GAVRETO kapseli, kova 100 mg

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi kova kapseli sisältää 100 mg pralsetinibia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kapseli, kova.

Gavreto on tarkoitettu monoterapiana aikuisille potilaille, jotka sairastavat RET-fuusiopositiivista pitkälle edennyttä ei-pienisoluista keuhkosyöpää (RET, rearranged during transfection) ja jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa RET:n estäjällä.

Ainoastaan syöpälääkkeiden antoon perehtyneen lääkärin tulee aloittaa hoito.

Syöpälääkkeiden antoon perehtyneen lääkärin tulee aloittaa hoito.

Potilaiden valinnan RET-fuusiopositiivisen pitkälle edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon pitää perustua validoituun testimenetelmään.

Annostus

Suositeltu annos on 400 mg pralsetinibia kerran päivässä tyhjään mahaan (ks. antotapa). Hoitoa pitää jatkaa kunnes sairaus etenee tai ilmaantuu toksisuutta, mikä ei ole hyväksyttävissä.

Jos potilas oksentaa pralsetinibiannoksen otettuaan, potilaan ei pidä ottaa uutta annosta, vaan jatkaa hoitoa seuraavasta hoitoaikataulun mukaisesta annoksesta.

Annoksen unohtuminen

Jos pralsetinibiannos unohtuu, potilaan pitää ottaa unohtunut annos mahdollisimman pian samana päivänä. Seuraavana päivänä jatketaan pralsetinibin säännöllisen päivittäisen hoitoaikataulun noudattamista.

Annosmuutokset haittavaikutusten vuoksi

Hoidon keskeyttämistä ja mahdollista annoksen pienentämistä voidaan harkita haittavaikutusten hoitamiseksi niiden vaikeusasteen ja kliinisen ilmenemismuodon perusteella.

Potilaiden annosta voidaan pienentää 100 mg kerrallaan minimiannokseen 100 mg kerran päivässä. Jos potilas ei siedä annosta 100 mg suun kautta kerran päivässä, Gavreto-hoito pitää lopettaa pysyvästi.

Haittavaikutusten vuoksi suositellut annosmuutokset esitetään taulukossa 1.

Taulukko 1. Haittavaikutusten vuoksi suositellut Gavreto-valmisteen annosmuutokset

^a NCI-CTCAE-kriteerien (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versio 4.03) mukaan luokitellut haittavaikutukset

Annosmuutokset sytokromi P-450 (CYP)3A4:n ja/tai P-glykoproteiinin (P-gp) estäjien käytössä

Pralsetinibin samanaikaista käyttöä seuraavien kanssa pitää välttää (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja kohta Yhteisvaikutukset):

• sekä P-gp:n että voimakkaat CYP3A4:n estäjät
• voimakkaat CYP3A4:n estäjät
• kohtalaiset CYP3A4:n estäjät
• P-gp:n estäjät
• sekä P-gp:n että kohtalaiset CYP3A4:n estäjät.

Jos jonkin edellä mainitun estäjän samanaikaista käyttöä ei voida välttää, parhaillaan käytössä olevaa pralsetinibiannosta pitää pienentää taulukon 2 suositusten mukaisesti. Kun samanaikaisesti annetun estäjän käyttö on ollut keskeytettynä estäjän 3–5 eliminaation puoliintumisajan pituisen ajan, hoitoa on jatkettava ennen estäjän käyttöä käytössä olleella pralsetinibiannoksella.

Taulukko 2. Suositellut Gavreto-annosmuutokset CYP3A4:n ja/tai P-gp:n estäjien samanaikaisessa käytössä

Annosmuutokset CYP3A4:n indusoijien käytössä

Pralsetinibin samanaikaista käyttöä voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n indusoijien kanssa pitää välttää (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja kohta Yhteisvaikutukset).

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Jos potilaalla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (Cockcroft-Gaultin menetelmällä arvioitu kreatiniinipuhdistuma [CL_CR] 30–89 ml/min), annosmuutosta ei suositella. Pralsetinibia ei ole tutkittu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (CL_CR 15–29 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairautta (CL_CR < 15 ml/min) sairastavilla potilailla. Pralsetinibin eliminaatio munuaisten kautta on olematonta, joten annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Jos potilaalla on lievä (kokonaisbilirubiini ≤ normaalin ylärajan [upper limit of normal, ULN] ja aspartaattiaminotransferaasi [ASAT] > ULN tai kokonaisbilirubiini > 1–1,5 kertaa ULN ja ASAT-arvo mikä tahansa), keskivaikea (kokonaisbilirubiini > 1,5–3 kertaa ULN ja ASAT-arvo mikä tahansa) tai vaikea (kokonaisbilirubiini > 3 kertaa ULN ja ASAT-arvo mikä tahansa) maksan vajaatoiminta, annoksen muuttamista ei suositella (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Iäkkäät

Vähintään 65-vuotiaiden potilaiden annoksen muuttamista ei suositella (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Pediatriset potilaat

Pralsetinibin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten RET-fuusiopositiivisen pitkälle edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Gavreto otetaan suun kautta. Potilaan pitää niellä kovat kapselit kokonaisina vesilasillisen kanssa tyhjään mahaan. Potilaan ei pidä syödä vähintään kahteen tuntiin ennen pralsetinibin ottamista eikä vähintään tuntiin sen ottamisen jälkeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Pneumoniitti / interstitiaalinen keuhkosairaus

Gavreto-hoitoa kliinisissä tutkimuksissa saaneilla potilailla on raportoitu vaikea-asteista, henkeä uhkaavaa tai kuolemaan johtanutta pneumoniittia / interstitiaalista keuhkosairautta (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita, joilla oli kliinisesti oireinen pneumoniitti tai interstitiaalinen keuhkosairaus, ei otettu mukaan kliinisiin tutkimuksiin.

Potilaita pitää kehottaa ottamaan heti yhteyttä lääkäriin ilmoittaakseen uusista tai pahenevista hengitystieoireista.

Potilaat, joilla on pneumoniittiin / interstitiaaliseen keuhkosairauteen viittaavia akuutteja tai pahenevia hengitystieoireita (esim. hengenahdistusta, yskää ja kuumetta), pitää tutkia muiden mahdollisten syiden sulkemiseksi pois. Jos pneumoniitin / interstitiaalisen keuhkosairauden katsotaan liittyvän pralsetinibihoitoon, Gavreto-hoito pitää keskeyttää, annosta pienentää tai hoito lopettaa pysyvästi varmistetun pneumoniitin / interstitiaalisen keuhkosairauden vaikeusasteen mukaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Hypertensio

Gavreto-hoitoa saaneilla potilailla havaittiin kliinisissä tutkimuksissa hypertensiota (ks. kohta Haittavaikutukset). Hoitoon liittynyt hypertensio hoidettiin yleisimmin verenpainelääkityksellä.

Gavreto-hoitoa ei pidä aloittaa potilaalle, jolla on huonossa hoitotasapainossa oleva hypertensio. Potilaalla jo ennestään oleva hypertensio pitää saada riittävään hoitotasapainoon ennen Gavreto-hoidon aloittamista. Verenpaineen seurantaa suositellaan 1 viikon hoidon jälkeen ja sen jälkeen vähintään kuukausittain sekä kliinisen tarpeen mukaan. Verenpainelääkitys pitää aloittaa tai sitä pitää säätää tarpeen mukaan. Gavreto-hoito pitää keskeyttää, annosta pienentää tai hoito lopettaa pysyvästi Gavreto-hoidon aikana havaitun hypertension vaikeusasteen mukaisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Transaminaasipitoisuuksien suureneminen

Gavreto-hoitoa kliinisissä tutkimuksissa saaneilla potilailla on raportoitu vaikea-asteista transaminaasipitoisuuksien suurenemista (ks. kohta Haittavaikutukset).

ALAT- ja ASAT-arvoja pitää seurata ennen Gavreto-hoidon aloittamista, 2 viikon välein ensimmäisten 3 kuukauden aikana ja sen jälkeen kuukausittain sekä kliinisen tarpeen mukaan. Gavreto-hoito pitää keskeyttää, annosta pienentää tai hoito lopettaa pysyvästi Gavreto-hoidon aikana havaitun transaminaasipitoisuuksien suurenemisen vaikeusasteen mukaisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Verenvuototapahtumat

Gavreto-hoitoon voi liittyä vaikea-asteisia, myös kuolemaan johtavia, verenvuototapahtumia. Gavreto-hoito pitää lopettaa pysyvästi, jos potilaalla on henkeä uhkaava tai toistuva vaikea-asteinen verenvuoto (ks. kohta Annostus ja antotapa).

QT-ajan pidentyminen

Gavreto-hoitoa kliinisissä tutkimuksissa saaneilla potilailla on havaittu QT-ajan pitenemistä (ks. kohta Haittavaikutukset). Sen vuoksi potilaan QTc-ajan pitää olla ≤ 470 ms ja seerumin elektrolyyttien ipitoisuuksien pitää olla normaalien viitearvojen mukaiset ennen Gavreto-hoidon aloittamista. Hypokalemia, hypomagnesemia ja hypokalsemia pitää korjata sekä ennen Gavreto-hoitoa että hoidon aikana. Sydänsähkökäyrää (EKG) ja seerumin elektrolyyttejä pitää seurata ensimmäisen Gavreto-hoitoviikon ja -hoitokuukauden lopussa ja sen jälkeen säännöllisesti kliinisen tarpeen mukaan riippuen myös muiden riskitekijöiden (esim. samanaikainen ripuli, oksentelu, pahoinvointi, samanaikaiset lääkitykset) esiintymisestä.

Pralsetinibin käytössä pitää olla varovainen, jos potilaalla on aiemmin ollut sydämen rytmihäiriöitä tai pidentynyt QT-aika sekä jos potilas käyttää voimakkaita CYP3A4:n estäjiä tai lääkevalmisteita, joihin tiedetään liittyvän QT-/QTc-ajan pitenemistä.

Gavreto-hoito voi olla tarpeen keskeyttää, annosta muuttaa tai hoito lopettaa pidentyneen QT-/QTc-ajan vuoksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Tuberkuloosi

Gavreto-valmistetta saaneilla potilailla on raportoitu tuberkuloosia, joka on useimmiten esiintynyt keuhkojen ulkopuolella. Ennen hoidon aloittamista potilaat on arvioitava aktiivisen ja inaktiivisen ("piilevän") tuberkuloosin varalta paikallisten suositusten mukaisesti. Aktiivista tai latenttia tuberkuloosia sairastaville potilaille on syytä aloittaa hoito tavanomaisilla mykobakteerilääkkeillä ennen Gavreto-hoidon aloittamista.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

Gavreto-valmisteen antamista yhdessä sekä P-gp:n että voimakkaiden CYP3A4:n estäjien, P-gp:n estäjien, voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n estäjien tai sekä P‑gp:n että kohtalaisten CYP3A4:n estäjien kanssa pitää välttää, koska ne saattavat suurentaa pralsetinibin pitoisuutta plasmassa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset).

Gavreto-valmisteen antamista yhdessä voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n indusoijien kanssa pitää välttää, koska ne saattavat pienentää pralsetinibin pitoisuutta plasmassa (ks. kohta Annostus ja antotapa ja kohta Yhteisvaikutukset).

Hedelmällisyys ja raskaus

Miespotilaiden, joiden naiskumppani voi tulla raskaaksi, on käytettävä Gavreto-hoidon aikana ja vähintään 1 viikon ajan viimeisen annoksen jälkeen tehokasta ehkäisyä, mukaan lukien estemenetelmää (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää neuvoa välttämään raskaaksi tulemista Gavreto-hoidon aikana. Naispotilaita edellytetään käyttämään Gavreto-hoidon aikana erittäin tehokasta hormonitonta ehkäisymenetelmää, koska pralsetinibi voi tehdä hormonaaliset ehkäisymenetelmät tehottomiksi. Jos hormonaalisen ehkäisymenetelmän käyttöä ei voida välttää, hormonaalisen ehkäisyn kanssa on käytettävä yhdistelmänä kondomia. Tehokkaan ehkäisyn käyttöä on jatkettava vähintään 2 viikkoa viimeisen annoksen jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Natriumpitoisuus

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per kova kapseli eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

CYP3A4:n ja/tai P-gp:n estäjät

P-gp:n estäjät: siklosporiinin (siklosporiini on sekä P‑gp:n että heikko tai kohtalainen CYP3A4:n estäjä) 600 mg:n kerta-annoksen antaminen yhdessä pralsetinibin 200 mg:n kerta-annoksen kanssa suurensi terveillä tutkittavilla pralsetinibin AUC_0-∞-arvoa 81 % ja C_max-arvoa 48 % verrattuna 200 mg:n pralsetinibiannoksen antamiseen yksinään.

Sekä P-gp:n että voimakkaat CYP3A4:n estäjät: pralsetinibiannoksen 200 mg kerran päivässä antaminen yhdessä 200 mg:n itrakonatsoliannoksen (itrakonatsoli on sekä P‑gp:n että voimakas CYP3A4:n estäjä) kerran päivässä kanssa suurensi pralsetinibin AUC_0-∞-arvoa 251 % ja C_max-arvoa 84 % verrattuna pralsetinibin antamiseen yksinään.

Pralsetinibin antaminen yhdessä sekä P‑gp:n että/tai voimakkaan tai kohtalaisen CYP3A4:n estäjän kanssa saattaa suurentaa pralsetinibipitoisuutta plasmassa, mikä voi lisätä pralsetinibin haittavaikutusten riskiä. Pralsetinibin antamista yhdessä seuraavien kanssa pitää välttää (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet):

• sekä P‑gp:n että voimakkaat CYP3A4:n estäjät (kuten ketokonatsoli, itrakonatsoli, kobisistaatti, klaritromysiini, ritonaviiri tai sakinaviiri)
• voimakkaat CYP3A4:n estäjät (kuten telitromysiini, troleandomysiini, vorikonatsoli, seritinibi, idelalisibi, nefatsodoni, nelfinaviiri tai greippimehu)
• kohtalaiset CYP3A4:n estäjät (kuten aprepitantti, siprofloksasiini, konivaptaani, kritsotinibi, flukonatsoli, fluvoksamiini, imatinibi, isavukonatsoli tai tofisopaami)
• P-gp:n estäjät (kuten siklosporiini, karvediloli tai kinidiini)
• sekä P-gp:n että kohtalaiset CYP3A4:n estäjät (kuten dronedaroni, diltiatseemi, erytromysiini, verapamiili).

Jos edellä mainittujen estäjien samanaikaista antoa ei voida välttää, pienennä parhaillaan käytettävää pralsetinibiannosta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Voimakkaat CYP3A4:n indusoijat

Pralsetinibin antaminen yhdessä voimakkaiden CYP3A4:n indusoijien kanssa voi pienentää pralsetinibin pitoisuutta plasmassa, mikä puolestaan voi heikentää pralsetinibin tehoa. Pralsetinibin 400 mg:n kerta-annoksen antaminen yhdessä 600 mg:n rifampisiiniannoksen (rifampisiini on voimakas CYP3A4:n indusoija) kerran päivässä kanssa pienensi pralsetinibin AUC_0-∞-arvoa 68 % ja C_max-arvoa 30 %. Sen vuoksi pralsetinibin antamista yhdessä voimakkaiden CYP3A4:n indusoijien (kuten karbamatsepiini, fenytoiini, rifabutiini, rifampisiini ja mäkikuisma [Hypericum perforatum]) kanssa pitää välttää (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

CYP3A4:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n, P-gp:n, BCRP:n, OATP1B1:n, OATP1B3:n, OAT1:n, MATE1:n ja MATE2-K:n herkät substraatit, joilla on kapea terapeuttinen indeksi

Pralsetinibin samanaikainen anto saattaa muuttaa CYP-entsyymien (CYP3A4, CYP2C9 ja CYP2C8) ja kuljettajaproteiinien (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 ja MATE2-K) herkkien substraattien altistusta. Näiden CYP-entsyymien ja kuljettajaproteiinien substraattien, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna (kuten siklosporiini, paklitakseli, varfariini), käyttöä tulee välttää.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / Ehkäisy naisille ja miehille

Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää kertoa, että pralsetinibi voi vahingoittaa sikiötä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Naisilta, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää varmistaa raskausstatus ennen Gavreto-hoidon aloittamista.

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää käyttää erittäin tehokasta hormonitonta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 2 viikon ajan viimeisen Gavreto-annoksen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Miesten, joiden naiskumppani voi tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä, mukaan lukien estemenetelmää, Gavreto-hoidon aikana ja vähintään 1 viikon ajan viimeisen Gavreto-annoksen jälkeen.

Potilaita pitää kehottaa ottamaan heti yhteyttä lääkäriin, jos he tulevat raskaaksi tai epäilevät raskautta Gavreto-hoidon aikana.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja pralsetinibin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Pralsetinibi voi vaikutusmekanisminsa ja eläimistä saatujen havaintojen perusteella vahingoittaa sikiötä, jos valmistetta annetaan raskaana olevalle naiselle.

Gavreto-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei naisen kliininen tila edellytä pralsetinibihoitoa.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö/erittyvätkö pralsetinibi tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon.

Rintaruokittuihin lapsiin kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

Imetys on keskeytettävä Gavreto-hoidon ajaksi ja 1 viikon ajaksi viimeisen annoksen jälkeen.

Hedelmällisyys

Pralsetinibin vaikutuksista hedelmällisyyteen ei ole kliinisiä tietoja.

Prekliinisten turvallisuutta koskevien havaintojen perusteella hedelmällisyys voi heikentyä pralsetinibihoidon aikana (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Miesten ja naisten pitää ennen hoitoa kysyä neuvoa tehokkaista menetelmistä hedelmällisyyden säilyttämiseksi.

Gavreto-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Ajamisessa ja koneiden käytössä pitää olla varovainen, sillä potilailla voi olla uupumusta Gavreto-hoidon aikana (ks. kohta Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät Gavreton haittavaikutukset olivat anemia (53,0 %), suurentunut aspartaattiaminotransferaasipitoisuus (49,1 %), neutropenia (46,7 %), luuston ja lihasten kipu (44,4 %), ummetus (43,9 %), uupumus (42,2 %), suurentunut alaniiniaminotransferaasipitoisuus (37,0 %), leukopenia (37,0 %) ja hypertensio (35,0 %).

Yleisimmät vakavat haittavaikutukset olivat keuhkokuume (15,6 %), pneumoniitti (5,7 %) ja anemia (5,2 %).

Yleisimmät vaikea-asteiset haittavaikutukset olivat anemia (22,4 %), neutropenia (21,1 %), hypertensio (17,6 %), keuhkokuume (15,4 %) ja lymfopenia (17,4 %).

Altistus-vastesuhteita havaittiin kliinisistä tutkimuksista saatujen tietojen perusteella minkä tahansa 3. tai 4. asteen haittavaikutuksen osalta suuremmilla altistuksilla, ja haittavaikutukset ilmaantuivat nopeammin, kun pralsetinibialtistus suureni.

Annosta pienennettiin haittavaikutusten vuoksi 46,7 %:lla Gavreto-hoitoa saaneista potilaista. Yleisimmät annoksen pienentämiseen johtaneet haittavaikutukset olivat neutropenia (15,6 %), anemia (10,6 %), lymfopenia (7,2 %), pneumoniitti (5,7 %), suurentunut veren kreatiinifosfokinaasipitoisuus (5,2 %), hypertensio (4,8 %), leukopenia (4,6 %) ja uupumus (4,1 %).

Hoidon lopetti pysyvästi haittavaikutusten vuoksi 10,6 % Gavreto-hoitoa saaneista potilaista. Yleisimmät Gavreto-hoidon pysyvään lopettamiseen johtaneet haittavaikutukset olivat keuhkokuume ja pneumoniitti (keuhkokuume 2,6 % ja pneumoniitti 2,2 %).

Haittavaikutustaulukko

Turvallisuuspotilasjoukkoon kuuluu yhteensä 540 potilasta, mukaan lukien 281 pitkälle edennyttä ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavaa potilasta sekä potilaita, joilla on muita kiinteitä kasvaimia (mukaan lukien RET-fuusiopositiivinen kilpirauhassyöpä ja RET-mutaatiopositiivinen medullaarinen kilpirauhassyöpä), jotka saivat Gavreto-hoitoa 400 mg:n aloitusannoksella, ks. kohta Farmakodynamiikka. Turvallisuusprofiilissa ei ole havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja käyttöaiheiden välillä.

Haittavaikutukset, joita raportoitiin ARROW-tutkimuksessa Gavreto-hoitoa saaneilla potilailla, luetellaan jäljempänä (taulukko 3) MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen ja esiintyvyyden mukaan.

Esiintyvyydet esitetään seuraavan esitystavan mukaisesti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin elinjärjestelmäluokassa haittavaikutuksen yleisyyden ja vaikeusasteen mukaan alenevassa järjestyksessä.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Pneumoniitti / interstitiaalinen keuhkosairaus

Pneumoniittia ja interstitiaalista keuhkosairautta esiintyi 12,2 %:lla ARROW-tutkimukseen mukaan otetuista 540 potilaasta, joilla oli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä tai muita kiinteitä kasvaimia ja jotka saivat Gavreto-hoitoa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Potilaiden pneumoniitin / interstitiaalisen keuhkosairauden ilmenemiseen kuluneen ajan mediaani oli 16,1 viikkoa.

Pneumoniittia / interstitiaalista keuhkosairautta raportoitiin vakavana haittavaikutuksena 5,7 %:lla potilaista. Tähän sisältyi asteen 3 tapahtumia (2,8 %), asteen 4 tapahtumia (0,6 %) ja yksi kuolemaan johtanut (asteen 5) tapahtuma (0,2 %).

Kliinisissä tutkimuksissa valtaosa potilaista, joilla oli asteen 1 tai asteen 2 pneumoniitti, pystyi jatkamaan hoitoa eikä pneumoniitti / interstitiaalinen keuhkosairaus uusiutunut hoidon keskeyttämisen tai annoksen pienentämisen jälkeen. Hoito keskeytettiin 8,9 %:lla potilaista, annosta pienennettiin 5,7 %:lla potilaista ja 2,2 %:lla potilaista hoito lopetettiin pysyvästi interstitiaalisen keuhkosairauden / pneumoniitin vuoksi. Haittavaikutuksen häviämiseen kuluneen ajan mediaani oli 4,3 viikkoa.

Hypertensio

Hypertensiota (mukaan lukien kohonnutta verenpainetta) esiintyi 35,0 %:lla 540:stä potilaasta, joilla oli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä tai muita kiinteitä kasvaimia, sisältäen 17,4 %:lla potilaista asteen ≤ 2 tapahtumia ja 17,6 %:lla potilaista asteen 3 tapahtumia. Asteen 4 tai asteen 5 tapahtumia ei raportoitu. Potilaiden hypertension ilmenemiseen kuluneen ajan mediaani oli 2,1 viikkoa.

Hypertensiota koskevia vakavia haittavaikutuksia raportoitiin 1,3 %:lla kaikista potilaista (kaikki asteen 3 tapahtumia).

Gavreto-hoito keskeytettiin 8,0 %:lla potilaista, annosta pienennettiin 4,8 %:lla potilaista ja yhden potilaan (0,2 %) hoito täytyi lopettaa pysyvästi. Hypertension häviämiseen kuluneen ajan mediaani oli 4,0 viikkoa.

Transaminaasipitoisuuksien suureneminen

Suurentuneita ASAT-arvoja todettiin 49,1 %:lla 540 potilaasta, mukaan lukien 6,9 %:lla potilaista asteen 3 tai 4 tapahtumia. Suurentuneita ALAT-arvoja todettiin 37,0 %:lla potilaista, mukaan lukien 4,8 %:lla potilaista asteen 3 tai 4 tapahtumia. Suurentuneiden ASAT-arvojen ensimmäiseen ilmaantumiseen kuluneen ajan mediaani oli 2,1 viikkoa, ja suurentuneiden ALAT-arvojen ilmaantumiseen kuluneen ajan mediaani oli 3,5 viikkoa.

Vakavaksi haittavaikutukseksi luokiteltavia suurentuneita ASAT-arvoja raportoitiin 0,7 %:lla potilaista ja suurentuneita ALAT-arvoja raportoitiin 0,6 %:lla potilaista.

Hoito oli keskeytettävä 5,0 %:lla potilaista ASAT-arvojen suurentumisen vuoksi ja 3,9 %:lla potilaista ALAT-arvojen suurentumisen vuoksi, ja annosta oli pienennettävä ASAT-arvojen suurentumisen vuoksi 2,0 %:lla potilaista ja ALAT-arvojen suurentumisen vuoksi 1,5 %:lla potilaista. Yhdelläkään potilaista hoitoa ei tarvinnut lopettaa pysyvästi. Suurentuneiden ASAT-arvojen korjautumiseen kuluneen ajan mediaani oli 6,0 viikkoa, ja suurentuneiden ALAT-arvojen korjautumiseen kuluneen ajan mediaani oli 5,1 viikkoa.

Verenvuototapahtumat

Verenvuototapahtumia ilmeni 20,6 %:lla 540 potilaasta, mukaan lukien asteen 3 tapahtumia 3,7 %:lla potilaista sekä asteen 4 tapahtuma yhdellä potilaalla (0,2 %) ja kuolemaan johtanut (asteen 5) tapahtuma yhdellä potilaalla (0,2 %).

Vakavaksi haittavaikutukseksi luokiteltavia verenvuotoja raportoitiin 3,9 %:lla potilaista.

Seitsemäntoista potilaan (3,1 %) hoito oli keskeytettävä. Annosta oli pienennettävä verenvuodon vuoksi 0,4 %:lla potilaista, ja hoito oli lopetettava pysyvästi verenvuodon vuoksi 0,2 %:lla potilaista.

QT-ajan piteneminen

QT-ajan pitenemistä esiintyi 5,2 %:lla 540 potilaasta, joilla oli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä tai muita kiinteitä kasvaimia. Kahdella potilaalla (0,4 %) tapahtuma arvioitiin vakavaksi. Valtaosa potilailla esiintyneistä tapahtumista ei ollut vaikea-asteisia, sillä 21 potilaalla (3,9 %) oli asteen 1 tapahtuma ja 5 potilaalla (0,9 %) oli asteen 2 tapahtuma. Kahdella potilaalla (0,4 %) oli sydänsähkökäyrässä todettu asteen 3 pidentynyt QT-aika, joka korjautui kummallakin potilaalla. Henkeä uhkaavaa tai kuolemaan johtanutta QT-ajan pitenemistä ei esiintynyt. Kolmella potilaalla (0,6 %) oli tapahtuma, joka ei ollut korjautunut tietojenkeruun katkaisuajankohtana. Kahdesta potilaasta, joiden sydänsähkökäyrässä todettiin pidentynyt QT-aika, toisen annosta pienennettiin ja toisen hoito keskeytettiin. Pidentynyt QT-aika ei johtanut pralsetinibi-hoidon lopettamiseen pysyvästi.

Infektiot

Infektiot olivat yleisiä, ja niitä esiintyi 66,1 %:lla 540 potilaasta, kun hoitoajan mediaani oli 15,9 kuukautta. Yleisimmin (> 10 %) raportoituja olivat keuhkokuume (22,4 %) ja virtsatieinfektio (14,8 %). Valtaosa infektioista oli lieviä (aste 1 tai 2) ja ne paranivat; vaikea-asteisia infektioita (aste ≥ 3) esiintyi 30,4 %:lla potilaista (kuolemaan johtaneita tapahtumia raportoitiin 4,1 %:lla).

Vakaviksi raportoituja infektioita esiintyi 18,5 %:lla potilaista. Yleisimpiä (> 2 %) vakavia infektioita olivat keuhkokuume (15,6 %) ja sen jälkeen virtsatieinfektio (3,7 %) ja sepsis (3,7 %). Valtaosalla potilaista, joilla oli sepsis, raportoitiin samanaikainen keuhkokuume tai virtsatieinfektio.

Hoito keskeytettiin infektion vuoksi 12,8 %:lla potilaista (pääasiassa keuhkokuumeen [10,9 %] ja virtsatieinfektion [2,6 %] vuoksi). Annosta pienennettiin infektion vuoksi 3,7 %:lla potilaista (pääasiassa keuhkokuumeen [3,5 %] vuoksi). Hoito piti lopettaa pysyvästi infektioiden vuoksi 2,6 %:lla potilaista (pääasiassa keuhkokuumeen [2,6 %] vuoksi).

Iäkkäät

ARROW-tutkimuksessa (N = 540) 30,9 % potilaista oli 65-vuotiaita ja vanhempia. Useammalla ≥ 65-vuotiaalla kuin nuoremmalla (< 65-vuotiaalla) potilaalla raportoitiin hoidon lopettamiseen pysyvästi johtaneita haittavaikutuksia (29,3 % vs. 18,8 %). Niistä yleisesti raportoiduista tapahtumista, joiden ilmaantuvuus oli iäkkäillä (≥ 65-vuotiailla) suurempi, hypertension osalta ero < 65-vuotiaisiin potilaisiin verrattuna oli suurin. Hypertensio on kuitenkin oletettavasti myös yleisempää iäkkäillä. Iäkkäämmillä potilailla raportoitiin nuorempiin potilaisiin verrattuna useammin asteen 3 tai vaikeampiasteisia haittavaikutuksia (89,8 % vs. 78,3 %).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Oireet

Kliinisissä pralsetinibitutkimuksissa ei ole raportoitu yliannoksia. Suurin kliinisesti tutkittu pralsetinibiannos on 600 mg suun kautta kerran päivässä. Haittavaikutukset olivat tämän annoksen yhteydessä yhdenmukaisia kerran päivässä otettavan 400 mg:n annoksen turvallisuusprofiilin kanssa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Hoito

Gavreto-valmisteen yliannostukseen ei tunneta vastalääkettä. Yliannostusta epäiltäessä Gavreto-hoito pitää keskeyttää ja aloittaa tukihoito. Suuren jakautumistilavuuden ja voimakkaan proteiineihin sitoutumisen perusteella pralsetinibi ei todennäköisesti poistu elimistöstä merkittävästi dialyysin avulla.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antineoplastiset lääkeaineet, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01EX23.

Vaikutusmekanismi

Pralsetinibi on voimakas proteiinikinaasin estäjä, jonka vaikutus kohdistuu selektiivisesti onkogeenisiin RET-fuusioihin (KIF5B-RET ja CCDC6-RET). Ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä RET-fuusiot ovat yksi pääasiallisista onkogeenisista ajureista. Pralsetinibi esti kliinisesti oleellisina pitoisuuksina in vitro useita onkogeenisia RET-fuusioita voimakkaammin kuin kinaaseja, jotka eivät ole sen kohteita (esim. 81-kertainen selektiivisyys endoteelikasvutekijäreseptoriin 2 [VEGFR2]). Pralsetinibilla on antituumoriaktiivisuutta soluviljelmissä ja eläinten kasvainten implantaatiomalleissa, jotka edustavat monia kasvaintyyppejä, joissa on onkogeenisia RET-fuusioita (KIF5B-RET, CCDC6-RET).

Farmakodynaamiset vaikutukset

Sydämen elektrofysiologia

Pralsetinibin QT-aikaa pidentävää vaikutusta selvitettiin muodollisessa EKG-alatutkimuksessa 400 mg:n annoksia päivittäin saaneilla 34 potilaalla, joilla oli RET-fuusiopositiivisia kiinteitä kasvaimia.

Pralsetinibia ARROW-tutkimuksessa saaneilla potilailla raportoitiin QT-ajan pitenemistä (ks. kohta Haittavaikutukset). Tämän vuoksi hoidon keskeytys tai annoksen muutos saattaa olla tarpeen pralsetinibi-hoitoa saavilla potilailla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kliininen teho ja turvallisuus

Gavreto-valmisteen tehoa selvitettiin RET-fuusiopositiivista pitkälle edennyttä ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla BLU-667-1101-tutkimuksessa (ARROW), joka oli satunnaistamaton, avoin, usean kohortin vaiheen I/II kliininen monikeskustutkimus. Tutkimukseen otettiin mukaan erillisiin kohortteihin potilaita, joilla oli pitkälle edennyt RET-fuusiopositiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, joka oli edennyt platinapohjaisen solunsalpaajahoidon aikana, sekä potilaita, joiden sairaus oli edennyt aiemman platinaa sisältämättömän hoidon aikana tai jotka eivät olleet aiemmin saaneet systeemistä hoitoa. Tutkimus jatkui edelleen myyntiluvan myöntämisajankohtana.

Kaikilla ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla piti olla paikallisesti edennyt tai metastasoitunut tauti, joka oli RECIST-kriteerein (Response Evaluable Criteria in Solid Tumors, versio 1.1) mitattavissa, ja RET-fuusio, joka oli todettu paikallisella testauksella (massiivisella rinnakkaissekvensoinnilla [next generation sequencing, NGS], fluoresenssi in situ -hybridisaatiolla [FISH], muulla menetelmällä). Tutkimukseen otettiin mukaan potilaita, joilla oli oireettomia etäpesäkkeitä keskushermostossa, mukaan lukien potilaita, jotka olivat käyttäneet tutkimukseen mukaan tuloa edeltäneiden kahden viikon aikana steroideja vakaina tai pienenevinä annoksina. Tutkimussuunnitelmassa suljettiin pois potilaat, joilla on tiedossa muu primaarinen ajurimuutos kuin RET-fuusio, joilla oli aiemmin ollut pidentynyt QT-aika tai kääntyvien kärkien takykardiaa tai joiden suvussa on esiintynyt pidentynyttä QT-aikaa tai joilla oli kliinisesti oireinen pneumoniitti tai joilla oli aiemmin ollut tai parhaillaan oli jokin kliinisesti merkittävä sairaus, joka olisi saattanut vaikuttaa potilaan turvallisuuteen.

Tehoa koskeva ensisijainen päätetapahtuma oli sokkoutetun riippumattoman arvioijatahon (Blinded Independent Central Review, BICR) RECIST v1.1 -kriteerien mukaan arvioima kokonaisvasteluku (overall response rate, ORR). Toissijaisia tehoa koskevia päätetapahtumia olivat vasteen kesto (duration of response, DOR), etenemättömyysaika (progression free survival, PFS) ja kokonaiselossaolo (overall survival, OS).

Koko RET-fuusiopositiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastava potilasjoukko

Ensisijainen tehoa koskeva potilasjoukko koostui 281 potilaasta, joilla oli RET-fuusiopositiivinen pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja jotka saivat hoitoa aloitusannoksella 400 mg suun kautta kerran päivässä; 116 potilaista ei ollut saanut aiempaa hoitoa ja 141 oli saanut aiempaa platinaa sisältävää solunsalpaajahoitoa. Viimeisestä tietojenkeruun katkaisupäivämäärästä (4. maaliskuuta 2022) alkaneen seuranta-ajan mediaani oli 24,1 kuukautta.

281 potilaan demografiset ominaisuudet olivat: 54,1 % naisia, 46,3 % valkoihoisia, 45,6 % aasialaisia, 3,6 % latinalaisamerikkalaisia, ja iän mediaani oli 60,0 vuotta (vaihteluväli: 26–87 vuotta), ja 37,4 % oli ≥ 65-vuotiaita. Valtaosalla potilaista oli ECOG-toimintakykyluokka lähtötilanteessa 0 (29,5 %) tai 1 (68,0 %), metastasoitunut tauti (98,6 %), adenokarsinooma (96,8 %), ja valtaosa ei ollut koskaan tupakoinut (62,6 %) tai oli aiemmin tupakoinut (33,1 %). Potilaista 34,5 %:lla oli ollut etäpesäkkeitä aivoissa. Aiemmin platinaa sisältävää solunsalpaajahoitoa saaneet potilaat (N = 141) olivat saaneet keskimäärin kahta (mediaani) aiempaa hoitoa (vaihteluväli 1–8). Platinaa sisältävän solunsalpaajahoidon lisäksi 40,4 % oli saanut PD-1:n/PD-L1:n estäjiä, 27,7 % oli saanut multikinaasin estäjiä ja 48,9 % potilaista oli saanut aiemmin sädehoitoa. 15,5 % potilaista, jotka eivät olleet aiemmin saaneet systeemistä hoitoa (N = 116), oli saanut aiemmin sädehoitoa. RET-fuusiot oli todettu 75,8 %:lla potilaista massiivisella rinnakkaissekvensoinnilla (NGS; 36,7 %:lla kudosnäytteistä, 15,7 %:lla plasmanäytteistä, 23,5 %:lla ei tiedossa), 15,3 %:lla fluoresenssi in situ ‑hybridisaatiolla, 6,0 %:lla ei tiedossa ja 2,8 %:lla muilla menetelmillä. Yleisimpiä RET-fuusiopartnereita olivat KIF5B (70,1 %) ja CCD6 (17,8 %).

Tehoa kuvaavien tulosten tiivistelmä on taulukossa 4. Ensimmäiseen vasteeseen kuluneen ajan mediaani oli 1,8 kuukautta koko potilasjoukolla (vaihteluväli: 0,9–20,5 kuukautta) samoin kuin aiemmin platinaa sisältävää solunsalpaajahoitoa saaneilla (vaihteluväli: 1,3–11,4 kuukautta) ja aiemmin hoitamattomilla potilailla (vaihteluväli: 0,9–20,5 kuukautta).

^a Sokkoutetun riippumattoman arvioijatahon (BICR) arvioima varmistettu kokonaisvasteluku

^b Laskettu niiden vasteen saaneiden osuuden perusteella, joilla havaittu vasteen kesto vähintään 6 kuukautta

Potilailla, joilla oli KIF5B- tai CCDC6-fuusiopartneri, ei havaittu kliinisesti oleellista eroa tehossa. Sokkoutetun riippumattoman arvioijatahon (BICR) arvioimat vasteluvut olivat: kokonaisvasteluku 197 potilaalla, joilla oli KIF5B-fuusiopartneri = 68,5 % (95 %:n luottamusväli: 61,5; 74,9), ja kokonaisvasteluku 50 potilaalla, joilla oli CCDC6-fuusiopartneri = 72,0 % (95 %:n luottamusväli: 57,5; 83,8).

Tehoa koskevassa potilasjoukossa keskitetysti arvioitu (RECIST v1.1 ‑kriteerien mukaan) keskushermostoa koskeva kokonaisvasteluku oli 53,3 % (95 %:n luottamusväli: 26,6; 78,7); 3 potilaalla (20,0 %) oli täydellinen vaste ja 5 potilaalla (33,3 %) oli osittainen vaste.

Iäkkäät potilaat

ARROW-tutkimuksessa (N = 540) 30,9 % potilaista oli vähintään 65-vuotiaita. Farmakokinetiikassa, turvallisuudessa tai tehossa ei yleisesti havaittu eroja nuorempiin potilaisiin verrattuna.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Gavreto-valmisteen käytöstä keuhkosyövän (pienisoluisen ja ei-pienisoluisen keuhkosyövän) hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Ehdollinen hyväksyntä

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa. Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään kerran vuodessa tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot, ja tarvittaessa tämä valmisteyhteenveto päivitetään.

Pralsetinibin C_max- ja AUC-arvo suurenivat potilailla epäjohdonmukaisesti annosvälillä 60–600 mg kerran päivässä (0,15–1,5-kertainen suositeltuun annokseen nähden); farmakokinetiikka oli terveillä vapaaehtoisilla lineaarinen annosvälillä 200–400 mg. Pralsetinibin pitoisuus plasmassa saavutti vakaan tilan 3–5 päivässä.

Suositeltua annosta 400 mg kerran päivässä paastotilassa käytettäessä pralsetinibin vakaan tilan keskimääräinen C_max-arvo oli 2840 ng/ml ja vakaassa tilassa keskimääräinen käyrän alle jäävä pinta-ala (AUC_0-24h) oli 40100 h•ng/ml. Toistuvan annon jälkeen keskimääräinen kumuloitumissuhde oli ~ 2-kertainen.

Imeytyminen

Pralsetinibikerta-annosten 60–600 mg (0,15–1,5-kertainen hyväksyttyyn suositeltuun annokseen nähden) jälkeen huippupitoisuuteen kuluneen ajan (T_max) mediaani oli 2,0–4,0 tuntia. Pralsetinibin absoluuttista biologista hyötyosuutta ei ole määritetty.

Ruoan vaikutus

Kun pralsetinibin kerta-annos 200 mg annettiin runsasrasvaisen aterian (noin 800–1000 kaloria, josta 50–60 % kaloreista rasvasta) kanssa, pralsetinibin keskimääräinen (90 %:n luottamusväli) C_max-arvo suureni 104 % (65 %, 153 %), keskimääräinen (90 %:n luottamusväli) AUC_0-∞ suureni 122 % (96 %, 152 %) ja T_max-arvon mediaani pidentyi 4 tunnista 8,5 tuntiin verrattuna valmisteen ottamiseen paastotilassa.

Jakautuminen

Pralsetinibin keskimääräinen näennäinen vakaan tilan jakautumistilavuus on 255 l. Pralsetinibin proteiineihin sitoutuminen plasmassa on 97,1 % ja riippumaton pitoisuudesta. Veri-plasmasuhde on 0,6–0,7.

Biotransformaatio

Pralsetinibi metaboloituu in vitro pääasiassa CYP3A4:n ja UGT1A4:n välityksellä ja vähemmässä määrin CYP2D6:n ja CYP1A2:n välityksellä.

Terveille tutkittaville suun kautta annetun radioaktiivisesti merkityn noin 310 mg:n pralsetinibikerta-annoksen jälkeen oksidaatiossa (M531, M453, M549b) ja glukuronidaatiossa (M709) muodostuneita pralsetinibin metaboliitteja havaittiin vain vähän tai hyvin vähän (~ 5 %).

Eliminaatio

400 mg:n pralsetinibikerta-annoksen (suositeltu annos) jälkeen pralsetinibin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika plasmassa oli 13,4 tuntia ja useiden 400 mg:n pralsetinibiannosten jälkeen 17,9 tuntia.

Pralsetinibin vakaan tilan keskimääräinen näennäinen oraalinen puhdistuma (CL/F) on 9,9 l/h.

Terveille tutkittaville suun kautta annetun radioaktiivisesti merkityn pralsetinibikerta-annoksen jälkeen 72,5 % radioaktiivisesta annoksesta havaittiin ulosteessa (66 % muuttumattomana aineena) ja 6,1 % virtsassa (4,8 % muuttumattomana aineena).

CYP:n substraateilla tehdyt in vitro‑tutkimukset

In vitro -tutkimukset osoittavat, että pralsetinibi on kliinisesti oleellisina pitoisuuksina CYP3A4/5:n aikariippuvainen estäjä. Pralsetinibi voi kliinisesti oleellisina pitoisuuksina estää tai indusoida CYP2C8:aa, CYP2C9:ää ja CYP3A4/5:ttä.

Kuljettajaproteiineilla tehdyt in vitro‑tutkimukset

In vitro -tutkimukset osoittavat, että pralsetinibi saattaa kliinisesti oleellisina pitoisuuksina estää P‑gp:tä, BCRP:tä, OATP1B1:tä, OATP1B3:a, OAT1:tä, MATE1:tä ja MATE2-K:ta. In vitro ‑tutkimukset osoittavat myös, että pralsetinibi saattaa kliinisesti oleellisina pitoisuuksina olla P‑gp:n substraatti (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Erityiset potilasryhmät

Pralsetinibin farmakokinetiikassa ei populaatiofarmakokineettisen mallin perusteella havaittu kliinisesti oleellisia ikään (19–87 vuotta), sukupuoleen, etniseen taustaan (valkoihoinen, mustaihoinen tai aasialainen), painoon (34,9–128 kg), lievään maksan vajaatoimintaan tai lievään tai keskivaikeaan (Cockcroft-Gaultin menetelmällä arvioitu CL_CR 30–89 ml/min) munuaisten vajaatoimintaan perustuvia eroja. Näin ollen edellä mainittujen erityisten potilasryhmien annosta ei tarvitse muuttaa. Vaikean munuaisten vajaatoiminnan (CL_CR 15–29 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairauden (CL_CR < 15 ml/min) vaikutusta pralsetinibin farmakokinetiikkaan ei tunneta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Suurin pralsetinibialtistus suun kautta otetun 200 mg:n pralsetinibikerta-annoksen jälkeen oli keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa (määritelty Child–Pugh-kriteereillä) sairastavilla tutkittavilla samankaltainen kuin tutkittavilla, joiden maksan toiminta oli normaali: C_max-arvon geometristen keskiarvojen suhde (90 %:n luottamusväli) oli 98,6 % (59,7; 163) ja AUC_0-∞-arvon geometristen keskiarvojen suhde oli 112 % (65,4; 193). Myös vaikeaa maksan vajaatoimintaa (määritelty Child–Pugh-kriteereillä) sairastavilla tutkittavilla AUC_0-∞-arvo oli samankaltainen kuin tutkittavilla, joiden maksan toiminta oli normaali (85,8 % [51,1; 144]). C_max-arvo oli vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla hieman pienempi kuin tutkittavilla, joiden maksan toiminta oli normaali, ja C_max-arvon geometristen keskiarvojen suhde oli 67,9 % (35,3; 131). Sitoutumaton C_max-arvo (C_{max, u}) ja sitoutumaton AUC_0-∞ -arvo (AUC_{0-∞, u}) olivat lievästi suuremmat tutkittavilla, joilla oli vaikea maksan vajaatoiminta (määritelty Child-Pugh-kriteereillä), verrattuna tutkittaviin, joiden maksan toiminta oli normaali (C_{max, u} -arvon geometristen keskiarvojen suhde oli 129 % (70,4; 236) ja AUC_{0-∞, u} -arvon geometristen keskiarvojen suhde oli 163 % (98,7; 268)). C_max- tai AUC_0-∞ -arvon ja Child–Pugh-kokonaispisteiden tai Child–Pugh-pisteiden komponenttien välillä ei ollut selkeää yhteyttä. Farmakokineettiset tulokset olivat samankaltaiset, kun maksan vajaatoimintaa sairastavat tutkittavat luokiteltiin NCI-ODWG-kriteerien mukaan.

Näin ollen maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei ole tarpeen muuttaa.

Toistettuja annoksia koskevat toksisuustutkimukset

Enintään 13 viikkoa kestäneet tutkimukset rotilla ja cynomolgus-apinoilla tehtiin altistuksilla, jotka olivat samankaltaisia kuin pitkälle edennyttä ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla todettu ihmisen altistus (AUC) vakaassa tilassa käytettäessä 400 mg:n annoksia kerran päivässä. Tutkimusten ensisijaisia havaintoja olivat kasvulevyjen dysplasia rotilla (2 kertaa marginaali) ja hematologiset vaikutukset (1 kertaa marginaali) kummallakin lajilla. Muita haitallisia havaintoja suuremmilla altistuksilla olivat rappeumamuutokset urosten ja naaraiden lisääntymiselimissä (2 kertaa marginaali) ja suurentunut veren fosforipitoisuus sekä vastaava mineralisaatio rotan pehmytkudoksissa (≥ 2 kertaa marginaali) ja sydänlihaksen verenvuoto rotalla (4,4 kertaa marginaali). Rotilla havaittiin kohonnutta verenpainetta kerta-annoksen 25 mg/kg (2 kertaa) jälkeen. Pralsetinibin haittavaikutukseton taso (No-Observed-Adverse-Effect-Level, NOAEL) 13 viikkoa kestäneissä tutkimuksissa oli kummallakin lajilla 10 mg/kg/vrk, mikä vastaa altistusmarginaalia (AUC) 1 kertaa ihmisen altistukseen nähden.

Paikallisen altistuksen ja toksisuuden osalta maha-suolikanavan häiriöitä ei havaittu kummallakaan lajilla NOAEL-annokseen 10 mg/kg (0,9 kertaa ihmisen marginaali) saakka. Apinoilla havaittiin suuremmilla annoksilla maha-suolikanavan haavaumia ja verenvuotoja.

Alkiotoksisuus/teratogeenisuus

Alkion ja sikiön kehitystä koskeneessa tutkimuksessa pralsetinibin anto rotille organogeneesin aikana oli teratogeenista ja alkiotoksista altistuksilla, jotka olivat pienemmät kuin ihmisen kliininen altistus (AUC) vakaassa tilassa käytettäessä 400 mg:n annoksia kerran päivässä. Noin 0,2-kertaisella altistuksella ihmisen altistukseen verrattuna havaittiin epämuodostumia, mukaan lukien viskeraalisia (pääasiassa munuaiset ja kohtu) ja luuston (nikamat, kylkiluut, kylkirusto ja nikaman keskiosan poikkeavuudet). 0,5-kertaisella altistuksella ihmisen altistukseen verrattuna todettiin alkiokuolemia implantaation jälkeen ja ne lisääntyivät 100 %:n ilmaantuvuuteen 1,5-kertaisella altistuksella ihmisen altistukseen nähden.

Lisääntymistoksisuus

Hedelmällisyyttä ja alkion varhaisvaiheen kehitystä selvittänyt tutkimus tehtiin hoitoa saaneilla urosrotilla, jotka parittelivat hoitoa saaneiden naarasrottien kanssa. Pralsetinibi ei vaikuttanut urosten eikä naaraiden paritteluun eikä kykyyn tulla tiineeksi. Implantaation jälkeisiä alkiokuolemia havaittiin alkion ja sikiön kehitystoksikologisten tutkimusten havaintojen mukaisesti niinkin pienillä annoksilla kuin 5 mg/kg (13 viikkoa kestäneistä toksikologisista rottakokeista saatujen toksikokineettisten tietojen perusteella noin 0,3 kertaa ihmisen altistus (AUC) kliinisellä annoksella 400 mg). Annostasolla 20 mg/kg (noin 2,5–3,6 kertaa ihmisen altistus) 82 %:lla naarasrotista pentueet olivat täysin resorboituneet ja 92 % alkioista oli kuollut implantaation jälkeen (varhainen resorptio). Erillisessä hedelmällisyyttä ja alkion varhaisvaiheen kehitystä koskevassa tutkimuksessa pralsetinibia saaneet urosrotat parittelivat hoitamattomien naarasrottien kanssa. Uroksille annettiin pralsetinibia annoksina 20 mg/kg (tässä tutkimuksessa kerättyjen toksikokineettisten tietojen perusteella noin 1,4-kertainen ihmisen altistukseen [AUC] nähden käytettäessä kliinistä annosta 400 mg). Tämä ei vaikuttanut alkioiden eloonjäämiseen kohdussa (poikueiden keskimääräiseen osuuteen implantaation jälkeisistä keskenmenoista ja keskimääräiseen elinkykyisten alkioiden lukumäärään ja osuuteen poikueissa. Tässä tutkimuksessa ei myöskään havaittu pralsetinibiin liittyviä vaikutuksia urosten lisääntymiskykyyn (parittelu-, hedelmällisyys- ja tiineysindekseihin).

13 viikkoa kestäneessä toistuvia annoksia koskeneessa toksikologisessa tutkimuksessa urosrotilla todettiin mikroskooppista kivesten tiehyiden rappeumaa/atrofiaa, josta aiheutui solujätteitä ja siittiöiden vähenemistä lisäkivesten luumenissa. Nämä korreloivat kivesten ja lisäkivesten keskimäärin alemman painon kanssa sekä pehmeitä ja pieniä kiveksiä koskeneiden silmämääräisten havaintojen kanssa. Naarasrotilla todettiin keltarauhasen rappeumaa munasarjoissa. Nämä vaikutukset havaittiin kummallakin sukupuolella pralsetinibiannoksella ≥ 10 mg/kg/vrk, joka on noin 0,9-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen AUC:n perusteella käytettäessä kliinistä annosta 400 mg kerran päivässä.

13 viikkoa kestäneessä toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta apinoilla selvittäneessä tutkimuksessa ei todettu havaintoja lisääntymiselimissä, kun annos oli enimmillään 10 mg/kg/vrk (noin 1 kertaa ihmisen altistus annoksella 400 mg kerran päivässä).

Genotoksisuus ja karsinogeenisuus

Pralsetinibi ei ollut mutageeninen in vitro bakteerien mutageenisuustestissä (Ames) ja se oli negatiivinen sekä ihmisen lymfosyyttien kromosomipoikkeavuusmäärityksessä in vitro että rottien luuytimen mikrotumakokeissa in vivo.

Pralsetinibilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

Kapselin sisältö

Hypromelloosi

Selluloosa, mikrokiteinen

Tärkkelys, esigelatinoitu

Natriumvetykarbonaatti

Sitruunahappo

Magnesiumstearaatti

Kapselin kuori

Briljanttisininen FCF (E133)

Hypromelloosi

Titaanidioksidi (E171)

Painoväri

Shellakka

Propyleeniglykoli (E1520)

Kaliumhydroksidi

Titaanidioksidi (E171)

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

GAVRETO kapseli, kova
100 mg 120 kpl (5516,61 €)

PF-selosteen tieto

Suurtiheyspolyeteenipurkki (HDPE), jossa turvasuljin (polypropeenia) ja folioitu induktiosinettitiiviste ja kuivausainepussi (silikageeliä).

Pakkauskoot: 60, 90 tai 120 kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Vaaleansininen, läpinäkymätön koon 0 (22 mm pitkä x 7 mm leveä) kova kapseli, jonka kuoren runko-osaan on painettu valkoisella painovärillä ”BLU-667” ja kuoren kansiosaan ”100 mg”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

GAVRETO kapseli, kova
100 mg 120 kpl

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Pralsetinibi: Aikuisten pitkälle edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoito monoterapiana erityisin edellytyksin (3068).

L01EX23

25.03.2024