VOSEVI tabletti, kalvopäällysteinen 400/100/100 mg

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 400 mg sofosbuviiria, 100 mg velpatasviiria ja 100 mg voksilapreviiria.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 111 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti.

Vosevi on tarkoitettu kroonisen hepatiitti C ‑viruksen (HCV) aiheuttaman infektion hoitoon vähintään 12-vuotiaille ja vähintään 30 kg:n painoisille potilaille (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Hoidon aloittavan ja seurannasta vastaavan lääkärin on oltava perehtynyt hepatiitti C -infektion hoitoon.

Vosevi-hoidon aloittaa ja hoitoa valvoo HCV‑infektiopotilaiden hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus
Suositeltu Vosevi-annos vähintään 12-vuotiaille ja vähintään 30 kg:n painoisille potilaille on yksi 400 mg/100 mg/100 mg:n tabletti tai kaksi 200 mg/50 mg/50 mg:n tablettia suun kautta kerran vuorokaudessa aterian yhteydessä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Kaikkia HCV-genotyyppejä koskevat suositellut hoidon kestoajat on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1: Suositellut Vosevi-hoidon kestoajat kaikille HCV-genotyypeille vähintään 12-vuotiaille ja vähintään 30 kg:n painoisille potilaille

DAA: direct-acting antiviral, virukseen vaikuttava lääkeaine
* Kliinisissä tutkimuksissa virukseen vaikuttavaa lääkehoitoa aiemmin saaneet potilaat saivat yhdistelmähoitoja, jotka sisälsivät joitakin seuraavista: daklatasviiri, dasabuviiri, elbasviiri, gratsopreviiri, ledipasviiri, ombitasviiri, paritapreviiri, sofosbuviiri, velpatasviiri, voksilapreviiri (annettiin sofosbuviirin ja velpatasviirin kanssa alle 12 viikon ajan).

Unohtunut annos
Jos Vosevi-annos jää ottamatta eikä normaalista ottamisajankohdasta ole kulunut yli 18 tuntia, potilasta kehotetaan ottamaan tabletti/tabletit mahdollisimman pian ja sitten seuraava annos normaaliin aikaan. Jos normaalista ajankohdasta on kulunut yli 18 tuntia, potilasta kehotetaan odottamaan ja ottamaan seuraava Vosevi-annos normaaliin aikaan. Potilasta on kehotettava olemaan ottamatta kaksinkertaista Vosevi-annosta.

Potilaita on ohjeistettava ottamaan ylimääräinen Vosevi-annos, jos 4 tunnin kuluessa annoksen ottamisesta ilmenee oksentelua. Jos oksentelua ilmenee yli 4 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta, ylimääräinen Vosevi-annos ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Iäkkäät
Annoksen muuttaminen iäkkäillä potilailla ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Vosevi-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta.

Turvallisuutta koskevia tietoja on vain vähän potilaista, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) tai hemodialyysiä vaativa loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD). Vosevi-valmisteen käyttöä potilaille, joilla on dialyysiä vaativa ESDR, ei ole tutkittu. Vosevi-valmistetta voidaan käyttää tällaisille potilaille annosta muuttamatta, kun muita sopivia hoitovaihtoehtoja ei ole käytettävissä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Vosevi-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (Child‑Pugh-Turcotte [CPT] ‑luokka A). Vosevi-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (CPT ‑luokka B tai C) (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Vosevi-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 12 vuoden ikäisten ja alle 30 kg painavien lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa
Suun kautta.

Potilasta on neuvottava nielemään tabletti/tabletit kokonaisena aterian yhteydessä (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kitkerän maun vuoksi suositellaan, että kalvopäällysteistä tablettia ei pureskella tai murskata.

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Samanaikainen käyttö lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat voimakkaita P‑glykoproteiinin (P‑gp:n) indusoreja ja/tai voimakkaita sytokromi P₄₅₀:n (CYP:n) indusoreja (esim. karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini ja mäkikuisma) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Samanaikainen käyttö rosuvastatiinin tai dabigatraanieteksilaatin kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Samanaikainen käyttö etinyyliestradiolia sisältävien lääkevalmisteiden, kuten yhdistelmäehkäisytablettien, ehkäisyrenkaiden tai ehkäisylaastareiden, kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Vaikea bradykardia ja sydämen johtumishäiriö

Vaikeita, hengenvaarallisia bradykardia- ja johtumishäiriötapauksia on havaittu, kun sofosbuviiria sisältäviä hoitoja käytetään yhdessä amiodaronin kanssa. Bradykardia on yleensä ilmennyt tuntien tai päivien kuluessa, mutta on havaittu tapauksia, joissa oireiden alkamiseen on kulunut pidempi aika, useimmiten enintään kaksi viikkoa HCV-hoidon aloittamisesta.

Amiodaronia saa käyttää Vosevi-hoitoa saaville potilaille vain silloin, kun potilaat eivät siedä muita rytmihäiriölääkkeitä tai kun ne ovat vasta-aiheisia.

Jos amiodaronin samanaikaista käyttöä pidetään tarpeellisena, on suositeltavaa, että potilaan sydämen toimintaa seurataan sairaalaosastolla samanaikaisen annon ensimmäisten 48 tunnin ajan. Tämän jälkeen potilaan sykettä seurataan päivittäin joko avohoidossa tai omaseurantana vähintään kahden ensimmäisen hoitoviikon ajan.

Amiodaronin pitkän puoliintumisajan vuoksi edellä kuvattu sydämen toiminnan seuranta on tarpeen myös potilaille, jotka ovat lopettaneet amiodaronihoidon muutamien viimeksi kuluneiden kuukausien aikana ja joille on tarkoitus aloittaa Vosevi-hoito.

Kaikkia potilaita, jotka käyttävät samanaikaisesti tai ovat äskettäin käyttäneet amiodaronia, on varoitettava bradykardian ja sydämen johtumishäiriöiden oireista, ja heitä on kehotettava hakeutumaan välittömästi lääkäriin, jos näitä oireita ilmenee.

Samanaikainen HCV‑ ja HBV‑infektio

Tällä hetkellä ei ole tietoja Vosevi-valmisteen käytöstä potilaille, joilla on samanaikainen HCV- ja HBV- (hepatiitti B ‑virus) infektio. Tapauksia HBV-infektion uudelleen aktivoitumisesta, osa niistä kuolemaan johtaneita, on raportoitu virukseen vaikuttavan lääkehoidon aikana tai sen jälkeen. HBV-seulonta on tehtävä kaikille potilaille ennen hoidon aloittamista. Potilailla, joilla on samanaikainen HCV- ja HBV-infektio, on HBV:n uudelleen aktivoitumisen riski, ja sen vuoksi heitä on tarkkailtava ja hoidettava tämänhetkisten hoitosuositusten mukaisesti.

Munuaisten vajaatoiminta

Turvallisuutta koskevia tietoja on vain vähän potilaista, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) tai hemodialyysiä vaativa loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD). Vosevi-valmistetta voidaan käyttää tällaisille potilaille annosta muuttamatta, kun muita sopivia hoitovaihtoehtoja ei ole käytettävissä (ks. kohdat Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Vosevi-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (CPT-luokka A). Vosevi-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (CPT-luokka B tai C) (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksansiirtopotilaat

Vosevi-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole arvioitu HCV‑infektion hoidossa potilailla, joille on tehty maksansiirto. Kun määrätään Vosevi-hoito suositellun annostuksen (ks. kohta Annostus ja antotapa) mukaisesti on käytettävä apuna arvioita hoidon mahdollisista hyödyistä ja riskeistä kullekin yksittäiselle potilaalle.

Käyttö kohtalaisten P‑gp:n indusorien tai kohtalaisten CYP:n indusorien kanssa

Lääkevalmisteet, jotka ovat kohtalaisia P‑gp:n ja/tai kohtalaisia CYP:n indusoreja (esim. efavirentsi, modafiniili, okskarbatsepiini tai rifapentiini), saattavat pienentää sofosbuviirin, velpatasviirin ja/tai voksilapreviirin pitoisuuksia plasmassa, mikä johtaa Vosevi-valmisteen terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen. Tällaisten lääkevalmisteiden samanaikaista käyttöä Vosevi-valmisteen kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Käyttö voimakkaiden OATP1B:n estäjien kanssa

Lääkevalmisteet, jotka ovat voimakkaita OATP1B:n estäjiä (esim. siklosporiini), saattavat suurentaa voksilapreviirin pitoisuutta plasmassa huomattavasti, eikä tämän suurentuneen pitoisuuden turvallisuutta ole varmistettu. Voimakkaiden OATP1B:n estäjien samanaikaista käyttöä Vosevi-valmisteen kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Käyttö tiettyjen antiretroviraalisten HIV‑hoito-ohjelmien kanssa

Vosevi-valmisteen on osoitettu suurentavan tenofoviirialtistusta, kun sitä käytetään yhdessä sellaisen HIV‑hoito-ohjelman kanssa, joka sisältää tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ja jotakin farmakokinetiikan tehostajaa (ritonaviiria tai kobisistaattia). Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin turvallisuutta Vosevi-valmisteen ja farmakokineettisen tehostajan käytön yhteydessä ei ole varmistettu. Mahdolliset riskit ja hyödyt, jotka liittyvät Vosevi-valmisteen samanaikaiseen antoon elvitegraviiria, kobisistaattia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävän kiinteäannoksisen yhdistelmävalmisteen tai yhdessä tehostetun HIV‑proteaasin estäjän (esim. darunaviirin) kanssa annettavan tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa, on otettava huomioon etenkin potilailla, joilla on suurentunut munuaisten toimintahäiriön riski. Potilaita, jotka saavat Vosevi-valmistetta samanaikaisesti elvitegraviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmän tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja tehostetun HIV‑proteaasin estäjän kanssa, on tarkkailtava tenofoviiriin liittyvien haittavaikutusten varalta. Katso munuaisten toiminnan seurantaan liittyvät suositukset tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmää tai elvitegraviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmää sisältävien valmisteiden valmisteyhteenvedoista.

Käyttö diabetespotilailla

Diabetespotilaiden glukoositasapaino saattaa parantua sen jälkeen, kun hepatiitti C:tä on alettu hoitaa virukseen vaikuttavalla lääkeaineella. Tämä voi aiheuttaa symptomaattista hypoglykemiaa. Niillä diabetespotilailla, joille aloitetaan hoito virukseen vaikuttavalla lääkeaineella, glukoosipitoisuutta on seurattava tarkoin varsinkin kolmen ensimmäisen kuukauden aikana, ja heidän diabeteshoitoaan on tarvittaessa muutettava. Potilaan diabeteksen hoidosta vastaavalle lääkärille on ilmoitettava virukseen vaikuttavan lääkehoidon aloittamisesta.

Apuaineet

Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta.

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Koska Vosevi sisältää sofosbuviiria, velpatasviiria ja voksilapreviiria, kaikkia näitä yksittäisiä vaikuttavia aineita käytettäessä havaittuja yhteisvaikutuksia voi ilmetä myös Vosevi-valmistetta käytettäessä.

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Vosevi-valmisteen mahdolliset vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Velpatasviiri ja voksilapreviiri ovat lääkkeiden kuljettajaproteiinien P-gp:n, rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP), orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidin (OATP) 1B1 ja OATP1B3:n estäjiä. Vosevi-valmisteen antaminen samanaikaisesti lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat näiden kuljettajaproteiinien substraatteja, saattaa suurentaa altistusta näille lääkevalmisteille. Lääkevalmisteet, jotka ovat näiden kuljettajaproteiinien herkkiä substraatteja ja joiden suurentuneisiin pitoisuuksiin plasmassa liittyy vakavia tapahtumia, ovat vasta-aiheisia (ks. taulukko 2). Dabigatraanieteksilaatti (P‑gp-substraatti) ja rosuvastatiini (OATP1B- ja BCRP-substraatti) ovat vasta-aiheisia (ks. kohta Vasta-aiheet ja taulukko 2).

Muiden lääkevalmisteiden mahdolliset vaikutukset Vosevi-valmisteeseen

Sofosbuviiri, velpatasviiri ja voksilapreviiri ovat lääkkeiden kuljettajaproteiinien P‑gp:n ja BCRP:n substraatteja. Velpatasviiri ja voksilapreviiri ovat lääkkeiden kuljettajaproteiinien OATP1B1:n ja OATP1B3:n substraatteja. Velpatasviirin on havaittu in vitro metaboloituvan hitaasti pääasiassa CYP2B6:n, CYP2C8:n ja CYP3A4:n vaikutuksesta ja voksilapreviirin pääasiassa CYP3A4:n vaikutuksesta.

Lääkevalmisteet, jotka saattavat pienentää Vosevi-altistusta plasmassa
Lääkevalmisteet, jotka ovat voimakkaita P‑gp:n indusoreja ja/tai voimakkaita CYP2B6:n, CYP2C8:n, tai CYP3A4:n indusoreja (esim. karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini ja mäkikuisma), saattavat pienentää sofosbuviirin, velpatasviirin ja/tai voksilapreviirin pitoisuuksia plasmassa, mikä johtaa Vosevi-valmisteen terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen. Tällaisten lääkevalmisteiden käyttö Vosevi-valmisteen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet ja taulukko 2).

Lääkevalmisteet, jotka ovat kohtalaisia P‑gp:n ja/tai kohtalaisia CYP:n indusoreja (esim. efavirentsi, modafiniili, okskarbatsepiini tai rifapentiini), saattavat pienentää sofosbuviirin, velpatasviirin ja/tai voksilapreviirin pitoisuuksia plasmassa, mikä johtaa Vosevi-valmisteen terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen. Tällaisten lääkevalmisteiden samanaikaista käyttöä Vosevi-valmisteen kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja taulukko 2).

Lääkevalmisteet, jotka saattavat suurentaa Vosevi-altistusta plasmassa
Samanaikainen käyttö P‑gp:tä tai BCRP:tä estävien lääkevalmisteiden kanssa saattaa suurentaa sofosbuviirin, velpatasviirin tai voksilapreviirin pitoisuuksia plasmassa. OATP1B:tä, CYP2B6:ta, CYP2C8:aa tai CYP3A4:ää estävät lääkevalmisteet saattavat suurentaa velpatasviirin tai voksilapreviirin pitoisuuksia plasmassa. Voimakkaiden OATP1B:n estäjien (esim. siklosporiini) samanaikaista käyttöä Vosevi-lääkevalmisteen kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja taulukko 2). Vosevi-valmisteella ei odoteta olevan kliinisesti merkittäviä P‑gp:n, BCRP:n ja CYP:n estäjien kautta välittyviä yhteisvaikutuksia. Vosevi-valmistetta voidaan antaa samanaikaisesti P‑gp:n, BCRP:n ja CYP:n estäjien kanssa.

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

K-vitamiiniantagonisteja saavat potilaat

Koska maksan toiminta saattaa muuttua Vosevi-hoidon aikana, INR-arvoja on suositeltavaa seurata tarkasti.

Virukseen vaikuttavan hoidon vaikutus maksassa metaboloituviin lääkevalmisteisiin

Hepatiitti C ‑viruksen puhdistumaan liittyvät maksan toiminnan muutokset virukseen vaikuttavan hoidon aikana saattavat vaikuttaa maksassa metaboloituvien lääkevalmisteiden (esimerkiksi immunosuppressiivisten aineiden, kuten kalsineuriinin estäjien) farmakokinetiikkaan.

Potilaat, joita hoidetaan etinyyliestradiolia sisältävillä lääkevalmisteilla

Samanaikainen käyttö etinyyliestradiolia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa saattaa lisätä alaniiniaminotransferaasi (ALAT) -arvojen suurentumisen riskiä ja se on vasta-aiheinen (ks. kohta Vasta-aiheet ja taulukko 2).

Vosevi-valmisteen yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Taulukossa 2 on lueteltu vahvistetut tai mahdollisesti kliinisesti merkittävät lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset (jolloin 90 %:n luottamusväli [CI] geometrisen pienimmän neliösumman keskiarvon [geometric least‑squares mean, GLSM] suhteelle oli ennalta yhteisvaikutuksille määriteltyjen vastaavuusrajojen sisällä: "↔", yläpuolella "↑", tai alapuolella "↓"). Kuvatut lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset perustuvat tutkimuksiin, joissa on arvioitu joko sofosbuviirin, velpatasviirin ja voksilapreviirin yhdistelmää tai sen osia (sofosbuviiri, velpatasviiri ja /tai voksilapreviiri) tai ne ovat ennustettuja lääkevalmisteiden yhteisvaikutuksia, joita saattaa ilmetä Vosevi-valmisteen käytön yhteydessä. Taulukko ei ole kaikenkattava.

Taulukko 2: Vosevi-valmisteen yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

a. Tutkimuslääkevalmisteiden (yksinään tai yhdistelmänä) kanssa samanaikaisesti annettujen lääkkeiden farmakokineettisten parametrien keskimääräinen suhde (90 %:n luottamusväli). Ei vaikutusta = 1,00.
b. Kaikki yhteisvaikutustutkimukset tehtiin terveillä vapaaehtoisilla.
c. Farmakokineettisten yhteisvaikutusten puuttumisen alaraja 70 %.
d. Nämä lääkevalmisteet kuuluvat ryhmään, jossa voidaan ennustaa olevan samankaltaisia yhteisvaikutuksia.
e. Bioekvivalenssi-/vastaavuusraja 80–125 %.
f. Farmakokineettisten yhteisvaikutusten puuttumisen rajat 70–143 %.
g. Annettiin efavirentsin, emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kiinteäannoksisena yhdistelmänä.
h. Annettiin sofosbuviirin ja velpatasviirin kiinteäannoksisena yhdistelmänä.
i. Annettiin emtrisitabiinin, rilpiviriinin ja tenofoviirialafenamidin kiinteäannoksisena yhdistelmänä.
j. Annettiin emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kiinteäannoksisena yhdistelmänä.
k. Farmakokineettisten yhteisvaikutusten puuttumisen rajat 50–200 %.
l. Annettiin elvitegraviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin kiinteäannoksisena yhdistelmänä.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) sofosbuviirin, velpatasviirin, voksilapreviirin tai Vosevi-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille.

Sofosbuviiri
Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Ei ole ollut mahdollista täysin arvioida sofosbuviirilla saavutettavan altistuksen raja-arvoja rotilla verrattuna altistukseen ihmisillä käytettäessä suositeltua kliinistä annosta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Velpatasviiri
Eläinkokeissa on havaittu mahdollinen yhteys lisääntymistoksisuuteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Voksilapreviiri
Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Varmuuden vuoksi Vosevi-valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö sofosbuviiri, sen metaboliitit, velpatasviiri tai voksilapreviiri ihmisen rintamaitoon.

Olemassa olevat farmakokineettiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet sofosbuviirin metaboliittien ja velpatasviirin erittyvän rintamaitoon. Kun valmistetta annettiin imettäville rotille, poikasten plasmassa havaittiin voksilapreviiria.

Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Siksi Vosevi-valmistetta ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys

Vosevi-valmisteen vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Eläinkokeissa ei ole havaittu, että sofosbuviirilla, velpatasviirilla tai voksilapreviirilla olisi haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen.

Vosevi-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Vaiheen 2 ja 3 kliinisissä tutkimuksissa sofosbuviirin, velpatasviirin ja voksilapreviirin yhdistelmää 8 viikon ajan saaneista potilaista 0,1 % lopetti hoidon pysyvästi haittavaikutusten vuoksi. Yksikään sofosbuviirin, velpatasviirin ja voksilapreviirin yhdistelmää 12 viikon ajan saaneista potilaista ei lopettanut hoitoa pysyvästi haittavaikutusten vuoksi vaiheen 2 ja 3 kliinisissä pivotaalitutkimuksissa.

Haittavaikutustaulukko

Vosevi-valmisteen haittavaikutusten arviointi perustuu kliinisistä tutkimuksista ja markkinoille tulon jälkeisestä seurannasta saatuihin turvallisuustietoihin. Kaikki haittavaikutukset on esitetty taulukossa 3. Haittavaikutukset on esitetty alla elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Esiintymistiheydet ilmoitetaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) tai hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Taulukko 3: Vosevi-valmisteen käytön yhteydessä todetut haittavaikutukset

a. Sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmää sisältävien valmisteiden markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa todettu haittavaikutus

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Sydämen rytmihäiriöt
Vakavia bradykardia- ja sydämen johtumishäiriötapauksia on havaittu, kun sofosbuviiria sisältäviä hoitoja käytetään yhdessä amiodaronin ja/tai muiden sykettä hidastavien lääkkeiden kanssa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Ihosairaudet
Esiintymistiheys tuntematon: Stevens-Johnsonin oireyhtymä.

Poikkeavat laboratorioarvot

Kokonaisbilirubiini
Vaiheen 3 tutkimuksissa havaittiin, että kokonaisbilirubiiniarvo suureni enintään arvoon, joka oli 1,5‑kertainen normaaliin ylärajaan nähden, 4 %:lla potilaista, joilla ei ollut kirroosia, ja 10 %:lla potilaista, joilla oli kompensoitunut kirroosi, koska voksilapreviiri estää OATP1B1:tä ja OATP1B3:a. Kokonaisbilirubiinin arvot pienentyivät Vosevi-hoidon päätyttyä.

Potilaat, joilla munuaisten toiminta on heikentynyt

Sofosbuviirin turvallisuutta kiinteäannoksisena yhdistelmänä joko ledipasviirin tai velpatasviirin kanssa on tutkittu 154 potilaalla, joilla oli dialyysiä edellyttävä loppuvaiheen munuaissairaus (tutkimukset 4062 ja 4063). Tässä tutkimuksessa altistus sofosbuviirin metaboliitille GS-331007 oli 20-kertainen, mikä ylitti pitoisuudet, joilla haittavaikutuksia on havaittu prekliinisissä tutkimuksissa. Tässä niukassa kliinisiä tietoja koskevassa turvallisuusaineistossa haittatapahtumien ja kuolemien esiintyvyys ei ollut selvästi suurempi verrattuna siihen, mitä on odotettavissa ESRD-potilailla.

Pediatriset potilaat

Vosevi-valmisteen turvallisuusarviointi vähintään 12‑vuotiailla pediatrisilla potilailla perustuu tietoihin 21 potilaasta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet virukseen vaikuttavaa lääkeainetta (DAA) ja joilla oli genotyypin 1, 2, 3 tai 4 HCV‑infektio (ilman kirroosia). Heitä hoidettiin Vosevi‑valmisteella 8 viikon ajan vaiheen 2 avoimessa kliinisessä lääketutkimuksessa (tutkimus 1175). Tutkimuksessa havaitut haittavaikutukset olivat yhdenmukaisia aikuisilla tehdyissä kliinisissä Vosevi‑tutkimuksissa havaittujen haittavaikutusten kanssa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Suurimmat dokumentoidut annokset, jotka annettiin kerta-annoksina, olivat sofosbuviirilla 1 200 mg, velpatasviirilla 500 mg ja voksilapreviirilla 900 mg. Terveillä vapaaehtoisilla aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa, joissa vapaaehtoiset saivat sofosbuviiria ja velpatasviiria, ei havaittu odottamattomia vaikutuksia näillä annostasoilla, ja haittatapahtumat olivat esiintymistiheydeltään ja vaikeusasteeltaan samanlaisia kuin lumelääkeryhmissä. Voksilapreviiria 900 mg saaneilla potilailla yleisimmät haittavaikutukset olivat ripuli (34 %), pahoinvointi (17 %) ja päänsärky (9 %).

Spesifistä vastalääkettä Vosevi-valmisteen yliannostukseen ei ole saatavilla. Yliannostustapauksessa potilasta täytyy tarkkailla myrkytysoireiden varalta. Vosevi-valmisteen yliannostuksen hoitoon kuuluvat yleinen tukihoito, kuten peruselintoimintojen seuranta, ja potilaan kliinisen tilan seuranta. Hemodialyysilla voidaan tehokkaasti poistaa sofosbuviirin pääasiallista verenkierrossa olevaa metaboliittia GS‑331007:ää; tällöin erittymissuhde on 53 %. Hemodialyysi ei todennäköisesti saa aikaan velpatasviirin tai voksilapreviirin merkittävää poistumista, koska velpatasviiri ja voksilapreviiri sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, virukseen vaikuttavat lääkeaineet, ATC-koodi: J05AP56

Vaikutusmekanismi

Sofosbuviiri on HCV:n NS5B:n RNA‑riippuvaisen RNA‑polymeraasin (virusreplikaatiolle välttämätön entsyymi) pan-genotyyppinen estäjä. Sofosbuviiri on nukleotidirakenteinen aihiolääke, joka muuttuu solunsisäisessä metaboliassa farmakologisesti aktiiviseksi uridiinianalogitrifosfaatiksi (GS‑461203), jonka NS5B‑polymeraasi voi liittää HCV‑RNA:han ja joka toimii ketjun katkaisijana. Biokemiallisessa määrityksessä GS‑461203 esti HCV-genotyypeistä 1b, 2a, 3 ja 4a peräisin olleen rekombinantin NS5B:n polymeraasiaktiivisuutta. GS‑461203 ei ole ihmisen DNA- tai RNA-polymeraasien estäjä eikä mitokondriaalisen RNA-polymeraasin estäjä.

Velpatasviiri on pan-genotyyppinen hepatiitti C ‑viruksen (HCV) estäjä, jonka vaikutus kohdistuu HCV:n NS5A‑proteiiniin, joka on välttämätön virusreplikaatiossa.

Voksilapreviiri on pan-genotyyppinen HCV:n NS3/4A-proteaasin estäjä. Voksilapreviiri toimii ei-kovalenttisena, reversiibelinä NS3/4A-proteaasin estäjänä.

Antiviraalinen aktiivisuus

Sofosbuviirin, velpatasviirin ja voksilapreviirin EC₅₀‑arvot laboratoriokannoista saatuja, NS5B:n, NS5A:n ja NS3-proteaasin sekvenssejä koodaavia täysimittaisia tai kimeerisiä replikoneja kohtaan on esitetty taulukossa 4. Sofosbuviirin, velpatasviirin ja voksilapreviirin EC₅₀‑arvot kliinisiä isolaatteja kohtaan on esitetty taulukossa 5.

Taulukko 4: Sofosbuviirin, velpatasviirin ja voksilapreviirin aktiivisuus täysimittaisia tai kimeerisiä laboratorioreplikoneja vastaan

NA: tieto ei saatavilla
a. Keskiarvo useista samalla laboratorioreplikonilla tehdyistä kokeista.
b. Testaukseen käytettiin genotyypin 2b, 5a tai 6a NS5B‑geenejä kantavia stabiileja kimeerisiä 1b-replikoneja.
c. Tiedot täysimittaisten NS5A‑replikonien tai kimeeristen täysimittaisia NS5A‑geenejä kantavien NS5A‑replikonien eri kannoista, jotka sisältävät L31- tai M31‑polymorfismeja.
d. Tiedot kimeerisestä NS5A‑replikonista, joka sisältää NS5A‑aminohapot 9–184.
e. Vakaat solulinjat, jotka ilmentävät Renilla-lusiferaaseja koodaavia replikoneja.
f. Tiedot on saatu lyhytaikaisesti transfektoiduista replikoneista.

Taulukko 5: Sofosbuviirin, velpatasviirin ja voksilapreviirin aktiivisuus kliinisistä isolaateista saatuja NS5A:n, NS5B:n tai NS3-proteaasin sisältäviä transientteja replikoneja vastaan

NA = tieto ei saatavilla

40‑prosenttisella ihmisen seerumilla ei ollut vaikutusta sofosbuviirin aktiivisuuteen HCV‑virusta vastaan, mutta se vähensi velpatasviirin aktiivisuutta genotyypin 1a HCV‑replikoneja vastaan 13‑kertaisesti ja voksilapreviirin vastaavaa aktiivisuutta 6,8‑kertaisesti.

Resistenssi

Soluviljelyssä
Sofosbuviirilla NS5B-substituutio S282T valikoitui genotyyppien 1–6 replikoneissa, ja siihen liittyi 2−18-kertaisesti heikentynyt sofosbuviiriherkkyys.

Velpatasviirilla genotyyppien 1–6 replikoneissa resistenssiin liittyvät substituutiot, jotka valikoituivat vähintään kahdessa genotyypissä, olivat L31I ja Y93H. NS5A:n resistenssiin liittyvien varianttien (resistance associated variant, RAV) kohdennettu mutageneesi osoitti, että substituutioita, jotka aiheuttivat velpatasviiriherkkyyden > 100‑kertaisen heikentymisen, olivat M28G, A92K ja Y93H/N/R/W genotyypissä 1a, A92K genotyypissä 1b, C92T ja Y93H/N genotyypissä 2b, Y93H genotyypissä 3 sekä L31V ja P32A/L/Q/R genotyypissä 6. Mikään yksittäinen genotyypeillä 2a, 4a tai 5a testattu RAV-variantti ei tuottanut velpatasviiriherkkyyden > 100‑kertaista heikentymistä.

Voksilapreviirilla genotyypin 1–6 replikoneissa vähintään kahdessa genotyypissä valikoituneet resistenssiin liittyvät substituutiot olivat Q41H, A156V/T/L ja D168E/H/Y. Tunnettujen NS3-RAV-varianttien kohdennettu mutageneesi osoitti, että substituutioita, jotka aiheuttivat voksilapreviiriherkkyyden > 100-kertaisen heikentymisen, olivat A156V, A156T tai A156L genotyypeissä 1a, 1b, 2a, 3a ja 4. Mikään yksittäinen genotyypeillä 2b, 5a tai 6a testattu RAV ei tuottanut voksilapreviiriherkkyyden > 100-kertaista heikentymistä.

Sekä velpatasviirilla että voksilapreviirilla RAV-varianttien yhdistelmät saivat usein aikaan suuremman herkkyyden heikentymisen kuin yksittäiset RAV-variantit.

Ristiresistenssi soluviljelyssä
Voksilapreviiri on aktiivinen in vitro useimpia ensimmäisen sukupolven NS3/4A-proteaasin estäjille resistenssiä tuottavia NS3-RAV-variantteja vastaan. Lisäksi velpatasviiri on aktiivinen in vitro useimpia ledipasviirille ja daklatasviirille resistenssiä tuottavia NS5A-RAV-variantteja vastaan. Sofosbuviiri, velpatasviiri ja voksilapreviiri olivat täysin aktiivisia sellaisia substituutioita vastaan, jotka liittyivät resistenssiin eri vaikutusmekanismeilla toimivien virukseen vaikuttavien lääkeaineiden muille ryhmille, esim. voksilapreviiri oli täysin aktiivinen NS5A- ja NS5B‑NI‑RAV-variantteja vastaan.

Kliinisissä tutkimuksissa
Tutkimukset virukseen vaikuttavaa lääkehoitoa saaneilla aikuisilla potilailla
263 potilaasta, jotka olivat saaneet NS5A:n estäjää ja jotka saivat sofosbuviirin, velpatasviirin ja voksilapreviirin yhdistelmää 12 viikon ajan POLARIS-1-tutkimuksessa (ks. taulukko 10), seitsemän potilasta (3 %) (kahdella genotyyppi 1, neljällä genotyyppi 3 ja yhdellä genotyyppi 4) ei saavuttanut pitkäkestoista virologista vastetta (SVR12, sustained virologic response) ja soveltui resistenssianalyysiin; kuusi potilasta sai relapsin ja yhdellä vaste menetettiin, ja potilaan farmakokineettiset tiedot vastasivat hoidon noudattamatta jättämistä. Potilaalle, jonka genotyyppi oli 1a ja jonka vaste menetettiin, kehittyivät NS5A RAV -variantit L31M ja Y93H. Yhdelle potilaalle, jonka genotyyppi oli 4d ja joka sai relapsin, kehittyi NS5A RAV -variantti Y93H. Yhtään NS3:n, NS5A:n tai NS5B:n nukleosidirakenteisen estäjän (NI) RAV-varianttia ei ilmennyt viidellä muulla potilaalla, jotka saivat relapsin.

Niistä 182 potilaasta, jotka olivat saaneet virukseen vaikuttavaa lääkehoitoa ja jotka saivat sofosbuviirin, velpatasviirin ja voksilapreviirin yhdistelmää 12 viikon ajan POLARIS-4-tutkimuksessa (ks. taulukko 11), yksi potilas (1 %) sai relapsin ja soveltui resistenssianalyysiin. Tällä potilaalla, jolla oli genotyypin 1a HCV-infektio, ei ilmennyt yhtäkään NS3:n, NS5A:n tai NS5B:n NI-RAV-varianttia.

Tutkimukset aikuisilla potilailla, jotka eivät olleet saaneet virukseen vaikuttavaa lääkehoitoa
POLARIS-2-tutkimuksessa sofosbuviirin, velpatasviirin ja voksilapreviirin yhdistelmää 8 viikon ajan saaneiden hoitoryhmässä (ks. taulukko 12) yhteensä 21 potilasta 501:stä (4 %) (16:lla genotyyppi 1, kahdella genotyyppi 2, kahdella genotyyppi 4 ja yhdellä genotyyppi 5) soveltui resistenssianalyysiin relapsin vuoksi. Näistä 21 potilaasta yhdellä potilaalla todettiin virologisen epäonnistumisen yhteydessä, että virukseen olivat ilmaantuneet NS5A-RAV-variantit Q30R ja L31M. Yhdelläkään näistä 21 potilaasta ei virologisen epäonnistumisen yhteydessä todettu virukseen ilmaantuneita NS3- tai NS5B-NI-RAV-variantteja. Sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmää 12 viikon ajan saaneiden hoitoryhmässä yhteensä 3 potilasta 440:stä (1 %) (2:lla genotyyppi 1, yhdellä genotyyppi 4) soveltui resistenssianalyysiin relapsin vuoksi. Näistä 3 potilaasta yhdellä potilaalla (33 %) todettiin virologisen epäonnistumisen yhteydessä, että virukseen olivat ilmaantuneet NS5A-RAV-variantti Y93N. Yhdelläkään näistä 3 potilaasta ei todettu virukseen ilmaantuneita NS3- tai NS5B-NI-RAV-variantteja.

POLARIS-3-tutkimuksessa sofosbuviirin, velpatasviirin ja voksilapreviirin yhdistelmää 8 viikon ajan saaneiden hoitoryhmässä (ks. taulukko 14) kaksi potilasta 110:stä (2 %) (genotyyppi 3) soveltui resistenssianalyysiin relapsin vuoksi. Kummallekaan näistä potilaista ei ilmaantunut NS3-, NS5A- tai NS5B-NI-RAV-variantteja. Sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmää 12 viikon ajan saaneiden hoitoryhmässä 2 potilasta 109:stä (2 %) soveltui resistenssianalyysiin virologisen epäonnistumisen vuoksi. Kummallakin näistä potilaista todettiin virologisen epäonnistumisen yhteydessä, että virukseen oli ilmaantunut NS5A RAV Y93H -variantti. Kummallekaan näistä potilaista ei ilmaantunut NS3- tai NS5B-NI-RAV-variantteja.

Lähtötilanteen HCV:n resistenssiin liittyvien varianttien vaikutus hoitotulokseen

Tutkimukset virukseen vaikuttavaa lääkehoitoa saaneilla aikuisilla potilailla
Analyyseja suorittamalla tutkittiin yhteyttä lähtötilanteessa olemassa olleiden NS3- ja NS5A‑RAV‑varianttien ja hoitotuloksen välillä potilailla, jotka olivat aikaisemmin saaneet virukseen vaikuttavaa lääkehoitoa ja jotka saivat sofosbuviirin, velpatasviirin ja voksilapreviirin yhdistelmää 12 viikon ajan POLARIS-1- ja POLARIS-4-tutkimuksissa. Analyysien tulokset on esitetty taulukossa 6.

Taulukko 6: SVR12 virukseen vaikuttavaa lääkehoitoa saaneilla potilailla, joilla oli tai ei ollut lähtötilanteessa NS3- tai NS5A‑RAV-variantteja, tutkimuksittain

a. Potilaat, joilla NS3:n ja/tai NS5A:n geenisekvensointi epäonnistui.

SVR12 saavutettiin 18 potilaalla (95 %) 19 potilaasta, joilla oli lähtötilanteessa POLARIS‑1‑tutkimuksessa NS5B-NI-RAV-variantteja, mukaan lukien kaksi potilasta, joilla virukseen oli ilmaantunut S282T-NS5B-NI-RAV-variantti lähtötilanteen NS5A-RAV-varianttien lisäksi. POLARIS-4-tutkimuksessa yhteensä 14 potilaalla oli virukseen ilmaantunut NS5B‑NI‑RAV‑variantteja lähtötilanteessa, ja kaikki saavuttivat SVR12:n.

Tutkimukset aikuisilla potilailla, jotka eivät olleet saaneet virukseen vaikuttavaa lääkehoitoa
Analyyseja suorittamalla tutkittiin yhteyttä lähtötilanteessa olemassa olleiden NS3- ja NS5A‑RAV‑varianttien ja hoitotuloksen välillä potilailla, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet virukseen vaikuttavaa lääkehoitoa ja jotka saivat sofosbuviirin, velpatasviirin ja voksilapreviirin yhdistelmää 8 viikon ajan POLARIS-2- ja POLARIS-3-tutkimuksissa. Analyysien tulokset on esitetty taulukossa 7.

Taulukko 7: SVR12 potilailla, jotka eivät olleet saaneet virukseen vaikuttavaa lääkehoitoa ja joilla oli tai ei ollut NS3- tai NS5A-RAV-variantteja lähtötilanteessa, tutkimuksittain

a. Potilaat, joilla NS3:n ja/tai NS5A:n geenisekvensointi epäonnistui.

SVR12 saavutettiin kaikilla 39 potilaalla, joilla oli lähtötilanteessa NS5B‑NI‑RAV-variantteja POLARIS-2-tutkimuksessa, ja kahdella potilaalla kolmesta (67 %) POLARIS-3-tutkimuksessa. NS5B‑NI-RAV-varianttia S282T ei todettu yhdelläkään potilaalla POLARIS-2- ja POLARIS‑3‑tutkimuksissa. POLARIS-2-tutkimuksen genotyypin 1a potilailla SVR12:n saavuttaneiden osuus oli 87 % (53/61) tutkittavilla, joilla oli Q80K/L/R-RAV-variantteja, ja 94 % (99/105) tutkittavilla, joilla ei ollut Q80K/L/R-RAV-variantteja.

Tutkimus pediatrisilla potilailla
Lähtötilanteen NS3-, NS5A- ja NS5B-sekvenssit saatiin vaiheen 2 tutkimuksessa 21 pediatriselta 12–17-vuotiaalta potilaalta, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet virukseen vaikuttavaa lääkehoitoa. 21 potilaan joukossa todettiin lähtötilanteessa NS3 yhdellä, NS5A kymmenellä ja/tai NS5B-NI-RAV kolmella potilaalla. 8 viikkoa kestäneen Vosevi-hoidon jälkeen kaikki 21 potilasta saavuttivat SVR12-vasteen, mukaan lukien potilaat, joilla oli lähtötilanteessa NS3-, NS5A- ja/tai NS5B-NI-RAV-variantteja.

Kliininen teho

Vosevi-valmisteen (sofosbuviiri [SOF] / velpatasviiri [VEL] / voksilapreviiri [VOX]) tehoa arvioitiin neljässä vaiheen 3 tutkimuksessa genotyypin 1–6 HCV‑infektiota sairastavilla aikuisilla potilailla, joilla ei ollut kirroosia tai joilla oli kompensoitunut kirroosi. Kahdessa tutkimuksessa potilaat olivat aiemmin saaneet ja kahdessa tutkimuksessa potilaat eivät olleet aiemmin saaneet virukseen vaikuttavaa lääkehoitoa. Tuloksista on esitetty yhteenveto taulukossa 8. Kaikkien tutkimusten demografiset tiedot ja lähtötilanteen tiedot on esitetty taulukossa 9.

Taulukko 8: Vosevi-valmisteella tehdyt tutkimukset

DAA: virukseen vaikuttava lääkeaine; GT: genotyyppi; SOF: sofosbuviiri; VEL: velpatasviiri; VOX: voksilapreviiri

Taulukko 9: Tutkimuksiin POLARIS-1, POLARIS-2, POLARIS-3 ja POLARIS-4 osallistuneiden potilaiden demografiset tiedot ja lähtötilanteen ominaisuudet

Seerumin HCV-RNA-arvot mitattiin kliinisten tutkimusten aikana käyttäen COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman -HCV‑testiä (versio 2.0), jossa kvantitatiivisen määrityksen alaraja (LLOQ) oli 15 IU/ml. Ensisijainen päätetapahtuma, jolla määritettiin HCV‑infektiosta parantuneiden osuus, oli pitkäkestoinen virologinen vaste (SVR12), joka määriteltiin seuraavasti: HCV‑RNA alle LLOQ:n 12 viikon kohdalla hoidon lopettamisen jälkeen.

Kliiniset tutkimukset virukseen vaikuttavaa lääkehoitoa saaneilla potilailla
NS5A:n estäjää saaneet aikuiset (POLARIS-1)
Taulukossa 10 on esitetty POLARIS‑1-tutkimuksessa todetut SVR12-luvut HCV‑genotyyppien mukaan. POLARIS-1-tutkimukseen osallistuneiden potilaiden aiemman virukseen vaikuttavan lääkehoidon epäonnistumisen ja ensimmäisen Vosevi-annoksen välisen ajan mediaani oli 39 viikkoa (vaihteluväli: 11–299 viikkoa). Lumeryhmässä ei ollut SVR4:n saavuttaneita potilaita.

Taulukko 10: SVR12 NS5A:n estäjää saaneilla potilailla HCV‑genotyypeittäin POLARIS‑1‑tutkimuksessa*

GT = genotyyppi
* Yleisimmät aikaisemmat NS5A:n estäjät olivat ledipasviiri (LDV) (51 %), daklatasviiri (27 %) ja ombitasviiri (11 %).
a. Yksi potilas, jolla oli määrittämätön genotyyppi, saavutti SVR12:n.
b. Neljällä potilaalla oli muu genotyypin 1 alatyyppi kuin genotyyppi 1a tai 1b; kaikki neljä potilasta saavuttivat SVR12:n.
c. Farmakokineettiset tiedot sen yhden potilaan kohdalla, jolla tapahtui hoidonaikainen virologinen epäonnistuminen, vastasivat hoidon noudattamatta jättämistä.
d. Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV‑RNA oli < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa arvioinnissa.
e. "Muut"-luokkaan kuuluvat potilaat, joiden tietoja puuttui ja jotka lopettivat hoidon ennen virologista suppressiota.

Virukseen vaikuttavaa lääkehoitoa saaneet aikuiset, jotka eivät olleet saaneet NS5A:n estäjää (POLARIS-4)
Taulukossa 11 on esitetty SVR12 HCV-genotyypin ja virologisen hoitotuloksen mukaan POLARIS‑4‑tutkimuksessa. POLARIS-4-tutkimukseen osallistuneiden potilaiden aiemman virukseen vaikuttavan lääkehoidon epäonnistumisen ja ensimmäisen Vosevi-annoksen tai sofosbuviiri/velpatasviiriannoksen välisen ajan mediaani oli 76 viikkoa (vaihteluväli: 10–549 viikkoa).

Taulukko 11: SVR12 HCV-genotyypin ja virologisen hoitotuloksen mukaan POLARIS-4-tutkimuksessa

a. Suurimmalla osalla (85 %) potilaista sofosbuviiria sisältänyt aikaisempi hoito oli epäonnistunut.
b. Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV‑RNA oli < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa arvioinnissa.
c. "Muut"-luokkaan kuuluvat potilaat, joiden tietoja puuttui ja jotka lopettivat hoidon ennen virologista suppressiota.

Kliiniset tutkimukset potilailla, jotka eivät olleet saaneet virukseen vaikuttavaa lääkehoitoa
Aikuiset, jotka eivät olleet saaneet virukseen vaikuttavaa lääkehoitoa ja joilla on genotyypin 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 HCV-infektio (POLARIS-2)
Taulukossa 12 on esitetty POLARIS‑2-tutkimuksessa todetut SVR12‑luvut HCV-genotyypin ja virologisen hoitotuloksen mukaan.

Taulukko 12: SVR12 HCV‑genotyypin ja virologinen hoitotuloksen mukaan POLARIS‑2-tutkimuksessa*

* 23 % POLARIS-2-tutkimukseen osallistuneista potilaista oli saanut aikaisemmin interferonipohjaista hoitoa.
a. SOF/VEL/VOX-ryhmässä kaksi potilasta, joiden genotyyppi oli määrittämätön, saavutti SVR12:n.
b. Kahdella potilaalla oli muu genotyypin 1 alatyyppi kuin genotyyppi 1a tai genotyyppi 1b; molemmat potilaat saavuttivat SVR12:n.
c. Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV‑RNA oli < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa arvioinnissa.
d ”Muut”-luokkaan kuuluvat potilaat, joiden tietoja puuttui ja jotka lopettivat hoidon ennen virologista suppressiota.

POLARIS-2-tutkimuksessa ei osoitettu vähintään samanveroisuutta 8 viikon mittaiselle Vosevi‑hoidolle verrattuna 12 viikon mittaiseen hoitoon sofosbuviirilla ja velpatasviirilla, kun ennalta määritelty marginaali oli -5 %. Ero SVR12:ssa johtui pienempään vasteen saaneiden määrään potilailla, joilla oli genotyypin 1a infektio ja/tai kirroosi. Potilailla, joilla oli genotyypin 1 infektio mutta ei kirroosia ja joita hoidettiin Vosevi-valmisteella 8 viikon ajan, hoitotulokseen vaikuttivat seuraavat lähtötason tekijät: painoindeksi ≥ 30 kg/m², Q80K/L/R RAV-variantit, IL28B ei‑CC, HCV RNA ≥ 800 000 IU/ml. SVR12 oli 98 % potilailla, joilla oli enintään kaksi tekijää, ja 81 % potilailla, joilla oli kolme tai neljä tekijää. Taulukossa 13 on esitetty POLARIS-2-tutkimuksessa todetut SVR12-luvut HCV-genotyypeittäin ja sen mukaan, oliko potilailla kirroosi vai ei.

Taulukko 13: SVR12 HCV-genotyypin ja virologisen hoitotuloksen mukaan potilailla, jotka saivat Vosevi‑valmistetta 8 viikon ajan tutkimuksessa POLARIS-2 ja joilla oli kirroosi tai ei ollut kirroosia

a. Kaksi potilasta, joilla ei ollut kirroosia ja joiden genotyyppi oli määrittämätön, saavutti SVR12:n SOF/VEL/VOX-ryhmässä.
b. Yhdellä potilaalla, jolla ei ollut kirroosia, oli muu genotyypin 1 alatyyppi kuin genotyyppi 1a tai genotyyppi 1b; potilas saavutti SVR12:n.
c. SVR12 on 89 % genotyypin 1a potilailla, jotka oli otettu mukaan tutkimukseen yhdysvaltalaisissa tutkimuskeskuksissa, ja 97 % genotyypin 1a potilailla, jotka oli otettu mukaan tutkimukseen Yhdysvaltain ulkopuolisissa tutkimuskeskuksissa.
d. Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV‑RNA oli < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa arvioinnissa.
e. ”Muut”-luokkaan kuuluvat potilaat, joiden tietoja puuttui ja jotka lopettivat hoidon ennen virologista suppressiota.

Aikuiset, jotka eivät olleet saaneet virukseen vaikuttavaa lääkehoitoa ja joilla oli genotyypin 3 HCV‑infektio ja kompensoitunut kirroosi (POLARIS-3)
Taulukossa 14 on esitetty SVR12‑luvut ja virologiset hoitotulokset POLARIS-3-tutkimuksessa.

Taulukko 14: SVR12 ja virologiset hoitotulokset POLARIS-3-tutkimuksessa (HCV-genotyyppi 3 ja kompensoitunut kirroosi)*

* 29 % POLARIS-3-tutkimukseen osallistuneista potilaista oli saanut aikaisemmin interferonipohjaista hoitoa.
a Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV‑RNA oli < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa arvioinnissa.
b ”Muut”-luokkaan kuuluvat potilaat, joiden tietoja puuttui ja jotka lopettivat hoidon ennen virologista suppressiota.

Aikuiset, jotka olivat saaneet aiemmin sofosbuviiria ja velpatasviiria sisältävää hoitoa
12 viikon mittaista Vosevi-hoitoa arvioitiin potilailla, jotka olivat saaneet aiemmin sofosbuviiria ja velpatasviiria sisältävää hoitoa. Aiemman hoidon ja uusintahoidon välillä kuluneen ajan mediaani oli 414 päivää (vaihteluväli 198 – 1 271). Tutkimukseen otettiin mukaan 31 potilasta, joista 74 % (23/31) oli miehiä, 81 % (25/31) oli valkoihoisia, 71 %:lla (22/31) painoindeksi oli lähtötilanteessa < 30 kg/m², 48 %:lla (15/31) oli kompensoitunut kirroosi, 58 % (18/31) oli saanut aiemmin sofosbuviiria, velpatasviiria ja voksilapreviiria ja 42 % (13/31) oli saanut aiemmin sofosbuviiria ja velpatasviiria. Suurimmalla osalla potilaista oli genotyypin 1 (61 % [19/31]; 1a, 48 % [15/31]; 1b, 13 % [4/31]) tai genotyypin 3 (26 % [8/31]) HCV-infektio. SVR12:n saavuttaneiden osuus oli yhteensä 100 % (31/31).

Iäkkäät
Vosevi-valmisteella tehtyihin kliinisiin tutkimuksiin osallistui 189 vähintään 65‑vuotiasta potilasta (17 % potilaiden kokonaismäärästä vaiheen 2 ja 3 kliinisissä tutkimuksissa). Vähintään 65‑vuotiailla havaittiin kaikissa hoitoryhmissä yhtä paljon vasteita kuin alle 65‑vuotiailla.

Pediatriset potilaat
8 viikkoa kestäneen, sofosbuviirin, velpatasviirin ja voksilapreviirin yhdistelmällä annetun hoidon tehoa HCV-infektion saaneilla vähintään 12-vuotiailla pediatrisilla potilailla arvioitiin vaiheen 2 avoimessa kliinisessä lääketutkimuksessa (tutkimus 1175) 21 potilaalla, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet virukseen vaikuttavaa lääkeainetta.

Näiden 21 hoidetun potilaan iän mediaani oli 14 vuotta (vaihteluväli 12–16); 62 % potilaista oli naispuolisia, 76 % valkoihoisia, 5 % mustaihoisia, 10 % aasialaisia ja 10 % latinalaisamerikkalaisia. Keskimääräinen paino oli 54 kg (vaihteluväli 38–86 kg); keskimääräinen painoindeksi oli 20,5 kg/m² (vaihteluväli 17–32 kg/m²); ja 52 %:lla HCV‑RNA‑arvo lähtötilanteessa oli ≥ 800 000 IU/ml. Niiden potilaiden osuus, joilla oli genotyypin 1, 2, 3 tai 4 HCV oli 29 %, 19 %, 43 % ja 10 %, eikä yhdelläkään potilaalla ollut tiedetysti kirroosia. Suurin osa potilaista (76 %) oli saanut infektion vertikaalisen transmission kautta. SVR12:n saavuttaneiden osuus oli yhteensä 100 %.

Imeytyminen

Sofosbuviirin, GS‑331007:n, velpatasviirin ja voksilapreviirin farmakokineettisiä ominaisuuksia on arvioitu terveillä aikuisilla tutkimushenkilöillä ja kroonista hepatiitti C:tä sairastavilla potilailla.

Sofosbuviiri
Kun Vosevi-valmistetta annettiin suun kautta, sofosbuviiri imeytyi nopeasti ja huippupitoisuuden mediaani plasmassa havaittiin 2 tuntia annoksen antamisen jälkeen. GS‑331007:n huippupitoisuuden mediaani plasmassa havaittiin 4 tuntia annoksen antamisen jälkeen. HCV-infektiopotilailla tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella sofosbuviirin (n = 1 038) keskimääräinen vakaan tilan AUC_0‑24 oli 1 665 ng•hr/ml ja C_max oli 678 ng/ml; GS-331007:n (n = 1 593) keskimääräinen vakaan tilan AUC_0-24 oli 12 834 ng•hr/ml ja C_max oli 744 ng/ml. Sofosbuviirin ja GS-331007:n AUC_0-24 ja C_max olivat samanlaiset terveillä aikuisilla tutkimushenkilöillä ja HCV-infektiopotilailla.

Velpatasviiri
Velpatasviirin huippupitoisuuden mediaani plasmassa havaittiin 4 tuntia annoksen antamisen jälkeen. HCV-infektiopotilailla tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella velpatasviirin (n = 1 595) keskimääräinen vakaan tilan AUC_0-24 oli 4 041 ng•hr/ml ja C_max oli 311 ng/ml. Terveisiin tutkittaviin (n = 137) verrattuna velpatasviirin AUC_0-24 oli 41 % pienempi ja C_max oli 39 % pienempi HCV-infektiopotilailla.

Voksilapreviiri
Voksilapreviirin huippupitoisuuden mediaani havaittiin 4 tuntia annoksen antamisen jälkeen. HCV‑infektiopotilailla tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella voksilapreviirin (n = 1 591) keskimääräinen vakaan tilan AUC_0-24 oli 2 577 ng•hr/ml ja C_max oli 192 ng/ml. Terveisiin tutkittaviin (n = 63) verrattuna sekä voksilapreviirin AUC_0-24 ja C_max oli 260 % suurempi HCV-infektiopotilailla.

Ruoan vaikutus
Kun Vosevi-valmistetta tai sen yksittäisiä aineita yhdessä annettiin aterian yhteydessä, sofosbuviirin AUC_0-inf oli 64 % – 144 % suurempi ja C_max 9 % – 76 % suurempi, velpatasviirin AUC_0‑inf oli 40 % – 166 % suurempi ja C_max 37 % – 187 % suurempi, ja voksilapreviirin AUC_0-inf oli 112 % – 435 % suurempi ja C_max 147 % – 680 % suurempi. GS-331007:n AUC_0-inf ei muuttunut, ja sen C_max oli 19 % – 35 % pienempi, kun Vosevi-valmistetta tai sen yksittäisiä aineita yhdessä annettiin aterian yhteydessä.

Jakautuminen

Sofosbuviiri sitoutuu noin 61–65-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin, ja sitoutuminen on lääkepitoisuudesta riippumatonta välillä 1–20 μg/ml. GS‑331007:n sitoutuminen proteiineihin oli hyvin vähäistä ihmisen plasmassa. Kun terveille tutkittaville oli annettu 400 mg:n [¹⁴C]‑sofosbuviirikerta-annos, [¹⁴C]‑radioaktiivisuuden veri-plasmasuhde oli noin 0,7.

Velpatasviiri sitoutuu > 99-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin, ja sitoutuminen on lääkepitoisuudesta riippumatonta välillä 0,09–1,8 μg/ml. Kun terveille tutkittaville oli annettu 100 mg:n [¹⁴C]‑velpatasviirikerta-annos, [¹⁴C]‑radioaktiivisuuden veri-plasmasuhde vaihteli välillä 0,5−0,7.

Voksilapreviiri sitoutuu noin > 99-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin. Kun terveille tutkittaville oli annettu 100 mg:n [¹⁴C]‑voksilapreviirikerta-annos, [¹⁴C]‑radioaktiivisuuden veri‑plasmasuhde vaihteli välillä 0,5−0,8.

Biotransformaatio

Sofosbuviiri metaboloituu laajalti maksassa, jossa siitä muodostuu farmakologisesti aktiivista nukleosidianalogitrifosfaattia GS‑461203. Metabolisen aktivaation reittiin sisältyvät karboksyyliesteriosan sekventiaalinen hydrolyysi, jota katalysoi ihmisen katepsiini A (CatA) tai karboksyyliesteraasi 1 (CES1), histidiinitriadinukleotidiä sitovan proteiinin 1 (HINT1) vaikutuksesta tapahtuva fosforamidaatin lohkeaminen ja sitten fosforylaatio, joka tapahtuu pyrimidiininukleotidin biosynteesireittiä. Defosforylaation seurauksena muodostuu nukleosidirakenteinen metaboliitti, GS‑331007, jota ei voida tehokkaasti refosforyloida ja jolta puuttuu aktiivisuus HCV:ta vastaan in vitro. Suun kautta otetun 400 mg:n [¹⁴C]‑sofosbuviirikerta-annoksen antamisen jälkeen GS‑331007:n osuus systeemisestä kokonaisaltistuksesta oli > 90 %.

Velpatasviiri on ensisijaisesti CYP2B6:n, CYP2C8:n ja CYP3A4:n substraatti, jolla on hidas vaihtuvuus. 100 mg:n [¹⁴C]‑velpatasviirikerta-annoksen antamisen jälkeen suurin osa (> 98 %) plasman radioaktiivisuudesta oli metaboloitumatonta lääkettä. Ihmisen plasmasta todetut metaboliitit olivat monohydroksyloitunut ja desmetyloitunut velpatasviiri. Muuttumaton velpatasviiri on merkittävin ulosteessa havaittu yhdiste.

Voksilapreviiri on ensisijaisesti CYP3A4:n substraatti, jolla on hidas vaihtuvuus. 100 mg:n [¹⁴C]‑voksilapreviirikerta-annoksen antamisen jälkeen suurin osa (noin 91 %) plasman radioaktiivisuudesta oli metaboloitumatonta lääkettä. Ihmisen plasmasta todetut metaboliitit olivat hydrolysoitunut ja dehydrogenoitunut voksilapreviiri. Muuttumaton voksilapreviiri on merkittävin ulosteessa havaittu yhdiste.

Eliminaatio

400 mg:n [¹⁴C]‑sofosbuviirikerta-annoksen suun kautta annon jälkeen [¹⁴C]‑radioaktiivisuuden kokonaiskertymän keskiarvo oli yli 92 %, josta noin 80 % erittyi virtsaan, 14 % ulosteeseen ja 2,5 % uloshengitysilmaan. Suurin osa virtsaan erittyneestä sofosbuviirista oli GS‑331007:ää (78 %), kun taas 3,5 % erittyi sofosbuviirina. Nämä tiedot osoittavat, että munuaispuhdistuma on GS‑331007:n pääasiallinen eliminaatioreitti. Sofosbuviirin terminaalisen puoliintumisajan mediaani Vosevi‑valmisteen annon jälkeen oli 0,5 tuntia ja GS‑331007:n vastaavasti 29 tuntia.

100 mg:n [¹⁴C]‑velpatasviirikerta-annoksen suun kautta annon jälkeen [¹⁴C]‑radioaktiivisuuden kokonaiskertymän keskiarvo oli 95 %, josta noin 0,4 % erittyi virtsaan ja 94 % ulosteeseen. Muuttumaton velpatasviiri oli merkittävin ulosteessa havaittu yhdiste, jota oli keskimäärin 77 % annetusta annoksesta. Toiseksi merkittävin yhdiste oli monohydroksyloitunut velpatasviiri (5,9 %) ja sen jälkeen desmetyloitunut velpatasviiri (3,0 %). Nämä tiedot osoittavat, että metaboloitumattoman lääkkeen erittyminen sappeen on velpatasviirin pääasiallinen eliminaatioreitti. Velpatasviirin terminaalisen puoliintumisajan mediaani Vosevi-valmisteen antamisen jälkeen oli noin 17 tuntia.

100 mg:n [¹⁴C]‑voksilapreviirikerta-annoksen suun kautta annon jälkeen [¹⁴C]‑radioaktiivisuuden kokonaiskertymän keskiarvo oli 94 %; kaikki radioaktiivisuus mitattiin ulosteesta, eikä yhtään virtsasta. Muuttumaton voksilapreviiri oli merkittävin ulosteessa havaittu yhdiste, jota oli keskimäärin 40 % annetusta annoksesta. Ulosteesta tunnistettuja voksilapreviirin metaboliitteja olivat myös des[metyylisyklopropyylisulfonamidi]-voksilapreviiri (22,1 %), joka muodostuu suolistossa; dehydro‑voksilapreviiri (7,5 %); ja kaksi des-[metyylisyklopropyylisulfonamidi]-oksi-voksilapreviirin metaboliittia (5,4 % ja 3,9 %). Metaboloitumattoman lääkkeen erittyminen sappeen oli voksilapreviirin pääasiallinen eliminaatioreitti. Voksilapreviirin terminaalisen puoliintumisajan mediaani Vosevi‑valmisteen antamisen jälkeen oli noin 33 tuntia.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Sofosbuviirin ja GS‑331007:n AUC-arvot ovat lähes suhteessa annoksen suuruuteen annosalueella 200−1 200 mg. Velpatasviirin AUC suurenee enemmän kuin suhteessa annoksen suuruuteen annosalueella 5−50 mg ja vähemmän kuin suhteessa annoksen suuruuteen annosalueella 50−450 mg, mikä osoittaa, että liukoisuus rajoittaa velpatasviirin imeytymistä. Voksilapreviirin (tutkittu annettuna aterian yhteydessä) AUC suurenee enemmän kuin suhteessa annoksen suuruuteen annosalueella 100−900 mg.

Sofosbuviirin, velpatasviirin ja voksilapreviirin yhdistelmään liittyvät mahdolliset yhteisvaikutukset in vitro

Sofosbuviiri, velpatasviiri ja voksilapreviiri ovat lääkkeiden kuljettajaproteiinien P‑gp ja BCRP substraatteja, mutta GS‑331007 ei ole. Voksilapreviiri, ja vähemmässä määrin velpatasviiri, ovat myös OATP1B1:n ja OATP1B3:n substraatteja. Velpatasviirin todettiin in vitro metaboloituvan hitaasti CYP2B6:n, CYP2C8:n ja CYP3A4:n vaikutuksesta ja voksilapreviirin ensisijaisesti CYP3A4:n vaikutuksesta.

Sofosbuviiri ja GS‑331007 eivät ole lääkkeiden kuljettajaproteiinien P‑gp, BCRP, MRP2 (monilääkeresistenssiin liittyvä proteiini 2), BSEP (sappisuolapumppu), OATP1B1, OATP1B3 tai OCT1 (orgaanisten kationien kuljettajaproteiini) estäjiä, eikä GS‑331007 ole OAT1:n, OAT3:n OCT2:n tai MATE1:n (monilääke- ja toksiinipoistajaproteiini 1) estäjä. Sofosbuviiri ja GS-331007 eivät estä tai indusoi CYP‑entsyymejä tai uridiiniglukuronyylitransferaasi- (UGT‑) 1A1 ‑entsyymejä.

Velpatasviiri on lääkkeiden kuljettajaproteiinien P‑gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 ja OATP2B1 estäjä, jonka osallistuminen näihin kuljettajaproteiineihin liittyviin yhteisvaikutuksiin rajoittuu lähinnä imeytymisprosessiin. Kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla velpatasviiri ei estä maksan kuljettajaproteiineja, joita ovat BSEP, natriumin ja taurokolaatin yhteiskuljettajaproteiini (NTCP), OATP1A2 ja OCT1, munuaisten kuljettajaproteiineja, joita ovat OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 ja MATE1, tai CYP‑ tai UGT1A1‑entsyymejä.

Voksilapreviiri on lääkkeiden kuljettajaproteiinien P‑gp, BCRP, OATP1B1 ja OATP1B3 estäjä, jonka osallistuminen näihin kuljettajaproteiineihin liittyviin yhteisvaikutuksiin rajoittuu lähinnä imeytymisprosessiin. Kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla voksilapreviiri ei estä maksan kuljettajaproteiinia OCT1, munuaisten kuljettajaproteiineja OCT2:ta, OAT1:tä, OAT3:a tai MATE1:tä tai CYP- tai UGT1A1-entsyymejä.

Farmakokinetiikka erityisryhmillä

Rotu ja sukupuoli
Sofosbuviirilla, GS‑331007:lla, velpatasviirilla tai voksilapreviirilla ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä rodusta tai sukupuolesta johtuvia farmakokineettisiä eroja.

Iäkkäät
Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että analysoiduilla 18–85‑vuotiailla HCV‑infektiopotilailla iällä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta sofosbuviiri‑, GS‑331007-, velpatasviiri- tai voksilapreviirialtistukseen. Niillä 13:lla 75−84 vuoden ikäisellä potilaalla, joista oli saatavilla farmakokineettisiä tietoja, keskimääräinen altistus voksilapreviirille oli 93 % suurempi kuin 18−64 vuoden ikäisillä potilailla havaittu keskimääräinen altistus.

Munuaisten vajaatoiminta
Taulukossa 15 on yhteenveto jäljempänä kuvatuista, heikentyneen munuaisten toiminnan eri vaikeusasteiden vaikutuksista altistuksiin Vosevi-valmisteen eri aineosille verrattuna tutkittaviin, joilla munuaisten toiminta oli normaali.

Taulukko 15: Heikentyneen munuaisten toiminnan eri vaikeusasteiden vaikutukset altistukseen (AUC) sofosbuviirille, GS-331007:lle, velpatasviirille ja voksilapreviirille verrattuna tutkittaviin, joilla munuaisten toiminta oli normaali

Sofosbuviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin 400 mg:n sofosbuviirikerta-annoksen antamisen jälkeen HCV‑negatiivisilla aikuisilla potilailla, joilla oli lievä (eGFR ≥ 50 ja < 80 ml/min/1,73 m²), kohtalainen (eGFR ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m²) tai vaikea (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) munuaisten vajaatoiminta, ja potilailla, joilla on hemodialyysihoitoa edellyttävä loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD) verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaali (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²). GS‑331007 poistuu tehokkaasti hemodialyysilla ja sen poistumiskerroin on noin 53 %. Kun sofosbuviiria oli annettu 400 mg:n kerta-annos, 4 tunnin hemodialyysi poisti 18 % annetusta sofosbuviiriannoksesta.

Kun aikuisille potilaille, joilla oli HCV-infektio ja vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta, annettiin sofosbuviiria 200 mg ribaviriinin kanssa (n = 10) tai sofosbuviiria 400 mg ribaviriinin kanssa (n = 10) 24 viikon ajan tai ledipasviirin ja sofosbuviirin yhdistelmää, 90/400 mg (n = 18), 12 viikon ajan, sofosbuviirin ja GS-331007:n farmakokinetiikka oli yhdenmukaista verrattuna HCV-negatiivisiin aikuisiin potilaisiin, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta.

Velpatasviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin käyttäen 100 mg:n velpatasviirikerta-annosta HCV‑negatiivisilla aikuisilla potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR < 30 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla). Voksilapreviiri ei eliminoidu munuaisten kautta.

Voksilapreviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin myös käyttäen 100 mg:n voksilapreviirikerta-annosta HCV‑negatiivisilla aikuisilla potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR < 30 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla). Voksilapreviirin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu tutkittavilla, joilla on dialyysiä edellyttävä loppuvaiheen munuaissairaus (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Sofosbuviirin, GS-331007:n ja velpatasviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin potilailla, joilla oli HCV-infektio ja dialyysiä edellyttävä loppuvaiheen munuaissairaus ja jotka saivat 400/100 mg sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmää kerran vuorokaudessa 12 viikon ajan. Farmakokineettisiä tuloksia verrattiin sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmää koskeneissa vaiheen 2/3 tutkimuksissa saatuihin tuloksiin potilailla, joilla munuaisten toiminta ei ollut heikentynyt.

Vaikka kiinteäannoksisen yhdistelmän aiheuttamia sofosbuviiri-, GS-331007-, velpatasviiri- ja voksilapreviirialtistuksia ei arvioitu suoraan Vosevi-annoksen antamisen jälkeen aikuisilla potilailla, joilla oli HCV-infektio ja dialyysiä edellyttävä loppuvaiheen munuaissairaus, sofosbuviiri-, GS-331007- ja velpatasviirialtistusten odotetaan olevan samanlaisia kuin havaitaan sen jälkeen, kun annetaan sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmää 400/100 mg potilaille, joilla on HCV-infektio ja dialyysiä edellyttävä loppuvaiheen munuaissairaus.

Maksan vajaatoiminta
Sofosbuviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin sen jälkeen, kun sofosbuviiria oli annettu 400 mg:n annoksella 7 vuorokauden ajan aikuisille HCV‑infektiopotilaille, joilla oli kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (CPT‑luokka B tai C). Verrattuna potilaisiin, joiden maksan toiminta oli normaali, sofosbuviirin AUC_0‑24 oli 126 % suurempi (potilaat, joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta) ja 143 % suurempi (potilaat, joilla oli vaikea maksan vajaatoiminta), kun taas GS‑331007:n AUC_0‑24 oli 18 % suurempi (kohtalainen maksan vajaatoiminta) ja 9 % suurempi (vaikea maksan vajaatoiminta). Populaatiofarmakokineettinen analyysi aikuisilla HCV‑infektiopotilailla osoitti, että kirroosilla (CPT-luokka A) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta altistukseen sofosbuviirille ja GS‑331007:lle.

Velpatasviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin käyttäen 100 mg:n kerta-annosta velpatasviiria aikuisilla HCV‑negatiivisilla potilailla, joilla oli kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (CPT‑luokka B tai C). Velpatasviirialtistus plasmassa (AUC_inf) oli samanlainen potilailla, joilla oli kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta, ja verrokkitutkittavilla, joiden maksan toiminta oli normaali. Populaatiofarmakokineettinen analyysi aikuisilla HCV‑infektiopotilailla osoitti, että kirroosilla (CPT-luokka A) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta velpatasviirialtistukseen.

Voksilapreviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin käyttäen 100 mg:n kerta-annosta voksilapreviiria aikuisilla HCV‑negatiivisilla potilailla, joilla oli kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (CPT‑luokka B tai C). Verrattuna potilaisiin, joiden maksan toiminta oli normaali, voksilapreviirin AUC_inf oli 299 % suurempi potilailla, joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta, ja 500 % suurempi potilailla, joilla oli vaikea maksan vajaatoiminta. Voksilapreviirin sitoutumaton fraktio oli noin kaksi kertaa suurempi potilailla, joilla oli vaikea maksan vajaatoiminta, kuin potilailla, joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta tai normaali maksan toiminta. Populaatiofarmakokineettinen analyysi aikuisilla HCV‑infektiopotilailla osoitti, että kirroosipotilailla (CPT-luokka A) voksilapreviirialtistus oli 73 % suurempi kuin potilailla, joilla ei ollut kirroosia (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Paino
Populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan aikuisen potilaan painolla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta sofosbuviiri-, velpatasviiri- tai voksilapreviirialtistukseen.

Pediatriset potilaat
Pediatrisilla, vähintään 12-vuotiailla potilailla, jotka saivat kerran päivässä suun kautta sofosbuviirin, velpatasviirin ja voksilapreviirin yhdistelmää annoksella 400 mg/100 mg/100 mg, sofosbuviiri-, GS‑331007-, velpatasviiri- ja voksilapreviirialtistus oli verrattavissa aikuisille koituvaan altistukseen.

Vosevi-valmisteen farmakokinetiikkaa pediatrisilla alle 12-vuotiailla potilailla, joiden paino on alle 30 kg, ei ole varmistettu (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Sofosbuviiri

Sofosbuviiri ei ollut genotoksinen in vitro- tai in vivo ‑testisarjoissa, joihin kuuluivat mm. bakteerimutageenisuus, kromosomipoikkeamatesti ihmisen perifeerisen veren lymfosyyteillä ja hiiren mikrotumatesti in vivo. Rotilla ja kaneilla tehdyissä kehitystoksisuustutkimuksissa sofosbuviirilla ei havaittu teratogeenisia vaikutuksia. Sofosbuviirilla ei todettu olevan haittavaikutuksia jälkeläisten käyttäytymiseen, lisääntymiseen tai kehitykseen rotilla tehdyssä pre- ja postnataalisen kehityksen tutkimuksessa.

Sofosbuviiri ei ollut karsinogeeninen hiirillä ja rotilla tehdyissä kaksi vuotta kestäneissä karsinogeenisuustutkimuksissa GS‑331007-altistuksilla, jotka olivat jopa 17 (hiirillä) ja 10 (rotilla) kertaa suuremmat kuin altistukset ihmisellä.

Velpatasviiri

Velpatasviiri ei ollut genotoksinen in vitro- tai in vivo ‑testisarjoissa, joihin kuuluivat mm. bakteerimutageenisuus, kromosomipoikkeamatesti ihmisen perifeerisen veren lymfosyyteillä ja rotan mikrotumatesti in vivo.

Velpatasviiri ei ollut karsinogeeninen siirtogeenisillä hiirillä tehdyssä 26 viikkoa kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa altistuksilla, jotka olivat 67 kertaa suurempia kuin altistukset ihmisellä, eikä rotilla tehdyssä 2 vuotta kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa altistuksilla, jotka olivat 5 kertaa suurempia kuin altistukset ihmisellä.

Velpatasviirilla ei ollut haittavaikutuksia paritteluun tai hedelmällisyyteen. Hiirillä ja rotilla tehdyissä kehitystoksisuustutkimuksissa velpatasviirilla ei havaittu teratogeenisia vaikutuksia AUC‑altistuksilla, jotka olivat noin 23 kertaa (hiirillä) ja 4 kertaa (rotilla) suurempia kuin suositellulla kliinisellä annoksella todettu altistus ihmisellä. Mahdollinen teratogeeninen vaikutus havaittiin kuitenkin kaneilla, joilla sisäelinten epämuodostumien kokonaismäärän havaittiin suurentuneen altistuneilla eläimillä, joiden AUC-altistukset olivat korkeintaan 0,5 kertaa suurempia kuin suositellulla kliinisellä annoksella todettu altistus ihmisellä. Tämän löydöksen merkitystä ihmiselle ei tunneta. Velpatasviirilla ei todettu olevan haittavaikutuksia jälkeläisten käyttäytymiseen, lisääntymiseen tai kehitykseen rotilla tehdyssä pre- ja postnataalisen kehityksen tutkimuksissa AUC-altistuksilla, jotka olivat noin 3 kertaa suurempia kuin suositellulla kliinisellä annoksella todettu altistus ihmisellä.

Voksilapreviiri

Voksilapreviiri ei ollut genotoksinen in vitro- tai in vivo ‑testisarjoissa, joihin kuuluivat mm. bakteerimutageenisuus, kromosomipoikkeamatesti ihmisen perifeerisen veren lymfosyyteillä ja rotan mikrotumatesti in vivo.

Karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty voksilapreviirilla.

Voksilapreviirilla ei ollut haittavaikutuksia paritteluun tai hedelmällisyyteen. Rotilla ja kaneilla tehdyissä kehitystoksisuustutkimuksissa voksilapreviirilla ei havaittu teratogeenisia vaikutuksia AUC‑altistuksilla, jotka olivat noin 141 kertaa (rotilla) ja 4 kertaa (kaneilla) suurempia kuin suositellulla kliinisellä annoksella todettu altistus ihmisellä. Voksilapreviirilla ei todettu olevan haittavaikutuksia jälkeläisten käyttäytymiseen, lisääntymiseen tai kehitykseen rotilla tehdyssä pre- ja postnataalisen kehityksen tutkimuksessa AUC-altistuksilla, jotka olivat noin 238 kertaa suurempia kuin suositellulla kliinisellä annoksella todettu altistus ihmisellä.

Tabletin ydin: kolloidinen vedetön piidioksidi, kopovidoni, kroskarmelloosinatrium (E468), laktoosimonohydraatti, magnesiumstearaatti, mikrokiteinen selluloosa (E460)

Kalvopäällyste: musta rautaoksidi (E172), punainen rautaoksidi (E172), keltainen rautaoksidi (E172), makrogoli (E1521), polyvinyylialkoholi (E1203), talkki (E553b), titaanidioksidi (E171)

Ei oleellinen.

4 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle. Pidä purkki tiiviisti suljettuna.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

VOSEVI tabletti, kalvopäällysteinen
400/100/100 mg 28 kpl (19980,31 €)

PF-selosteen tieto

Suuritiheyksisestä polyeteenistä (HDPE) valmistettu purkki, jossa on lapsiturvallinen polypropeenikorkki ja joka sisältää 28 kalvopäällysteistä tablettia ja polyesterispiraalin ja silikageelikuivausainetta.

Pakkauskoko: ulkopakkaus, jossa on 28 kalvopäällysteistä tablettia (yksi purkki).

Valmisteen kuvaus:

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg kalvopäällysteiset tabletit

Beigen värinen, kapselin muotoinen, kalvopäällysteinen tabletti, kooltaan 10 mm x 20 mm, toisella puolella merkintä ”GSI” ja toisella puolella ”3”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

VOSEVI tabletti, kalvopäällysteinen
400/100/100 mg 28 kpl

• Ei korvausta.

J05AP56

30.05.2022