MYASTAD enterotablett 180 mg, 360 mg

Myastad 180 mg enterotablett

En enterotablett innehåller mykofenolatnatrium motsvarande 180 mg mykofenolsyra.

Myastad 360 mg enterotablett

En enterotablett innehåller mykofenolatnatrium motsvarande 360 mg mykofenolsyra.

Hjälpämne: En tablett innehåller 27,9 mg (1,21 mmol) natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Enterotablett.

Myastad är indicerat i kombination med ciklosporin och kortikosteroider som profylax mot akut transplantatavstötning hos vuxna patienter efter allogen njurtransplantation.

Behandling med Myastad ska inledas och pågå under ledning av läkare som är specialiserad inom organtransplantation.

Dosering

Rekommenderad dos är 720 mg två gånger dagligen (1 440 mg per dag). Denna dos av mykofenolatnatrium motsvarar 1 g mykofenolatmofetil två gånger dagligen (2 g per dag) uttryckt i mykofenolsyra (MPA)-ekvivalenter.

För ytterligare information om motsvarande terapeutiska doser av mykofenolatnatrium och mykofenolatmofetil, se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper.

Hos de novo-patienter ska behandling med Myastad börjas inom 72 timmar efter transplantationen.

Barn och ungdomar

Det finns inte tillräckligt med information om säkerhet och effekt av MPA hos barn och ungdomar. Begränsade farmakokinetiska data för barn som njurtransplanterats finns tillgängliga (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Äldre

Rekommenderad dos hos äldre är 720 mg två gånger dagligen.

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med fördröjd funktionsstart i njurtransplantatet, postoperativt, behövs ingen dosjustering (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet < 25 ml×min^-1 1,73 m^-2) ska följas noggrant och dygnsdosen av MPA får inte överstiga 1 440 mg.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig hos njurtransplanterade patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion.

Behandling under transplantatavstötning

Avstötning av njurtransplantatet leder inte till förändringar i farmakokinetiken för MPA. Avbrott i behandlingen eller dosjustering är inte nödvändig.

Administreringssätt

Oral användning

Myastad kan tas vid måltid eller mellan måltiderna. Patienter kan välja att antingen ta dosen vid måltid eller mellan måltiderna men måste sedan fortsätta med det valda alternativet (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Tabletterna får inte krossas eftersom enterohöljet då förstörs.

I de fall när det är nödvändigt att krossa tabletterna, undvik inandning av pulvret eller direktkontakt med pulvret på hud och slemhinnor. Vid sådan kontakt ska det berörda området tvättas noggrant med tvål och vatten; ögonen sköljs med rent vatten. Detta på grund av mykofenolatsyrans teratogena effekter.

Överkänslighet mot mykofenolatnatrium, mykofenolsyra eller mykofenolatmofetil eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

• Myastad får inte ges till fertila kvinnor som inte använder mycket effektiva preventivmedelsmetoder (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).
• Behandling med Myastad får inte påbörjas hos fertila kvinnor utan att ett negativt graviditetstest utesluter oavsiktlig användning under graviditet (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).
• Myastad får inte användas vid graviditet såvida det inte finns någon annan lämplig alternativ behandling för att förebygga transplantatavstötning (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).
• Myastad får inte ges till ammande kvinnor (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Patienter, som får immunsuppressiv behandling med en kombination av flera läkemedel, inkluderat MPA, har ökad risk att utveckla lymfom och andra maligniteter, särskilt på huden (se avsnitt Biverkningar). Risken tycks vara relaterad till den immunsuppressiva behandlingens intensitet och duration snarare än till användning av något specifikt preparat. För att minimera risken för hudcancer rekommenderas att begränsa sol- och UV-ljusexponering genom att bära skyddande klädsel och använda solskyddsmedel med hög skyddsfaktor.

Patienter som får MPA ska instrueras att omedelbart rapportera tecken på infektion, oväntade blåmärken, blödning eller andra tecken på benmärgssuppression.

Patienter som behandlas med immunsuppressiva läkemedel, inkluderat MPA, löper ökad risk för opportunistiska infektioner (bakteriella, svamp-, virus- och protozoiska infektioner), dödliga infektioner och sepsis (se avsnitt Biverkningar). De opportunistiska infektionerna omfattar BK-virus och associerad nefropati samt JC-virus och associerad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Dessa infektioner har ofta ett samband med en hög total immunsuppressiv belastning, och kan leda till allvarliga tillstånd eller dödlig utgång. Detta bör läkare överväga som differentialdiagnoser av immunsupprimerade patienter som har försämrad njurfunktion eller neurologiska symtom. Mykofenolsyra har en cytostatisk effekt på B- och T-lymfocyter och därför kan ökad allvarlighetsgrad av covid-19 förekomma och lämpliga kliniska åtgärder bör övervägas.

Det har förekommit rapporter med hypogammaglobulinemi och associerade återkommande infektioner hos patienter som får MPA i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel. I vissa av dessa fall har byte från MPA-derivat till ett alternativt immunsuppressivt läkemedel resulterat i normaliserade nivåer av serum-IgG. Patienter som utvecklar återkommande infektioner bör få nivån av immunglobulin i serum mätt. Vid ihållande, kliniskt relevant hypogammaglobulinemi bör lämplig klinisk åtgärd övervägas med hänsyn tagen till de potenta cytostatiska effekterna som mykofenolsyra har på T- och B-lymfocyter.

Det har förekommit rapporter med bronkiektasi hos patienter som fått MPA i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel. I vissa av dessa fall har byte från MPA-derivat till annat immunsuppressivt läkemedel resulterat i förbättring av respiratoriska symtom. Risken med bronkiektasi kan kopplas till hypogammaglobulinemi eller till en direkt effekt på lungorna.

Det har också förekommit enstaka rapporter på interstitiell lungsjukdom (se avsnitt Biverkningar). Hos patienter som utvecklar ihållande pulmonella symtom såsom hosta och dyspné rekommenderas undersökning för att upptäcka eventuell underliggande interstitiell lungsjukdom.

Reaktivering av hepatit B (HBV) eller hepatit C (HCV) har rapporterats hos patienter som behandlats med immunsuppressiva läkemedel, inklusive mykofenolsyra (MPA)-derivaten och mykofenolatmofetil (MMF). Monitorering av kliniska och laboratoriska tecken och symtom på aktiv HBV- eller HCV-infektion rekommenderas hos infekterade patienter.

Fall av ren erytrocytaplasi (Pure Red Cell Aplasia¸ PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med MPA-derivat (mykofenolatmofetil och mykofenolatnatrium inkluderat) i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel. Mekanismen för MPA-derivatinducerad PRCA är okänd. PRCA kan försvinna med dosreduktion eller om behandlingen upphör. Hos transplanterade ska förändringar i MPA-behandlingen endast ske under lämplig övervakning för att minimera risken för transplantatavstötning (se avsnitt Biverkningar).

Patienter som får MPA ska regelbundet kontrolleras med avseende på blodrubbningar (t ex neutropeni eller anemi – se avsnitt Biverkningar), vilken kan ha samband med själva mykofenolsyran, samtidig medicinering, virusinfektion eller en kombination av dessa orsaker. Patienter som behandlas med MPA ska kontrolleras med fullständigt blodstatus en gång per vecka under den första månaden, varannan vecka under andra och tredje behandlingsmånaden och därefter en gång per månad under resten av det första året. Om blodrubbning uppkommer (t ex neutropeni med absolut antal neutrofiler <1,5 x 10⁹ /l eller anemi) bör man överväga att göra ett avbrott eller avsluta behandlingen med MPA.

Patienterna bör upplysas om att vaccination, under behandling med MPA, kan vara mindre effektiv och användning av levande, försvagat vaccin ska undvikas (se avsnitt Interaktioner). Vaccination mot influensa kan vara till nytta. Förskrivare bör följa nationella riktlinjer för influensavaccination.

Eftersom MPA-derivat har satts i samband med en ökad incidens av negativa effekter i magtarmkanalen, inkluderande sällsynta fall av sår, blödningar och perforation i magtarmkanalen, ska MPA ges med försiktighet till patienter med aktiv, allvarlig sjukdom i magtarmkanalen.

Det rekommenderas att MPA inte administreras samtidigt med azatioprin eftersom samtidig administrering av dessa läkemedel inte har utvärderats.

Eftersom mykofenolsyra (som natriumsalt) och mykofenolatmofetil har olika farmakokinetiska profiler bör inte dessa läkemedel bytas ut mot eller ersätta varandra godtyckligt.

MPA har administrerats tillsammans med kortikosteroider och ciklosporin.

Det finns begränsad erfarenhet av dess användning tillsammans med induktionsterapier som t ex anti-T-lymfocytglobulin eller basiliximab. Effekt och säkerhet vid användning av MPA tillsammans med andra immunsuppressiva läkemedel (t ex takrolimus) har inte undersökts.

Samtidig administrering av MPA och läkemedel som påverkar den enterohepatiska cirkulationen, t ex kolestyramin eller aktivt kol, kan resultera i minskad systemexponering av MPA och minskad effekt.

MPA är en IMPDH-hämmare (inosinmonofosfatdehydrogenashämmare). Därför bör läkemedlet undvikas hos patienter med sällsynt ärftlig brist på hypoxantin-guanin-fosforibosyl-transferas (HGPRT) som Lesch-Nyhans och Kelley-Seegmillers syndrom.

Behandling med MPA får inte påbörjas förrän ett negativt graviditetstest har utförts. Effektiv antikonception måste användas innan behandling med MPA påbörjas, under behandling med MPA och under 6 veckor efter avslutad behandling (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Teratogena effekter

MPA är en stark human teratogen. Spontan abort (frekvens på 45 till 49 %) och medfödda missbildningar (uppskattad frekvens på 23 till 27 %) har rapporterats efter exponering för mykofenolatmofetil under graviditet. MPA är därför kontraindicerat vid graviditet såvida det inte finns någon lämplig alternativ behandling för att förebygga transplantatavstötning. Fertila kvinnliga patienter måste upplysas om riskerna och följa rekommendationerna i avsnitt Fertilitet, graviditet och amning (t.ex. preventivmetoder, graviditetstest) före, under och efter behandling med MPA. Läkare ska säkerställa att kvinnor som tar MPA förstår risken för skador på barnet, behovet av effektiva preventivmedel och behovet av att omedelbart konsultera sin läkare om det finns risk för graviditet.

Preventivmedel (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning)

På grund av robusta kliniska bevis som visar på en hög risk för missfall och medfödda missbildningar när mykofenolatmofetil används vid graviditet ska alla åtgärder vidtas för att undvika graviditet under behandling. Därför måste fertila kvinnor använda minst en tillförlitlig form av preventivmedel (se avsnitt Kontraindikationer) innan Myastad-behandlingen startar, under behandlingen och under sex veckor efter avslutad behandling, såvida inte avhållsamhet väljs som preventivmetod. Två kompletterande former av preventivmedel samtidigt är att föredra för att minska risken för misslyckad preventivmedelsanvändning och oavsiktlig graviditet.

Råd om preventivmedel för män finns i avsnitt Fertilitet, graviditet och amning.

Utbildningsmaterial

För att hjälpa patienter att undvika fetal exponering för MPA och för att tillhandahålla ytterligare viktig säkerhetsinformation ska innehavaren av godkännandet för försäljning tillhandahålla utbildningsmaterial till hälso- och sjukvårdspersonal. Utbildningsmaterialet förstärker varningarna om MPA:s teratogenicitet, ger råd om preventivmedelsanvändning innan behandlingen påbörjas samt ger vägledning om behovet av graviditetstester. Fullständig patientinformation om risken för fosterskador samt de graviditetsförebyggande åtgärderna ska ges av läkare till fertila kvinnor liksom till manliga patienter i tillämpliga fall.

Ytterligare försiktighetsåtgärder

Patienterna får inte donera blod under behandlingen eller under minst 6 veckor efter det att behandlingen med MPA upphört. Män får inte donera sperma under behandlingen och under minst 90 dagar efter det att behandlingen med MPA upphört.

Myastad 180 mg enterotabletter

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per enterotablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Myastad 360 mg enterotabletter

Detta läkemedel innehåller 27,9 mg natrium per enterotablett, motsvarande 1,4 % av WHO:s högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Följande interaktioner har rapporterats mellan mykofenolsyra och andra läkemedel:

Aciklovir och ganciklovir

Risken för benmärgssuppression hos patienter som får både MPA och aciklovir eller ganciklovir har inte studerats. Ökade nivåer av mykofenolsyraglukuronid (MPAG) och aciklovir/ganciklovir kan förväntas när aciklovir/ganciklovir och MPA administreras samtidigt, möjligen som ett resultat av kompetition om den tubulära utsöndringsvägen.

Ändringarna i MPAG:s farmakokinetik är osannolikt av klinisk betydelse hos patienter med normal njurfunktion. Vid nedsatt njurfunktion finns risk för förhöjda koncentrationer av MPAG och aciklovir/ganciklovir i plasma varför dosrekommendationerna för aciklovir/ganciklovir bör följas och patienterna noggrant bör observeras.

Gastroprotektiva läkemedel

Antacida innehållande magnesium och aluminium:

AUC och C_max för MPA har visats minska med cirka 37 % respektive 25 %, när en enstaka dos antacida innehållande magnesium och aluminium ges samtidigt med MPA. Enstaka doser av antacida innehållande magnesium och aluminium kan användas periodvis för behandling av tillfällig dyspepsi. Kontinuerlig, daglig användning av antacida innehållande magnesium och aluminium tillsammans med MPA rekommenderas inte på grund av risken för minskad exponering av MPA och reducerad effekt.

Protonpumpshämmare:

Ingen förändring i MPA:s farmakokinetik observerades hos friska frivilliga efter samtidig administrering av Myastad och pantoprazol när 40 mg getts två gånger dagligen under fyra föregående dagar. Inga data avseende andra protonpumpshämmare givna med hög dos finns tillgängliga.

Orala antikonceptionsmedel

Interaktionsstudier med mykofenolatmofetil och orala antikonceptionsmedel tyder inte på någon interaktion. Utifrån MPA:s metabola profil borde inga interaktioner förväntas mellan MPA och orala antikonceptionsmedel.

Kolestyramin och läkemedel som binder gallsyror

Försiktighet ska iakttas vid samtidig användning av läkemedel eller behandlingar som kan binda gallsyror, t ex läkemedel som eliminerar gallsyror eller aktivt kol för oralt bruk, eftersom det finns en risk för minskad exponering av MPA och att effekten av MPA kan reduceras.

Ciklosporin

Någon påverkan på farmakokinetiken av ciklosporin vid steady-state dosering av MPA kunde inte visas i studier hos stabila njurtransplanterade patienter. Det har visats att när ciklosporin ges tillsammans med mykofenolatmofetil reduceras exponeringen för mykofenolsyra. När ciklosporin ges tillsammans med mykofenolatnatrium kan koncentrationen av mykofenolsyra också minska (med cirka 20 %, enligt extrapolering från data för mykofenolatmofetil) men den exakta graden av minskning är okänd eftersom interaktionen inte har studerats. Den rekommenderade dosen av MPA förändras dock inte av denna interaktion, eftersom effektstudierna genomfördes i kombination med ciklosporin. Vid avbrytande eller utsättande av ciklosporin ska dosen MPA ånyo bedömas beroende på typ av immunsuppressiv terapi.

Takrolimus

I en kalcineurin-cross-over-studie bestämdes MPA:s farmakokinetik vid steady state hos stabila njurtransplanterade patienter vid såväl ciklosporin-behandling som vid takrolimus-behandling. Genomsnittlig AUC för MPA var 19 % högre (90 % CI: -3, +47) vid takrolimus-behandling jämfört med ciklosporin-behandling. Omvänt var genomsnittlig AUC för MPAG cirka 30 % lägre (90 % CI: 16, 42) vid takrolimus-behandling jämfört med vid ciklosporin-behandling. Dessutom fördubblades MPA:s AUC-variabilitet för enskild patient när ciklosporin-behandling ersattes med takrolimus-behandling. Läkare bör vara medvetna om denna ökning både för MPA:s AUC och variabiliteten för varje enskild patient och justering av MPA-dosen bör styras av den kliniska situationen. Noggrann klinisk övervakning bör utföras när ett byte från en kalcineurinhämmare till en annan planeras.

Levande försvagade vacciner

Levande vacciner ska inte ges till patienter med nedsatt immunförsvar. Antikroppssvaret på andra vacciner kan vara reducerat.

Fertila kvinnor

Graviditet under tiden mykofenolat används måste undvikas. Därför måste fertila kvinnor använda minst en form av tillförlitligt preventivmedel (se avsnitt Kontraindikationer) innan Myastad-behandlingen startar, under behandling och under sex veckor efter avslutad behandling, såvida inte avhållsamhet väljs som preventivmetod. Två kompletterande former av preventivmedel samtidigt är att föredra.

Graviditet

MPA är kontraindicerat under graviditet såvida det inte finns någon lämplig alternativ behandling tillgänglig för att förebygga avstötning av transplantatet. Behandlingen ska inte påbörjas utan att resultatet från ett negativt graviditetstest uppvisats för att utesluta oavsiktlig användning under graviditet.

Fertila kvinnliga patienter måste i början av behandlingen upplysas om den ökade risken för missfall och medfödda missbildningar och de måste få råd om hur graviditet förebyggs och planeras.

Innan behandling med Myastad påbörjas ska fertila kvinnor ha två negativa graviditetstest från serum eller urin med en känslighet på minst 25 mIU/ml för att utesluta att ett foster oavsiktligt exponeras för MPA. Det rekommenderas att det andra testet ska göras 8–10 dagar efter det första testet. Vid transplantation från en avliden donator, om det inte är möjligt att genomföra två tester med 8–10 dagars mellanrum innan behandlingen startar (på grund av tidpunkten för tillgång av transplantatorgan), måste ett graviditetstest göras direkt innan behandlingen startar och ett ytterligare test 8–10 dagar senare. Graviditetstester ska upprepas vid kliniskt behov (t.ex. om uppehåll av användning av preventivmedel har rapporterats). Resultaten av alla graviditetstester ska diskuteras med patienten. Patienterna ska instrueras att omedelbart kontakta sin läkare vid konstaterad graviditet.

MPA är en stark human teratogen, med ökad risk för spontanaborter och medfödda missbildningar i händelse av exponering för mykofenolat under graviditet:

• Spontana aborter har rapporterats hos 45 till 49 % av gravida kvinnor som exponerats för mykofenolatmofetil, jämfört med en rapporterad frekvens mellan 12 och 33 % hos organtransplanterade patienter som behandlats med andra immunsuppressiva medel än mykofenolatmofetil.
• Baserat på litteraturrapporter förekom missbildningar hos 23 till 27 % av levande födda barn hos kvinnor som exponerats för mykofenolatmofetil under graviditeten (jämfört med 2 till 3 % av levande födda i den totala befolkningen och cirka 4 till 5 % hos levande födda barn till organtransplanterade patienter behandlade med andra immunsuppressiva medel än mykofenolatmofetil).

Medfödda missbildningar, inklusive rapporter om multipla missbildningar, har observerats efter marknadsintroduktionen hos barn till patienter som exponerats för mykofenolatmofetil i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel under graviditeten. Följande missbildningar var de oftast rapporterade:

• öronmissbildningar (t.ex. att ytterörat är missbildat eller saknas), atresi av yttre hörselgången (mellanörat)
• missbildningar i ansiktet såsom kluven läpp, gomspalt, mikrognati och orbital hypertelorism
• ögonmissbildningar (t.ex. kolobom)
• kongenital hjärtsjukdom såsom förmaks- och kammarseptumdefekter
• missbildningar av fingrarna (t.ex. polydaktyli, syndaktyli)
• trakeoesofageala missbildningar (t.ex. esofagusatresi)
• missbildningar i nervsystemet såsom spina bifida
• missbildningar på njurarna.

Dessutom har det förekommit enstaka rapporter om följande missbildningar:

• mikroftalmi
• kongenital choroid plexus cysta
• septum pellucidum agenesi
• agenesi av olfaktoriska nerver.

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Amning

Begränsade data visar att mykofenolsyra utsöndras i bröstmjölk hos människor. På grund av risken för att mykofenolsyra kan ge upphov till allvarliga biverkningar hos ammade barn, är Myastad kontraindicerat hos ammande mödrar (se avsnitt Kontraindikationer).

Fertilitet

Inga specifika studier har utförts med MPA hos människor för att utvärdera effekt på fertilitet. I en studie sågs inga effekter på fertilitet hos hanråttor och honråttor vid doser upp till 40 mg/kg respektive 20 mg/kg (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Män

Begränsade kliniska data tyder inte på en ökad risk för missbildning eller missfall efter att fadern exponerats för mykofenolatmofetil.

Mykofenolsyra är en stark teratogen. Det är inte känt om mykofenolsyra finns i sädesvätska. Beräkningar baserade på djurdata visar att den maximala mängden mykofenolsyra som möjligen skulle kunna överföras till kvinnan är så liten att det är osannolikt att det har någon effekt. Mykofenolat har visats vara genotoxiskt i djurstudier vid koncentrationer som endast med liten marginal överskrider den terapeutiska exponeringen för människa så risken för genotoxiska effekter på spermier kan inte helt uteslutas.

Därför rekommenderas följande försiktighetsåtgärder: sexuellt aktiva manliga patienter eller deras kvinnliga partners rekommenderas att använda tillförlitliga preventivmedel under tiden den manliga patienten behandlas med mykofenolatmofetil och i minst 90 dagar efter att mykofenolatmofetil avslutats. Kvalificerad hälso- och sjukvårdspersonal ska informera fertila manliga patienter om de potentiella riskerna med att avla barn, samt diskutera dessa risker tillsammans med sådana patienter.

Inga studier av effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Verkningsmekanismen och den farmakodynamiska profilen samt rapporterade biverkningar visar att sådan effekt är osannolik.

Följande oönskade effekter omfattar biverkningar som rapporterats i kliniska studier:

Maligniteter

Patienter, som får kombinationsbehandling med immunsuppressiva läkemedel, inklusive mykofenolsyra, har ökad risk att utveckla lymfom och andra maligniteter, särskilt på huden (se avsnitt Varningar och försiktighet). Lymfoproliferativ sjukdom eller lymfom utvecklades hos 2 nytransplanterade patienter (0,9 %) och hos 2 underhållsbehandlade patienter (1,3 %) som fått MPA i upp till 1 år. Hudcancer (exklusive melanom) förekom hos 0,9 % av de nytransplanterade patienterna och hos 1,8 % av de underhållsbehandlade patienterna som fick MPA i upp till 1 år. Andra typer av maligniteter uppträdde hos 0,5 % av de nytransplanterade patienterna och hos 0,6 % av de underhållsbehandlade patienterna.

Opportunistiska infektioner

Risken för opportunistiska infektioner ökar för alla transplanterade patienter. Risken ökar med den totala immunsuppressiva belastningen (se avsnitt Varningar och försiktighet). De vanligaste opportunistiska infektionerna hos njurtransplanterade patienter, som fått MPA tillsammans med andra immunsuppressiva läkemedel i kontrollerade kliniska studier hos nytransplanterade patienter som följts i 1 år, var cytomegalovirus (CMV), candidainfektion och herpes simplex. CMV-infektion (serologi, viremi eller sjukdom) rapporterades hos 21,6 % av nytransplanterade respektive 1,9 % av underhållsbehandlade njurtransplanterade patienter.

Äldre

Äldre patienter har generellt sett en ökad risk för biverkningar på grund av immunsuppression.

Andra biverkningar

Tabell 1 nedan omfattar biverkningar som möjligen eller sannolikt är relaterade till mykofenolsyra och som rapporterats i de kontrollerade kliniska studierna på njurtransplanterade patienter som fick MPA i dosen 1 440 mg per dygn under 12 månader tillsammans med ciklosporinmikroemulsion och kortikosteroider. Tabellen följer MedDRA-databasen om klassificering av organsystem.

Biverkningarna är listade enligt följande kategorier:

Tabell 1

*händelse rapporterad från endast en patient (av 372)

Anmärkning: njurtransplanterade patienter behandlades med 1 440 mg MPA dagligen i upp till ett år. Biverkningsmönstret var likartat hos både den nytransplanterade patientpopulationen och den underhållsbehandlade patientpopulationen, men frekvensen tenderade att vara lägre hos de underhållsbehandlade patienterna.

Utslag och agranulocytos har identifierats som biverkningar från erfarenhet efter att läkemedlet börjat marknadsföras.

Ytterligare biverkningar som kan tillskrivas mykofenolsyraderivat som klasseffekt är följande:

Infektioner och infestationer

Allvarliga, ibland livshotande infektioner, inklusive meningit, infektiös endokardit, tuberkulos och atypisk mykobakteriell infektion. Fall av BK-virus-associerad nefropati och JC-virus-associerad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har rapporterats hos patienter behandlade med immunsuppressiva läkemedel, inklusive MPA-derivat (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Blodet och lymfsystemet

Neutropeni, pancytopeni.

Fall av ren erytrocytaplasi (Pure Red Cell Aplasia; PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med MPA-derivat (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Immunsystemet

Hypogammaglobulinemi har rapporterats hos patienter som får MPA-derivat i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Det har förekommit enstaka rapporter om interstitiell lungsjukdom hos patienter som behandlats med MPA-derivat i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel. Det har även förekommit rapporter om bronkiektasi vid kombination med andra immunsuppressiva läkemedel.

Graviditet, puerperium och perinatalperiod

Fall av spontanabort har rapporterats hos patienter som exponerats för MPA-derivat, framför allt under första trimestern, se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning.

Medfödda och/eller genetiska störningar

Efter marknadsintroduktionen har medfödda missbildningar observerats hos barn till patienter som under graviditeten exponerats för MPA-derivat i kombination med andra immunsuppressiva medel, se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Akut inflammatoriskt syndrom associerat med de novo-purinsynteshämmare har beskrivits av erfarenheter efter att produkten introducerades på marknaden som en paradoxal proinflammatorisk reaktion associerad till behandling med mykofenolatmofetil och mykofenolsyra som karakteriseras av feber, artralgi, artrit, muskelsmärta och förhöjda inflammatoriska markörer. Fallrapporter i litteraturen visade en snabb förbättring efter att läkemedlet sattes ut.

Undersökningar

Isolerade fall av onormal neutrofil morfologi, inklusive förvärvad Pelger-Huet-anomali, har observerats hos patienter som behandlats med mykofenolsyraderivat. Dessa förändringar är inte förknippade med försämrad neutrofil funktion. Dessa förändringar kan tyda på en ”vänsterförskjutning” (”left shift”) i mognaden av neutrofiler vid hematologiska undersökningar, vilket av misstag kan tolkas som ett tecken på infektion hos immunsupprimerade patienter såsom patienter som får MPA-derivat.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Avsiktlig och oavsiktlig överdosering med MPA har rapporterats, men alla patienter har inte fått relaterade biverkningar.

I de fall av överdosering där biverkningar rapporterats omfattas händelserna av den kända säkerhetsprofilen för klassen (huvudsakligen bloddyskrasi, sepsis…) (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Dialys kan användas för att avlägsna den inaktiva metaboliten MPAG men förväntas inte avlägsna kliniskt signifikanta mängder av mykofenolsyra, den aktiva beståndsdelen. Detta beror i hög grad på mykofenolsyras mycket höga plasmaproteinbindning, 97 %. Genom att ingripa i det enterohepatiska kretsloppet av mykofenolsyra kan gallsyrabindande resiner, som t ex kolestyramin, reducera den systemiska exponeringen för mykofenolsyra.

Farmakoterapeutisk grupp: immunsuppressiva medel, ATC-kod: L04AA06.

Mykofenolsyra är en potent, selektiv, icke-kompetitiv och reversibel hämmare av inosinmonofosfathydrogenas och hämmar därför nysyntesen av guanosinnukleotid utan att införlivas i DNA. Eftersom såväl T- som B-lymfocyter till skillnad från andra celltyper, som kan använda alternativa syntesvägar, är starkt beroende av den primära syntesvägen för puriner, har mykofenolsyra en kraftigare cytostatisk effekt på lymfocyter än på andra celler.

Absorption

Absorptionen av mykofenolatnatrium efter oral administrering är betydande. På grund av tablettens magsaftresistenta dragering var tiden till maximal mykofenolsyrakoncentration (T_max) 1,5–2 timmar. Cirka 10 % av alla farmakokinetikprofiler uppmätta på morgonen visade ett fördröjt T_max, ibland upp till flera timmar, utan någon förväntad påverkan på dygnsexponeringen av mykofenolsyra.

Hos stabila njurtransplanterade patienter, som hade ciklosporinbaserad immunsuppression, var den gastrointestinala absorptionen av mykofenolsyra 93 % och absolut biotillgänglighet 72 %. MPA:s farmakokinetik är proportionell mot dosen och linjär över det studerade dosintervallet 180 mg till 2 160 mg.

Den systemiska exponeringen (AUC) för MPA, som är den farmakokinetiska parameter som är främst relaterad till effekt, påverkades inte vid intag av 720 mg MPA tillsammans med en fettrik måltid (55 g fett, 1 000 kalorier) i jämförelse med intag under fastande betingelser. Däremot konstaterades en 33-procentig reduktion av den maximala koncentrationen av mykofenolsyra (C_max). Dessutom, hade T_lag och T_max i genomsnitt 3–5 timmars fördröjning och flera patienter hade ett T_max >15 timmar. Födoeffekter på MPA kan leda till att absorptionen överlappar mellan dosintervallen. Denna effekt har inte visats ha klinisk signifikans.

Distribution

Distributionsvolymen för mykofenolsyra vid steady state är 50 liter. Både mykofenolsyra och mykofenolsyraglukuronid har hög proteinbindningsgrad (97 % respektive 82 %). Den fria mykofenolsyrakoncentrationen kan öka då proteinbindningsställena minskar (uremi, leversvikt, hypoalbuminemi, samtidig användning av läkemedel med hög proteinbindningsgrad). Risken för oönskade effekter av mykofenolsyra kan öka under dessa förhållanden.

Metabolism

Mykofenolsyra metaboliseras huvudsakligen av glukuronyltransferas och bildar mykofenolsyras fenol(syra)glukuronid, mykofenolsyraglukuronid (MPAG). MPAG som är den huvudsakliga metaboliten av mykofenolsyra visar ingen biologisk aktivitet. Hos stabila njurtransplanterade patienter, immunsupprimerade med ciklosporin, omvandlas cirka 28 % av den orala MPA-dosen till mykofenolsyraglukuronid genom presystemisk metabolism. MPAG har en längre halveringstid än mykofenolsyra, cirka 16 timmar och dess clearance är 0,45 l/timme.

Eliminering

Halveringstiden för mykofenolsyra är ungefär 12 timmar och clearance är 8,6 l/timme. Endast försumbar mängd av mykofenolsyra återfinns i urinen (<1,0 %). Den största delen av mykofenolsyra utsöndras i urinen som mykofenolsyraglukuronid. Den mykofenolsyraglukuronid som utsöndras via gallan kan undergå dekonjugering av tarmfloran. Den mykofenolsyra som bildas vid dekonjugeringen kan sedan återabsorberas. Cirka 6–8 timmar efter dosering av MPA kan en andra koncentrationstopp av mykofenolsyra uppmätas, vilken överensstämmer med återabsorptionen av dekonjugerad mykofenolsyra. Det finns en stor variabilitet i dalvärden (C_trough) för alla mykofenolsyrapreparat, och höga dalvärden (C₀ > 10 µg/ml) har observerats på morgonen hos cirka 2 % av patienter som behandlas med MPA. I studier har man emellertid sett att AUC vid steady state (0–12 timmar), d.v.s. den totala systemiska exponeringen, uppvisar en lägre variabilitet än C_trough.

Farmakokinetik hos njurtransplanterade patienter, immunsupprimerade med ciklosporin

I tabell 2 visas medelvärden av de farmakokinetiska parametrarna för mykofenolsyra efter administrering av mykofenolatnatrium. I perioden strax efter transplantationen var mykofenolsyras AUC och C_max i genomsnitt halverade jämfört med de värden som erhölls sex månader efter transplantationen.

Tabell 2 Medelvärde och (SD) av de farmakokinetiska parametrarna för mykofenolsyra efter oral tillförsel av mykofenolatnatrium till njurtransplanterade patienter, immunsupprimerade med ciklosporin

* medianvärden

Nedsatt njurfunktion

Mykofenolsyras farmakokinetik tycks vara oförändrad i hela intervallet från normal njurfunktion till avsaknad av njurfunktion. Däremot ökade exponeringen av mykofenolsyraglukuronid med avtagande njurfunktion. Mykofenolsyraglukuronidexponeringen var ungefär 8 gånger högre vid anuri. Clearance av både mykofenolsyra och mykofenolsyraglukuronid påverkades inte av hemodialys. En signifikant ökning av fri mykofenolsyra kan också förekomma vid njursvikt. Detta kan bero på minskad plasmaproteinbindning av mykofenolsyra vid hög koncentration av urinämne i blodet.

Nedsatt leverfunktion

Hos frivilliga försökspersoner med alkoholbetingad cirros var glukuronideringen i levern av mykofenolsyra relativt opåverkad av parenkymal leversjukdom. Effekten av leversjukdom på denna process beror dock sannolikt på den specifika sjukdomen. Leversjukdom med övervägande biliär skada, som primär biliär cirros, kan ge en annan effekt.

Barn och ungdomar

Det finns endast begränsade data från användning av MPA till barn och ungdomar.

I tabell 2 ovan visas medelvärde (SD) av de farmakokinetiska parametrarna av mykofenolsyra hos stabila njurtransplanterade barn (ålder 5–16 år) som erhållit ciklosporinbaserad immunsuppression. Genomsnittligt AUC för mykofenolsyra vid dosen 450 mg/m² var lika med den som uppmättes hos vuxna som fått 720 mg MPA. Genomsnittlig skenbar clearance för mykofenolsyra var ungefär 6,7 l/timme/m² .

Kön

Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken av MPA föreligger mellan olika kön.

Äldre

Farmakokinetiken hos äldre har inte formellt studerats. Exponeringen för mykofenolsyra tycks inte variera med åldern i någon kliniskt signifikant grad.

De hematopoetiska och lymfoida systemen var de organ som primärt påverkades i de toxikologiska studierna med upprepad dosering av mykofenolatnatrium hos råttor och möss. Aplastisk, regenerativ anemi identifierades som den dosbegränsande toxiciteten hos gnagare som exponerats för mykofenolsyra. Utvärdering av myelogram visade på en markant minskning av erytroida celler (polykromatiska erytroblaster och normoblaster) och en dosberoende förstoring av mjälten samt ökad extramedullär hematopoes. Dessa effekter visade sig vid en systemisk exponeringsnivå som motsvarade eller var mindre än exponeringen vid klinisk användning vid den rekommenderade MPA-dosen på 1,44 g/dag hos njurtransplanterade patienter.

Gastrointestinala effekter observerades hos hund vid en systemisk exponering likvärdig eller lägre än den kliniska exponeringen vid rekommenderade doser.

Den prekliniska toxicitetsprofilen hos mykofenolsyra (som natriumsalt) tycks stämma överens med de biverkningar som observerats i kliniska studier hos människa, vilka därför ger säkerhetsdata som är mer relevanta för patientpopulationen (se avsnitt Biverkningar).

Tre genotoxicitetstester ( in vitro muslymfom-test, mikrokärntest i V79 kinesisk hamsterceller och in vivo mikrokärntest på musbenmärg) visade att mykofenolatsyra kan orsaka kromosomavvikelser (aberrationer). Dessa effekter kan ha sitt ursprung i den farmakodynamiska verkningsmekanismen; hämning av nukleotidsyntesen i känsliga celler. I andra in vitro-tester för att upptäcka genmutationer påvisades inte någon genotoxisk aktivitet.

Mykofenolsyra (som natriumsalt) var inte tumörframkallande hos råttor och möss. Den högsta dosen som testades i karcinogenicitetsstudier på djur gav en systemisk exponering som var cirka 0,6–5 gånger den systemiska exponering (AUC eller C_max) som observerats hos njurtransplanterade patienter vid rekommenderad klinisk dos på 1,44 g/dygn.

Mykofenolsyra (som natriumsalt) hade inte effekt på fertilitet hos hanråttor eller honråttor upp till de dosnivåer vid vilka man observerade generell toxicitet och embryotoxicitet.

I en teratologistudie utförd med mykofenolsyra (som natriumsalt) på råttor observerades missbildningar hos avkomman, inklusive anoftalmi, exencefali och umbilikalbråck vid en så låg dos som 1 mg/kg. Den systemiska exponeringen vid denna dos motsvarar 0,05 gånger klinisk exponering vid MPA-dosen 1,44 g/dag (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

I en pre- och postnatal utvecklingsstudie på råtta orsakade mykofenolsyra (som natriumsalt) förseningar i utvecklingen (onormal pupillreflex hos honor och förhudsseparation hos hanar) vid den högsta dosen 3 mg/kg. Denna dos inducerade också missbildningar. Mykofenolsyra (som natriumsalt) visade fototoxisk potential i ett in vitro 3T3 NRU fototoxicitetstest.

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Kroskarmellosnatrium (E468)

Povidon K 30 (E1201)

Talk (E553b)

Kolloidal, vattenfri kiseldioxid (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Tablettdragering

Myastad 180 mg enterotabletter:

Metakrylsyra-etylakrylatsampolymer (1:1)

Talk (E553b)

Titandioxid (E171)

Trietylcitrat (E1505)

Kolloidal, vattenfri kiseldioxid (E551)

Natriumvätekarbonat (E500)

Gul järnoxid (E172)

Indigokarmin aluminiumlack (E132)

Natriumlaurylsulfat (E487)

Myastad 360 mg enterotabletter:

Metakrylsyra-etylakrylatsampolymer (1:1)

Talk (E553b)

Titandioxid (E171)

Trietylcitrat (E1505)

Kolloidal, vattenfri kiseldioxid (E551)

Natriumvätekarbonat (E500)

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Natriumlaurylsulfat (E487)

Trycksvärta

Shellack, glasyr, delvis esterifierad (E904)

Svart järnoxid (E172)

Propylenglykol (E1520)

Ej relevant.

3 år

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

MYASTAD enterotabletti
180 mg (L:ei) 100 fol (59,07 €)
360 mg (L:ei) 100 fol (101,73 €)

PF-selosteen tieto

Tabletterna är förpackade i aluminium/aluminiumblisterförpackningar. Förpackningsstorlekarna är: 50, 100, 120 och 250 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Myastad 180 mg enterotablett

Limegrön, rund, bikonvex enterotablett med fasad kant och präglad med M1 med svart bläck på ena sidan och slät den andra sidan.

Obs.: Diametern på tabletten är 10,80 ± 0,2 mm.

Myastad 360 mg enterotablett

Persikofärgad, avlång, bikonvex enterotablett präglad med M2 med svart trycksvärta på ena sidan och slät den andra sidan.

Obs.: Tablettens längd och bredd är 17,50 ± 0,2 mm och 10,35 ± 0,2 mm.

Tabletterna ska inte krossas eftersom enterohöljet då förstörs (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Mykofenolatsyra har visats vara teratogen (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning). I de fall när det är nödvändigt att krossa tabletter, undvik inandning av pulvret eller direktkontakt med pulvret på hud och slemhinnor.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

MYASTAD enterotabletti
180 mg 100 fol
360 mg 100 fol

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Elinsiirron tai kudossiirron jälkitila (127).
• Peruskorvaus (40 %).

L04AA06

02.04.2024