ESPEROCT injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten 500 IU, 1000 IU, 1500 IU, 2000 IU, 3000 IU

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Esperoct 500 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Jokainen injektiopullo sisältää nimellisesti 500 IU turoktokogi alfa pegolia*.
Liuottamisen jälkeen 1 ml liuosta sisältää noin 125 IU turoktokogi alfa pegolia.

Esperoct 1 000 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Jokainen injektiopullo sisältää nimellisesti 1 000 IU turoktokogi alfa pegolia*.
Liuottamisen jälkeen 1 ml liuosta sisältää noin 250 IU turoktokogi alfa pegolia.

Esperoct 1 500 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Jokainen injektiopullo sisältää nimellisesti 1 500 IU turoktokogi alfa pegolia*.
Liuottamisen jälkeen 1 ml liuosta sisältää noin 375 IU turoktokogi alfa pegolia.

Esperoct 2 000 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Jokainen injektiopullo sisältää nimellisesti 2 000 IU turoktokogi alfa pegolia*.
Liuottamisen jälkeen 1 ml liuosta sisältää noin 500 IU turoktokogi alfa pegolia.

Esperoct 3 000 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Jokainen injektiopullo sisältää nimellisesti 3 000 IU turoktokogi alfa pegolia*.
Liuottamisen jälkeen 1 ml liuosta sisältää noin 750 IU turoktokogi alfa pegolia.

Pitoisuus (IU) määritetään Euroopan farmakopean kromogeenisella menetelmällä. Turoktokogi alfa pegolin spesifinen aktiivisuus on noin 9 500 IU/mg proteiinia.

Aktiivinen ainesosa turoktokogi alfa pegoli on turoktokogi alfa* -proteiinin kovalentti konjugaatio 40 kDa polyeteeniglykolin (PEG) kanssa.

*Ihmisen tekijä VIII valmistetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjan soluissa (CHO) siten, että soluviljelyssä, puhdistuksessa, konjugoinnissa tai Esperoct-valmisteen valmistuksessa ei ole käytetty ihmis- tai eläinperäisiä lisäaineita.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Jokaisessa liuotetussa injektiopullossa on 30,5 mg natriumia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

12-vuotiaiden ja sitä vanhempien A-hemofiliapotilaiden (synnynnäinen tekijä VIII -vaje) verenvuotojen hoito ja ennaltaehkäisy.

Hoito tulee aloittaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta hemofilian hoidosta.

Hoito tulee aloittaa hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Hoidon seuranta

Hoidon aikana tekijä VIII:n aktiivisuustasojen asianmukainen seuranta on suositeltavaa, jotta Esperoct-annosta ja annostelutiheyttä voidaan tarvittaessa säätää. Potilaiden yksilöllinen vaste tekijä VIII:lle voi vaihdella, jolloin puoliintumisajat ja inkrementaaliset saannot vaihtelevat. Painoon perustuvaa annosta voi olla tarpeen säätää, jos potilas on ali- tai ylipainoinen. Erityisesti suurissa leikkauksissa tekijä VIII -korvaushoidon tarkka seuranta plasman tekijä VIII:n aktiivisuutta mittaamalla on välttämätöntä.

Esperoct-valmisteen tekijä VIII:n aktiivisuus voidaan mitata tavanomaisilla tekijä VIII:n määrityksillä, kromogeenisella määrityksellä ja yksivaiheisella hyytymiskokeella.
Käytettäessä in vitro -tromboplastiiniaikaan (APTT) perustuvaa yksivaiheista hyytymismääritystä tekijä VIII:n aktiviteetin määrittämiseen potilaiden verinäytteistä, sekä APTT-reagenssin tyyppi että käytetty referenssistandardi voivat vaikuttaa merkittävästi plasman tekijä VIII:n aktiivisuustuloksiin.
Yksivaiheista hyytymiskoetta käytettäessä tulee välttää tiettyjä silikonipohjaisia reagensseja, sillä ne antavat liian pieniä arvoja. APTT:hen perustuvan yksivaiheisen hyytymiskokeen ja Euroopan farmakopean mukaisen kromogeenisen määrityksen tuloksissa voi myös olla huomattavia eroja. Tällä on merkitystä erityisesti määrityksessä käytettävän laboratorion ja/tai reagenssien vaihtuessa.

Annostus

Korvaushoidon annos, annostusväli ja kesto riippuvat tekijä VIII:n vajeen vaikeusasteesta, vuotokohdasta ja verenvuodon laajuudesta, tekijä VIII:n aktiivisuuden tavoitetasosta sekä potilaan kliinisestä tilasta. Tekijä VIII:n annettava yksikkömäärä ilmoitetaan kansainvälisinä yksikköinä (International Unit, IU), WHO:n voimassa olevan tekijä VIII -valmisteita koskevan standardin mukaisesti. Tekijä VIII:n aktiivisuus plasmassa ilmaistaan joko prosentteina (suhteessa tavanomaiseen pitoisuuteen ihmisen plasmassa) tai kansainvälisinä yksikköinä desilitraa kohti (suhteessa plasman tekijä VIII:n kansainväliseen standardiin).

Yksi kansainvälinen yksikkö (IU) tekijä VIII:n aktiivisuutta vastaa tekijä VIII:n määrää millilitrassa ihmisen plasmaa.

Hoito tarvittaessa ja verenvuotojen hoito

Tekijä VIII:n tarvittavan annoksen laskeminen perustuu empiiriseen havaintoon, että yksi IU tekijä VIII:aa painokiloa kohden lisää plasman tekijä VIII:n aktiivisuutta 2 IU/dl.

Tarvittava annos lasketaan käyttämällä seuraavaa kaavaa:
Tarvittava yksikkömäärä (IU) = painokilot (kg) x haluttu tekijä VIII:n lisäys (%) (IU/dl) x 0,5 (IU/kg per IU/dl).

Annettavalla annoksella ja annostiheydellä on aina pyrittävä yksilölliseen kliiniseen tehoon.

Ohjeet Esperoct-valmisteen annosteluun tarvittaessa ja verenvuototapausten hoidossa on esitetty taulukossa 1. Plasman tekijä VIII:n aktiivisuus ei saa pudota alle kuvatun plasman aktiivisuustason (IU/dl tai prosenttia normaalista tasosta). Esperoct-valmistetta voidaan antaa verenvuodon hoitamiseen enimmäiskerta-annoksena 75 IU/kg ja enimmäiskokonaisannoksena 200 IU/kg/24 tuntia.

Taulukko 1 Ohje verenvuototapausten hoitoon Esperoct-valmisteella

^a Tarvittava annos lasketaan käyttämällä seuraavaa kaavaa:
Tarvittava yksikkömäärä (IU) = painokilot (kg) x haluttu tekijä VIII:n lisäys (%) (IU/dl) x 0,5 (IU/kg per IU/dl).

Perioperatiivinen hoito

Annostaso ja annosvälit leikkauksessa riippuvat toimenpiteestä ja paikallisesta käytännöstä. Esperoct-valmistetta voidaan antaa enimmäiskerta-annoksena 75 IU/kg ja enimmäisannoksena 200 IU/kg/24 tuntia.
Annosten antoväli ja hoidon kesto tulee aina säätää yksilöllisesti potilaan kliinisen vasteen perusteella.

Taulukossa 2 on esitetty yleisohjeet Esperoct-valmisteen annostelusta perioperatiivisessa hoidossa. Huolellisuutta on noudatettava tekijä VIII:n aktiivisuuden säilyttämiseksi tavoitealueella tai sen yläpuolella

Taulukko 2 Ohjeet Esperoct-valmisteen annostelemiseksi perioperatiivisessa hoidossa

^a Tarvittava annos lasketaan käyttämällä seuraavaa kaavaa:
Tarvittava yksikkömäärä (IU) = painokilot (kg) x haluttu tekijä VIII:n lisäys (%) (IU/dl) x 0,5 (IU/kg per IU/dl).

Estohoito eli profylaksi
Suositeltu annos on 50 IU/kg Esperoct-valmistetta 4 vuorokauden välein.

Annosten ja annostelutiheyden säätöä voidaan harkita saavutettujen tekijä VIII:n pitoisuuksien ja yksilöllisen vuotoherkkyyden mukaan.

Pediatriset potilaat
Nuorilla (12-vuotiailla ja sitä vanhemmilla) annos on sama kuin aikuisilla.
Pitkäaikaisturvallisuutta alle 12-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Antotapa

Esperoct-valmiste annetaan laskimoon.

Esperoct-valmiste annetaan noin 2 minuuttia kestävänä laskimoinjektiona sen jälkeen, kun kuiva-aine on liuotettu 4 ml:aan pakkauksen mukana toimitettavaa liuotinta (natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) injektioneste, liuos).

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen liuottamisesta ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Aiempi allerginen reaktio hamsteriproteiinille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Yliherkkyys

Allergiatyyppiset yliherkkyysreaktiot ovat mahdollisia Esperoct-valmisteen käytön yhteydessä. Valmiste sisältää jäämiä hamsteriproteiineista, mikä voi aiheuttaa joillekin potilaille allergisia reaktioita. Jos yliherkkyysoireita ilmenee, potilaita on neuvottava lopettamaan lääkevalmisteen käyttö välittömästi ja ottamaan yhteyttä lääkäriinsä. Potilaille on kerrottava yliherkkyysreaktioiden ensioireista, joita ovat nokkosihottuma, yleistynyt nokkosihottuma, puristus rinnassa, vinkuva hengitys, matala verenpaine ja anafylaksia.

Mahdollinen sokki hoidetaan normaalin hoitokäytännön mukaisesti.

Inhibiittorit

Tekijä VIII:aa neutraloivien vasta-aineiden (inhibiittorien) muodostuminen on A‑hemofiliapotilaiden hoidon tunnettu komplikaatio. Nämä inhibiittorit ovat yleensä IgG-immunoglobuliineja, jotka estävät tekijä VIII:n hyytymistoimintaa ja joiden määrä ilmaistaan Bethesda-yksikköinä (Bethesda Units, BU) plasmamillilitraa kohti käyttäen muokattua määritysmenetelmää. Inhibiittorien muodostumisen riski riippuu taudin vaikeusasteesta ja altistumisesta tekijä VIII:lle, ja on suurimmillaan ensimmäisten 50 altistuspäivän aikana. Riski säilyy koko eliniän, mutta se on melko harvinainen.

Inhibiittorien muodostumisen kliininen merkitys riippuu inhibiittorititteristä. Riittämättömän kliinisen vasteen riski on pienempi, jos inhibiittorien titteri pysyy alhaisena verrattuna tilanteeseen, jossa potilaalla on korkean titterin inhibiittoreita.
Yleisesti ottaen kaikkia tekijä VIII:lla hoidettavia potilaita pitää seurata huolellisesti inhibiittorien muodostumisen varalta asianmukaisella kliinisellä seurannalla ja laboratoriokokeilla. Inhibiittorien muodostuminen on tutkittava, jos odotettua tekijä VIII:n aktiivisuustasoa ei saavuteta tai jos vuotoa ei saada hallintaan sopivalla annoksella. Tekijä VIII -hoito ei ehkä ole tehokas potilailla, joilla on korkeat inhibiittoripitoisuudet, jolloin pitää harkita muita hoitovaihtoehtoja. Tällaisten potilaiden hoitaminen pitää ohjata hemofilian ja tekijä VIII -inhibiittoreiden hoitoon perehtyneille lääkäreille.

Tekijä VIII:n aktiivisuuden väheneminen aiemmin hoidetuilla potilailla

Markkinoille tulon jälkeisistä raporteista ilmenee, että aiemmin hoidetuilla potilailla on raportoitu tekijä VIII:n aktiivisuuden vähenemistä ilman havaittavia tekijä VIII -inhibiittoreita. Tekijä VIII:n aktiivisuuden väheneminen havaittiin Esperoct-valmisteeseen siirtymisen yhteydessä, ja joissakin tapauksissa siihen on liittynyt anti-PEG-vasta-aineita. Tekijä VIII:n aktiivisuuden asianmukaista määrittämistä vaihtamisen yhteydessä on harkittava. Ks. lisätietoja kohdasta Haittavaikutukset.

Sydän- ja verisuonitautitapahtumat

Potilailla, joilla on ennestään sydän- ja verisuonitaudin riskitekijöitä, korvaushoito tekijä VIII:lla voi suurentaa sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä.

Katetriin liittyvät komplikaatiot

Jos tarvitaan keskuslaskimokatetria, on huomioitava keskuslaskimokatetriin liittyvät komplikaatiot, mukaan lukien paikalliset infektiot, bakteremia ja katetrointikohdan tromboosi.

Pediatriset potilaat
Luetellut varoitukset ja varotoimet koskevat sekä aikuisia että nuoria (12–18-vuotiaita).

Apuaineisiin liittyvät huomioon otettavat asiat

Liuottamisen jälkeen tämä lääkevalmiste sisältää 30,5 mg natriumia per injektiopullo, joka vastaa 1,5 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Yhteisvaikutuksia ihmisen hyytymistekijä VIII:n (rDNA) ja muiden lääkevalmisteiden välillä ei ole raportoitu.

Tekijä VIII:lla ei ole tehty lisääntymistä koskevia eläinkokeita. Koska A-hemofiliaa esiintyy naisilla vain erittäin harvoin, kokemuksia tekijä VIII:n vaikutuksista raskauteen ja imetykseen ei ole. Tämän vuoksi tekijä VIII:aa tulee käyttää raskauden ja imetyksen aikana vain, kun valmisteen käyttö on selvästi tarpeellista.

Esperoct-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yliherkkyys- tai allergisia reaktioita (joihin voi kuulua angioedeema, infuusiokohdan polttelu ja kirvely, vilunväreet, punoitus, yleistynyt nokkosihottuma, päänsärky, nokkosihottuma, matala verenpaine, uneliaisuus, pahoinvointi, levottomuus, sydämen tiheälyöntisyys, puristus rinnassa, kihelmöinti, oksentelu, vinkuva hengitys), on havaittu harvoin. Nämä oireet voivat joissain tapauksissa johtaa vaikeaan anafylaksiaan (kuten sokkiin).

Hyvin harvoin on havaittu vasta-aineiden kehittymistä hamsteriproteiineille, mihin on liittynyt myös yliherkkyysreaktioita.

Neutraloivia vasta-aineita (inhibiittoreita) voi kehittyä A-hemofiliapotilaille, jotka saavat tekijä VIII -hoitoa, kuten Esperoct-valmistetta. Jos tällaisia inhibiittoreita esiintyy, tila ilmenee kliinisen vasteen riittämättömyytenä. Tällaisissa tapauksissa suositellaan ottamaan yhteys hemofilian hoitoon erikoistuneeseen hoitopaikkaan.

Taulukoitu haittavaikutusluettelo

Taulukossa 3 on lueteltu viidessä prospektiivisessa, kliinisessä monikeskustutkimuksessa havaittujen haittavaikutusten esiintymistiheydet. Tutkimuksiin osallistui 270 aiemmin hoidettua potilasta (PTP), joilla oli vaikea A-hemofilia (endogeenisen tekijä VIII:n aktiivisuus alle 1 % normaalista) eikä aiemmin todettuja inhibiittoreita. Haittavaikutusluokat, jotka on esitetty taulukossa 3 ovat MedDRA:n elinjärjestelmäluokituksen mukaisia (SOC (elinjärjestelmäluokka) ja Preferred Term (suositeltu termi)).

Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 3 Haittavaikutusten esiintymistiheys aiemmin hoidetuilla potilailla (PTP)*

* PTP: aiemmin hoidetut potilaat. PUP: aiemmin hoitamattomat potilaat.
** Esiintymistiheys perustuu kaikilla tekijä VIII -valmisteilla tehtyihin tutkimuksiin, joihin osallistui vaikeaa A-hemofiliaa sairastavia potilaita.
*** Pistoskohdan reaktioihin sisältyvät suositellut termit: Pistoskohdan reaktio, laskimopistoskohdan verenpurkauma, infuusiokohdan reaktio, pistoskohdan punoitus, ihottuma pistoskohdassa, laskimopistoskohdan kipu ja pistoskohdan turvotus.
**** Perustuu markkinoille tulon jälkeisiin raportteihin.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Tekijä VIII -inhibiittorit
Tekijä VIII -inhibiittori vahvistettiin ilmenneen yhdellä 18‑vuotiaalla, aiemmin hoidetulla potilaalla, joka sai Esperoct-valmistetta estohoitona. Potilaalla oli inversio tekijä VIII:aa koodaavan geenin intronissa 22, ja hänellä oli suuri tekijä VIII -inhibiittorien kehittymisen riski.
Ei ole viitteitä siitä, että Esperoct-hoitoon liittyisi suurentunut tekijä VIII -inhibiittorien kehittymisen riski verrattuna muihin tekijä VIII -valmisteisiin.

Lääkevasta-aineet
Vahvistetun tekijä VIII -inhibiittorien ilmenemisen (ks. yllä Tekijä VIII:n inhibiittorit) yhteydessä ilmeni yhdessä tapauksessa jatkuvaa lääkevasta-aineiden muodostumista. Kolmella potilaalla oli lääkevasta-ainemäärityksessä ohimeneviä positiivisia tuloksia Esperoct-valmisteen antamisen jälkeen, mutta korrelaatiota haittatapahtumien kanssa ei voitu osoittaa.

Anti-PEG-vasta-aineet
Kliinisen tutkimusohjelman aikana 32 potilaalla oli ennestään anti-PEG-vasta-aineita ennen Esperoct-valmisteen antamista. Näistä 32 potilaasta 20:ltä ei löytynyt anti-PEG-vasta-aineita Esperoct-valmisteen antamisen jälkeen. 11 potilaalle kehittyi ohimenevästi matalan titterin anti‑PEG-vasta‑aineita. Korrelaatiota haittatapahtumien kanssa ei voitu osoittaa. Markkinoille tulon jälkeisten raporttien perusteella anti-PEG-vasta-aineiden esiintymistä on havaittu myös Esperoct-valmisteeseen siirtymisen yhteydessä. Joillakin potilailla anti-PEG-vasta-aineisiin on saattanut liittyä odotettua alhaisempi tekijä VIII:n aktiivisuus.

Pediatriset potilaat

Esperoct-valmisteen turvallisuusprofiilissa ei huomattu eroa aiemmin hoidettujen nuorten (12–18-vuotiaiden) ja aikuisten potilaiden välillä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistetun hyytymistekijä VIII:n yliannostuksen oireita ei ole raportoitu.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: veren hyytymistekijät, hyytymistekijä VIII, ATC-koodi: B02BD02.

Vaikutusmekanismi

Turoktokogi alfa pegoli on puhdistettu, rekombinantti ihmisen tekijä VIII (rFVIII), jossa 40 kDa:n polyeteeniglykoli (PEG) on konjugoituneena proteiiniin. PEG on kiinnittynyt rFVIII:n (turoktokogi alfa) lyhennetyn B‑domainin O‑sidokselliseen glykaaniin. Turoktokogi alfa pegolin vaikutusmekanismi perustuu A-hemofiliapotilaiden vajaan tai puuttuvan tekijä VIII:n korvaamiseen.
Kun turoktokogi alfa pegoli aktivoituu trombiinin vaikutuksesta vamma-alueella, PEG-osan sisältävä B‑domeeni ja a3‑alue lohkeavat pois, jolloin muodostuu aktivoitu rekombinantti tekijä VIII (rFVIIIa), joka on rakenteeltaan samanlainen kuin elimistön itse tuottama tekijä VIIIa.

Tekijä VIII:n ja von Willebrand -tekijän muodostama kompleksi koostuu kahdesta molekyylistä (tekijä VIII ja von Willebrand -tekijä), joilla on erilaiset fysiologiset tehtävät. Kun tekijä VIII:aa injisoidaan hemofiliapotilaaseen, se sitoutuu potilaan verenkierrossa olevaan von Willebrand -tekijään. Aktivoitu tekijä VIII toimii aktivoidun tekijä IX:n kofaktorina ja nopeuttaa tekijä X:n muuttumista aktivoiduksi tekijä X:ksi. Aktivoitu tekijä X muuttaa protrombiinin trombiiniksi. Trombiini puolestaan muuttaa fibrinogeenin fibriiniksi ja hyytymä voi muodostua. A‑hemofilia on sukupuoleen kytkeytynyt perinnöllinen verenhyytymishäiriö, joka johtuu pienentyneistä tekijä VIII:C:n pitoisuuksista ja aiheuttaa runsasta verenvuotoa niveliin, lihaksiin tai sisäelimiin joko spontaanisti tai vamman tai kirurgisen toimenpiteen seurauksena. Tekijä VIII -korvaushoidolla tekijä VIII:n pitoisuus plasmassa suurenee, mikä korjaa vajeen tilapäisesti ja hillitsee verenvuotoalttiutta.

Kliininen teho estohoidossa ja verenvuototapahtumien hoidossa

Esperoct‑valmisteen kliinistä tehoa estohoidossa ja verenvuototapahtumien hoidossa tutkittiin viidessä prospektiivisessa, kliinisessä monikeskustutkimuksessa 270:llä aiemmin hoidetulla (PTP), vaikeaa A-hemofiliaa sairastavalla potilaalla.

Estohoito aikuisilla/nuorilla

Esperoct-valmisteen tehoa estohoidossa ja verenvuototapahtumien hoidossa arvioitiin avoimessa, kontrolloimattomassa lääketutkimuksessa vaikeaa A-hemofiliaa sairastavilla nuorilla (12-vuotiaat ja vanhemmat) ja aikuisilla potilailla. Esperoct-valmisteen profylaktinen vaikutus osoitettiin 175 potilaalla annoksella 50 IU/kg 4 vuorokauden tai 3–4 vuorokauden välein (kaksi kertaa viikossa). Arvioitu vuotuisen verenvuotomäärän (ABR) mediaani Esperoct-valmistetta saaneilla aikuisilla ja nuorilla oli 1,18 (interkvartiiliväli [IQR]: 0,00;4,25), kun taas spontaani ABR oli 0,00 (IQR: 0,00;1,82), traumaattinen ABR oli 0,00 (IQR: 0,00;1,74) ja nivelen sisäinen ABR oli 0,85 (IQR; 0,00;2,84). Kun imputoinnit (tutkimuksen keskeyttäneiden potilaiden puuttuvien tietojen korvaaminen korvikearvolla) otetaan mukaan, kaikkien verenvuotojen ABR:n arvioitu keskiarvo oli 3,70 (95 % CI: 2,94;4,66). Estohoitoa saaneista 175 aikuisesta/nuoresta potilaasta 70:llä (40 %) ei ilmennyt verenvuototapahtumia. Valmisteen vuosiannoksen keskiarvo estohoidossa oli 4 641 IU/kg.

On hyvä huomata, että vuotuinen verenvuotomäärä (ABR) ei ole vertailukelpoinen eri tekijäpitoisuuksien ja eri kliinisten tutkimusten välillä.

Aikuiset/nuoret potilaat, joilla verenvuotoja oli harvoin (0–2 verenvuototapahtumaa edellisen 6 kuukauden aikana), ja jotka olivat saaneet vähintään 50 annosta Esperoct-valmistetta, saivat mahdollisuuden jatkaa satunnaistettuun estohoitoon, joka annettiin 7 vuorokauden välein (75 IU/kg 7 vrk välein) tai 4 vuorokauden välein (50 IU/kg 4 vrk välein). Soveltuvista 120 potilaasta satunnaistettuun tutkimukseen osallistui 55 potilasta (17 potilasta sai annoksen 4 vuorokauden välein ja 38 potilasta 75 IU/kg 7 vuorokauden välein). Satunnaistetuilla potilailla ABR oli 1,77 (0,59; 5,32) neljän päivän välein hoitoa saaneiden ryhmässä ja 3,57 (2,13; 6,00) kerran viikossa estohoitoa saaneiden ryhmässä. Näistä potilaista yhdeksän vaihtoi takaisin neljän päivän välein annettavaan estohoitoon tutkimuksen satunnaistetun vaiheen aikana. Kaikki jatkotutkimukset mukaan lukien 31 potilasta 7 vuorokauden välein estohoitoa saaneista 61 potilaasta vaihtoi takaisin 4 päivän välein annettavaan hoitoon.

Estohoito lapsilla (alle 12-vuotiaat)

Esperoct-valmistetta ei ole tarkoitettu käytettäväksi alle 12-vuotiaille lapsille (katso tietoa pediatrisesta käytöstä kohdasta Annostus ja antotapa).
Esperoct-valmisteen tehoa ja turvallisuutta verenvuotojen estohoidossa arvioitiin avoimessa, yhden tutkimushaaran kontrolloimattomassa tutkimuksessa, johon osallistui 68 alle 12-vuotiasta lasta, joilla oli vaikea A-hemofilia. Esperoct-valmisteen ennaltaehkäisevä teho osoitettiin annoksella 60 IU/kg (50–75 IU/kg) kaksi kertaa viikossa. Vuotuisten verenvuototapahtumien määrän mediaani ja laskennallinen keskiarvo Esperoct-valmistetta kaksi kertaa viikossa saaneilla alle 12-vuotiailla lapsilla olivat 1,95 ja 2,13 (95 % CI: 1,48;3,06), kun taas spontaanin verenvuotomäärän (ABR) mediaani oli 0,00 ja laskennallinen keskiarvo oli 0,58 (95 % CI: 0,24;1,40), traumaattisen ABR:n mediaani oli 0,00 ja laskennallinen keskiarvo oli 1,52 (95 % CI: 1,07;2,17) ja nivelen sisäisen ABR:n mediaani oli 0,00 ja laskennallinen keskiarvo oli 1,03 (95 % CI: 0,59;1,81). Estohoitoa saaneista 68:sta alle 12-vuotiaasta lapsesta 29:llä (42,6 %) ei ollut lainkaan verenvuotoja. Valmisteen vuosiannoksen keskiarvo estohoidossa oli 6 475 IU/kg.

Estohoito aiemmin hoitamattomilla potilailla (PUP) (alle 6-vuotiaat)

Esperoct-valmistetta ei ole tarkoitettu käytettäväksi alle 12-vuotiaille lapsille (katso tietoa pediatrisesta käytöstä kohdasta Annostus ja antotapa).

Esperoct-valmisteen tehoa ja turvallisuutta arvioitiin monikansallisessa, satunnaistamattomassa, avoimessa faasin 3 tutkimuksessa. Verenvuotojen esi-estohoitoa (vaihtoehtoinen, tarvittaessa käytettävä hoito verenvuotojaksojen varalta ja/tai 60 IU/kg annostus yli viikon välein, kunnes tutkittava on saavuttanut 20 altistuspäivää (ED, exposure days) tai 24 kuukauden iän) ja estohoitoa arvioitiin 81 aiemmin hoitamattomalla alle 6-vuotiaalla lapsella, joilla oli vaikea hemofilia A. Kaikista 81 potilaasta, 55 potilaalla aloitettiin esi-estohoito ja 42 näistä potilaista siirtyi sitten estohoitoon. Yhteensä 69 potilasta sai estohoitoa annoksella 60 IU/kg (50–75 IU/kg) kahdesti viikossa.

Esperoct-valmisteen ennaltaehkäisevä teho aiemmin hoitamattomilla alle 6-vuotiailla lapsilla, joilla oli vaikea hemofilia A, osoitettiin vuotuisen verenvuotomäärän mediaanin ja laskennallisten keskiarvojen avulla, jotka olivat 1,35 ja 2,27 (95 % CI: 1,71;3,01).
On huomattava, että vuotuinen verenvuotomäärä (ABR, annualized bleeding rate) ei ole verrattavissa eri tekijäkonsentraattien ja eri kliinisten tutkimusten välillä.

Hemostaattisen vasteen onnistumisprosentti estohoidossa 69 alle 6-vuotiaan, aiemmin hoitamattoman potilaan osalta oli 92,5 % verenvuototapauksia hoidettaessa.
Valmisteen vuosiannoksen keskiarvo estohoidossa 69 aiemmin hoitamattoman potilaan osalta oli 5 395 IU/kg.

Tutkimuksessa raportoitiin yhteensä 56 haittavaikutusta 43 potilaalla 81 potilaasta, ja yhteensä 80 vakavaa haittatapahtumaa 48 potilaalla, jotka altistuivat Esperoct-valmisteelle.

31 aiemmin hoitamattomalla potilaalla 59 potilaasta, joilla ei esiintynyt inhibiittoreita, havaittiin ohimenevästi vähentynyttä tekijä VIII:n inkrementaalista saantoa (IR) Esperoct-valmisteelle altistumisen jälkeen. 17 aiemmin hoitamattomalla potilaalla oli peräkkäisissä mittauksissa vähentynyt tekijä VIII:n inkrementaalinen saanto, kaikilla näillä potilailla esiintyi anti- PEG IgG- vasta-aineita. Yhteyttä anti-PEG IgG-vasta-aineiden ja vähentyneen tekijä VIII:n inkrementaalisen saannon välillä ei voida poissulkea.

Esperoct-valmisteen kliininen teho verenvuototapahtumien hoidossa ja tarvittaessa annettavassa hoidossa

Esperoct-valmisteen teho verenvuototapahtumien hoidossa osoitettiin kaikissa ikäryhmissä. Valtaosa Esperoct-valmisteella hoidetuista verenvuodoista oli vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita.
Verenvuototapahtumien hoidon kokonaisonnistumisprosentti oli 87,7 %, ja 94,4 % kaikista verenvuodoista pystyttiin hoitamaan 1–2 injektiolla.

Yli 18-vuotiaista potilaista 12 potilaalla hoidettiin yhteensä 1 126 verenvuotoa tarvittaessa annettavalla hoidolla. Keskimääräinen hoitoannos oli 38,1 IU/kg ja vuosiannoksen keskiarvo oli 1 475 IU/kg. Yhteensä 1 126 verenvuototapahtumasta 86,9 % hoidettiin tehokkaasti yhdellä Esperoct-injektiolla ja 96,8 % hoidettiin tehokkaasti 1–2 injektiolla.

Esperoct-valmisteen kliininen teho suuren leikkauksen yhteydessä

Esperoct säilytti hemostaasin tehokkaasti suurissa leikkauksissa: onnistumisprosentti kaikissa tehdyissä suurissa leikkauksissa oli 95,6 % (43 leikkauksessa 45:stä tehon arvioitiin olevan "erinomainen" tai "hyvä").

Yhteensä 129 Esperoct-valmisteen kerta‑annoksen farmakokineettistä profiilia arvioitiin 86 potilaalla (mukaan lukien 24:llä 0–alle 12-vuotiaalla pediatrisella potilaalla).

Kaikki Esperoct-valmisteella tehdyt farmakokineettiset tutkimukset tehtiin aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla oli vaikea A-hemofilia (tekijä VIII:aa ≤ 1 %). Potilaat saivat valmistetta 50 IU/kg kerta-annoksena, ja heiltä otettiin verinäytteet ennen annostelua ja useita kertoja 96 tunnin kuluessa annoksen antamisesta.

Esperoct-valmisteen puoliintumisaika oli 1,6‑kertaa pidempi kuin pegyloimattomien tekijä VIII -valmisteiden puoliintumisaika aikuisilla.

Farmakokineettiset parametrit

Yhteensä 108 kerta-annoksen farmakokineettinen profiili Esperoct-annoksella 50 IU/kg arvioitiin 69 potilaalla. Kerta-annoksen farmakokineettiset parametrit ovat verrannollisia pienillä lapsilla (0–alle 6 vuotta) ja vanhemmilla lapsilla (6–alle 12 vuotta), ja nuorilla (12–17 vuotta) ja aikuisilla (vähintään 18-vuotta).
Inkrementaalinen saanto näytti odotetusti olevan pienempi lapsilla verrattuna aikuisiin ja nuoriin, kun taas kehon painon mukaan säädetty puhdistuma oli suurempi. Yleisesti havaittiin trendi, jonka mukaan inkrementaalinen saanto kasvoi ja puhdistuma pieneni iän myötä (ml/h/kg). Tämä vastaa sitä, että jakautumistilavuus painokiloa kohti on lapsilla suurempi kuin aikuisilla (taulukko 4).
Kerta-annoksen farmakokineettiset parametrit, jotka määritettiin, kun Esperoct-valmisteella oli annettu estohoitoa 28 viikkoa, olivat yhdenmukaiset alkuperäisten farmakokineettisten parametrien kanssa.

Esperoct-valmisteen kerta‑annoksen farmakokineettiset parametrit on lueteltu taulukossa 4. Esperoct-valmistetta ei ole tarkoitettu käytettäväksi alle 12-vuotiaille lapsille.

Taulukko 4 Esperoct-valmisteen 50 IU/kg kerta‑annoksen farmakokineettiset parametrit lapsilla, nuorilla ja aikuisilla iän mukaan käytettäessä kromogeenista määritystä (geometrinen keskiarvo [CV%])

Lyhenteet: AUC = alue tekijä VIII:n aktiivisuusaikaprofiilin alapuolella; t_1/2 = terminaalinen puoliintumisaika; MRT = keskiviipymäaika; CL = puhdistuma; Vss = jakautumistilavuus vakaassa tilassa; IR = inkrementaalinen saanto.
^a Inkrementaalinen saanto ja tekijä VIII arvioitiin 30 min annoksen antamisesta 12-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla ja 60 min annoksen (ensimmäinen näyte) antamisesta alle 12-vuotiailla lapsilla.
^b Laskelma perustuu 67 profiiliin.

Keskimääräinen alin tekijä VIII:n aktiivisuustaso vakaassa tilassa Esperoct-valmisteella annoksella 50 IU/kg 4 vuorokauden välein annetun estohoidon aikana on 3,0 IU/dl (95 % CI: 2,6;3,4) 12‑vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla.

Farmakologista turvallisuutta ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmiselle.

Kuiva-aine

Natriumkloridi
L‑histidiini
Sakkaroosi (E473)
Polysorbaatti 80 (E433)
L‑metioniini
Kalsiumklorididihydraatti
Natriumhydroksidi (pH:n säätöön) (E524)
Kloorivetyhappo (pH:n säätöön) (E507)

Liuotin

Natriumkloridi
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa tai liuottaa muihin kuin pakkauksen mukana tulevaan natriumkloridiliuottimeen.

Liuotettua valmistetta ei saa antaa samasta letkusta tai säiliöstä muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Avaamaton injektiopullo (ennen liuottamista):

Jääkaapissa (2 °C–8 °C:ssa) säilytettynä 3 vuotta.

Kestoajan puitteissa valmistetta voidaan säilyttää:

• huoneenlämmössä (≤ 30 °C:ssa) yhtäjaksoisesti enintään 1 vuoden ajan

tai

• huoneenlämpöä korkeammassa lämpötilassa (> 30 °C:ssa ja korkeintaan 40 °C:ssa) yhtäjaksoisesti enintään 3 kuukauden ajan.

Kun valmistetta on säilytetty jääkaapin ulkopuolella, sitä ei saa laittaa takaisin jääkaappiin.

Merkitse pakkaukseen tätä tarkoitusta varten varattuun kohtaan päivämäärä, jolloin valmiste on otettu jääkaapista, sekä säilytyslämpötila.

Liuottamisen jälkeen (500 IU, 1 000 IU, 1 500 IU, 2 000 IU, 3 000 IU)

Kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys käytön aikana on:

• 24 tuntia säilytettynä jääkaapissa (2 °C–8 °C), tai
• 4 tuntia säilytettynä ≤ 30 °C:ssa, tai
• 1 tunti säilytettynä > 30 °C:ssa ja korkeintaan 40 °C:ssa, vain siinä tapauksessa, että valmistetta on säilytetty huoneenlämpöä korkeammassa lämpötilassa (> 30 °C:ssa ja korkeintaan 40 °C:ssa) enintään 3 kuukauden ajan ennen liuottamista.

Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä heti liuottamisen jälkeen. Mikäli valmistetta ei käytetä heti, käytön aikainen säilytysaika ja käyttöä edeltävät olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla eivätkä normaalisti saisi ylittää edellä mainittuja aikoja, ellei liuottamista ole tehty kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Liuotettu liuos pitää säilyttää injektiopullossa.

Säilytä jääkaapissa (2 °C–8 °C). Ei saa jäätyä.
Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Koskee vahvuuksia 500 IU, 1 000 IU, 1 500 IU, 2 000 IU, 3 000 IU

Säilytys huoneenlämmössä (≤ 30 °C:ssa tai korkeintaan 40 °C:ssa) ja säilytysolosuhteet lääkevalmisteen liuottamisen jälkeen, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ESPEROCT injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
500 IU 1 pakkaus (125 IU/ml) (383,43 €)
1000 IU 1 pakkaus (250 IU/ml) (741,53 €)
1500 IU 1 pakkaus (375 IU/ml) (1093,64 €)
2000 IU 1 pakkaus (500 IU/ml) (1445,75 €)
3000 IU 1 pakkaus (750 IU/ml) (2122,91 €)

PF-selosteen tieto

Jokainen Esperoct-pakkaus sisältää:

• 1 lasinen (tyyppi I) injektiopullo, jossa on kuiva-ainetta ja joka on suljettu kumitulpalla (klorobutyyliä), alumiinisinetti ja snap-off muovihattu
• 1 steriili injektiopulloliitin liuottamista varten
• 1 esitäytetty ruisku, jossa on 4 ml liuotinta, polypropeenitulppa, kumimäntä (bromobutyylia) ja tulpallinen ruiskunsuojus (bromobutyylia)
• 1 männänvarsi (polypropeenia).

Valmisteen kuvaus:

Jauhe on valkoista tai luonnonvalkoista.
Liuotin on kirkasta ja väritöntä.

pH: 6,9.
Osmolaliteetti: 590 mOsmol/kg.

Esperoct annetaan laskimoon sen jälkeen, kun kuiva-aine on liuotettu ruiskussa olevaan liuottimeen. Liuottamisen jälkeen liuos on kirkasta ja väritöntä eikä siinä ole näkyviä hiukkasia. Liuotettu lääkevalmiste on ennen sen antamista tarkastettava silmämääräisesti ja varmistettava, ettei siinä ole näkyviä hiukkasia eikä värimuutoksia. Liuoksen pitää olla kirkasta ja väritöntä. Älä käytä liuosta, joka on sameaa tai jossa on sakkaa.

Katso pakkausselosteesta ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Antonopeus tulee määritellä siten, ettei injektio aiheuta potilaalle liikaa epämukavuutta, noin 2 minuutin ajalle.

Tarvitset myös infuusiovälineet (siipineulan ja letkun), steriilejä alkoholilla kostutettuja desinfektiopyyhkeitä, sideharsotaitoksia ja laastareita. Välineet eivät sisälly Esperoct-pakkaukseen.

Käytä aina aseptista tekniikkaa.

Hävittäminen

Injektion antamisen jälkeen hävitä ruisku ja infuusiovälineet sekä injektiopullo ja injektiopulloliitin.
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ESPEROCT injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
500 IU 1 pakkaus
1000 IU 1 pakkaus
1500 IU 1 pakkaus
2000 IU 1 pakkaus
3000 IU 1 pakkaus

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Krooniset hyytymishäiriöt (126).
• Peruskorvaus (40 %).

B02BD02

09.02.2024