MINJUVI kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 200 mg

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi injektiopullo kuiva‑ainetta sisältää 200 mg tafasitamabia.

Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen yksi millilitra liuosta sisältää 40 mg tafasitamabia.

Tafasitamabi on humanisoitu CD19‑spesifinen monoklonaalinen immunoglobuliini G:n (IgG:n) alaluokan vasta‑aine. Tafasitamabia valmistetaan nisäkässoluissa (kiinanhamsterin munasarjasoluissa) yhdistelmä‑DNA‑tekniikalla.

Apuain(et), joiden vaikutus tunnetaan
Yksi MINJUVI‑injektiopullo sisältää 7,4 mg natriumia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kuiva‑aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos (kuiva‑aine välikonsentraattia varten).

MINJUVI on tarkoitettu käytettäväksi lenalidomidin kanssa ja sen jälkeen MINJUVI‑monoterapiana aikuispotilailla, joilla on uusiutunut tai hoitoon reagoimaton diffuusi suurisoluinen B‑solulymfooma (DLBCL) ja jotka eivät sovellu autologiseen kantasolusiirtoon (ASCT).

Valmistetta saa määrätä vain syöpäpotilaiden hoitoon perehtynyt lääkäri ja sitä saa antaa vain syöpäpotilaiden hoitoon perehtyneen terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa.

MINJUVI‑annoksen antaa syöpäpotilaiden hoitoon erikoistunut terveydenhuollon ammattilainen.

Suositeltu esilääkitys
Infuusioon liittyvien reaktioiden vähentämiseen tarkoitettu esilääkitys on annettava vähintään 30 minuuttia ja korkeintaan 2 tuntia ennen tafasitamabi‑infuusiota. Potilaille, jotka eivät saa infuusioon liittyviä reaktioita ensimmäisen 3 infuusion aikana, esilääkitys on valinnaista myöhempien infuusioiden yhteydessä.
Esilääkitys voi sisältää kuumetta alentavia lääkkeitä (esim. parasetamoli), histamiini H1 ‑reseptorin salpaajia (esim. difenhydramiini), histamiini H2 ‑reseptorin salpaajia (esim. simetidiini) tai glukokortikosteroideja (esim. metyyliprednisoloni).

Infuusioon liittyvien reaktioiden hoito
Jos infuusioon liittyviä reaktioita esiintyy (vakavuusaste vähintään 2), infuusio on keskeytettävä. Lisäksi on aloitettava oireiden mukainen lääkinnällinen hoito. Kun oireet on hoidettu tai niiden vakavuusaste on laskenut tasolle 1, MINJUVI‑infuusiota voidaan jatkaa alennetulla infuusionopeudella (katso taulukko 1).
Jos potilaalla on ollut infuusioon liittyvä reaktio, jonka vakavuusaste on 1–3, ennen seuraavaa tafasitamabi‑infuusioita on annettava esilääkitys.

Annostus
Suositeltu MINJUVI‑annos on 12 mg painokiloa kohden ja se annetaan laskimonsisäisenä infuusiona seuraavan aikataulun mukaisesti:

• Sykli 1: infuusio hoitosyklin päivinä 1, 4, 8, 15 ja 22.
• Syklit 2 ja 3: infuusio hoitosyklin päivinä 1, 8, 15 ja 22.
• Syklistä 4 eteenpäin kunnes sairaus etenee: infuusio syklien päivinä 1 ja 15.

Hoitosyklin pituus on 28 päivää.

Lisäksi potilaiden pitää ottaa lenalidomidikapseleita suositellulla päivittäisellä 25 mg:n aloitusannoksella kunkin syklin päivinä 1–21. Aloitusannosta ja sen jälkeisiä annoksia voidaan muuttaa lenalidomidin valmisteyhteenvedon mukaisesti.
MINJUVI‑valmisteen ja lenalidomidin yhdistelmää annetaan korkeintaan 12 syklin ajan.

Lenalidomidihoito on lopetettava viimeistään 12 yhdistelmähoitosyklin jälkeen. Potilaan MINJUVI‑infuusioita jatketaan monoterapiana jokaisen 28‑päiväisen hoitosyklin päivinä 1 ja 15, kunnes sairaus etenee tai toksisuus muuttuu kestämättömäksi.

Annoksen muutokset
Taulukossa 1 esitetään tehtävät annosmuutokset haittavaikutuksia havaittaessa. Lenalidomidin annosmuutosten osalta pyydetään tutustumaan myös lenalidomidin valmisteyhteenvetoon.

Taulukko 1. Annosmuutokset haittavaikutuksia havaittaessa

Erityispotilasryhmät

Pediatriset potilaat
MINJUVI‑valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18‑vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu.
Tietoja ei ole saatavilla.

Iäkkäät
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäillä potilailla (≥ 65‑vuotiaat).

Munuaisten vajaatoiminta
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole annostelusuositustietoja.

Maksan vajaatoiminta
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole annostelusuositustietoja.

Antotapa
MINJUVI‑valmiste on tarkoitettu laskimonsisäiseen käyttöön käyttövalmiiksi saattamisen ja laimennuksen jälkeen.

• Syklin 1 ensimmäisessä infuusiossa laskimonsisäisen infuusion nopeuden on oltava 70 ml tunnissa ensimmäisten 30 minuutin ajan. Sen jälkeen nopeutta lisätään niin, että koko ensimmäinen infuusio voidaan suorittaa 2,5 tunnissa.
• Kaikki sen jälkeiset infuusiot on annettava 1,5–2 tunnissa.
• Haittavaikutustapauksessa on harkittava taulukossa 1 mainittuja annosmuutoksia.
• Minjuvi‑valmistetta ei saa antaa yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa saman infuusioletkun kautta.
• Minjuvi‑valmistetta ei saa antaa laskimonsisäisenä pistoksena eikä bolusinjektiona.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys
Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Infuusioon liittyvät reaktiot
Infuusioon liittyvät reaktiot ovat mahdollisia ja niistä on raportoitu useammin ensimmäisen infuusion yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on seurattava tarkoin koko infuusion ajan. Potilaita on ohjeistettava ottamaan yhteyttä terveydenhuollon ammattilaiseen, jos heillä on merkkejä tai oireita infuusioon liittyvistä reaktioista, kuten kuumetta, vilunväristyksiä, ihottumaa tai hengitysvaikeuksia 24 tunnin kuluessa infuusiosta. Potilaille on annettava esilääkitystä ennen tafasitamabi‑infuusion aloittamista. Riippuen infuusioon liittyvän reaktion vakavuudesta tafasitamabi‑infuusio on keskeytettävä tai lopetettava ja soveltuva lääkinnällinen hoito aloitettava (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Myelosuppressio
Tafasitamabihoito voi aiheuttaa vakavaa ja/tai vaikeaa myelosuppressiota, mukaan lukien neutropeniaa, trombosytopeniaa ja anemiaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Täydellinen verenkuva on määritettävä ennen jokaista hoitosykliä koko hoidon ajan. Jos haittavaikutus on vakava, tafasitamabi‑infuusio on keskeytettävä (katso taulukko 1). Katso tarkempia tietoja lenalidomidiannoksen muuttamisesta lenalidomidin valmisteyhteenvedosta.

Neutropenia
Neutropeniasta, mukaan lukien febriilistä neutropeniasta, on raportoitu tafasitamabihoidon yhteydessä. Hoitona on harkittava granulosyyttipesäkkeitä stimuloivien tekijöiden (G‑CSF:iden) antamista erityisesti, jos potilaiden neutropenia on vakavuusasteeltaan 3 tai 4. Kehittyvän infektion oireisiin on varauduttava, ja mahdolliset infektiot on arvioitava ja hoidettava.

Trombosytopenia
Trombosytopeniasta on raportoitu tafasitamabihoidon yhteydessä. Samanaikaisten lääkevalmisteiden käytön keskeyttämistä on harkittava, jos ne saattavat lisätä verenvuotoriskiä (esim. verihiutaleiden estäjät, antikoagulantit). Potilaita pitää ohjeistaa ilmoittamaan mustelmien tai verenvuodon merkeistä ja oireista välittömästi.

Infektiot
Tafasitamabilla hoidetuilla potilailla on esiintynyt vakavia ja kuolemaan johtavia infektioita, mukaan lukien opportunistisia infektioita. Tafasitamabia voi antaa potilaille, joilla on aktiivinen infektio ainoastaan, jos infektiota hoidetaan asianmukaisesti ja se on hyvin hallinnassa. Potilailla, joilla on aiemmin ollut toistuvia tai kroonisia infektioita, voi olla kohonnut infektioriski ja heitä on valvottava sen mukaisesti.
Potilaita pitää ohjeistaa ottamaan yhteyttä terveydenhuollon ammattilaiseen, jos heillä on kuumetta tai muita mahdollisen infektion merkkejä, kuten vilunväristyksiä, yskää tai kipua virtsaamisen yhteydessä.

Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia
Progressiivista multifokaalista leukoenkelofalopatiaa (PML) on raportoitu tafasitamabia sisältävän yhdistelmähoidon yhteydessä. Potilaita on seurattava PML:ään mahdollisesti viittaavien uusien tai pahenevien neurologisten oireiden ja löydösten varalta. PML:n oireet ovat epäspesifisiä ja voivat vaihdella infektoituneesta aivoalueesta riippuen. Oireita voivat olla mm. psyykkisen tilan muutokset, muistihäiriöt, puhevaikeudet, motoriset häiriöt (hemipareesi tai monopareesi), raajan ataksia, kävelyataksia ja näköhäiriöt, kuten hemianopsia ja diplopia. Jos potilaalla epäillään PML:ää, tafasitamabin anto on keskeytettävä välittömästi ja lähetettä neurologille on harkittava. Asianmukaisia diagnostisia toimia saattavat olla esim. magneettikuvaus, JC‑viruksen DNA:n määritys aivo‑selkäydinnesteestä ja toistuvat neurologiset arvioinnit. Jos PML todetaan, tafasitamabihoito on lopetettava pysyvästi.

Tuumorilyysioireyhtymä
Tuumorilyysioireyhtymän riski voi olla kohonnut potilailla, joilla on merkittävä tuumorikuorma ja nopeasti proliferoituva kasvain. DLBCL‑potilailla on havaittu tuumorilyysioireyhtymää tafasitamabihoidon aikana. Soveltuvat toimenpiteet / ennaltaehkäisevä hoito on toteutettava paikallisten ohjeiden mukaan ennen tafasitamabihoidon toteuttamista. Potilaita on seurattava tarkasti tuumorilyysioireyhtymän varalta tafasitamabihoidon aikana.

Rokotukset
Rokotusta elävillä rokotteilla tafasitamabihoidon jälkeen ei ole tutkittu, eikä eläviä rokotteita suositella annettavaksi samanaikaisesti tafasitamabihoidon kanssa.

Apuaineet
Tämä lääkevalmiste sisältää 37,0 mg natriumia per 5 injektiopulloa (83 kg painavan potilaan annos), mikä vastaa 1,85 %:ia WHO:n suositellusta 2 g:n natriumin päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Tafasitamabihoitoa yhdessä lenalidomidin kanssa ei saa aloittaa naispotilailla, ennen kuin raskauden mahdollisuus on suljettu pois. Tutustu myös lenalidomidin valmisteyhteenvetoon.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy
Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä tafasitamabihoidon aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus
Tafasitamabilla ei ole toteutettu lisääntymis‑ ja kehitystoksisuuteen liittyviä tutkimuksia.

Ei ole olemassa tietoja tafasitamabin käytöstä raskaana oleville naisille. IgG:n tiedetään kuitenkin kulkeutuvan istukan läpi, ja tafasitamabi voi aiheuttaa sikiön B‑solujen vähenemistä valmisteen farmakologisten ominaisuuksien perusteella (ks. kohta Farmakodynamiikka). Vastasyntyneitä, jotka ovat altistuneet valmisteelle raskauden aikana, tulisi seurata B‑solujen vähenemisen varalta, ja elävillä rokotteilla tehtäviä rokotuksia tulisi siirtää, kunnes vastasyntyneen B‑solutasot ovat palanneet normaalitasolle (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tafasitamabin käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä.

Lenalidomidi voi aiheuttaa haittaa alkiolle tai sikiölle ja sen käyttö on vasta‑aiheista raskauden aikana sekä naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi, paitsi jos kaikki lenalidomidin raskaudenestämisohjelman ehdot täyttyvät.

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö tafasitamabi ihmisen rintamaitoon. Äidin IgG:n tiedetään kuitenkin erittyvän rintamaitoon. Tietoja tafasitamabin käytöstä imettävillä naisilla ei ole, eikä riskiä imetettäville lapsille voida sulkea pois. Naisia pitää ohjeistaa välttämään imetystä tafasitamabihoidon aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen annoksen antamisesta.

Hedelmällisyys
Spesifisiä eläinkokeita tafasitamabin vaikutuksista hedelmällisyyteen ei ole tehty. Toistuvan annoksen toksisuustutkimuksissa eläimillä ei havaittu haitallisia vaikutuksia urosten tai naarasten lisääntymiselimiin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

MINJUVI‑valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn tai vaikutus on vähäinen. Tafasitamabia käyttävillä potilailla on kuitenkin raportoitu väsymystä, mikä on otettava huomioon ajettaessa ja koneita käytettäessä.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Yleisimmät haittavaikutukset olivat infektiot (73 %), neutropenia (51 %), astenia (40 %), anemia (36 %), ripuli (36 %), trombosytopenia (31 %), yskä (26 %), perifeerinen ödeema (24 %), kuume (24 %) ja ruokahaluttomuus (22 %).
Yleisimmät vakavat haittavaikutukset olivat infektiot (26 %), mukaan lukien keuhkokuume (7 %), ja febriili neutropenia (6 %).
Tafasitamabihoito lopetettiin haittavaikutuksen takia pysyvästi 15 %:lla potilaista. Yleisimmät haittavaikutukset, jotka johtivat tafasitamabihoidon pysyvään lopettamiseen, olivat infektiot ja infestaatiot (5 %), hermojärjestelmän häiriöt (2,5 %) sekä hengityselinten, rintaontelon ja välikarsinan sairaudet (2,5 %).
Haittavaikutuksesta johtuvan annoksen muutoksen tai keskeyttämisen esiintyvyys oli 65 %. Yleisimmät haittavaikutukset, jotka johtivat tafasitamabihoidon keskeyttämiseen, olivat verenkierto‑ ja imukudosjärjestelmän häiriöt (41 %).

Haittavaikutustaulukko
Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA:n elinjärjestelmäluokkien ja esiintymistiheyden perusteella jaoteltuina. Haittavaikutusten esiintymistiheydet perustuvat keskeiseen 81 potilaalla toteutettuun faasin 2 tutkimukseen MOR208C203 (L‑MIND). Potilaiden tafasitamabialtistusajan mediaani oli 7,7 kuukautta. Kliinisestä tutkimuksesta saadut haittavaikutusten esiintymistiheydet perustuvat kaikista syistä johtuvien haittavaikutusten esiintymistiheyksiin, jossa osa haittatapahtumista saattaa johtua muista syistä kuin lääkevalmisteesta, kuten sairaudesta, muista lääkkeistä tai muista tutkimukseen liittymättömistä syistä.
Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan pienenevässä järjestyksessä.

Taulukko 2. Haittavaikutukset potilailla, joilla oli uusiutunut tai hoitoon vastaamaton DLBCL ja jotka saivat tafasitamabia kliinisessä tutkimuksessa MOR208C203 (L‑MIND)

+ Lisätietoa tästä haittavaikutuksesta on alla.
⁺⁺ Astenia sisältää astenian, väsymyksen ja huonovointisuuden.
Verrattuna esiintyvyyksiin yhdessä samanaikaisen lenalidomidihoidon kanssa tafasitamabimonoterapian ei‑hematologiset haittavaikutukset vähenivät vähintään 10 % ruokahaluttomuuden, astenian, hypokalemian, ummetuksen, pahoinvoinnin, lihaskramppien, hengenahdistuksen ja c‑reaktiivisen proteiinin tasojen kohoamisen osalta.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaukset

Myelosuppressio
Tafasitamabihoito voi aiheuttaa vakavaa tai vaikeaa myelosuppressiota, mukaan lukien neutropeniaa, trombosytopeniaa ja anemiaa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
L‑MIND‑tutkimuksessa myelosuppressiota (eli neutropeniaa, febriiliä neutropeniaa, trombosytopeniaa, leukopeniaa, lymfopeniaa tai anemiaa) esiintyi 65,4 %:lla tafasitamabilla hoidetuista potilaista. Myelosuppressiota hallittiin pienentämällä lenalidomidiannosta tai keskeyttämällä lenalidomidihoito, keskeyttämällä tafasitamabihoito ja/tai antamalla potilaalle G‑CSF:ä (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Myelosuppressio johti tafasitamabihoidon keskeyttämiseen 41 %:ssa tapauksista ja tafasitamabihoidon lopettamiseen 1,2 %:ssa tapauksista.

Neutropenia / febriili neutropenia
Neutropenian esiintymistiheys oli 51 %. Vakavuusasteen 3 tai 4 neutropenian esiintymistiheys oli 49 % ja vakavuusasteen 3 tai 4 febriilin neutropenian 12 %. Neutropeniaan liittyvän haittavaikutuksen mediaanikesto oli 8 päivää (vaihteluväli 1–222 päivää). Mediaaniaika neutropenian ensimmäiseen ilmenemiseen hoidon aloituksen jälkeen oli 49 päivää (vaihteluväli 1–994 päivää).

Trombosytopenia
Trombosytopenian esiintymistiheys oli 31 %. Vakavuusasteen 3 tai 4 trombosytopenian esiintymistiheys oli 17 %. Trombosytopeniaan liittyvän haittavaikutuksen mediaanikesto oli 11 päivää (vaihteluväli 1–470 päivää). Mediaaniaika trombosytopenian ensimmäiseen ilmenemiseen hoidon aloituksen jälkeen oli 71 päivää (vaihteluväli 1–358 päivää).

Anemia
Anemian esiintymistiheys oli 36 %. Vakavuustason 3 tai 4 anemian esiintymistiheys oli 7 %. Anemiaan liittyvän haittavaikutuksen mediaanikesto oli 15 päivää (vaihteluväli 1–535 päivää). Mediaaniaika anemian ensimmäiseen esiintymiseen aloituksen jälkeen oli 49 päivää (vaihteluväli 1 – 1 129 päivää).

Kun L‑MIND‑tutkimuksen potilaat siirtyivät tafasitamabi‑ ja lenalidomidin yhdistelmähoitovaiheesta laajennettuun tafasitamabimonoterapiavaiheeseen, hematologisten tapahtumien esiintyvyys väheni vähintään 20 % neutropenian, trombosytopenian ja anemian osalta. Tafasitamabimonoterapian yhteydessä ei ilmoitettu febriilin neutropenian tapauksista (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Infektiot
L‑MIND‑tutkimuksessa infektioita havaittiin 73 %:lla tutkituista. Vakavuusasteen 3 tai 4 infektioiden esiintymistiheys oli 28 %. Yleisimmät vähintään vakavuusasteen 3 infektiot olivat keuhkokuume (7 %), hengitysteiden infektiot (4,9 %), virtsatieinfektiot (4,9 %) ja sepsis (4,9 %). Infektiot johtivat kuolemaan < 1 %:lla potilaista (keuhkokuume) viimeistään 30 päivän kuluttua viimeisestä hoitokerrasta.
Vakavuusasteen 3 tai 4 infektioiden ensimmäisen ilmenemisen mediaaniaika oli 62,5 päivää (4 – 1 014 päivää). Infektioiden mediaanikesto oli 11 päivää (1–392 päivää).
Infektioiden hallintaa koskevat suositukset ovat kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.
Infektiot johtivat tafasitamabihoidon keskeyttämiseen 27 %:ssa tapauksista ja tafasitamabihoidon lopettamiseen 4,9 %:ssa tapauksista.

Infuusioon liittyvät reaktiot
L‑MIND‑tutkimuksessa infuusioon liittyviä reaktioita havaittiin 6 %:lla tutkituista. Kaikki infuusioon liittyvät reaktiot olivat vakavuudeltaan astetta 1 ja ne hälvenivät tapahtumapäivänä. 80 % näistä reaktioista tapahtui syklin 1 tai 2 aikana. Oireisiin kuuluivat mm. vilunväristykset, punoitus, hengenahdistus ja korkea verenpaine (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Immunogeenisuus
Tafasitamabilla hoidetuilla 245 tutkittavalla ei havaittu hoidon aikana ilmestyviä tai lisääntyneitä tafasitamabin vasta‑aineita. Aiemmin syntyneitä tafasitamabin vasta‑aineita havaittiin 17:llä tutkittavalla 245:stä (6,9 %), millä ei ollut vaikutusta tafasitamabin farmakokinetiikkaan, tehoon tai turvallisuuteen.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät
L‑MIND‑tutkimuksessa hoidetuista 81 tutkittavasta 56 oli yli 65‑vuotiaita (69 %). Yli 65‑vuotiailla tutkittavilla oli numeerisesti korkeampi hoitoon liittyvien vakavien haittavaikutusten esiintyvyys (55 %) verrattuna ≤ 65‑vuotiaisiin (44 %).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‑haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostustapauksissa potilaita on valvottava tarkasti haittavaikutusten oireiden varalta, ja potilaalle on tarpeen mukaan annettava yleistä elintoimintoja tukevaa hoitoa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, monoklonaaliset vasta‑aineet, ATC‑koodi: L01FX12.

Vaikutusmekanismi
Tafasitamabi on Fc‑tehostettu monoklonaalinen vasta‑aine, joka kohdistuu pre‑B‑lymfosyyttien ja kypsien B‑lymfosyyttien pinnalla ilmentyvään CD19‑antigeeniin.

Tafasitamabi sitoutuu CD19‑antigeeniin ja edistää B‑solujen hajoamista seuraavilla tavoilla:

• immuuniefektorisolujen, kuten luonnollisten tappajasolujen, γδ‑T‑solujen ja fagosyyttien, osallistaminen
• solukuoleman (apoptoosin) suora induktio

Fc‑modifikaatio saa aikaan tehostetun vasta‑aineriippuvaisen solusytotoksisuuden ja vasta‑aineriippuvaisen solujen fagosytoosin.

Farmakodynaamiset vaikutukset
Potilailla, joilla on uusiutunut tai refraktorinen DLBCL, tafasitamabi aiheutti perifeeristen veren B‑solumäärien laskun. L‑MIND‑tutkimuksessa B‑solumäärä laski kahdeksan päivän hoidon jälkeen 97 %:a verrattuna lähtötilanteeseen. B‑solujen enimmäislasku, joka oli noin 100 % (mediaani), saavutettiin 16 viikon hoidon kuluessa.
Vaikka B‑solujen katoaminen perifeerisestä verestä on huomattava farmakodynaaminen vaikutus, se ei korreloi suoraan kiinteiden elinten tai pahanlaatuisten kertymien B‑solujen katoamisen kanssa.

Kliininen teho
Avoimessa yksihaaraisessa monikeskustutkimuksessa, L‑MIND, tutkittiin tafasitamabin ja lenalidomidin yhdistelmähoitoa, jota seurasi tafasitamabimonoterapia. Tutkimus toteutettiin aikuisilla tutkittavilla, joilla oli 1–3 systeemisen DLBCL‑hoidon jälkeen uusiutunut tai hoitoon vastaamaton DLBCL ja jotka eivät olleet tutkimuksen aloittamisen aikana soveltuvia korkea‑annoksiseen kemoterapiaan ja autologiseen kantasolusiirtohoitoon tai jotka olivat kieltäytyneet autologisesta kantasolusiirtohoidosta. CD20‑vasta‑aineeseen kohdistuvan hoidon oli oltava osa jotakin potilaan aiemmin saamaa systeemistä hoitoa. Tutkimukseen ei otettu potilaita, joilla oli vakava maksan vajaatoiminta (seerumin kokonaisbilirubiini yli 3 mg/dl), potilaita, joilla oli munuaisten vajaatoiminta (CrCL alle 60 ml/min), eikä potilaita, joilla oli aiemmin todettuja tai seulonnan aikana havaittuja merkkejä kliinisesti merkittävistä sydän‑ ja verisuonisairauksista, keskushermojärjestelmän sairauksista ja/tai muista systeemisistä sairauksista. Myös sellaiset DLBCL‑potilaat, joilla oli tunnettu geenien uudelleenjärjestäytyminen ”double hit” tai ”triple hit”, suljettiin pois tutkimuksesta seulonnan aikana.

Ensimmäisten kolmen syklin aikana potilaat saivat 12 mg/kg tafasitamabia infuusiona 28‑päiväisen syklin päivinä 1, 8, 15 ja 22. Lisäksi 1. syklin päivänä 4 annettiin kyllästysannos. Tämän jälkeen tafasitamabia annettiin jokaisen syklin päivinä 1 ja 15, kunnes tauti eteni. Esilääkitystä, johon kuuluivat kuumetta alentavat lääkkeet, histamiini H1‑ ja H2‑reseptorin salpaajia ja glukokortikosteroideja, annettiin 30–120 minuuttia ennen kolmea ensimmäistä tafasitamabi‑infuusiota.

Potilaat ottivat itse 25 mg lenalidomidia päivittäin jokaisen 28‑päiväisen syklin päivinä 1–21 korkeintaan 12 syklin ajan.

L‑MIND‑tutkimukseen ja sen turvallisuutta koskevaan analyysiin otettiin mukaan yhteensä 81 potilasta. Mediaani‑ikä oli 72 vuotta (vaihteluväli 41–86 vuotta). 89 % potilaista oli valkoisia ja 54 % oli miehiä. 81 potilaasta 74:llä (91,4 %), ECOG‑toimintakykypisteet olivat 0 tai 1, ja 7 potilaalla (8,6 %) ECOG‑pisteet olivat 2. Aiempien hoitojen lukumäärän mediaani oli kaksi (vaihteluväli 1–4). 40 potilasta (49,4 %) oli saanut aiemmin yhtä hoitoa ja 35 potilasta (43,2 %) oli saanut aiemmin kahta hoitoa. Viisi potilasta (2 %) oli saanut aiemmin kolmea eri hoitoa, ja 1 (1,24 %) potilas oli aiemmin saanut neljää eri hoitoa. Kaikki potilaat olivat saaneet aiemmin CD20‑vasta‑ainetta sisältävää hoitoa. Kahdeksalla potilaalla oli matala‑asteisesta lymfoomasta DLBCL:ksi muuntuneen syövän diagnoosi. 15 potilaalla (18,5 %) oli primaarihoidolle refraktorinen sairaus, 36 potilasta (44,4 %) oli ollut refraktorisia viimeisimmälle edeltävälle hoidolle ja 34 potilasta (42,0 %) oli ollut refraktorisia rituksimabille. Yhdeksän potilasta (11,1 %) oli aiemmin saanut autologisen kantasolusiirron (ASCT). Pääasialliset syyt sille, etteivät potilaat soveltuneet ASCT‑hoitoon, olivat ikä (45,7 %), refraktorisuus toisen linjan kemoterapialle (23,5 %), komorbiditeetit (13,6 %) ja kieltäytyminen korkean annoksesta kemoterapiasta tai ASCT‑hoidosta (16,0 %).

Yksi potilas sai tafasitamabia, mutta ei lenalidomidia. Muut 80 potilasta saivat vähintään yhden annoksen tafasitamabia ja lenalidomidia. Kaikilla L‑MIND‑tutkimukseen mukaan otetuilla potilailla on paikalliseen patologiaan perustuva DLBCL‑diagnoosi. Kuitenkin keskuspatologian tarkastuksen mukaan 10 potilaalla ei voitu luokitella DLBCL‑diagnoosia.
Hoidon mediaanikesto oli 9,2 kuukautta (vaihtelualue: 0,23–54,67 kuukautta). 32 potilasta (39,5 %) osallistui kaikkiin 12 tafasitamabisykliin ja 30 potilasta (37,0 %) osallistui kaikkiin 12 lenalidomidisykliin.

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli paras mahdollinen kokonaishoitovaste (ORR), joka määriteltiin täydellisen vasteen tai osittaisen vasteen saaneina tutkittavina riippumattoman arviointikomitean (IRC) näkemyksen mukaisesti. Muut tehon päätepisteet sisälsivät vasteen keston (DOR), etenemisvapaan elossa olon (PFS) ja kokonaiselinajan (OS). Tehoa koskevat tulokset on esitetty yhteenvetona taulukossa 3.

Taulukko 3. Tehoa koskevat tulokset potilailla, joilla oli uusiutunut tai refraktorinen diffuusi suurisoluinen B‑solulymfooma, MOR208C203 (L‑MIND) ‑tutkimuksessa

ITT = hoitoaie; NR = ei saavutettu
*Yksi potilas sai vain tafasitamabia
CI: Binomiaalinen tarkka luottamusväli, joka on laskettu Clopper‑Pearson‑menetelmällä
^a Kaplan‑Meierin estimaatit

Kokonaiselinaika (OS) oli tutkimuksen toissijainen päätepiste. Seuranta‑ajan mediaani oli 42,7 kuukautta (95 %:n luottamusväli 38,0; 47,2) ja kokonaiselinajan mediaani oli 31,62 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 18,3; ei saavutettu).
Niistä kahdeksasta tutkittavasta, joilla aiempi hidaskasvuinen lymfooma oli muuttunut DLBCL:ksi, seitsemällä oli objektiivinen vaste (kolmella täydellinen vaste, neljällä osittainen vaste); yhden tutkittavan paras vaste tafasitamabi‑ ja lenalidomidihoitoon oli vakaa sairaus.

Iäkkäät
ITT‑joukossa 36 tutkittavaa 81:sta oli ≤ 70‑vuotiaita ja 45 tutkittavaa 81:sta oli yli 70‑vuotiaita. Yleisiä eroja ei havaittu 70‑vuotiailla ja sitä vanhemmilla tutkittavilla verrattuna alle 70‑vuotiaisiin tutkittaviin.

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset MINJUVI‑valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa diffuusin suurisoluisen B‑solulymfooman osalta (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa.
Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään kerran vuodessa tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot, ja tarvittaessa tämä valmisteyhteenveto päivitetään.

Absorptio, jakautuminen, biotransformaatio ja eliminaatio dokumentoitiin populaatiofarmakokineettisen analyysin pohjalta.

Imeytyminen
Tafasitamabin ja lenalidomidin yhdistelmään pohjautuvan analyysin perustella tafasitamabin matalimman seerumipitoisuuden keskiarvo (± standardipoikkeama) oli 179 (± 53) μg/ml viikoittaisten (plus kyllästysannos syklin 1 päivänä 4) laskimonsisäisten 12 mg/kg annosten jälkeen. Kun annos annettiin 14 päivän välein syklistä 4 alkaen, matalimman seerumipitoisuuden keskiarvo oli 153 (± 68) μg/ml. Tafasitamabin seerumipitoisuuden enimmäisarvo oli 483 (± 109) μg/ml.

Jakautuminen
Tafasitamabin jakautumisen kokonaistilavuus oli 9,3 l.

Biotransformaatio
Tafasitamabin tarkkaa metaboliatietä ei ole määritetty. Tafasitamabi on ihmisen monoklonaalinen IgG‑vasta‑aine ja sen odotetaan endogeenisten immunoglobuliinien tavoin hajoavan lyhyiksi peptideiksi ja aminohapoiksi katabolisten reittien kautta.

Eliminaatio
Tafasitamabin puhdistuma oli 0,41 l/vrk ja terminaalisen eliminaation puoliintumisaika oli 16,9 vuorokautta. Pitkäaikaisessa seurannassa tafasitamabin puhdistuman todettiin hidastuvan kahden vuoden kuluessa arvoon 0,19 l/vrk.

Erityispotilasryhmät
Ikä, paino, sukupuoli, kasvaimen koko, sairauden tyyppi, B‑solumäärät tai absoluuttiset lymfosyyttimäärät, lääkkeen vasta‑ainetasot, laktaattidehydrogenaasitasot ja seerumin albumiinitasot eivät vaikuttaneet olennaisesti tafasitamabin farmakokinetiikkaan. Etnisen taustan vaikutus tafasitamabin farmakokinetiikkaan on tuntematon.

Munuaisten vajaatoiminta
Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta ei testattu muodollisesti erillisissä kliinisissä tutkimuksissa. Tafasitamabin farmakokinetiikassa ei kuitenkaan havaittu kliinisesti merkittäviä eroja tutkittavilla, joilla oli lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin poistuma CrCL ≥ 30 ja < 90 ml/min Cockcroft‑Gaultin kaavalla arvioituna). Vakavan munuaisten vajaatoiminnan vaikutus loppuvaiheen munuaissairauteen (CrCL alle 30 ml/min) on tuntematon.

Maksan vajaatoiminta
Maksan vajaatoiminnan vaikutusta ei testattu muodollisesti erillisissä kliinisissä tutkimuksissa. Tafasitamabin farmakokinetiikassa ei kuitenkin havaittu kliinisesti merkittäviä eroja tutkittavilla, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (kokonaisbilirubiini ≤ normaalin yläraja (ULN) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) > ULN tai kokonaisbilirubiini 1–1,5 kertaa ULN ja mikä tahansa AST). Kohtalaisen tai vakavan maksan vajaatoiminnan (kokonaisbilirubiini yli 1,5 kertaa ULN ja mikä tahansa AST) vaikutus on tuntematon.

Prekliiniset tiedot eivät osoittaneet erityisiä vaaroja ihmisille.

Toistuvan annoksen toksisuustutkimukset
Tafasitamabin on osoitettu olevan erittäin spesifinen B‑solujen CD19‑antigeenille. Toksisuustutkimuksissa jaavanmakakeille annettiin tafasitamabia laskimonsisäisesti. Tutkimuksissa ei havaittu muita vaikutuksia kuin odotettua farmakologista B‑solujen katoamista perifeerisestä verestä ja imukudoksista. Nämä muutokset korjaantuivat hoidon lopettamisen jälkeen.

Mutageenisuus/karsinogeenisuus
Koska tafasitamabi on monoklonaalinen vasta‑aine, sille ei ole tehty genotoksisuus‑ eikä karsinogeenisuustutkimuksia. Nämä testit eivät ole oleellisia tämän molekyylin aiotuille käyttöaiheille.

Lisääntymistoksisuus
Tafasitamabilla ei ole toteutettu lisääntymis‑ eikä kehitystoksisuuteen liittyviä tutkimuksia, ei myöskään spesifisiä tutkimuksia sen vaikutuksista hedelmällisyyteen. Jaavanmakakiurosten tai ‑naaraiden lisääntymiselimissä ei kuitenkaan havaittu haitallisia vaikutuksia 13 viikon toistuvan annoksen toksisuustutkimuksessa, kuten ei myöskään naaraiden kuukausikierron pituudessa.

Natriumsitraattidihydraatti, sitruunahappomonohydraatti, trehaloosidihydraatti, polysorbaatti 20.

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.
Ei havaittuja yhteensopimattomuuksia tavallisten infuusiomateriaalien kanssa.

Avaamaton injektiopullo
4 vuotta

Käyttökuntoon saatettu valmiste (ennen laimentamista)
Kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen stabiiliuden on osoitettu olevan 24 tuntia 2–25 °C:ssa.
Mikrobiologisista syistä käyttökuntoon saatettu valmiste on käytettävä heti, ellei käyttökuntoon saattamismenetelmä poista mikrobikontaminaation riskiä. Ellei valmistetta käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja käyttöä edeltävät olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla. Ei saa jäätyä. Ei saa ravistaa.

Laimennettu liuos (infuusiota varten)
Kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen stabiiliuden on osoitettu olevan 36 tuntia 2–8 °C:ssa ja sen jälkeen korkeintaan 24 tuntia korkeintaan 25 °C:ssa.
Mikrobiologisista syistä laimennettu liuos on käytettävä heti. Mikäli valmistetta ei käytetä heti, säilytysajat ja ‑olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla. Näiden odotetaan olevan normaalisti korkeintaan 24 tuntia 2–8 °C:n lämpötilassa, ellei laimennusta ole toteutettu kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. Ei saa jäätyä. Ei saa ravistaa.

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).
Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.
Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

MINJUVI kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
200 mg 1 kpl (983,53 €)

PF-selosteen tieto

200 mg tafasitamabia sisältävä lasinen injektiopullo (tyypin I kirkasta lasia), jossa on butyylikumitulppa, alumiinisuljin ja muovinen repäisykorkki. Pakkauskoko: 1 injektiopullo.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai hieman kellertävä kylmäkuivattu jauhe.

MINJUVI toimitetaan steriilissä, säilöntäaineettomassa ja kertakäyttöisessä injektiopullossa.
MINJUVI on saatettava käyttökuntoon ja laimennettava ennen suonensisäistä infuusiota.
Käytä soveltuvaa aseptista tekniikkaa käyttökuntoon saattamisen ja laimentamisen aikana.

Ohjeet käyttökuntoon saattamiseen

• Määritä tafasitamabiannos potilaan painon mukaan kertomalla 12 mg potilaan painolla (kg). Laske sitten tarvittava tafasitamabi‑injektiopullojen määrä (jokainen injektiopullo sisältää 200 mg tafasitamabia) (ks. kohta Annostus ja antotapa).
• Käytä steriiliä ruiskua ja lisää 5,0 ml steriiliä injektionesteisiin tarkoitettua vettä jokaiseen Minjuvi‑injektiopulloon. Ohjaa nestevirta jokaisen injektiopullon seinämiä pitkin, älä suoraan kylmäkuivattuun jauheeseen.
• Liuota kylmäkuivattu jauhe nesteeseen pyörittämällä injektiopulloa varovaisesti sivusuunnassa. Älä ravista injektiopulloa voimakkaasti. Älä poista injektiopullon sisältöä, ennen kuin kaikki kiinteä aine on liuennut täysin. Kylmäkuivatun jauheen pitäisi liueta 5 minuutin kuluessa.
• Käyttökuntoon saatetun liuoksen pitäisi olla väritöntä tai kellahtavaa. Varmista silmämääräisesti ennen jatkamista, että liuoksessa ei ole kiinteää ainetta eikä värimuutoksia. Jos liuos on sameaa, siinä on värimuutoksia tai se sisältää näkyviä partikkeleita, hävitä injektiopullo.

Laimennusohjeet

• Ota käyttöön infuusiopussi, joka sisältää 250 ml injektioihin tarkoitettua natriumkloridiliuosta 9 mg/ml (0,9 %).
• Laske tarvittava käyttökuntoon saatettavan, 40 mg/ml tafasitamabiliuoksen määrä. Ota tätä vastaava määrä nestettä infuusiopussista ja hävitä pussista poistettu neste.
• Ota lasketun tilavuuden (ml) verran käyttökuntoon saatettua tafasitamabiliuosta injektiopulloista ja lisää se varovaisesti natriumkloridia 9 mg/ml (0,9 %) sisältävään infuusiopussiin. Hävitä injektiopulloon mahdollisesti jäänyt tafasitamabi.
• Lopullisen laimennetun liuoksen kokonaispitoisuuden tulisi olla 2–8 mg/ml tafasitamabia.
• Sekoita infuusiopussia kääntämällä sitä varovaisesti ylösalaisin. Älä ravista.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

MINJUVI kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
200 mg 1 kpl

• Ei korvausta.

L01FX12

12.05.2023