälkeen.

Säilyvyystiedot osoittavat, että rokotteen komponentit säilyvät 72 tuntia 8–25 °C:n tai 0–2 °C:n lämpötilassa. Tämän ajan kuluttua Gardasil 9 on käytettävä tai hävitettävä. Näiden tietojen tarkoitus on ohjeistaa terveydenhuollon ammattilaisia ainoastaan siinä tapauksessa, että lämpötilassa tapahtuu lyhytaikainen poikkeama.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

GARDASIL 9 injektioneste, suspensio, esitäytetty ruisku
0,5 ml (2 neulaa) (195,56 €)

PF-selosteen tieto

Gardasil 9 injektioneste, suspensio:

0,5 ml suspensiota injektiopullossa (lasia), tulppa (halogeenibutyyli) ja muovinen repäisykorkki (alumiininen puristusrengas) 1 kappaleen pakkauksessa.

Gardasil 9 injektioneste, suspensio, esitäytetty ruisku:

0,5 ml suspensiota esitäytetyssä ruiskussa (lasia), männän tulppa (silikonoitua FluroTec-laminoitua bromibutyylielastomeeria) ja kärjen suojus (synteettistä isopreeni-bromibutyyliseosta) 1 tai 10 kappaleen pakkauksissa neulojen kanssa tai 10 kappaleen pakkauksessa ilman neuloja.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas neste, jossa on valkoista sakkaa.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Gardasil 9 injektioneste, suspensio:

  • Ennen ravistamista Gardasil 9 saattaa näyttää kirkkaalta nesteeltä, jossa on valkoista sakkaa.
  • Ravista hyvin ennen käyttöä suspension aikaansaamiseksi. Kun Gardasil 9 on ravistettu hyvin, se on valkoista, sameaa nestettä.
  • Tarkista suspensio silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten havaitsemiseksi ennen rokotteen antamista. Hävitä valmiste, jos siinä on hiukkasia tai sen väri on muuttunut.
  • Vedä 0,5 ml:n annos rokotetta kertakäyttöinjektiopullosta steriilillä neulalla ja ruiskulla.
  • Pistä rokote välittömästi lihakseen (i.m.), mieluiten olkavarren hartialihakseen tai reisilihaksen ulkosivun etu-yläosaan.
  • Rokote on käytettävä sellaisena kuin se on toimitettu. Käytä koko suositeltu rokoteannos.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Gardasil 9 injektioneste, suspensio, esitäytetty ruisku:

  • Ennen ravistamista Gardasil 9 saattaa näyttää kirkkaalta nesteeltä, jossa on valkoista sakkaa.
  • Ravista esitäytettyä ruiskua hyvin ennen käyttöä suspension aikaansaamiseksi. Kun Gardasil 9 on ravistettu hyvin, se on valkoista, sameaa nestettä.
  • Tarkista suspensio silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten havaitsemiseksi ennen rokotteen antamista. Hävitä valmiste, jos siinä on hiukkasia tai sen väri on muuttunut.
  • Valitse potilaan koon ja painon mukaan lihakseen (i.m.) antamiseen sopiva neula.
  • Neuloja sisältävissä pakkauksissa on kaksi eripituista neulaa kunkin ruiskun mukana.
  • Kiinnitä neula kiertämällä sitä myötäpäivään, kunnes se on tiukasti kiinni ruiskussa. Anna koko annos noudattamalla tavanomaista hoitokäytäntöä.
  • Pistä rokote välittömästi lihakseen (i.m.), mieluiten olkavarren hartialihakseen tai reisilihaksen ulkosivun etu-yläosaan.
  • Rokote on käytettävä sellaisena kuin se on toimitettu. Käytä koko suositeltu rokoteannos.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

GARDASIL 9 injektioneste, suspensio, esitäytetty ruisku
0,5 ml

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

J07BM03

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

01.04.2019

Yhteystiedot

MSD FINLAND OY
Keilaranta 3, PL 46
02151 Espoo

09 804 650
www.msd.fi
info@msd.fi