Vertaa PF-selostetta

ICATIBANT AVANSOR injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku 30 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi esitäytetty 3 ml:n ruisku sisältää ikatibanttiasetaattia, joka vastaa 30 mg ikatibanttia.

Yksi ml liuosta sisältää 10 mg ikatibanttia.

Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Icatibant Avansor on tarkoitettu perinnöllisen angioedeeman (HAE) akuuttien kohtausten oireenmukaiseen hoitoon aikuisille, nuorille ja vähintään 2-vuotiaille lapsille, joilla on C1-esteraasi-inhibiittorivaje.

Annostus ja antotapa

Icatibant Avansor on tarkoitettu annettavaksi terveydenhoidon ammattilaisen ohjeiden mukaisesti.

Annostus

Aikuiset

Suositettu annos aikuisille on 30 mg:n kertainjektio Icatibant Avansoria ihon alle.

Suurimmassa osassa tapauksia yksittäinen Icatibant Avansor-injektio riittää kohtauksen hoitamiseen. Jos oireisiin ei saada riittävää helpotusta tai ne uusiutuvat, toinen Icatibant Avansor-injektio voidaan antaa 6 tunnin kuluttua. Jos toinen injektio ei anna riittävää helpotusta tai havaitaan oireiden uusiutuminen, kolmas Icatibant Avansor-injektio voidaan antaa taas 6 tunnin kuluttua. 24 tunnin aikana saa antaa korkeintaan 3 Icatibant Avansor-injektiota.

Kliinisissä lääketutkimuksissa on annettu enintään 8 Icatibant Avansor-injektiota kuukaudessa.

Pediatriset potilaat

Painoon perustuva suositeltu Icatibant Avansor-annos lapsille ja nuorille (iältään 2-17 vuotta) on esitetty alla olevassa taulukossa 1.

Taulukko 1: Pediatristen potilaiden annostusohjelma

Paino

Annos (injektiomäärä)

12 kg - 25 kg

10 mg (1,0 ml)

26 kg - 40 kg

15 mg (1,5 ml)

41 kg - 50 kg

20 mg (2,0 ml)

51 kg - 65 kg

25 mg (2,5 ml)

>65 kg

30 mg (3,0 ml)

Kliinisessä tutkimuksessa ei annettu enempää kuin yksi Icatibant Avansor-injektio / HAE-kohtaus.

Annostusohjelmaa alle 2-vuotiaille tai alle 12 kg painaville lapsille ei voida suositella, sillä lääkkeen turvallisuutta ja tehoa tässä pediatrisessa ryhmässä ei ole varmistettu.

Iäkkäät

Yli 65-vuotiaiden potilaiden hoidosta on saatavilla vain vähän tietoja.

Iäkkäillä potilailla on havaittu lisääntynyttä systeemistä altistusta ikatibantille. Tämän merkitystä ikatibantin turvallisuudelle ei tiedetä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse säätää hoidettaessa potilaita, joilla on maksan vajaatoiminta.

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse säätää hoidettaessa potilaita, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

Antotapa

Icatibant Avansor on tarkoitettu annettavaksi injektiona ihon alle mieluiten vatsan alueelle.

Icatibant Avansor -injektioliuos on injektoitava hitaasti annettavan määrän vuoksi.

Jokainen Icatibant Avansor-ruisku on tarkoitettu vain kertakäyttöä varten.

Katso käyttöohjeet pakkausselosteesta.

Omaishoitajan / potilaan itsensä antama injektio

Päätöksen siitä, aloittaako omaishoitaja tai potilas itse Icatibant Avansor-injektion antamisen, saa tehdä vain lääkäri, jolla on kokemusta perinnöllisen angioedeeman diagnoosista ja hoidosta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Aikuiset

Potilas voi antaa itselleen tai omaishoitaja voi antaa injektion potilaalle vain silloin kun he ovat saaneet opastuksen injektiotekniikasta ihon alle terveydenhoidon ammattilaiselta.

Lapset ja nuoret (iältään 2-17-vuotiaat)

Icatibant Avansorin voi antaa potilaan omaishoitaja vain silloin kun hän on saanut opastuksen ihon alle injektoimista varten terveydenhoidon ammattilaiselta.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Kurkunpäähän liittyvät kohtaukset

Potilaita, joilla on kurkunpäähän liittyviä kohtauksia, on hoidettava huolellisesti asiaankuuluvassa sairaanhoitolaitoksessa injektion jälkeen, kunnes lääkäri katsoo kotiuttamisen olevan turvallista.

Iskeeminen sydänsairaus

Iskeemisessä sydänsairaudessa bradykiniinireseptori tyyppi 2:n antagonismi voi teoriassa aiheuttaa sydämen toiminnan huononemista ja sepelsuonten verenkierron vähentymistä. Näin ollen on oltava varovainen, kun Icatibant Avansoria annetaan potilaille, joilla on akuutti iskeeminen sydänsairaus tai epästabiili angina pectoris (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Aivohalvaus

Vaikka onkin olemassa todisteita, jotka tukevat B2-reseptorin eston edullista vaikutusta heti aivohalvauksen jälkeen, on olemassa teoreettinen mahdollisuus, että ikatibantti heikentää bradykiniinin myöhäisen vaiheen hermoja suojaavia positiivisia vaikutuksia. Tämän vuoksi on oltava varovainen annettaessa ikatibanttia potilaille aivohalvauksen jälkeisinä viikkoina.

Omaishoitajan antama injektio / itse injektoiminen

Ensimmäinen hoito potilaille, jotka eivät koskaan aikaisemmin ole saaneet ikatibanttia, on annettava sairaanhoitolaitoksessa tai lääkärin opastuksella.

Jos oireisiin ei saada riittävää helpotusta tai ne uusiutuvat potilaan omaishoitajan antaman injektion tai itse injektoimisen jälkeen, on suositeltavaa, että potilas tai potilaan omaishoitaja kääntyy lääkärin puoleen opastusta varten. Jos aikuiset tarvitsevat lisäannoksia saman kohtauksen hoitoon, ne on annettava sairaanhoitolaitoksessa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Tietoa lisäannosten antamisesta nuorille tai lapsille saman kohtauksen hoitoon ei ole saatavissa.

Potilaiden, joilla on kurkunpäähän liittyvä kohtaus, on aina hakeuduttava lääkärin hoitoon ja heitä on tarkkailtava sairaanhoitolaitoksessa myös silloin kun he ovat antaneet itselleen injektion kotona.

Pediatriset potilaat

Pediatristen potilaiden useamman kuin yhden HAE-kohtauksen hoidosta ikatibantilla on rajallisesti tietoa.

Lisäaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

Farmakokineettisiä lääkeaineiden vuorovaikutuksia, joissa CYP450 on osallisena, ei ole odotettavissa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Ikatibantin antamista samanaikaisesti angiotensiiniä konvertoivan entsyymin (ACE:n) estäjien kanssa ei ole tutkittu. ACE:n estäjät ovat vasta-aiheisia HAE-potilaille bradykiniinimäärän mahdollisen kohoamisen vuoksi.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Ikatibantista ei ole saatavilla raskauden aikaista altistumista koskevaa kliinistä tietoa. Eläintutkimuksissa ilmeni vaikutuksia alkion implantaatioon kohdussa ja synnytykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta), mutta mahdollista vaaraa ihmisille ei tunneta.

Ikatibanttia on käytettävä raskauden aikana ainoastaan, jos mahdollinen hyöty oikeuttaa sikiölle mahdollisen koituvan vaaran (esim. hoidettaessa mahdollisesti hengenvaarallisia kurkunpäähän kohdistuvia kohtauksia).

Imetys

Ikatibantti erittyy imettävien rottien maitoon samanlaisina pitoisuuksina kuin emon veressä olevat pitoisuudet. Sillä ei havaittu olevan mitään vaikutuksia rotanpoikasten postnataaliseen kehitykseen.

Ei tiedetä, erittyykö ikatibantti ihmisen rintamaitoon, mutta suositellaan, että imettävät naiset, jotka haluavat ottaa Icatibant Avansoria, eivät imetä 12 tuntiin hoidon jälkeen.

Hedelmällisyys

Sekä rotalla että koiralla ikatibantin toistuva käyttö aikaansai vaikutuksia sukupuolielimissä. Ikatibantilla ei ollut vaikutusta uroshiirten tai -rottien hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Yksi tutkimus tehtiin 39 terveellä aikuisella miehellä ja naisella, joille annettiin joka kolmas päivä kolme 30 mg:n annosta kuuden tunnin välein, yhteensä yhdeksän annosta. Kliinisesti merkitseviä muutoksia lähtötasosta ei havaittu kummallakaan sukupuolella sukupuolihormonien peruspitoisuuksissa tai GnRH-stimuloiduissa pitoisuuksissa. Ikatibantilla ei ollut merkitsevää vaikutusta luteaalivaiheen progesteronipitoisuuteen, keltarauhasen toimintaan ja kuukautiskierron pituuteen naisilla eikä siittiöiden määrään, liikkuvuuteen ja morfologiaan miehillä. Tässä tutkimuksessa toteutettua annosohjelmaa ei todennäköisesti käytetä kliinisessä työssä.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Icatibant Avansorilla on vähäistä vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Icatibant Avansorin käytön jälkeisestä uupumuksesta, voimattomuudesta, väsymyksestä, unisuudesta ja huimauksesta on raportoitu. Näitä oireita voi ilmetä HAE-kohtauksen seurauksena. Potilaita on neuvottava olemaan ajamatta autoa ja käyttämättä koneita, jos he tuntevat väsymystä tai huimausta.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Lääkkeen rekisteröintiä varten tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa yhteensä 999:ää HAE-kohtausta on hoidettu 30 mg:lla ikatibantilla, joka annettiin ihon alle hoitoalan ammattilaisen toimesta. Ihon alle annettavia 30 mg:n ikatibanttiannoksia annettiin hoitoalan ammattilaisten toimesta 129 terveelle tutkittavalle ja 236 HAE-potilaalle.

Lähes kaikki koehenkilöt, joita hoidettiin ihonalaisella ikatibantilla kliinisissä lääketutkimuksissa, saivat reaktioita injektiokohtaan (joiden luonteenomaisia piirteitä olivat ihon ärsytys, turvotus, kipu, kutina, eryteema, polttava tunne). Nämä reaktiot olivat yleensä voimakkuudeltaan lieviä tai keskivaikeita ja ohimeneviä ja hävisivät ilman jatkohoitoa.

Taulukkomuotoinen haittavaikutusten luettelo

Haittavaikutusten yleisyys, joka on esitetty taulukossa 1, määritellään seuraavalla tavalla:

hyvin yleinen (≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100); harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000).

Kaikki markkinoille tulon jälkeiset haittavaikutusilmoitukset on kursivoitu.

Taulukko 2: Ikatibantin suhteen raportoidut haittavaikutukset
ElinjärjestelmäEsiintyvyysluokkaKäytetty termi
HermostoYleinen

Huimaus

Päänsärky

RuuansulatuselimistöYleinenPahoinvointi
Iho ja ihonalainen kudosYleinen

Ihottuma

Eryteema

Kutina

TuntematonUrtikaria

Yleisoireet ja antopaikassa

todettavat haitat

Hyvin yleinenInjektiokohdan reaktiot*
YleinenKuume
TutkimuksetYleinen

Transaminaasiarvojen

kohoaminen

* Injektiokohdan mustelmat, injektiokohdan verenpurkauma, injektiokohdan kirvely, injektiokohdan eryteema, injektiokohdan hypoestesia, injektiokohdan ärsytys, injektiokohdan tunnottomuus, injektiokohdan ödeema, injektiokohdan kipu, injektiokohdan paineaistimus, injektiokohdan kutina, injektiokohdan turvotus, injektiokohdan urtikaria ja injektiokohdassa tuntuva lämpö.

Pediatriset potilaat

Yhteensä 32 pediatrista HAE-potilasta (8 lasta iältään 2-11 vuotta ja 24 nuorta iältään 12-17 vuotta) altistettiin ikatibanttihoidolle kliinisissä tutkimuksissa. Potilaista 31 sai kerta-annoksen ikatibanttia ja yksi (nuori) potilas sai ikatibanttia kahteen HAE-kohtaukseen (yhteensä kaksi annosta). Ikatibanttia annettiin injektiona ihon alle painoon perustuvalla annoksella 0,4 mg/kg 30 mg:n maksimiannokseen asti.

Suurimmalla osalla pediatrisista potilaista, joita hoidettiin ihon alle annettavalla ikatibantilla, esiintyi injektiokohdan reaktioita kuten eryteemaa, turvotusta, polttavaa tunnetta, ihokipua ja kutinaa/pruritusta. Reaktioiden todettiin olevan vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita ja yhdenmukaisia aikuisilla ilmoitettujen reaktioiden kanssa. Kahdella pediatrisella potilaalla esiintyi injektiokohdan reaktioita, joiden katsottiin olevan vaikeita ja jotka hävisivät täysin 6 tunnin kuluessa. Näitä reaktioita olivat eryteema, turvotus, polttava ja lämmin tunne.

Lisääntymishormonien kliinisesti merkitseviä muutoksia ei havaittu kliinisissä tutkimuksissa.

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Immunogeenisuus

Vaiheen III kontrolloiduissa tutkimuksissa aikuisille annetuissa toistuvissa hoidoissa ohimeneviä positiivisia ikatibantin vasta-ainetuloksia havaittiin harvoissa tapauksissa. Teho säilyi kaikilla potilailla. Yhden ikatibantilla hoidetun potilaan ikatibanttivasta-ainekoe oli positiivinen sekä ennen ikatibantti-hoitoa että hoidon jälkeen. Potilasta seurattiin viiden kuukauden ajan ja uusien ikatibanttivasta-ainekokeiden tulokset olivat negatiivisia. Yliherkkyys- tai anafylaktisia reaktioita ei raportoitu ikatibantti-hoidossa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

FI-00034 Fimea.

Yliannostus

Yliannostuksesta ei ole kliinisiä tietoja.

Annos 3,2 mg/kg suonensisäisesti (noin 8 kertaa hoitoannos) aiheutti ohimenevän eryteeman, kutinan, punoituksen tai hypotension terveissä kohdehenkilöissä. Hoitotoimenpiteitä ei tarvittu.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut hematologiset valmisteet, hereditaarisen angioödeeman hoitoon tarkoitetut lääkkeet, ATC-koodi: B06AC02.

Vaikutusmekanismi

HAE-taudin (autosomaalisen dominantin taudin) aiheuttaa C1-esteraasin estäjän puuttuminen tai toimintahäiriö. HAE-kohtauksiin liittyy lisääntynyt bradykiniinin vapautuminen. Bradykiniini on tärkeä välittäjäaine kliinisten oireiden kehittymisessä.

HAE ilmenee ajoittaisina kohtauksina, joissa potilaalla on ihonalainen ja/tai limakalvonalainen ödeema. Tämä ödeema vaikuttaa ylähengitysteihin, ihoon ja maha-suolikanavaan. Kohtaus kestää tavallisesti 2-5 päivää.

Ikatibantti on selektiivinen kompetitiivinen antagonisti bradykiniini tyyppi 2 (B2) -reseptorille. Se on synteettinen dekapeptidi, jolla on muuten samanlainen rakenne kuin bradykiniinillä, mutta siinä on viisi proteiinisynteesiin osallistumatonta aminohappoa. HAE:ssa kohonneet bradykiniinipitoisuudet ovat tärkeä välittäjä kliinisten oireiden kehittymisessä.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Terveissä nuorissa koehenkilöissä ikatibantti annoksilla 0,8 mg/kg 4 tunnin aikana, 1,5 mg/kg päivässä tai 0,15 mg/kg päivässä kolmen päivän ajan esti bradykiniinin aiheuttaman hypotension, verisuonten laajentumisen ja refleksitakykardian kehittymisen. Ikatibantin osoitettiin olevan kompetitiivinen antagonisti, kun bradykiniiniannos nostettiin nelinkertaiseksi.

Kliininen teho ja turvallisuus

Tehokkuutta koskevat tulokset saatiin aluksi tehdystä avoimesta faasin II tutkimuksesta ja kolmesta kontrolloidusta faasin III tutkimuksesta.

Vaiheen III kliiniset tutkimukset (FAST-1 ja FAST-2) olivat satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja kontrolloituja tutkimuksia, joissa käytettiin samaa tutkimusasetelmaa, vain kontrollina käytettiin eri valmisteita (yhdessä kontrollina oli suun kautta annettu traneksaamihappo, toisessa lumelääke). Kaikkiaan 130 potilasta satunnaistettiin saamaan joko 30 mg:n annos ikatibanttia (63 potilasta) tai vertailuvalmistetta (joko traneksaamihappoa, 38, tai lumelääkettä, 29 potilasta). Tätä seuraavat HAE-kohtaukset hoidettiin avoimessa jatkotutkimuksessa. Potilaat, joilla oli kurkunpään angioedeeman oireita, saivat avointa ikatibanttihoitoa. Faasin III tutkimuksissa primaarinen tehokkuuden päätetapahtuma oli aika, joka kului oireiden helpottumisen alkamiseen. Sen mittaamiseen käytettiin VAS-janaa (Visual Analogue Scale). Taulukossa 3 on esitetty näiden tutkimusten tehokkuustulokset.

FAST-3-tutkimus oli satunnaistettu, lumekontrolloitu, rinnakkaisryhmillä toteutettu tutkimus, jossa oli mukana 98 aikuispotilasta, joiden iän mediaani oli 36 vuotta. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko 30 mg ikatibanttia tai lumelääkettä ihonalaisena injektiona. Tässä tutkimuksessa yhdellä potilasryhmällä esiintyi akuutteja HAE-kohtauksia androgeeneillä, antifibrinolyyttisillä aineilla tai C1-estäjillä tehdyn hoidon aikana. Primaarinen päätetapahtuma oli aika oireiden helpottumisen alkamiseen, ja se arvioitiin 3-kohtaisella yhdistetyllä VAS-3-asteikolla (ihon turvotus, ihon kipu ja vatsakipu). Taulukossa 4 on esitetty FAST-3-tutkimuksen tehokkuustulokset.

Näissä tutkimuksissa ikatibanttia saaneilla potilailla oli nopeampi mediaaniaika oireiden helpottumiseen (2,0, 2,5 ja 2,0 tuntia) verrattuna traneksaamihappoon (12,0 tuntia) ja lumelääkkeeseen (4,6 ja 19,8 tuntia). Ikatibantin hoitovaikutuksen vahvistivat sekundaariset tehokkuuden päätetapahtumat.

Näiden vaiheen III kontrolloitujen tutkimusten integroidussa analyysissa aika oireiden helpottumisen alkamiseen ja aika ensisijaisen oireen helpottumisen alkamiseen olivat samanlaisia riippumatta ikäryhmästä, sukupuolesta, rodusta, painosta tai siitä, käyttikö potilas androgeeneja tai antifibrinolyyttisiä aineita vai ei.

Hoitovaste oli myös yhdenmukainen kaikissa toistuvissa kohtauksissa vaiheen III kontrolloiduissa tutkimuksissa. Kaikkiaan 237 potilaalla esiintyi 1 278 akuuttia HAE-kohtausta, joita hoidettiin 1 3866:lla 30 mg:n ikatibanttiannoksella. Viidessätoista ensimmäisessä Icatibant Avansorilla hoidetussa kohtauksessa

(1 114 annosta 1 030 kohtaukseen), keskimääräiset ajat oireiden helpottumisen alkamiseen olivat samanlaisia kaikissa kohtauksissa (2,0 – 2,5 tuntia). 92,4 prosenttiin näistä HAE-kohtauksista käytettiin hoitona yhtä ikatibantti-annosta.

Taulukko 3. FAST-1- ja FAST-2-tutkimusten tehokkuustulokset
Kontrolloitu kliininen lääketutkimus: IKATIBANTTI verrattuna traneksaamihappoon tai lumelääkkeeseen: tehokkuustulokset
FAST-2FAST-1
 IkatibanttiTraneksaamihappo IkatibanttiLumelääke
Koehenkilöiden lukumäärä ITTpopulaatiossa3638Koehenkilöiden lukumäärä ITTpopulaatiossa2729
Lähtöarvo VAS (mm)63,761,5Lähtöarvo VAS (mm)69,367,7
Muutos lähtöarvosta 4 tunnin kohdalle-41,6-14,6Muutos lähtöarvosta 4 tunnin kohdalle-44,8-23,5
Hoitojen välinen ero (95 % CI, p-arvo)

-27,8 (-39,4, -16,2)

p < 0,001

Hoitojen välinen ero (95 % CI, p-arvo)

23,3 (-37,1, -9,4)

p = 0,002

Muutos lähtöarvosta 12 tunnin kohdalle-54,0-30,3Muutos lähtöarvosta 12 tunnin kohdalle-54,2-42,4
Hoitojen välinen ero (95 % CI, p-arvo)

24,1 (-33,6, -14,6)

p < 0,001

Hoitojen välinen ero (95 % CI, p-arvo)

-15,2 (-28,6, -1,7)

p = 0,028

Mediaaniaika oireiden helpottumisen

alkamiseen (tunteina)

  

Mediaaniaika oireiden helpottumisen

alkamiseen (tunteina)

  
Kaikki kohtaukset (N = 74)2,012,0Kaikki kohtaukset (N = 56)2,54,6
Vastetaso (%, CI) 4 tuntia hoidon aloittamisen jälkeen  Vastetaso (%, CI) 4 tuntia hoidon aloittamisen jälkeen  

Kaikki kohtaukset

(N = 74)

80,0

(63,1, 91,6)

30,6

(16,3, 48,1)

Kaikki kohtaukset

(N = 56)

66,7

(46,0, 83,5)

46,4

(27,5, 66,1)

Mediaaniaika oireiden helpottumisen alkamiseen:

kaikki oireet (tunteina): Vatsakipu Ihon turpoaminen Ihon kipu

1,6

2,6

1,5

3,5

18,1

12,0

Mediaaniaika oireiden helpottumisen alkamiseen:

kaikki oireet (tunteina): Vatsakipu Ihon turpoaminen Ihon kipu

2,0

3,1

1,6

3,3

10,2

9,0

Mediaaniaika lähes täydelliseen

oireiden helpottumiseen (tunteina)

  

Mediaaniaika lähes täydelliseen

oireiden helpottumiseen (tunteina)

  

Kaikki kohtaukset

(N = 74)

10,051,0

Kaikki kohtaukset

(N = 56)

8,519,4

Mediaaniaika oireiden vähenemiseen

potilaan mukaan (tunteja)

  

Mediaaniaika oireiden vähenemiseen

potilaan mukaan (tunteja)

  

Kaikki kohtaukset

(N = 74)

0,87,9

Kaikki kohtaukset

(N = 56)

0,816,9

Mediaaniaika potilaan tilan yleiseen

paranemiseen lääkärin mukaan (tunteina)

  

Mediaaniaika potilaan tilan yleiseen

paranemiseen lääkärin mukaan (tunteina)

  

Kaikki kohtaukset

(N = 74)

1,56,9

Kaikki kohtaukset

(N = 56)

1,05,7

Taulukko 4. FAST-3-tutkimuksen tehokkuustulokset

Tehokkuustulokset: FAST-3; kontrolloitu vaihe -- ITT-populaatio

Päätetapahtuma

Tilastollinen arviointi

Ikatibantti

Lumelääke

p-arvo

  

(n = 43)

(n=45)

 

Primaarinen päätetapahtuma

Aika oireiden helpottumisen alkamiseen – yhdistetty VAS (tuntia)

Mediaani

2,0

19,8

< 0,001

Muut päätetapahtumat

Aika ensisijaisen oireen helpottumisen alkamiseen (tuntia)

Mediaani

1,5

18,5

< 0,001

Yhdistetyn VAS-pisteytyksen muutos 2 tunnin jälkeen hoidosta

Keskiarvo

-19,74

-7,49

< 0,001

Yhdistetyn oirepisteytyksen muutos 2 tunnin jälkeen hoidosta (potilaan arvio)

Keskiarvo

-0,53

-0,22

< 0,001

Yhdistetyn oirepisteytyksen muutos 2 tunnin jälkeen hoidosta (tutkijan arvio)

Keskiarvo

-0,44

-0,19

< 0,001

Aika oireiden lähes täydelliseen helpottumiseen (tuntia)

Mediaani

8,0

36,0

0,012

Aika ensimmäiseen oireiden paranemiseen (potilaan arvio)

Mediaani

0,8

3,5

< 0,001

Aika ensimmäiseen oireiden paranemiseen (tutkijan visuaalinen arvio)

Mediaani

0,8

3,4

< 0,001

Näissä vaiheen III kontrolloiduissa tutkimuksissa hoidettiin kaikkiaan 66 potilasta, joilla oli kurkunpäähän vaikuttavia HAE-kohtauksia. Tulokset olivat oireiden helpottumiseen kuluneen ajan suhteen samanlaisia kuin potilailla, joilla oli muita kuin kurkunpäähän vaikuttavia HAE-kohtauksia.

Pediatriset potilaat

Yhteensä 32 potilaalle tehtiin avoin, satunnaistamaton yhden hoitoryhmän tutkimus (HGT-FIR-086). Kaikki potilaat saivat vähintään yhden annoksen ikatibanttia (0,4 mg/painokilo 30 mg:n maksimiannokseen asti) ja suurinta osaa potilaista seurattiin vähintään 6 kuukauden ajan. Yksitoista potilasta oli esipuberteetti-iässä ja 21 potilasta oli joko puberteetti-iässä tai sen jälkeisessä iässä.

Tehoa mittaavaan populaatioon kuului 22 potilasta (11 esipuberteetti-ikäistä ja 11 puberteetti-ikäistä tai sitä vanhempaa potilasta), jotka olivat saaneet ikatibanttihoitoa HAE-kohtaukseen.

Primaarinen tehon päätetapahtuma oli aika oireiden helpottumisen alkamiseen, joka mitattiin käyttämällä yhdistettyä tutkijan raportoimaa oirepisteytystä. Aika oireiden helpottumiseen määritettiin aikana (tunteina), jonka kuluessa oireet helpottuivat 20%:a.

Mediaaniaika oireiden parantumisen alkamiseen kaiken kaikkiaan oli 1,0 tuntia (95 %:n luottamusväli, 1,0-1,1 tuntia). Oireiden helpottuminen alkoi tunti hoidon jälkeen noin 50 %:lla potilaista ja kaksi tuntia hoidon jälkeen noin 90 %:lla potilaista.

Kaiken kaikkiaan mediaaniaika siihen kun oireita oli minimaalisen vähän (aikaisintaan hoidon jälkeen kun kaikki oireet olivat joko lieviä tai täysin hävinneet) oli 1,1 tuntia (95 %:n luottamusväli, 1,0-2,0 tuntia).

Farmakokinetiikka

Ikatibantin farmakokinetiikkaa on karakterisoitu tutkimuksissa, joissa sitä annettiin sekä suonensisäisesti että ihonalaisesti terveille vapaaehtoisille ja potilaille. Ikatibantin farmakokineettinen profiili HAE-potilaissa on samankaltainen kuin terveissä vapaaehtoisissa.

Imeytyminen

Ihon alle annon jälkeen ikatibantin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 97 %. Huippupitoisuus (Tmax) saavutettiin noin 30 minuutissa.

Jakaantuminen

Ikatibantin jakaantumistilavuus (Vss) on noin 20-25 l. Plasmaproteiineihin sitoutuminen on 44 %.

Biotransformaatio

Ikatibantti metaboloituu enimmäkseen proteolyyttisten entsyymien vaikutuksesta inaktiivisiksi aineenvaihduntatuotteiksi, jotka erittyvät pääasiassa virtsaan.

In vitro -tutkimukset ovat vahvistaneet, että ikatibantti ei hajoa oksidatiivisten metaboliareittien vaikutuksesta eikä se ole tärkeiden sytokromi P450 (CYP) isoentsyymien (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ja 3A4) estäjä eikä CYP 1A2:n ja 3A4:n induktori.

Eliminaatio

Ikatibantti eliminoituu enimmäkseen aineenvaihdunnan vaikutuksesta ja alle 10 % annoksesta eliminoituu virtsassa muuttumattomana lääkeaineena. Poistuma on noin 15-20 l/h ja annoksesta riippumaton. Puoliintumisaika plasmassa on noin 1-2 tuntia.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät

Tulokset viittaavat ikään liittyvään poistumisen heikentymiseen, jolloin altistuminen on iäkkäillä henkilöillä (75-80-vuotiailla) n. 50-60 prosenttia suurempi kuin 40-vuotiailla potilailla.

Sukupuoli

Tiedot viittaavat siihen, että puhdistumisessa ei ole sukupuolten välisiä eroja kun tulokset on korjattu painon mukaan.

Maksan ja munuaisten vajaatoiminta

Vähäiset tiedot viittaavat siihen, että maksan tai munuaisten vajaatoiminta ei vaikuta ikatibantille altistumiseen.

Rotu

Tiedot yksilöllisestä, rodun vaikutuksesta ovat rajalliset. Saatavissa olevat tiedot altistumisesta viittaavat siihen, että puhdistumassa ei ole eroja ei-valkoisten (n=40) ja valkoisten (n=132) välillä.

Pediatriset potilaat

Ikatibantin farmakokinetiikkaa karakterisoitiin pediatrisilla HAE-potilailla HGT-FIR-086-tutkimuksessa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Ihon alle annetun kerta-annoksen jälkeen (0,4 mg/kg ja enintään 30 mg) aika maksimipitoisuuden saavuttamiseksi on noin 30 minuuttia ja lopullinen puoliintumisaika on noin 2 tuntia. Altistumiseroja ikatibantille ei ole havaittu sellaisten HAE-potilaiden välillä, joilla on kohtaus ja sellaisten, joilla ei ole. Väestön farmakokineettinen mallintaminen käyttämällä sekä aikuisista että pediatrisista potilaista saatuja tietoja osoitti, että ikatibantin puhdistuma on suhteessa kehon painoon ja puhdistuma-arvojen todettiin olevan pienempiä pediatrisen HAE-väestön alhaisemmilla kehon painoilla. Painoon perustuvassa annostuksen mallintamisessa ennakoitu altistuminen ikatibantille pediatrisessa HAE-väestössä (ks. kohta Annostus ja antotapa) on alhaisempi kuin aikuisille HAE-potilaille tehdyissä tutkimuksissa havaittu altistuminen.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvia annoksia käyttäviä tutkimuksia on tehty, jotka ovat kestäneet korkeintaan 6 kuukautta rotalla ja 9 kuukautta koiralla. Sukupuolihormonien pitoisuudet verenkierrossa sekä rotalla että koiralla pienenivät annosriippuvaisesti ja ikatibantin toistuva käyttö viivästytti sukupuolista kypsymistä palautuvasti.

Maksimipäiväaltistukset pitoisuuspinta-alan (AUC) mukaan määriteltyinä määrinä, jotka eivät aiheuttaneet havaittavia haittavaikutuksia (NOAEL), olivat 9 kuukauden pituisessa tutkimuksessa koiralla 2,3-kertaiset verrattuna aikuisen ihmisen AUC:hen 30 mg:n ihonalaisen annoksen jälkeen. Ei-havaittavissa olevaa haittavaikutustasoa (NOAEL) ei voitu mitata rotilla tehdyssä kokeessa, mutta kaikki löydökset siinä kokeessa osoittivat joko täydellisesti tai osaksi palautuvia vaikutuksia hoidetuissa rotissa. Lisämunuaisen liikakasvua havaittiin kaikilla testatuilla annostasoilla rotissa. Lisämunuaisen liikakasvun todettiin palautuvan, kun ikatibanttihoito lopetettiin. Lisämunuaista koskevien löydösten kliinistä merkitystä ei tunneta.

Ikatibantilla ei ollut mitään vaikutusta urospuolisten hiirten (suurimman annoksen ollessa 80,8 mg/kg/vuorokausi) tai rottien (suurimman annoksen ollessa 10 mg/kg/vuorokausi) hedelmällisyyteen.

Ikatibantin mahdollista karsinogeenista vaikutusta rotille arvioitiin 2 vuotta kestäneessä tutkimuksessa. Siinä ei todettu vaikutusta tuumorien esiintyvyyteen tai morfologiaan käytettäessä vuorokausiannoksia, jotka aikaan saavat noin kaksinkertaisen altistustason verrattuna ihmisten terapeuttiseen annokseen. Tulokset eivät viittaa siihen, että ikatibantti on mahdollisesti karsinogeeninen.

Käytettäessä tavanomaisia in vitro ja in vivo -testejä ikatibantti ei ollut genotoksista.

Ikatibantti ei ollut teratogeenista, kun sitä annettiin ihonalaisena injektiona varhaisen alkion- ja sikiönkehityksen aikana rotalle (huippuannos 25 mg/kg/päivä) ja kanille (huippuannos 10 mg/kg/päivä). Ikatibantti on voimakas bradykiniinin antagonisti, joten suurina annoksina annettu hoito voi vaikuttaa implantaatioprosessiin kohdussa ja sitä seuraavaan kohdun stabiiliuteen tiineyden alkuvaiheessa. Nämä kohtuun kohdistuvat vaikutukset ilmenevät myös myöhäisvaiheen tiineydessä, jolloin ikatibantilla on tokolyyttistä vaikutusta, mikä johtaa viivästyneeseen synnytykseen rotilla. Tähän liittyvät lisääntyneet sikiön ahdinkotilanteet ja perinataaliset kuolemat suurilla annoksilla (10 mg/kg/päivä).

Kaksiviikkoisessa ihon alle annettavan annoksen annosväliä määrittävässä nuorille rotille tehdyssä tutkimuksessa todettiin 25 mg/painokilo/vuorokausi olevan suurin siedetty annos. Kivesten ja lisäkivesten surkastumista havaittiin keskeisessä toksisuustutkimuksessa, jossa seksuaalisesti epäkypsille nuorille rotille annettiin seitsemän viikon ajan ikatibanttia 3 mg/kg/vrk. Todetut mikroskooppiset löydökset olivat osaksi palautuvia. Samanlaista ikatibantin vaikutusta sukupuolielinkudokseen havaittiin seksuaalisesti kypsillä rotilla ja koirilla. Nämä kudoslöydökset olivat yhdenmukaisia raportoitujen gonadotropiineihin kohdistuvien vaikutusten kanssa, ja ne näyttävät palautuvan myöhemmin, kun hoito keskeytetään.

Ikatibantti ei saanut aikaan mitään sydämen johtumisen muutoksia in vitro (hERG-kanava) tai in vivo normaaleissa koirissa tai eri koirakoemalleissa (kammiotahdistus, fyysinen rasitus ja sepelsuonen ligaatio), joissa ei havaittu siihen liittyviä hemodynaamisia muutoksia. Ikatibantin on osoitettu pahentavan indusoitua sydänlihaksen iskemiaa monissa ei-kliinisissä malleissa, vaikkakaan haitallista vaikutusta ei ole johdonmukaisesti havaittu akuutissa iskemiassa.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Natriumkloridi

Etikkahappo, väkevä

Natriumhydroksidi (pH:n säätöön)

Vesi

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

2 vuotta.

Säilytys

Säilytä alle 25 ℃.

Ei saa jäätyä.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ICATIBANT AVANSOR injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
30 mg 3 ml (184,06 €)

PF-selosteen tieto

3 ml liuosta 3 ml:n esitäytetyssä ruiskussa (tyyppi I lasi), jossa on harmaa klorobutyyli männän pysäytin, Luer-liitin, jossa valkoinen polypropeenitulppa.

Injektioneula (25 G; 16 mm) sisältyy pakkaukseen.

Pakkauskoko on joko yksi esitäytetty ruisku ja yksi injektioneula tai pakkaus, joka sisältää kolme esitäytettyä ruiskua ja kolme injektioneulaa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Liuos on kirkas ja väritön neste, pH 5,2 – 5,8, osmolaliteetti 270 – 330 mOsm/kg.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Liuoksen tulee olla kirkas ja väritön eikä siinä saa näkyä hiukkasia.

Käyttö pediatrisille potilaille

Asianmukainen annettava annos perustuu kehon painoon (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kun vaadittava annos on alle 30 mg (3 ml), tarvitaan seuraavat välineet oikean annoksen vetämiseen ruiskusta ja annoksen antamiseen potilaalle:

  • Liitin (proksimaalinen ja/tai distaalinen Luer Lock -naarasliitin/liitososa)
  • 3 ml:n (suositeltu) mitta-asteikolla varustettu annosruisku

Esitäytetty ikatibantti-ruisku ja kaikki muut komponentit ovat vain kertakäyttöä varten.

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Kaikki neulat ja ruiskut on hävitettävä laittamalla ne terävien välineiden jätesäiliöön.

Korvattavuus

ICATIBANT AVANSOR injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
30 mg 3 ml

  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Berotralsaatti, C1-esteraasin estäjä, ikatibantti, konestaatti alfa ja lanadelumabi: Perinnöllisen angioedeemaan (HAE) hoito erityisin edellytyksin (338).

ATC-koodi

B06AC02

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

20.09.2021

Yhteystiedot

AVANSOR PHARMA OY
Tekniikantie 14
02150 Espoo


+358-50-46 66 881
www.avansorpharma.fi
info@avansorpharma.fi