KOSELUGO kapseli, kova 10 mg, 25 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Koselugo 10 mg kovat kapselit
Yksi kova kapseli sisältää 10 mg selumetinibia (vetysulfaattina).

Koselugo 25 mg kovat kapselit
Yksi kova kapseli sisältää 25 mg selumetinibia (vetysulfaattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kova kapseli.

Koselugo on tarkoitettu monoterapiana oireisten, leikkaukseen soveltumattomien pleksiformisten neurofibroomien (PN) hoitoon neurofibromatoosi 1 ‑tautia (NF1) sairastavilla, vähintään 3-vuotiailla pediatrisilla potilailla.

Valmistetta saavat määrätä vain käyttöaiheessa mainitun sairauden diagnosointiin ja hoitoon perehtyneet lääkärit.

Koselugo-hoidon tulee aloittaa lääkärin, jolla on kokemusta sellaisten potilaiden diagnosoinnista ja hoidosta, joilla on NF1-tautiin liittyviä kasvaimia.

Annostus
Koselugo-valmisteen suositeltu annos on 25 mg kehon pinta-alan neliömetriä kohti (25 mg/m²), ja se otetaan suun kautta kahdesti vuorokaudessa (noin 12 tunnin välein).

Annostus on yksilöllinen ja perustuu kehon pinta-alaan (mg/m²), ja annos pyöristetään lähimpään toteutettavissa olevaan 5 mg:aan tai 10 mg:aan (kerta-annos saa olla enintään 50 mg). Koselugo-kapseleiden eri vahvuuksia voidaan yhdistää halutun annoksen saavuttamiseksi (taulukko 1).

^a Suositeltua annosta potilaille, joiden kehon pinta-ala on alle 0,55 m², ei ole vahvistettu.

Koselugo-hoitoa on jatkettava niin kauan kuin siitä todetaan olevan kliinistä hyötyä tai kunnes pleksiforminen neurofibrooma etenee tai ilmenee toksisuutta, jota ei voida hyväksyä. Yli 18‑vuotiaiden potilaiden hoidosta on niukasti tietoa, joten hoidon jatkamisen aikuisikään on perustuttava sen potilaskohtaisiin hyötyihin ja riskeihin lääkärin arvion mukaan. Koselugo-hoidon aloittaminen aikuisiällä ei kuitenkaan ole asianmukaista.

Väliin jäänyt annos
Jos Koselugo-annos jää väliin, se otetaan vain, jos seuraavan annoksen ottamiseen on yli 6 tuntia.

Oksentelu
Jos potilas oksentaa Koselugo-valmisteen ottamisen jälkeen, hänen ei pidä ottaa lisäannosta. Potilaan tulee jatkaa hoitoa ottamalla seuraava annos aikataulun mukaisesti.

Annoksen muuttaminen
Yksilöllinen turvallisuus ja siedettävyys saattaa edellyttää selumetinibihoidon keskeyttämistä ja/tai annoksen pienentämistä tai hoidon pysyvää lopettamista (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Annoksen pienentämistä koskevat suositukset on esitetty taulukossa 2. Annoksen pienentäminen saattaa edellyttää vuorokausiannoksen jakamista kahteen eri vahvuuksilla toteutettavaan annokseen tai valmisteen antamista yhtenä annoksena vuorokaudessa.

a Kehon pinta-alan perusteella taulukon 1 mukaisesti.
b Hoito lopetetaan pysyvästi, jos potilas ei siedä Koselugo-hoitoa, kun annosta on pienennetty kahdesti.

Ohjeet annoksen muuttamisesta tähän lääkevalmisteeseen liittyvien haittavaikutusten vuoksi on esitetty taulukossa 3.

* CTCAE-luokitus (Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Ohjeet annoksen muuttamisesta, jos vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) pienenee
Jos LVEF pienenee oireettomasti ≥ 10 prosenttiyksikköä lähtötilanteesta ja on hoitoyksikön viitealueen alarajaa pienempi, selumetinibihoito on keskeytettävä, kunnes tilanne korjautuu. Kun tilanne on korjautunut, hoitoa jatkettaessa on käytettävä yhtä annostasoa pienempää selumetinibiannosta (ks. taulukko 2).

Jos potilaalla todetaan oireinen LVEF-arvon pieneneminen tai LVEF-arvon pieneneminen on astetta 3 tai 4, selumetinibin käyttö on lopetettava ja potilas on ohjattava viipymättä kardiologille (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ohjeet annoksen muuttamisesta silmiin kohdistuvan toksisuuden vuoksi
Jos potilaalla todetaan verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtauma tai sentraalinen seroosi retinopatia ja näöntarkkuuden huononemista, selumetinibihoito on keskeytettävä, kunnes tilanne korjautuu; hoitoa jatkettaessa käytetään yhtä annostasoa pienempää selumetinibiannosta (ks. taulukko 2). Jos potilaalla todetaan verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtauma tai sentraalinen seroosi retinopatia ilman näöntarkkuuden huononemista, silmät on tutkittava 3 viikon välein, kunnes tilanne korjautuu. Jos potilaalla todetaan verkkokalvon laskimotukos, selumetinibihoito on lopetettava pysyvästi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annoksen muuttaminen CYP3A4:n tai CYP2C19:n estäjien samanaikaisen käytön vuoksi
CYP3A4:n tai CYP2C19:n voimakkaiden tai keskivahvojen estäjien samanaikaista käyttöä ei suositella, ja muita lääkevaihtoehtoja on harkittava. Jos CYP3A4:n tai CYP2C19:n voimakkaan tai keskivahvan estäjän samanaikainen käyttö on välttämätöntä, on suositeltavaa pienentää Koselugo-annosta seuraavasti:

• Jos potilaan käyttämä annos on 25 mg/m2 kahdesti vuorokaudessa, annosta pienennetään niin, että se on 20 mg/m2 kahdesti vuorokaudessa.
• Jos potilaan käyttämä annos on 20 mg/m2 kahdesti vuorokaudessa, annosta pienennetään niin, että se on 15 mg/m2 kahdesti vuorokaudessa (ks. taulukko 4 ja kohta Yhteisvaikutukset).

Erityisryhmät
Munuaisten vajaatoiminta
Kliinisten tutkimusten perusteella annoksen muuttamista ei suositella, jos potilaalla on lievä, kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Kliinisten tutkimusten perusteella annoksen muuttamista ei suositella, jos potilaalla on lievä maksan vajaatoiminta. Jos potilaalla on kohtalainen maksan vajaatoiminta, aloitusannosta on pienennettävä niin, että se on 20 mg/m² kehon pinta-alan perusteella kahdesti vuorokaudessa (ks. taulukko 4). Koselugo on vasta-aiheinen, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Farmakokinetiikka).

Etninen tausta
Systeemisen altistuksen on todettu suurentuneen aasialaisilla aikuisilla tutkittavilla, joskin painon suhteen tehdyn korjauksen jälkeen todetaan huomattava päällekkäisyys länsimaalaisiin tutkittaviin verrattuna. Aloitusannoksen erityistä muuttamista ei suositella aasialaisten pediatristen potilaiden kohdalla, mutta tällaisia potilaita on seurattava tiiviisti haittatapahtumien varalta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Koselugo-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 3 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa
Koselugo otetaan suun kautta. Se voidaan ottaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Kapselit on nieltävä kokonaisina veden kanssa. Kapseleita ei saa pureskella, liuottaa eikä avata, sillä tämä voi heikentää lääkkeen vapautumista ja vaikuttaa selumetinibin imeytymiseen.

Koselugo-valmistetta ei pidä antaa potilaille, jotka eivät voi tai halua nielaista kapselia kokonaisena. Potilaan kyky niellä kapseli on arvioitava ennen hoidon aloittamista. Tavanomaiset tekniikat, joita lääkkeiden nielemisessä käytetään, odotettavasti riittävät selumetinibikapselien nielemiseen. Jos potilaalla on vaikeuksia niellä kapseli, voidaan harkita lähetettä asianmukaiselle terveydenhuollon ammattilaiselle, kuten puheterapeutille, jotta pystytään tunnistamaan ja räätälöimään sopivat keinot kullekin potilaalle.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
Vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) pieneneminen
Keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa 26 %:lla pediatrisista potilaista ilmoitettiin oireetonta ejektiofraktion pienenemistä. Mediaaniaika näiden haittavaikutusten ensimmäiseen ilmaantumiseen oli 232 päivää. Pediatrisilla potilailla, jotka osallistuivat laajennetun saatavuuden ohjelmaan, on ilmoitettu pieni määrä selumetinibiin liittyneitä vakavia tapauksia, joissa LVEF pieneni (ks. kohta Haittavaikutukset).

Pediatrisia potilaita, joilla on anamneesissa vasemman kammion toiminnan huononemista tai joiden LVEF on lähtötilanteessa hoitoyksikön viitealueen alarajaa pienempi, ei ole tutkittu. LVEF on arvioitava kaikukardiografialla ennen hoidon aloittamista lähtöarvojen määrittämiseksi. Ennen selumetinibihoidon aloittamista potilaan ejektiofraktion on oltava hoitoyksikön viitealueen alarajaa suurempi.

Hoidon aikana LVEF on arvioitava noin 3 kuukauden välein tai tätä useammin kliinisen tarpeen mukaan. LVEF-arvon pienenemistä voidaan hallita keskeyttämällä hoito, pienentämällä annosta tai lopettamalla hoito (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Silmiin kohdistuva toksisuus
Potilaita on kehotettava ilmoittamaan kaikista uusista näköhäiriöistä. Selumetinibia saaneilla pediatrisilla potilailla on ilmoitettu haittavaikutuksena näön sumenemista. Yksittäistapauksina on havaittu verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtaumaa, sentraalista seroosia retinopatiaa ja verkkokalvon laskimotukosta aikuisilla potilailla, joilla oli erityyppisiä kasvaimia ja jotka saivat selumetinibia monoterapiana tai yhdistelmänä muiden syöpälääkkeiden kanssa, sekä yhdellä pediatrisella potilaalla, jolla oli pilosyyttinen astrosytooma ja joka sai selumetinibia monoterapiana (ks. kohta Haittavaikutukset).

Kliinisen käytännön mukaisesti on suositeltavaa tehdä silmätutkimus ennen hoidon aloittamista ja aina, kun potilas ilmoittaa uusista näköhäiriöistä. Jos potilaalla todetaan verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtauma tai sentraalinen seroosi retinopatia ilman näöntarkkuuden huononemista, silmät on tutkittava 3 viikon välein, kunnes tilanne korjautuu. Jos potilaalla todetaan verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtauma tai sentraalinen seroosi retinopatia ja näöntarkkuus on huonontunut, selumetinibihoito keskeytetään, ja hoitoa jatkettaessa käytetään pienempää annosta (ks. kohta Annostus ja antotapa). Jos potilaalla todetaan verkkokalvon laskimotukos, selumetinibihoito on lopetettava pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Laboratoriokokeissa todettavat maksa-arvojen poikkeavuudet
Selumetinibihoidon yhteydessä laboratoriokokeissa voi ilmetä maksa-arvojen poikkeavuuksia, etenkin ASAT- ja ALAT-arvojen suurenemista (ks. kohta Haittavaikutukset). Maksan toimintaa kuvaavat laboratorioarvot on tutkittava ennen selumetinibihoidon aloittamista ja vähintään kerran kuukaudessa hoidon ensimmäisten 6 kuukauden ajan sekä tämän jälkeen kliinisen tarpeen mukaan. Laboratoriokokeissa todettavia maksa-arvojen poikkeavuuksia hallitaan keskeyttämällä hoito, pienentämällä annosta tai lopettamalla hoito (ks. taulukko 2 kohdassa Annostus ja antotapa).

Ihoon ja ihonalaiseen kudokseen liittyvät häiriöt
Keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa ilmoitettiin hyvin yleisesti ihottumaa (mukaan lukien makulopapulaarista ihottumaa ja aknetyyppistä ihottumaa), kynnenvierustulehdusta ja hiusten muutoksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Ihon kuivuutta, hiusten värimuutoksia, kynnenvierustulehdusta ja makulopapulaarista ihottumaa todettiin useammin nuoremmilla lapsilla (3–11-vuotiailla) ja aknetyyppistä ihottumaa taas useammin murrosiän ohittaneilla lapsilla (12–16-vuotiailla).

E-vitamiinilisä
Potilaita on kehotettava olemaan käyttämättä E-vitamiinilisää. 10 mg:n Koselugo-kapselit sisältävät apuaineena 32 mg E-vitamiinia eli D-alfatokoferyylipolyetyleeniglykoli-1000-suksinaattia (TPGS). 25 mg:n Koselugo-kapselit sisältävät 36 mg E-vitamiinia TPGS:n muodossa. Suuret E‑vitamiiniannokset saattavat suurentaa verenvuodon riskiä potilailla, jotka käyttävät samanaikaisesti antikoagulantteja tai verihiutaleiden estäjiä (esim. varfariinia tai asetyylisalisyylihappoa). Antikoagulanttivaikutuksen arviointeja, muun muassa INR-arvon tai protrombiiniajan arviointeja, on tehtävä tavanomaista tiheämmin, jotta havaitaan, milloin on syytä muuttaa antikoagulantin tai verihiutaleiden estäjän annosta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Tukehtumisen riski
Selumetinibi on saatavilla kapselina, joka täytyy nielaista kokonaisena. Joillakin potilailla, etenkin alle 6‑vuotiailla lapsilla, kapselivalmisteeseen saattaa liittyä tukehtumisen riski kehityksellisistä, anatomisista tai psyykkisistä syistä. Tästä syystä selumetinibia ei pidä antaa potilaille, jotka eivät voi tai halua nielaista kapselia kokonaisena (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi
Koselugo-valmisteen käyttöä ei suositella sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi mutta eivät käytä ehkäisyä (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain terveille aikuisille (≥ 18 vuoden ikäisille) tehdyissä tutkimuksissa.

Vaikuttavat aineet, jotka saattavat suurentaa selumetinibin pitoisuutta plasmassa
Voimakkaan CYP3A4:n estäjän (200 mg itrakonatsolia kahdesti vuorokaudessa 4 päivän ajan) samanaikainen käyttö suurensi selumetinibin C_max-arvoa 19 % (90 %:n luottamusväli 4; 35) ja AUC-arvoa 49 % (90 %:n luottamusväli 40; 59) terveillä aikuisilla tutkittavilla.

Voimakkaan CYP2C19:n estäjän / keskivahvan CYP3A4:n estäjän (200 mg flukonatsolia kerran vuorokaudessa 4 päivän ajan) samanaikainen käyttö suurensi selumetinibin C_max-arvoa 26 % (90 %:n luottamusväli 10; 43) ja AUC-arvoa 53 % (90 %:n luottamusväli 44; 63) terveillä aikuisilla tutkittavilla.

Erytromysiinin (keskivahva CYP3A4:n estäjä) tai fluoksetiinin (voimakas CYP2C19:n/CYP2D6:n estäjä) samanaikaisen käytön ennakoidaan suurentavan selumetinibin AUC-arvoa noin 30–40 % ja C_max-arvoa noin 20 %.

Samanaikaista käyttöä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. klaritromysiini, greippimehu ja suun kautta otettava ketokonatsoli) tai voimakkaiden CYP2C19:n estäjien kanssa (esim. tiklopidiini) tulisi välttää. Samanaikaista käyttöä keskivahvojen CYP3A4:n estäjien (esim. erytromysiini ja flukonatsoli) tai keskivahvojen CYP2C19:n estäjien kanssa (esim. omepratsoli) tulisi välttää.
Jos samanaikaista käyttöä ei voida välttää, potilaiden vointia on seurattava huolellisesti haittatapahtumien varalta ja selumetinibiannosta tulisi pienentää (ks. kohta Annostus ja antotapa ja taulukko 4).

Vaikuttavat aineet, jotka saattavat pienentää selumetinibin pitoisuutta plasmassa
Voimakkaan CYP3A4:n induktorin (600 mg rifampisiinia vuorokaudessa 8 päivän ajan) samanaikainen käyttö pienensi selumetinibin C_max-arvoa, jonka muutos oli ‑26 % (90 %:n luottamusväli ‑17; ‑34), ja AUC-arvoa, jonka muutos oli ‑51 % (90 %:n luottamusväli ‑47; ‑54).

Voimakkaiden CYP3A4:n induktorien (esim. fenytoiinin, rifampisiinin, karbamatsepiinin tai mäkikuisman) tai keskivahvojen CYP3A4:n induktorien samanaikaista käyttöä Koselugo-valmisteen kanssa tulisi välttää.

Vaikuttavat aineet, joiden pitoisuuksiin plasmassa selumetinibi saattaa vaikuttaa
Selumetinibi on OAT3:n estäjä in vitro. Mahdollista kliinisesti merkittävää vaikutusta samanaikaisesti annettavien OAT3:n substraattien (esim. metotreksaatin ja furosemidin) farmakokinetiikkaan ei voida sulkea pois (ks. kohta Farmakokinetiikka).

TPGS on P-gp:n estäjä in vitro. Ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että se saattaa aiheuttaa kliinisesti merkittäviä lääkeaineinteraktioita P-gp:n substraattien (esim. digoksiinin tai feksofenadiinin) kanssa.

Selumetinibin vaikutusta altistukseen suun kautta otettaville ehkäisytableteille ei ole arvioitu. Hormonaalisia ehkäisyvalmisteita käyttäville naisille onkin suositeltava estemenetelmän käyttöä lisäehkäisynä (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Mahahapon eritystä vähentävien aineiden vaikutus selumetinibiin
Selumetinibikapselien liukeneminen ei ole pH:sta riippuvaista. Koselugo‑valmistetta voidaan käyttää samanaikaisesti mahan pH-arvoa muuttavien aineiden (H₂‑reseptorin salpaajien ja protonipumpun estäjien) kanssa ilman rajoituksia, lukuun ottamatta omepratsolia, joka on CYP2C19:n estäjä.

E-vitamiini
Koselugo-kapselit sisältävät E-vitamiinia TPGS-apuaineen muodossa. Tästä syystä potilaiden ei pidä käyttää E-vitamiinilisää, ja antikoagulanttivaikutusta on arvioitava tavanomaista tiheämmin, jos potilas käyttää samanaikaisesti antikoagulanttia tai verihiutaleiden estäjää (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy miehillä ja naisilla
Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on kehotettava välttämään raskaaksi tulemista Koselugo-valmisteen käytön aikana. Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on suositeltavaa tehdä raskaustesti ennen hoidon aloittamista.

Sekä mies- että naispotilaita (jotka voivat saada lapsia) on kehotettava käyttämään tehokasta ehkäisyä Koselugo-hoidon aikana ja vähintään 1 viikon ajan sen päättymisen jälkeen. Ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että selumetinibi saattaa heikentää suun kautta otettavien ehkäisytablettien tehoa. Hormonaalisia ehkäisyvalmisteita käyttäville naisille onkin suositeltava estemenetelmän käyttöä lisäehkäisynä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Raskaus
Selumetinibin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja. Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa on havaittu lisääntymistoksisuutta, mukaan lukien alkio- ja sikiökuolemia, rakennevikoja ja sikiöiden painon laskua (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Koselugo-valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi mutta eivät käytä ehkäisyä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jos Koselugo-valmistetta käyttävä naispotilas tai Koselugo-valmistetta käyttävän miespotilaan naiskumppani tulee raskaaksi, naiselle tulisi kertoa sikiöön mahdollisesti kohdistuvista riskeistä.

Imetys
Ei tiedetä, erittyvätkö selumetinibi tai sen metaboliitit ihmisillä äidinmaitoon. Selumetinibi ja sen aktiivinen metaboliitti erittyvät imettävien hiirten maitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Imetettävään lapseen kohdistuvia riskejä ei voida sulkea pois, joten imetys on lopetettava Koselugo-hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys
Koselugo-valmisteen vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Selumetinibi ei vaikuttanut uros- eikä naarashiirten hedelmällisyyteen eikä parittelukykyyn, mutta naarashiirillä todettiin alkioiden eloonjäämisen vähentyneen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Koselugo-valmisteella saattaa olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Selumetinibihoidon aikana on ilmoitettu uupumusta, asteniaa ja näköhäiriöitä. Jos potilaalla on tällaisia oireita, hänen on noudatettava varovaisuutta ajaessaan ja käyttäessään koneita.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Selumetinibimonoterapian turvallisuusprofiilin määrittely pediatrisilla NF1-potilailla, joiden pleksiformista neurofibroomaa ei voida leikata, perustuu yhdistetyn turvallisuuspopulaation arviointiin. Tähän populaatioon kuului 74 pediatrista potilasta (annos 20–30 mg/m² kahdesti vuorokaudessa). Tähän pediatristen potilaiden yhdistettyyn tietoaineistoon kuului 50 potilasta SPRINT-tutkimuksen faasin II ryhmästä 1, jossa selumetinibia annettiin annoksella 25 mg/m² kahdesti vuorokaudessa (keskeinen tietoaineisto), ja 24 potilasta SPRINT-tutkimuksen faasista I, jossa selumetinibia annettiin annoksella 20–30 mg/m² kahdesti vuorokaudessa (annosmääritystutkimus). Turvallisuusprofiilissa ei todettu kliinisesti merkittäviä eroja SPRINT-tutkimuksen faasin I ja SPRINT-tutkimuksen faasin II ryhmän 1 välillä. Turvallisuusprofiilia vahvisti myös turvallisuustietojen yhdistetty aineisto seitsemästä AstraZenecan toimeksiantamasta tutkimuksesta aikuispotilailla, joilla oli erityyppisiä kasvaimia (N = 347) ja joiden käyttämä annos oli 75–100 mg kahdesti vuorokaudessa.

Pediatristen potilaiden yhdistetyssä tietoaineistossa selumetinibihoidon kokonaiskeston mediaani pediatrisilla NF1-potilailla, joilla oli pleksiforminen neurofibrooma, oli 55 kuukautta (vaihteluväli < 1 kuukausi – 97 kuukautta), ja 61 % potilaista altistui selumetinibihoidolle yli 48 kuukauden ajan ja 16 % yli 72 kuukauden ajan. Potilailla, joiden ikä oli ≥ 2 – 11 vuotta (N = 45), seuraavien haittavaikutusten ilmaantuvuus oli suurempi kuin 12–18-vuotiailla (N = 29): hypoalbuminemia, ihon kuivuus, kuume, hiusten värimuutokset, makulopapulaarinen ihottuma ja kynnenvierustulehdus.

Pediatristen potilaiden yhdistetyssä tietoaineistossa (N = 74; käsittää 50 potilasta keskeisestä SPRINT-tutkimuksen faasin II ryhmän 1 tietoaineistosta ja 24 potilasta supportiivisesta SPRINT-tutkimuksen faasin I tietoaineistosta) yleisimpiä haittavaikutuksia vaikeusasteesta riippumatta (ilmaantuvuus ≥ 45 %) olivat oksentelu (86 %), ripuli (81 %), veren kreatiinikinaasiarvon suureneminen (77 %), pahoinvointi (77 %), ihon kuivuus (65 %), kuume (61 %), aknetyyppinen dermatiitti (61 %), asteniatapahtumat (59 %), kynnenvierustulehdus (57 %), suutulehdus (55 %), pienentynyt hemoglobiiniarvo (54 %), ei-aknetyyppiset ihottumat (53 %), hypoalbuminemia (51 %) ja aspartaattiaminotransferaasiarvon suureneminen (51 %). 82 %:lla potilaista ilmoitettiin hoidon keskeyttämisestä ja 39 %:lla potilaista annoksen pienentämisestä haittatapahtumien vuoksi. Yleisimmin ilmoitettuja selumetinibiannoksen muuttamiseen (hoidon keskeyttämiseen tai annoksen pienentämiseen) johtaneita haittavaikutuksia olivat oksentelu (32 %), kynnenvierustulehdus (23 %), pahoinvointi (19 %), ripuli (15 %) ja kuume (11 %). Haittatapahtumien ilmoitettiin johtaneen hoidon pysyvään lopettamiseen 12 %:lla potilaista. Seuraavia vakavia haittavaikutuksia ilmoitettiin: ripuli (3 %), anemia (3 %), kuume (3 %), suurentunut veren kreatiinikinaasipitoisuus (3 %), suurentunut veren kreatiniinipitoisuus (1 %), perifeerinen turvotus (1 %) ja oksentelu (1 %).

Haittavaikutustaulukko
Taulukossa 5 on esitetty haittavaikutukset, joita todettiin pediatrisilla NF1-potilailla, joiden pleksiformista neurofibroomaa ei voitu leikata, sekä aikuispotilailla (ks. taulukon 5 alaviite). Esiintymistiheyden määrittely perustuu pediatristen potilaiden yhdistettyyn tietoaineistoon (N = 74), joka käsittää 50 potilasta keskeisestä SPRINT-tutkimuksen faasin II ryhmän 1 tietoaineistosta ja 24 potilasta supportiivisesta SPRINT-tutkimuksen faasin I tietoaineistosta. Haittavaikutukset on järjestetty MedDRA:n elinjärjestelmäluokituksen mukaisesti. Suositellut termit on esitetty kussakin elinjärjestelmäluokassa ensin esiintymistiheyden mukaan alenevassa järjestyksessä ja sitten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Haittavaikutusten esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1 / 1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1 / 10 000, < 1 / 1 000); hyvin harvinainen (< 1 / 10 000); ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin), mukaan lukien yksittäiset raportit.

Yhdysvaltain kansallisen syöpäinstituutin (National Cancer Institute) CTCAE‑luokitus, versio 4.03
ASAT = aspartaattiaminotransferaasi; ALAT = alaniiniaminotransferaasi
^{^} Ks. kohta Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus
^† Kaikki reaktiot olivat CTCAE-astetta 3 lukuun ottamatta yhtä CTCAE-asteen 4 tapahtumaa, jossa veren kreatiinikinaasipitoisuus suureni, ja yhtä CTCAE-asteen 4 tapahtumaa, jossa veren kreatiniinipitoisuus suureni. Kuolemantapauksia ei ilmennyt.
^†† Haittavaikutukset, joita on todettu muissa kliinisissä tutkimuksissa aikuispotilailla (N = 347), joilla oli erityyppisiä kasvaimia ja jotka saivat selumetinibihoitoa (75 mg kahdesti vuorokaudessa). Näitä haittavaikutuksia ei ole ilmoitettu pediatrisilla NF1-potilailla, joiden pleksiformista neurofibroomaa ei voitu leikata.
^‡ Pediatristen potilaiden yhdistetty tietoaineisto (N = 74), prosenttiosuus pyöristetty lähimpään desimaaliin.
* Haittavaikutukset yksittäisten suositeltujen termien ryhmittelyn mukaisesti:
Asteniatapahtumat: astenia, uupumus
Sentraalinen seroosi retinopatia / verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtauma: verkkokalvon makula-alueen pigmenttiepiteelin irtauma, korioretinopatia
Hengenahdistus: hengenahdistus rasituksessa, hengenahdistus, hengenahdistus levossa
Kasvojen turvotus: kasvojen turvotus, periorbitaalinen turvotus
Pienentynyt hemoglobiiniarvo: anemia, pienentynyt hemoglobiiniarvo
Hiusten muutokset: hiustenlähtö, hiusten värimuutos
Kohonnut verenpaine: kohonnut verenpaine, hypertensio
Perifeerinen turvotus: perifeerinen turvotus, turvotus, paikallinen turvotus, perifeerinen edeema
Ihottumat (ei-aknetyyppiset): kutiava ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, papulaarinen ihottuma, ihottuma, punoittava ihottuma, makulaarinen ihottuma
Verkkokalvon laskimotukos: verkkokalvon verisuoniston häiriö, verkkokalvon laskimotukos, verkkokalvon laskimotromboosi.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) pieneneminen
SPRINT-tutkimuksen faasin II ryhmässä 1 LVEF-arvon pienenemistä (suositeltu termi: ejektiofraktion pieneneminen) ilmoitettiin 13 potilaalla (26 %); kaikki tapaukset olivat astetta 2 ja oireettomia, eivätkä ne johtaneet hoidon lopettamiseen. Yksi tapaus (2 %) johti hoidon keskeyttämiseen ja sen jälkeen annoksen pienentämiseen. Näistä 13 potilaasta 11 potilasta toipui ja 2 potilaan kohdalla lopputulosta ei ilmoitettu. Mediaaniaika LVEF-arvon pienenemiseen ensimmäistä kertaa oli 232 päivää (mediaanikesto 252 päivää). Useimmissa LVEF-arvon pienenemistä koskevissa haittavaikutuksissa arvon ilmoitettiin pienentyneen lähtötilanteesta (≥ 10 % pienemmäksi), mutta katsottiin pysyneen viitealueella. Keskeiseen kliiniseen tutkimukseen ei otettu potilaita, joiden LVEF-arvo oli lähtötilanteessa hoitoyksikön viitealueen alarajaa pienempi. Laajennetun saatavuuden ohjelmaan osallistuneilla pediatrisilla potilailla on myös ilmoitettu joitakin selumetinibiin liittyneitä vakavia tapauksia, joissa LVEF pieneni. Kliininen hoito LVEF-arvon pienenemisen yhteydessä, ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Silmiin kohdistuva toksisuus
SPRINT-tutkimuksen faasin II ryhmässä 1 ilmoitettiin haittavaikutuksena asteen 1 tai 2 näön sumenemista seitsemällä potilaalla (14 %).Kahden potilaan kohdalla hoito oli keskeytettävä. Kaikki haittavaikutukset hoidettiin ilman annoksen pienentämistä. Uusien näköhäiriöiden kliininen hoito, ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Lisäksi ilmoitettiin yksi verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtauma pediatrisella potilaalla, joka sai selumetinibimonoterapiaa (25 mg/m² kahdesti vuorokaudessa) näkörataan vaikuttavan pilosyyttisen astrosytooman hoitoon ulkopuolisen tahon toimeksiantamassa, pediatristen potilaiden hoitoa koskevassa tutkimuksessa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kynsivallintulehdus
SPRINT-tutkimuksen faasin II ryhmässä 1 ilmoitettiin kynsivallintulehdusta eli paronykiaa 28 potilaalla (56 %). Mediaaniaika vaikeinta astetta olevan paronykiahaittavaikutuksen ilmaantumiseen ensimmäistä kertaa oli 423 päivää ja haittavaikutusten mediaanikesto oli 51 päivää. Useimmat näistä haittavaikutuksista olivat astetta 1 tai 2, ja ne hoidettiin tukihoidolla tai oireenmukaisella hoidolla ja/tai muuttamalla annosta. Asteen ≥ 3 tapahtumia ilmeni neljällä potilaalla (8 %). Kymmenellä potilaalla (kolmella potilaalla, joilla haittavaikutuksen vaikein aste oli 3, ja seitsemällä potilaalla, joilla haittavaikutuksen vaikein aste oli 2) selumetinibihoito keskeytettiin paronykiahaittavaikutusten vuoksi; heistä viidellä hoito keskeytettiin ja tämän jälkeen annosta pienennettiin (kahdella potilaalla tarvittiin toinen annoksen pienentäminen). Yhden potilaan kohdalla (2 %) tapahtuma johti hoidon lopettamiseen.

Veren kreatiinikinaasipitoisuuden suureneminen
SPRINT-tutkimuksen faasin II ryhmässä 1 ilmeni 39 potilaalla (78 %) haittavaikutuksena veren kreatiinikinaasipitoisuuden suurenemista. Mediaaniaika vaikeinta astetta olevan kreatiinikinaasipitoisuuden suurenemisen ilmaantumiseen ensimmäistä kertaa oli 112 päivää, ja haittavaikutusten mediaanikesto oli 153 päivää. Useimmat haittavaikutuksista olivat astetta 1 tai 2 ja korjautuivat ilman selumetinibiannoksen muuttamista.Asteen ≥ 3 haittavaikutuksia ilmeni kolmella potilaalla (6 %). Asteen 4 haittavaikutus johti hoidon keskeyttämiseen ja tämän jälkeen annoksen pienentämiseen.

Ruoansulatuskanavaan kohdistuva toksisuus
SPRINT-tutkimuksen faasin II ryhmässä 1 yleisimmin ilmoitettuja ruoansulatuskanavaan kohdistuneita haittavaikutuksia olivat oksentelu (43 potilasta, 86 %, mediaanikesto 3 päivää), ripuli (37 potilasta, 74 %, mediaanikesto 6 päivää), pahoinvointi (36 potilasta, 72 %, mediaanikesto 15 päivää) ja suutulehdus (26 potilasta, 52 %, mediaanikesto 27 päivää). Useimmat näistä tapauksista olivat astetta 1 tai 2 eivätkä edellyttäneet hoidon keskeyttämistä eivätkä annoksen pienentämistä.

Asteen 3 haittavaikutuksina ilmoitettiin ripulia (8 potilasta, 16 %), pahoinvointia (2 potilasta, 4 %) ja oksentelua (4 potilasta, 8 %). Yhden potilaan kohdalla ripuli johti annoksen pienentämiseen ja myöhemmin hoidon lopettamiseen. Annosta ei tarvinnut pienentää eikä hoitoa lopettaa pahoinvoinnin, oksentelun eikä suutulehduksen vuoksi.

Ihoon kohdistuva toksisuus
SPRINT-tutkimuksen faasin II ryhmässä 1 aknetyyppistä dermatiittia todettiin 28 potilaalla (56 %) (mediaaniaika alkamiseen 43 päivää; CTCAE-asteeltaan vaikeimman tapahtuman mediaanikesto 202 päivää). Useimmat näistä tapauksista olivat astetta 1 tai 2, ilmenivät murrosiän ohittaneilla potilailla (> 12‑vuotiailla) eivätkä edellyttäneet hoidon keskeyttämistä eivätkä annoksen pienentämistä. Asteen 3 haittavaikutuksia ilmoitettiin kolmella potilaalla (6 %).

Muita (ei-aknetyyppisiä) ihottumia todettiin 27 potilaalla (54 %) keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa, ja ne olivat lähinnä astetta 1 tai 2.

Hiusten muutokset
SPRINT-tutkimuksen faasin II ryhmässä 1 esiintyi 16 potilaalla (32 %) hiusten muutoksia (ilmoitusten mukaan hiusten vaalenemista [suositeltu termi: hiusten värimuutos] 12 potilaalla [24 %] ja hiusten ohenemista [suositeltu termi: hiustenlähtö] 12 potilaalla [24%]); 8 potilaalla (16 %) ilmoitettiin hoidon aikana sekä hiustenlähtöä että hiusten värimuutoksia. Kaikki tapaukset olivat astetta 1, eivätkä ne edellyttäneet hoidon keskeyttämistä eivätkä annoksen pienentämistä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostukseen ei ole spesifistä hoitoa. Yliannostustapauksessa potilasta on tarkkailtava huolellisesti haittavaikutusten oireiden ja löydösten varalta, ja hänelle on annettava tukihoitoa ja hänen tilaansa on seurattava asianmukaisesti tarpeen mukaan. Dialyysi on tehoton yliannostuksen hoidossa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset lääkeaineet, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01EE04

Vaikutusmekanismi
Selumetinibi on mitogeenin aktivoimien proteiinikinaasien 1 ja 2 (MEK 1/2) selektiivinen estäjä. Selumetinibi salpaa MEK-entsyymien toimintaa ja RAF–MEK–ERK-reittiä. MEK-esto voi siten estää sellaisten kasvainsolujen proliferaatiota ja eloonjäämistä, joissa RAF–MEK–ERK-reitti on aktivoitunut.

Kliininen teho
Koselugo-valmisteen tehoa arvioitiin avoimen, yksihaaraisen monikeskustutkimuksen (SPRINT) faasin II ryhmässä 1, johon otetuilla 50 pediatrisella NF1-potilaalla oli pleksiforminen neurofibrooma, jota ei voitu leikata ja joka aiheutti merkittävää morbiditeettia. Pleksiforminen neurofibrooma, jota ei voida leikata, määriteltiin pleksiformiseksi neurofibroomaksi, jota ei voida ilman merkittävän morbiditeetin riskiä poistaa kirurgisesti kokonaan siksi, että pleksiforminen neurofibrooma sijaitsee elintärkeiden rakenteiden ympärillä tai niiden läheisyydessä tai on invasiivinen tai runsaasti verisuonittunut. Potilaat, joilla oli jokin seuraavista silmähaitoista, suljettiin pois: mikä tahansa nykyinen tai aiempi sentraalinen seroosi retinopatia, nykyinen tai aiempi verkkokalvon laskimotukos, silmänpaine tiedetysti yli 21 mmHg (tai suurempi kuin iän perusteella korjatun viitealueen yläraja) tai huonossa hoitotasapainossa oleva glaukooma. Potilaat saivat 25 mg/m² (kehon pinta-alan perusteella) kahdesti vuorokaudessa 28 päivän pituisina hoitojaksoina jatkuvalla annostusohjelmalla. Hoito lopetettiin, jos potilas ei enää hyötynyt kliinisesti hoidosta, hänellä ilmeni toksisuutta, jota ei voitu hyväksyä, tai pleksiforminen neurofibrooma eteni. Hoito voitiin myös lopettaa tutkijan harkinnan mukaan.

Vasteiden osuuden määrittämistä varten kohde-PN-muutosta eli pleksiformista neurofibroomaa, joka aiheutti oleelliset kliiniset oireet tai komplikaatiot (pleksiformiseen neurofibroomaan liittyvät morbiditeetit), arvioitiin keskitetysti tulkitulla volumetrisella magneettikuvausanalyysillä käyttäen REiNS-kriteerejä (Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis). Kasvaimen vaste arvioitiin lähtötilanteessa ja hoidon aikana 4 hoitojakson välein 2 vuoden ajan ja tämän jälkeen 6 hoitojakson välein.

Potilaiden kohde-PN-muutokset arvioitiin volumetrisesti magneettikuvauksin. Lisäksi arvioitiin kliiniset hoitotulokset, joihin kuuluivat toimintakyky ja potilaiden ilmoittamat hoitotulokset.

Tutkimuksen sisäänottovaiheessa potilaiden mediaani-ikä oli 10,2 vuotta (vaihteluväli 3,5–17,4 vuotta), 60 % oli poikia ja 84 % oli valkoihoisia.

Kohde-PN-muutoksen mediaanitilavuus lähtötilanteessa oli 487,5 ml (vaihteluväli 5,6 – 3 820 ml). Pleksiformiseen neurofibroomaan liittyviä morbiditeetteja, joita ilmeni ≥ 20 %:lla potilaista, olivat kosmeettista haittaa aiheuttava epämuotoisuus, motoristen toimintojen häiriöt, kipu, hengitysteiden toimintahäiriö, näön huononeminen ja virtsarakon/suolen toimintahäiriö.

Ensisijainen tehoa koskeva päätetapahtuma oli objektiivisten vasteiden osuus (ORR). Se määriteltiin niiden potilaiden prosentuaaliseksi osuudeksi, joilla todettiin täydellinen vaste (määritelmän mukaan kohde-PN-muutos katosi) tai vahvistettu osittainen vaste (määritelmän mukaan PN-muutoksen tilavuus pieneni ≥ 20 %, mikä vahvistettiin myöhemmässä kasvaimen arvioinnissa 3–6 kuukauden kuluttua) Yhdysvaltain kansallisen syöpäinstituutin (National Cancer Institute, NCI) toteuttamassa keskitetyssä arvioinnissa. Myös vasteen kestoa (DoR) arvioitiin.

Tehoa koskevat tulokset on esitetty tiedonkeruun katkaisuajankohdan, vuoden 2021 maaliskuun, perusteella, ellei toisin ole mainittu.

DoR – vasteen kesto.
^a Vasteet oli vahvistettava, kun oli kulunut vähintään 3 kuukautta osittaisen vasteen kriteereiden täyttymisestä ensimmäistä kertaa.
^b Täydellinen vaste: kohdemuutos katosi; osittainen vaste: kohde-PN-muutoksen tilavuus pieneni ≥ 20 % verrattuna lähtötilanteeseen.

Kasvaimen vasteen riippumattomassa keskitetyssä arvioinnissa REiNS-kriteerien perusteella (tiedonkeruun katkaisuajankohta kesäkuu 2018) todettiin, että ORR oli 44 % (95 %:n luottamusväli 30,0; 58,7).

Mediaaniaika vasteen alkamiseen oli 7,2 kuukautta (vaihteluväli: 3,3 kuukautta – 3,2 vuotta). Mediaaniaika (lyhyin–pisin) PN-muutoksen maksimaaliseen pienenemiseen lähtötilanteesta oli 15,1 kuukautta (vaihteluväli: 3,3 kuukautta – 5,2 vuotta). Vasteen keston mediaania vasteen ilmaantumisesta mitattuna ei saavutettu; tiedonkeruun katkaisupäivänä seuranta-ajan mediaani oli 41,3 kuukautta. Mediaaniaikaa hoidon aloittamisesta taudin etenemiseen hoidon aikana ei saavutettu.
Tiedonkeruun katkaisupäivänä tai hoidon lopettaneille potilaille hoidon aikana tehdyn viimeisen kuvantamistutkimuksen kohdalla 25 potilaalla (50 %) oli edelleen vahvistettu osittainen vaste, 1 potilaalla (2 %) oli vahvistamaton osittainen vaste, 12 potilaalla (24 %) oli stabiili tauti ja 10 potilaalla (20 %) oli etenevä tauti.

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Koselugo-valmisteen käytöstä NF1-tautiin liittyvien pleksiformisten neurofibroomien hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa. Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään kerran vuodessa tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot, ja tarvittaessa tämä valmisteyhteenveto päivitetään.

Kun käytetään suositeltua annosta 25 mg/m² kahdesti vuorokaudessa pediatrisilla potilailla (3 vuoden – ≤ 18 vuoden ikäisillä), plasmassa todettujen huippupitoisuuksien (C_max) geometrinen keskiarvo (variaatiokerroin [CV%]) oli 731 (62 %) ng/ml ja plasman lääkepitoisuutta kuvaavan käyrän alle jäävä pinta-ala (AUC_0‑12) oli ensimmäisen annoksen jälkeen 2 009 (35 %) ng·h/ml. Kun lääkettä annosteltiin kahdesti vuorokaudessa, vakaassa tilassa todettiin erittäin vähäistä, ~ 1,1‑kertaista kumuloitumista.

Pediatrisilla potilailla annoksella 25 mg/m² suun kautta annetun selumetinibin näennäinen puhdistuma on 8,8 l/h, ja selumetinibin keskimääräinen näennäinen jakautumistilavuus on vakaassa tilassa 78 l ja keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika ~ 6,2 tuntia.

Imeytyminen
Terveillä aikuisilla tutkittavilla suun kautta otetun selumetinibin keskimääräinen absoluuttinen hyötyosuus oli 62 %.
Suun kautta otettu selumetinibi imeytyy nopeasti, ja vakaan tilan huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 1–1,5 tunnin kuluttua annoksen saamisesta (t_max).

Ruoan vaikutus
Erillisissä kliinisissä tutkimuksissa selumetinibin anto 75 mg:n annoksella runsasrasvaisen aterian yhteydessä johti C_max-arvon pienenemiseen keskimäärin 50 % terveillä aikuisilla tutkittavilla ja 62 % aikuispotilailla, joilla oli pitkälle edenneitä kiinteitä maligniteetteja, verrattuna lääkkeen ottamiseen tyhjään mahaan. Selumetinibin keskimääräinen AUC-arvo pieneni 16 % terveillä aikuisilla ja 19 % aikuispotilailla, joilla oli pitkälle edenneitä kiinteitä maligniteetteja, ja huippupitoisuuden saavuttamiseen kulunut aika (t_max) piteni noin 1,5–3 tuntia (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Terveillä aikuisilla tutkittavilla selumetinibin anto 50 mg:n annoksella vähärasvaisen aterian yhteydessä johti 60 % pienempään C_max-arvoon kuin sen anto tyhjään mahaan. Selumetinibin AUC-arvo pieneni 38 % ja huippupitoisuuden saavuttamiseen kulunut aika (t_max) piteni noin 0,9 tuntia (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Nuorilla potilailla, joilla oli NF1 ja leikkaukseen soveltumattomia pleksiformisia neurofibroomia ja jotka saivat selumetinibia toistuvina annoksina 25 mg/m² kahdesti vuorokaudessa, selumetinibin anto samanaikaisesti vähärasvaisen aterian kanssa johti 24 % pienempään C_max-arvoon kuin sen anto tyhjään mahaan. Selumetinibin AUC-arvo pieneni 8 % ja t_max piteni noin 0,57 tuntia (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä oli mukana 15 eri tutkimuksesta lapsia ja nuoria, joilla oli NF1 ja leikkaukseen soveltumattomia pleksiformisia neurofibroomia, aikuispotilaita, joilla oli pitkälle edenneitä kiinteitä maligniteetteja, sekä terveitä aikuisia tutkittavia. Analyysissä havaittiin, että kun selumetinibia annettiin samanaikaisesti vähärasvaisen aterian kanssa, altistus (AUC) selumetinibille pieneni keskimäärin 23,1 %, ja kun selumetinibia annettiin runsasrasvaisen aterian kanssa, altistus pieneni keskimäärin 20,7 % verrattuna antoon tyhjään mahaan. Tätä ei pidetty kliinisesti merkittävänä.

Jakautuminen
Selumetinibin keskimääräinen näennäinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa annoksilla 20–30 mg/m² oli pediatrisilla potilailla 78–171 l, mikä viittaa kohtalaisen laajaan jakautumiseen kudoksiin.

98,4 % lääkkeestä sitoutuu ihmisen plasman proteiineihin in vitro. Selumetinibi sitoutuu useimmiten seerumin albumiiniin (96,1 %) kuin happamaan α-1-glykoproteiiniin (< 35 %).

Biotransformaatio
In vitro selumetinibi käy läpi vaiheen 1 metabolisia reaktioita, joihin kuuluvat sivuketjun hapettuminen, N-demetylaatio ja sivuketjun irtoaminen. Tällöin muodostuu amidi- ja happometaboliitteja. CYP3A4 on tärkein selumetinibin oksidatiivisesta metaboliasta vastaava isoformi, CYP2C19:n, CYP2C9:n, CYP2E1:n ja CYP3A5:n osallisuus on vähäisempää. In vitro ‑tutkimukset viittaavat siihen, että selumetinibi käy läpi myös suoria vaiheen 2 metabolisia reaktioita, joissa muodostuu glukuronidikonjugaatteja. Tärkeimmät niihin osallistuvat entsyymit ovat UGT1A1 ja UGT1A3. Glukuronidaatio on selumetinibin vaiheen 1 metaboliittien merkittävä eliminaatioreitti, ja siihen osallistuu useita UGT-isoformeja.

Kun ¹⁴C-selumetinibia annettiin suun kautta terveille miespuolisille tutkittaville, suurin osa ihmisen plasmassa kiertävästä radioaktiivisuudesta liittyi muuttumattomaan selumetinibiin (~ 40 % radioaktiivisuudesta) ja muihin metaboliitteihin, kuten imidatsoindatsolimetaboliitin glukuronidiin (M2; 22 %), selumetinibiglukuronidiin (M4; 7 %), N-desmetyyliselumetinibiin (M8; 3 %) ja N-desmetyylikarboksyylihappoon (M11; 4 %). N-desmetyyliselumetinibin osuus on alle 10 % selumetinibipitoisuuksista ihmisen plasmassa, mutta se on noin 3–5 kertaa voimakkaampi kuin kanta-aine; sen osuus farmakologisesta kokonaisaktiivisuudesta on noin 21–35 %.

Yhteisvaikutukset
In vitro selumetinibi ei ole entsyymien CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 eikä CYP2E1 estäjä. In vitro selumetinibi ei ole entsyymien CYP1A2 eikä CYP2B6 induktori. Selumetinibi on CYP3A4:n induktori in vitro, mutta tällä ei odoteta olevan kliinistä merkitystä.

In vitro selumetinibi estää entsyymejä UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 ja UGT1A9, mutta vaikutusten ei odoteta olevan kliinisesti merkittäviä.

Yhteisvaikutukset kuljettajaproteiinien kanssa
Vaikka selumetinibi on in vitro ‑tutkimusten perusteella BCRP- ja P-gp-kuljettajaproteiinien substraatti, kliinisesti merkittävät yhteisvaikutukset ovat epätodennäköisiä. In vitro ‑tutkimukset viittaavat siihen, että pediatrisille potilaille suositelluilla annoksilla selumetinibi ei estä rintasyövän resistenssiproteiinia (BCRP), P-glykoproteiinia (P-gp), OATP1B1:tä, OATP1B3:a, OCT2:ta, OAT1:tä, MATE1:tä eikä MATE2K:ta. Kliinisesti merkittäviä vaikutuksia samanaikaisesti annettavien OAT3:n substraattien farmakokinetiikkaan ei voida sulkea pois.

Eliminaatio
Kun terveille aikuisille tutkittaville annettiin suun kautta kerta-annoksena 75 mg radioaktiivisesti leimattua selumetinibia, 59 % annoksesta erittyi ulosteeseen (19 % muuttumattomana lääkeaineena) ja 33 % annetusta annoksesta erittyi virtsaan (< 1 % muuttumattomana lääkeaineena) 9 päivää kestäneen näytteiden keruun aikana.

Erityisryhmät
Munuaisten vajaatoiminta
Selumetinibialtistusta suun kautta otetulla 50 mg:n annoksella arvioitiin aikuisilla tutkittavilla, joilla munuaiset toimivat normaalisti (n = 11), ja tutkittavilla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (n = 12). Loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien ryhmässä C_max oli 16 % pienempi ja AUC 28 % pienempi, ja sitoutumattoman selumetinibin fraktio oli heillä 35 % suurempi. Tämän seurauksena sitoutumattoman lääkeaineen C_max oli loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien ryhmässä 0,97‑kertainen ja AUC 1,13‑kertainen verrattuna ryhmään, jossa tutkittavien munuaiset toimivat normaalisti. N-desmetyylimetaboliitin ja kanta-aineen AUC-arvojen suhde oli loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien ryhmässä hieman (noin 20 %) suurempi kuin tutkittavilla, joilla munuaiset toimivat normaalisti. Loppuvaiheen munuaissairautta sairastavilla tutkittavilla altistus oli samankaltainen kuin tutkittavilla, joilla munuaiset toimivat normaalisti. Tämän vuoksi tutkimuksia ei tehty lievää, kohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla. Munuaisten vajaatoiminnan ei odoteta vaikuttavan merkittävästi selumetinibialtistukseen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta
Aikuisille tutkittaville, joilla maksa toimi normaalisti (n = 8) tai joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka A, n = 8), annettiin 50 mg selumetinibia; tutkittaville, joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka B, n = 8), annettiin 50 mg:n tai 25 mg:n annos; ja tutkittaville, joilla oli vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C, n = 8), annettiin 20 mg:n annos. Lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla selumetinibin annoksen suhteen normalisoitu kokonais-AUC oli 86 % ja sitoutumattoman selumetinibin AUC 69 % verrattuna AUC-arvoihin tutkittavilla, joilla maksa toimi normaalisti. Verrattuna tutkittaviin, joilla maksa toimi normaalisti, selumetinibialtistus (AUC) oli suurempi potilailla, joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka B) tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C): kokonais-AUC oli 159 % ja sitoutumattoman selumetinibin AUC 141 % Child–Pugh-luokan B maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, ja kokonais-AUC oli 157 % ja sitoutumattoman selumetinibin AUC 317 % Child–Pugh-luokan C maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Annostus ja antotapa). Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla havaittiin suuntaus, jossa sitoutuminen proteiineihin oli vähäisempää mutta silti edelleen > 99% (ks. kohta Vasta-aiheet).

Etninen tausta
Kerta-annoksen antamisen jälkeen selumetinibialtistus vaikuttaa olevan japanilaisilla, ei-japanilaisilla aasialaisilla ja intialaisilla terveillä aikuisilla tutkittavilla suurempi kuin länsimaalaisilla aikuisilla tutkittavilla. Painon tai kehon pinta-alan suhteen korjatut tulokset ovat kuitenkin varsin päällekkäiset länsimaalaisilla tutkittavilla todettujen tulosten kanssa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Aikuiset potilaat (> 18-vuotiaat)
Farmakokineettiset parametrit terveillä aikuisilla tutkittavilla ja aikuispotilailla, joilla on pitkälle edenneitä kiinteitä maligniteetteja, ovat samankaltaiset kuin pediatrisilla potilailla (3 vuoden – ≤ 18 vuoden ikäisillä), joilla on NF1.

Aikuisilla potilailla C_max ja AUC suurenivat suhteessa annokseen 25–100 mg:n annosalueella.

Genotoksisuus
Selumetinibilla saatiin positiivinen tulos hiiren mikrotumakokeessa, ja vaikutustapa oli aneugeeninen. Keskimääräinen vapaan lääkeaineen tuottama altistus (C_max) annoksella, jolla ei todettu vaikutuksia (no observed effect level, NOEL), oli noin 27 kertaa suurempi kuin vapaan lääkeaineen tuottama kliininen altistus käytettäessä ihmiselle suositeltua enimmäisannosta 25 mg/m².

Karsinogeenisuus
Selumetinibi ei ollut karsinogeeninen rotilla eikä siirtogeenisillä hiirillä.

Toistuvan altistuksen aiheuttama toksisuus
Hiirillä, rotilla ja apinoilla tehdyissä toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta arvioineissa tutkimuksissa tärkeimmät selumetinibialtistuksen jälkeen todetut vaikutukset kohdistuivat ihoon, ruoansulatuskanavaan ja luustoon. Rotilla todettiin rupia, joihin liittyi mikroskooppisia eroosio- ja ulseraatiomuutoksia, kun altistus vapaalle lääkeaineelle oli samaa luokkaa kuin kliininen altistus (vapaan lääkeaineen AUC) ihmiselle suositellulla enimmäisannoksella. Hiirillä todettiin tulehduksellisia ja ulseratiivisia ruoansulatuskanavan muutoksia, joihin liittyi sekundaarisia muutoksia maksassa ja lymforetikulaarisessa järjestelmässä, kun altistus vapaalle lääkeaineelle oli noin 28‑kertainen verrattuna kliiniseen altistukseen vapaalle lääkeaineelle käytettäessä ihmiselle suositeltua enimmäisannosta. Urosrotilla todettiin kasvulevyn (fyysin) dysplasiaa, kun niille oli annettu selumetinibia enintään 3 kuukauden ajan ja altistus vapaalle lääkeaineelle oli 11‑kertainen verrattuna kliiniseen altistukseen vapaalle lääkeaineelle käytettäessä ihmiselle suositeltua enimmäisannosta. Ruoansulatuskanavan muutosten todettiin korjautuvan toipumisajan jälkeen. Ihoon kohdistuvan toksisuuden ja kasvulevyn dysplasian korjautuvuutta ei arvioitu. 26 viikon pituisessa tutkimuksessa, jossa uroshiirille annettu annos oli 40 mg/kg/vrk (28‑kertainen verrattuna ihmisellä todettavaan vapaan lääkeaineen AUC-arvoon käytettäessä ihmiselle suositeltua enimmäisannosta), havaittiin veren pakkautumista verisuoniin m. bulbocavernosuksen paisuvaisessa, mikä johti merkittävään virtsatieobstruktioon sekä virtsaputken inflammaatioon ja verenvuotoon sen luumeniin. Muutokset johtivat uroshiirillä varhaiseen kuolemaan.

Lisääntymistoksisuus
Kehitystoksisuutta ja lisääntymistoksisuutta arvioitiin hiirillä tehdyissä tutkimuksissa. Uroshiirten hedelmällisyys ei muuttunut, kun annos oli enintään 40 mg/kg/vrk (eli 22‑kertainen verrattuna ihmisellä todettavaan vapaan lääkeaineen AUC-arvoon käytettäessä ihmiselle suositeltua enimmäisannosta). Naaraiden parittelukyky ja hedelmällisyys eivät huonontuneet, kun annos oli enintään 75 mg/kg/vrk, mutta tällä annostasolla todettiin korjautuvana vaikutuksena elävien sikiöiden määrän pienenemistä; lisääntymiskykyyn kohdistuvien vaikutusten kohdalla annos, joka ei aiheuttanut havaittavaa haittavaikutusta (no observed adverse effect level, NOAEL), oli 5 mg/kg/vrk (eli noin 3,5‑kertainen verrattuna ihmisellä todettavaan vapaan lääkeaineen AUC-arvoon käytettäessä ihmiselle suositeltua enimmäisannosta). Hoitoon liittyvää ulkoisten epämuodostumien (avoimet silmät, suulakihalkio) ilmaantuvuuden suurenemista, johon ei liittynyt emoon kohdistuvaa toksisuutta, ilmoitettiin alkioiden ja sikiöiden kehitystä koskeneissa tutkimuksissa annoksilla, jotka olivat > 5 mg/kg/vrk, sekä pre- ja postnataalista kehitystä koskeneessa tutkimuksessa annoksilla, jotka olivat ≥ 1 mg/kg/vrk (eli 0,4‑kertaisia verrattuna ihmisellä todettavaan vapaan lääkeaineen C_max-arvoon käytettäessä ihmiselle suositeltua enimmäisannosta). Näissä tutkimuksissa annoksilla, jotka eivät olleet toksisia emolle, todettuja muita hoitoon liittyviä vaikutuksia olivat alkiokuolemat ja sikiöiden painon pieneneminen annoksilla, jotka olivat ≥ 25 mg/kg/vrk (eli 22‑kertaisia verrattuna ihmisellä todettavaan vapaan lääkeaineen AUC-arvoon käytettäessä ihmiselle suositeltua enimmäisannosta), sekä poikasten postnataalisen kasvun hidastuminen ja vieroitusiässä pupillien supistumisen kriteerin täyttävien poikasten pienentynyt määrä annoksella 15 mg/kg/vrk (eli 3,6‑kertaisella annoksella verrattuna ihmisellä todettavaan vapaan lääkeaineen C_max-arvoon käytettäessä ihmiselle suositeltua enimmäisannosta). Selumetinibi ja sen aktiivinen metaboliitti erittyivät imettävien hiirten maitoon, jossa niiden pitoisuudet olivat suunnilleen samat kuin plasmassa.

Kapselin sisältö:
Tokofersolaani (E-vitamiinipolyetyleeniglykolisuksinaatti/D-α-tokoferyylipolyetyleeniglykolisuksinaatti).

Kapselin kuori
Koselugo 10 mg kovat kapselit
Hypromelloosi (E464)
Karrageeni (E407)
Kaliumkloridi (E508)
Titaanidioksidi (E171)
Karnaubavaha (E903)

Koselugo 25 mg kovat kapselit
Hypromelloosi (E464)
Karrageeni (E407)
Kaliumkloridi (E508)
Titaanidioksidi (E171)
Indigokarmiinialumiinilakka (E132)
Keltainen rautaoksidi (E172)
Karnaubavaha (E903)
Maissitärkkelys

Painoväri
Koselugo 10 mg kovat kapselit
Shellakkakiille, tavanomainen (E904)
Musta rautaoksidi (E172)
Propyleeniglykoli (E1520)
Ammoniumhydroksidi (E527)

Koselugo 25 mg kovat kapselit
Punainen rautaoksidi (E172)
Keltainen rautaoksidi (E172)
Indigokarmiinialumiinilakka (E132)
Karnaubavaha (E903)
Shellakka, tavanomainen (E904)
Glyseryylimono-oleaatti

Ei oleellinen.

3 vuotta

Säilytä alle 30 °C.
Säilytä alkuperäisessä purkissa. Herkkä kosteudelle ja valolle.
Pidä purkki tiiviisti suljettuna.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

KOSELUGO kapseli, kova
10 mg 60 kpl (6023,89 €)
25 mg 60 kpl (14750,81 €)

PF-selosteen tieto

Koselugo 10 mg kovat kapselit
Suurtiheyspolyeteenistä (HDPE) valmistettu muovipurkki, jossa on valkoinen, polypropeenista valmistettu turvasuljin.

Koselugo 25 mg kovat kapselit
Suurtiheyspolyeteenistä (HDPE) valmistettu muovipurkki, jossa on sininen, polypropeenista valmistettu turvasuljin.

Yksi purkki sisältää 60 kovaa kapselia ja silikageelikuivausainetta. Yksi pahvikotelo sisältää yhden purkin.

Valmisteen kuvaus:

Koselugo 10 mg kovat kapselit
Valkoinen tai luonnonvalkoinen, läpinäkymätön koon 4 (noin 14 mm x 5 mm) kova kapseli, jonka keskelle on merkitty mustalla painovärillä tekstiraita ”SEL 10”.

Koselugo 25 mg kovat kapselit
Sininen, läpinäkymätön koon 4 (noin 14 mm x 5 mm) kova kapseli, jonka keskelle on merkitty mustalla painovärillä tekstiraita ”SEL 25”.

Potilaille on kerrottava, ettei kuivausainetta saa poistaa purkista.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

KOSELUGO kapseli, kova
10 mg 60 kpl
25 mg 60 kpl

• Ei korvausta.

L01EE04

19.10.2023