ISTURISA tabletti, kalvopäällysteinen 1 mg, 5 mg, 10 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Isturisa 1 mg kalvopäällysteiset tabletit
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää osilodrostaattifosfaattia vastaten 1 mg osilodrostaattia.

Isturisa 5 mg kalvopäällysteiset tabletit
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää osilodrostaattifosfaattia vastaten 5 mg osilodrostaattia.

Isturisa 10 mg kalvopäällysteiset tabletit
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää osilodrostaattifosfaattia vastaten 10 mg osilodrostaattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).

Isturisa on tarkoitettu endogeenisen Cushingin oireyhtymän hoitoon aikuisille.

Hoidon saa aloittaa ja sitä saa valvoa endokrinologiaan tai sisätauteihin erikoistunut lääkäri, jolla on käytössään tarvittavat laitteet biokemiallisen vasteen seurantaan, sillä annosta on säädettävä potilaan hoitotarpeen mukaan kortisolipitoisuuden normalisoitumiseen perustuen.

Hoidon tulee aloittaa ja valvoa endokrinologiaan tai sisätauteihin perehtynyt lääkäri, jolla on asianmukaiset mahdollisuudet biokemiallisen vasteen seurantaan, sillä annosta on muutettava potilaan hoitotarpeita vastaavasti kortisolipitoisuuksien normalisoitumisen perusteella.

Annostus
Suositeltava aloitusannos on 2 mg osilodrostaattia kahdesti vuorokaudessa. Aasialaistaustaisten potilaiden kohdalla on suositeltavaa käyttää pienempää aloitusannosta eli 1 mg:n annosta kahdesti vuorokaudessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Annosta voidaan titrata vähitellen (aluksi suurentamalla annosta 1 mg tai 2 mg kerrallaan) yksilöllisen vasteen ja siedettävyyden perusteella ja pyrkien kortisolipitoisuuksien normaalistumiseen. On suositeltavaa seurata kortisolipitoisuuksia (esim. vuorokausivirtsan vapaata kortisolia, seerumin/plasman kortisolia) 1–2 viikon välein, kunnes riittävä kliininen vaste on saavutettu. Tämän jälkeen voidaan harkita harvempaa seurantaa kliinisen harkinnan mukaan, ellei lisäseurannalle ole tarvetta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset). Annosta ei saa suurentaa tiheämmin kuin 1–2 viikon välein, ja annosmuutosten on perustuttava kortisolimääritysten tuloksiin ja yksilölliseen kliiniseen vasteeseen.

Osilodrostaattiannosta on pienennettävä tai hoito on tauotettava tilapäisesti, jos kortisolipitoisuudet ovat viitearvojen alarajaa pienemmät, jos kortisolipitoisuudet pienenevät nopeasti viitearvojen alaosaan tai jos potilaalla on hypokortisolismiin viittaavia oireita tai löydöksiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Oireiden korjauduttua Isturisa-hoito voidaan aloittaa uudelleen pienemmällä annoksella, mikäli kortisolipitoisuudet ovat viitearvojen alarajaa suuremmat ilman glukokortikoidikorvaushoitoa. Myös muiden epäiltyjen haittavaikutusten hoito voi edellyttää annoksen tilapäistä pienentämistä tai lääkehoidon tilapäistä tauottamista milloin tahansa lääkehoidon aikana.

Kliinisissä tutkimuksissa tavanomainen ylläpitoannos vaihteli 2 mg:sta 7 mg:aan kahdesti vuorokaudessa.

Suurin suositeltava Isturisa-annos on 30 mg kahdesti vuorokaudessa.

Jos annos jää väliin, lääkemääräyksen mukainen annos otetaan seuraavana aikataulun mukaisena ottoajankohtana. Seuraavaa annosta ei saa kaksinkertaistaa.

Iäkkäät (65 vuotta täyttäneet)
Ei ole näyttöä siitä, että annosmuutokset olisivat tarpeen 65 vuotta täyttäneiden potilaiden kohdalla. Osilodrostaatin käytöstä tässä potilasryhmässä on kuitenkin niukasti tietoa, joten Isturisan käyttö tässä ikäryhmässä edellyttää varovaisuutta.

Munuaisten vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoimintapotilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka). Virtsan vapaan kortisolin pitoisuuksien tulkinta vaatii huolellisuutta, jos potilaalla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, sillä vapaan kortisolin erittyminen virtsaan vähenee. Näiden potilaiden kohdalla on harkittava muita kortisolipitoisuuksien seurantamenetelmiä.

Maksan vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä maksan vajaatoiminta (Child–Pugh‑luokka A). Jos potilaalla on keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh‑luokka B), suositeltava aloitusannos on 1 mg kahdesti vuorokaudessa. Jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh‑luokka C), suositeltava aloitusannos on 1 mg kerran vuorokaudessa iltaisin; annos titrataan aluksi tasolle 1 mg kahdesti vuorokaudessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Valmisteen käytöstä maksan vajaatoimintapotilailla on niukasti tietoa. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla lisämunuaistoimintaa on mahdollisesti seurattava tiiviimmin annostitrauksen aikana.

Pediatriset potilaat
Isturisan turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Isturisa voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Hypokortisolismi

Osilodrostaatin aikaansaama kortisolisynteesin esto on johtanut hypokortisolismiin liittyviin tapahtumiin kuten kortisolin vieroitusoireyhtymään (oireiseen kortisolipitoisuuksien pienenemiseen, jonka yhteydessä pitoisuudet ovat edelleen normaalialueen alarajaa suuremmat) ja lisämunuaisten vajaatoimintaan (kortisolipitoisuuksien pienenemiseen normaalialuetta pienemmiksi).

Kortisolipitoisuuksia on seurattava säännöllisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa), sillä hypokortisolismiin liittyviä tapahtumia voi ilmetä milloin tahansa hoidon aikana. Lisäseurantaa suositellaan etenkin tilanteissa, joissa kortisolin tarve on suurentunut, kuten fyysisen tai psyykkisen stressin yhteydessä, ja tilanteissa, joissa samanaikaisten lääkitysten muutokset saattavat vaikuttaa osilodrostaattialtistukseen (ks. kohta Yhteisvaikutukset). On suositeltavaa käyttää laboratoriomenetelmiä, jotka eivät ristireagoi merkittävästi sellaisten kortisolin esiastemolekyylien kanssa, joiden pitoisuus voi suurentua osilodrostaattihoidon aikana (esim. 11‑deoksikortisoli).

Potilaille on kerrottava hypokortisolismiin liittyvistä oireista ja löydöksistä (esim. pahoinvointi, oksentelu, uupumus, vatsakipu, ruokahaluttomuus ja heitehuimaus).

Oireisia potilaita on seurattava hypotension, hyponatremian, hyperkalemian ja/tai hypoglykemian varalta. Jos potilaalla epäillään hypokortisolismia, kortisolipitoisuudet on mitattava ja osilodrostaattiannoksen tilapäistä pienentämistä tai osilodrostaattihoidon tilapäistä tauottamista on harkittava. Tarvittaessa on aloitettava kortikosteroidikorvaushoito. Oireiden korjauduttua Isturisa-hoito voidaan aloittaa uudelleen pienemmällä annoksella, mikäli kortisolipitoisuudet ovat viitealueen alarajaa suuremmat ilman glukokortikoidikorvaushoitoa.

QTc-ajan piteneminen

QT-aikaa koskevassa perusteellisessa tutkimuksessa osilodrostaatin käyttöön liittyi annosriippuvaista QT‑ajan pitenemistä (QTcF-ajan arvioidun maksimipitenemisen keskiarvo +5,3 ms suurimmalla suositusannoksella [30 mg]). Tämä voi aiheuttaa sydämen rytmihäiriöitä (ks. kohta Farmakodynamiikka). Kliinisissä tutkimuksissa on ilmoitettu haittavaikutuksina QT-ajan pitenemistä ja kliinisesti merkittäviä EKG-löydöksiä.

EKG-tutkimus on tehtävä ennen Isturisa-hoidon aloitusta, viikon kuluessa hoidon aloittamisesta ja tämän jälkeen kliinisen tarpeen mukaan. Jos QTc-aika on yli 480 ms ennen hoitoa tai hoidon aikana, on suositeltavaa konsultoida kardiologia. Annoksen tilapäinen pienentäminen tai hoidon tauottaminen voi olla tarpeen.

Hypokalemia, hypokalsemia tai hypomagnesemia on aina korjattava ennen Isturisan antoa, ja elektrolyyttipitoisuuksia on seurattava säännöllisesti hoidon aikana.

Isturisan käyttö edellyttää varovaisuutta ja huolellista hyöty-riskiarviota, jos potilaalla on QT-ajan pitenemisen riskitekijöitä kuten seuraavia:

• synnynnäinen pitkä QT ‑oireyhtymä,
• merkittävä sydän- tai verisuonitauti (kuten kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, äskettäinen sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, pitkäkestoinen kammiotakykardia, pitkälle edennyt johtumiskatkos tai kliinisesti merkittävät bradyarytmiat) ja
• samanaikaisessa käytössä tunnetusti QT-aikaa pidentäviä lääkevalmisteita (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Tiheämpi EKG-seuranta on suositeltavaa, jos Isturisaa annetaan potilaalle, jolla on em. riskitekijöitä.

Kortikotrooppisen kasvaimen kasvu

Osilodrostaattihoidon lopettamista on harkittava, jos potilaalla ilmenee hoidon aikana magneettikuvauksella vahvistettavissa oleva kortikotrooppisen kasvaimen invaasio.

Vahvojen entsyymitoiminnan estäjien ja indusoijien samanaikainen käyttö

Varovaisuus ja tarkempi seuranta ovat aiheellisia, jos osilodrostaattihoidon aikana otetaan käyttöön tai lopetetaan samanaikaisia lääkityksiä, jotka estävät tai indusoivat voimakkaasti useiden entsyymien toimintaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Nämä lääkitykset voivat näet vaikuttaa osilodrostaattialtistukseen ja aiheuttaa haittatapahtumien riskin (altistuksen mahdollisen suurenemisen takia) tai tehon heikkenemisen (altistuksen mahdollisen pienenemisen takia).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Isturisa voi vahingoittaa sikiötä. Jos naispotilas voi tulla raskaaksi, raskauden mahdollisuus on tarkistettava ennen Isturisa-hoidon aloittamista. Näille potilaille on kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvasta riskistä ja siitä, että tehokasta ehkäisyä on käytettävä hoidon aikana ja vähintään yhden viikon ajan hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Mahdolliset farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Osilodrostaatin käyttö yhdessä muiden tunnetusti QT‑aikaan vaikuttavien hoitojen kanssa voi johtaa QT-ajan pitenemiseen potilailla, joilla tiedetään olevan sydämen rytmihäiriöitä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka). Lääkkeetöntä jaksoa on harkittava, jos potilas siirtyy muista tunnetusti QT-aikaan vaikuttavista valmisteista kuten pasireotidista tai ketokonatsolista osilodrostaattihoitoon.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset osilodrostaatin farmakokinetiikkaan

Kliinisten lääkeaineinteraktioiden mahdollisuus kuljettajaproteiinien tai yksittäisen CYP- tai UGT‑entsyymin toimintaa estävien, samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden kanssa on pieni (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Voimakkaat entsyymien estäjät

Varovaisuus on aiheellista, jos useita entsyymejä voimakkaasti estävien lääkkeiden samanaikainen käyttö aloitetaan tai lopetetaan osilodrostaattihoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Voimakkaat entsyymien indusorit

Varovaisuus on aiheellista, jos useita entsyymejä voimakkaasti indusoivien lääkkeiden (esim. rifampisiinin) samanaikainen käyttö aloitetaan tai lopetetaan osilodrostaattihoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Osilodrostaatin vaikutus muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan

Osilodrostaatti ja sen päämetaboliitti M34.5 voivat estää ja/tai indusoida useita entsyymejä ja kuljettajaproteiineja, joten yleinen varovaisuus on aiheellista, kun osilodrostaattia käytetään samanaikaisesti sellaisten entsyymien tai kuljettajaproteiinien herkkien substraattien kanssa, joiden terapeuttinen leveys on kapea. Saatavilla olevista yhteisvaikutustiedoista on yhteenveto jäljempänä (ks. myös kohta Farmakokinetiikka).

Kliiniset tutkimukset

Terveillä vapaaehtoisilla toteutetussa tutkimuksessa (n = 20), jossa annettiin 50 mg:n kerta-annos osilodrostaattia ja useita erilaisia koesubstraattilääkkeitä, osilodrostaatin todettiin olevan heikko CYP2D6- ja CYP3A4/5-toiminnan estäjä, heikko tai kohtalainen CYP2C19-toiminnan estäjä ja kohtalainen CYP1A2-toiminnan estäjä.

• CYP2D6: dekstrometorfaanin (CYP2D6:n substraatti) AUC-arvojen geometristen keskiarvojen suhde 1,5 yhdessä osilodrostaatin kanssa annettuna verrattuna pelkkään dekstrometorfaaniin.
• CYP3A4: midatsolaamin (CYP3A4:n substraatti) AUC-arvojen geometristen keskiarvojen suhde 1,5 yhdessä osilodrostaatin kanssa annettuna verrattuna pelkkään midatsolaamiin.
• CYP2C19: omepratsolin (CYP2C19:n substraatti) AUC-arvojen geometristen keskiarvojen suhde 1,9 yhdessä osilodrostaatin kanssa annettuna verrattuna pelkkään omepratsoliin. Aikariippuvaisesta estosta on kuitenkin havaittu signaali in vitro, minkä vuoksi toistuvan annon jälkeiset seuraukset ovat epäselviä. Osilodrostaatin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos samanaikaisesti käytetään herkkiä CYP2C19:n substraatteja, joiden terapeuttinen leveys on kapea.
• CYP1A2: kofeiinin (CYP1A2:n substraatti) AUC-arvojen geometristen keskiarvojen suhde 2,5 yhdessä osilodrostaatin kanssa annettuna verrattuna pelkkään kofeiiniin. Aikariippuvaisesta CYP1A2:n induktiosta on kuitenkin havaittu signaali in vitro, minkä vuoksi toistuvan annon jälkeiset seuraukset ovat epäselviä. Osilodrostaatin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos samanaikaisesti käytetään herkkiä CYP1A2:n substraatteja, joiden terapeuttinen leveys on kapea, kuten teofylliiniä tai titsanidiinia.

Terveillä vapaaehtoisilla toteutetussa tutkimuksessa (n = 24) osilodrostaatti (30 mg kahdesti vuorokaudessa 7 päivän ajan ennen 0,03 mg etinyyliestradiolia ja 0,15 mg levonorgestreelia sisältävien yhdistelmäehkäisytablettien samanaikaista käyttöä ja sitten vielä 5 päivän ajan) ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi etinyyliestradiolin AUC-arvoihin (geometristen keskiarvojen suhde: 1,03) eikä C_max-arvoihin (geometristen keskiarvojen suhde: 0,88) eikä levonorgestreelin AUC‑arvoihin (geometristen keskiarvojen suhde: 1,02). Levonorgestreelin C_max-arvo laski hieman hyväksyttävän bioekvivalenssialueen ulkopuolelle (geometristen keskiarvojen suhde: 0,86; 90 % luottamusväli: 0,737–1,00). Pidemmän induktiohoitojakson vaikutuksia ja yhteisvaikutuksia muiden hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa ei ole tutkittu (ks. myös kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys).

In vitro ‑tiedot
Osilodrostaattia ja sen päämetaboliittia M34.5-molekyyliä koskevat in vitro ‑tiedot viittaavat sekä CYP1A2‑, CYP2B6‑ ja CYP3A4/5‑toiminnan mahdolliseen estoon että induktioon, CYP2C19‑toiminnan mahdolliseen aikariippuvaiseen estoon ja CYP2E1- ja UGT1A1‑toiminnan mahdolliseen estoon. Mahdollisuutta, että osilodrostaatti voi vaikuttaa näiden entsyymien ja kuljettajaproteiinien herkkien substraattien altistukseen, ei voida sulkea pois.

Osilodrostaattia ja sen päämetaboliittia M34.5-molekyyliä koskevat in vitro ‑tiedot viittaavat OATP1B1-, OCT1-, OCT2-, OAT1-, OAT3- ja MATE1‑toiminnan mahdolliseen estoon. Mahdollisuutta, että osilodrostaatti voi vaikuttaa näiden kuljettajaproteiinien herkkien substraattien altistukseen, ei voida sulkea pois.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Prekliinisten tietojen perusteella osilodrostaatin anto raskaana olevalle naiselle voi aiheuttaa haittaa sikiölle. On suositeltavaa tehdä raskaustesti ennen hoidon aloittamista, jos potilas on nainen, joka voi tulla raskaaksi. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään yhden viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen. Jos potilas käyttää muita hormonaalisia ehkäisymenetelmiä kuin etinyyliestradiolia ja levonorgestreelia sisältäviä yhdistelmäehkäisytabletteja, on suositeltavaa käyttää lisäehkäisynä jotakin estemenetelmää (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja osilodrostaatin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Isturisaa ei pidä käyttää raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö osilodrostaatti tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon.
Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Rintaruokinta on lopetettava Isturisa‑hoidon ajaksi ja vähintään yhden viikon ajaksi hoidon jälkeen.

Hedelmällisyys

Osilodrostaatin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Eläintutkimuksissa on todettu kiimakiertoon kohdistuvia vaikutuksia ja naaraiden hedelmällisyyden heikentymistä rotilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Isturisa-valmisteella voi olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaita on varoitettava siitä, että heitehuimausta ja uupumusta voi esiintyä (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaille on kerrottava, että heidän ei pidä ajaa eikä käyttää koneita, jos näitä oireita esiintyy.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Kaikkiaan 210 potilasta, joilla on Cushingin tauti, on saanut osilodrostaattihoitoa vaiheen III avaintutkimuksissa.

Vaiheen III avaintutkimuksissa (C2301 ja C2302) Isturisa-valmisteella yleisimmin ilmoitettuja (ilmaantuvuus ≥ 10 %) haittavaikutuksia olivat lisämunuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), uupumus, turvotus, oksentelu, pahoinvointi, ruokahalun heikkeneminen, päänsärky, heitehuimaus, hypotensio, artralgia, myalgia, takykardia ja veren testosteronipitoisuuden suureneminen.

Isturisa-valmisteen turvallisuusprofiili oli yleisesti ottaen samanlainen kaikissa Cushingin taudin tyypeissä, joita tutkittiin kliinisissä tutkimuksissa.

Taulukkomuotoinen luettelo kliinisissä tutkimuksissa todetuista haittavaikutuksista

Haittavaikutukset (taulukko 1) esitetään MedDRA-elinjärjestelmäluokittain. Kunkin elinjärjestelmäluokan haittavaikutukset esitetään yleisyysjärjestyksessä yleisimmästä alkaen. Kunkin yleisyysluokan haittavaikutukset esitetään vakavuusjärjestyksessä vakavimmasta alkaen. Kunkin haittavaikutuksen kohdalla mainittava yleisyysluokka perustuu seuraavaan käytäntöön: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Taulukko 1 Haittavaikutukset

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Osilodrostaatin aiheuttamaan CYP11B1-toiminnan estoon liittyy lisämunuaisessa muodostuvien steroidien esiastemolekyylien kumuloitumista ja testosteronipitoisuuksien suurenemista. Osilodrostaatin kliinisessä tutkimuksessa naispotilaiden testosteronipitoisuuksien keskiarvot suurenivat lähtötilanteen normaalialueen yläosassa olevilta tasoilta normaalialueen ylärajan ylittäville tasoille. Pitoisuuksien suureneminen kumoutui, kun hoito keskeytettiin. Joillakin potilailla testosteronipitoisuuksien suurenemiseen liittyi lievää tai keskivaikeaa hirsutismia tai aknea.

Kliinisissä tutkimuksissa joillakin Cushingin tautia sairastaneilla, osilodrostaattihoitoa saaneilla potilailla todettiin ACTH‑arvoja, jotka olivat yli 10 kertaa normaaliarvojen ylärajan suuruiset (ks. kohta Farmakodynamiikka) ja joiden yhteydessä kortisolipitoisuudet saattoivat alittaa normaaliarvojen alarajan.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus voi johtaa vaikeaan hypokortisolismiin. Hypokortisolismiin viittaavia oireita ja löydöksiä voivat olla pahoinvointi, oksentelu, uupumus, matala verenpaine, vatsakipu, ruokahaluttomuus, heitehuimaus ja pyörtyminen.

Jos yliannostusta epäillään, Isturisa-hoito keskeytetään ja kortisolipitoisuudet määritetään, ja tarvittaessa aloitetaan kortikosteroidilisän käyttö. On mahdollisesti aiheellista seurata tiiviisti potilaan vointia (mm. QT-aikaa, verenpainetta, glukoosipitoisuuksia ja neste- ja elektrolyyttitasapainoa), kunnes potilaan tila on vakaa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Kortikosteroidiantagonistit, ATC-koodi: H02CA02

Vaikutusmekanismi

Osilodrostaatti on kortisolisynteesin estäjä. Se estää tehokkaasti 11β‑hydroksylaasia (CYP11B1) eli entsyymiä, joka vastaa kortisolin biosynteesin viimeisestä vaiheesta lisämunuaisissa.

CYP11B1-estoon liittyy esiastemolekyylien kuten 11‑deoksikortisolin kumuloitumista ja lisämunuaisten biosynteesin, mm. androgeenien biosynteesin kiihtymistä. Cushingin taudissa plasman kortisolipitoisuuden pieneneminen stimuloi myös ACTH-eritystä steroidien biosynteesiä nopeuttavan palautemekanismin kautta (ks. kohta Haittavaikutukset).

Farmakodynaamiset vaikutukset

QT-aikaa koskeneessa perusteellisessa osilodrostaattitutkimuksessa (n = 86 mies- ja naispuolista tervettä vapaaehtoista) QTcF-ajan maksimikeston erot lumelääkkeeseen verrattuna olivat 1,73 ms (90 % lv 0,15; 3,31) 10 mg:n annoksilla ja 25,38 ms (90 % lv 23,53; 27,22) hoitotason ylittävillä 150 mg:n annoksilla. Näiden tulosten interpoloinnin perusteella maksimipitenemän keskiarvo suurimpia suositusannoksia (30 mg) käytettäessä on arviolta +5,3 ms.

Kliininen teho ja turvallisuus
Osilodrostaatin tehoa ja turvallisuutta endogeenistä Cushingin oireyhtymää sairastavilla aikuispotilailla arvioitiin kahdessa vaiheen III monikeskustutkimuksessa (C2301 ja C2302).

C2301-tutkimus on satunnaistettu hoidon lopetustutkimus ja C2302-tutkimus on kaksoissokkoutettu, satunnaistettu tutkimus, jossa osilodrostaattia verrataan lumelääkkeeseen.

C2301-tutkimus

C2301-tutkimukseen kuului 26‑viikkoinen avoin, yksiryhmäinen osilodrostaattihoitovaihe ja sen jälkeen 8‑viikkoinen kaksoissokkoutettu, satunnaistettu hoidon lopetusvaihe, jossa potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko osilodrostaatti‑ tai lumehoitoa, ja tämän jälkeen 14-viikkoinen avoin osilodrostaattihoitovaihe. Potilaat, jotka saivat edelleen kliinistä hyötyä osilodrostaattihoidosta, saivat jatkaa pitkäkestoisessa jatkovaiheessa tehoa ja turvallisuutta koskevien lisätietojen keräämiseksi, kunnes viimeinen potilas oli osallistunut tutkimukseen 72 viikon ajan.

Mukaanottokriteereinä olivat Cushingin tauti (kun liiallisen ACTH:n oli vahvistettu olevan aivolisäkeperäistä) ja se, että virtsan vapaan kortisolin keskipitoisuus (mUFC, laskettiin kolmesta vuorokausivirtsasta) oli seulontavaiheessa yli 1,5 kertaa normaalialueen ylärajan (ULN) suuruinen.

Mukaan otettiin yhteensä 137 aikuispotilasta. Potilaiden ikäkeskiarvo oli 41,2 vuotta, ja valtaosa (77 %) oli naisia. Seitsemän potilasta oli täyttänyt 65 vuotta. Aiempaan hoitoon kuului aivolisäkeleikkaus 88 %:lla potilaista ja aiempi lääkehoito 75 %:lla potilaista. Lähtötilanteessa mUFC-arvojen keskiarvo oli 1006,0 nmol/24 h (7 x ULN) ja mediaani 476,4 nmol/24 h (3 x ULN) (ULN: 138 nmol/24 h). Lähtötilanteen liitännäissairauksiin kuuluivat hypertensio (67,9 % potilaista), lihavuus (29,9 %), diabetes (21,9 %) ja osteoporoosi (27,7 %).

Potilaat saivat aloitusannoksena 2 mg osilodrostaattia kahdesti vuorokaudessa, ja annosta voitiin suurentaa yksilöllisen vasteen ja siedettävyyden perusteella hoidon ensimmäisten 12 viikon aikana. Potilaat, joiden annosta ei enää suurennettu seuraavien 12 viikon aikana ja joiden mUFC-arvo oli ≤ ULN viikolla 24, satunnaistettiin viikolla 26 suhteessa 1:1 saamaan joko osilodrostaattia tai vastaavaa lumelääkettä 8 viikon ajan (kaksoissokkoutettu, satunnaistettu hoidon lopetusvaihe), minkä jälkeen annettiin avointa osilodrostaattihoitoa tutkimuksen loppuun asti. Viikon 26 kohdalla 71 potilasta satunnaistettiin suhteessa 1:1 joko jatkamaan osilodrostaattihoitoa (n = 36) tai siirtymään lumehoitoon (n = 35). Potilaat, jotka eivät soveltuneet satunnaistamiseen viikolla 24 (n = 47), jatkoivat avointa osilodrostaattihoitoa. Yhdeksäntoista potilasta keskeytti hoidon ennen viikkoa 26. 113 potilasta oli mukana tutkimuksessa viikon 48 loppuun asti ja 106 potilasta siirtyi jatkovaiheeseen. Vielä 8 potilasta keskeytti hoidon viikon 48 ja viikon 72 välisenä aikana.

Ensisijainen tavoite oli verrata täydellisen vasteen saavuttaneiden tutkittavien osuutta viikolla 34 (8‑viikkoisen satunnaistetun hoidon lopetusvaiheen lopussa) aktiivihoitoa jatkamaan satunnaistetun ryhmän ja lumehoitoon satunnaistetun ryhmän välillä. Ensisijaisen päätetapahtuman osalta täydellinen vaste määriteltiin tilanteeksi, jossa mUFC-arvo oli ≤ ULN viikolla 34. Potilaiden ei katsottu saavuttaneen vastetta, jos heidän lääkeannostaan suurennettiin satunnaistetun hoidon lopetusvaiheen aikana tai jos he lopettivat satunnaistetun hoidon. Tärkeä toissijainen päätetapahtuma oli täydellisten vasteiden osuuden arviointi viikolla 24. Jos potilaan annosta suurennettiin viikkojen 12 ja 24 välillä tai potilaalta ei ollut saatavilla validia mUFC-arviointia viikon 24 kohdalta, tärkeän toissijaisen päätetapahtuman analyysissä katsottiin, että potilas ei saavuttanut vastetta.

Tulokset

C2301-tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma ja tärkeä toissijainen päätetapahtuma saavutettiin (taulukko 2).

mUFC-arvojen mediaanit pienenivät tasolle 62,5 nmol/24 h (muutos lähtötilanteesta ‑84,1 %, n = 125) viikolla 12, tasolle 75,5 nmol/24 h (‑82,3 %, n = 125) viikolla 24, tasolle 63,3 nmol/24 h (‑87,9 %, n = 108) viikolla 48 ja tasolle 64 nmol/24 h ( 86,6 %, n = 96) viikolla 72.

Mediaaniaika ensimmäiseen normaaliin mUFC-arvoon tutkimuksessa käytetyllä annoksen suurennuksella oli 41 vuorokautta.

Taulukko 2 Tärkeimmät tulokset: Vaiheen III tutkimus Cushingin tautia sairastavilla potilailla (C2301-tutkimus)

Kardiovaskulaaristen ja metabolisten parametrien todettiin kohenevan (taulukko 3), ja 85,6 %:lla potilaista, joiden arviointituloksia oli saatavilla, todettiin kohenemista vähintään yhden Cushingin tautiin liittyvän fyysisen piirteen kohdalla viikolla 48. Pidemmässä seurannassa kardiovaskulaaristen ja metabolisten parametrien ja Cushingin tautiin liittyvien fyysisten piirteiden parannukset säilyivät.

Taulukko 3 Kardiovaskulaariset ja metaboliset parametrit

Osilodrostaattihoito myös paransi potilaiden raportoimia muuttujia. Vakiintunutta pienintä merkittävää muutosta (Minimal Important Difference, MID) suurempaa muuttujien paranemista lähtötilanteesta todettiin Cushing’s QoL ‑pisteiden (kokonaispisteet, fyysisten ongelmien osio ja psykososiaalisten ongelmien osio), EQ‑5D Utility Index ‑pisteiden ja BDI‑II-pisteiden (masennus) kohdalla. Cushing’s QoL ‑kokonaispisteiden keskiarvo parani lähtötilanteen 42,2 pisteestä 58,3 pisteeseen (+14,1; muutos lähtötilanteesta +52,4 %) viikolla 48. Perusvaiheen aikana todetut parannukset säilyivät jatkovaiheen aikana.

C2302-tutkimus

C2302-tutkimuksessa käytetiin kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua tutkimusasetelmaa, ja siihen osallistui 74 aikuispotilasta (joista 73 sai hoitoa), joilla oli Cushingin tauti. Tutkimukseen sisältyi 12 viikkoinen kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu perusvaihe, jota seurasi 36 viikkoinen avoin osilodrostaattihoitovaihe. Mukaanottokriteereinä olivat virtsan vapaan kortisolin keskipitoisuus (mUFC, laskettiin kolmesta vuorokausivirtsasta) seulontavaiheessa yli 1,3 kertaa normaalialueen ylärajan (ULN = 138 nmol/24 h) suuruinen ja se, että liiallisen ACTH:n oli vahvistettu olevan aivolisäkeperäistä.

Tutkimukseen otettujen potilaiden ikäkeskiarvo oli 41,2 vuotta, ja 84 % potilaista oli naisia. Kaikkiaan 87,7 % potilaista oli saanut leikkaushoitoa ennen tutkimukseen osallistumista, ja 12,3 % potilaista oli saanut sädehoitoa ennen tutkimuksen alkamista. Tutkimukseen otettujen potilaiden sairaushistoriasta raportoitiin seuraavat oleelliset liitännäissairaudet: hypertensio (61,6 %), lihavuus (13,7 %), diabetes (11,0 %) ja osteoporoosi (26,0 %). Lähtötilanteessa mUFC-arvojen mediaani oli 340,3 nmol/24 h (2,5 x ULN) ja keskiarvo 431,7 nmol/24 h (3 x ULN).

Lähtötilanteessa potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan joko 2 mg osilodrostaattia kahdesti vuorokaudessa tai vastaavaa lumelääkettä. Annosta voitiin suurentaa vähitellen 3 viikon välein enintään tasolle 20 mg kahdesti vuorokaudessa. 12 viikkoisen kaksoissokkoutetun, satunnaistetun vaiheen päätyttyä kaikkia potilaita hoidettiin avoimesti osilodrostaatilla. Aloitusannos oli 2 mg kahdesti vuorokaudessa. Potilaat, joiden vuorokausiannos oli ollut < 2 mg kahdesti vuorokaudessa 12 viikkoisen kaksoissokkoutetun, satunnaistetun, lumekontrolloidun vaiheen aikana, jatkoivat hoitoa vaiheen 1 viimeisellä annoksellaan hoidosta riippumatta.

Tutkimuksen ensisijainen tavoite oli verrata täydellisen vasteen (mUFC < ULN) saavuttaneiden tutkittavien osuutta 12 viikkoisen lumekontrolloidun vaiheen lopussa osilodrostaattihoitoon satunnaistettujen potilaiden ja lumehoitoon satunnaistettujen potilaiden välillä. Potilaiden ei katsottu saavuttaneen vastetta, jos he lopettivat satunnaistetun hoidon tai keskeyttivät tutkimuksen lumekontrolloidun vaiheen aikana. Tärkeä toissijainen päätetapahtuma oli täydellisten vasteiden osuuden arviointi osilodrostaattia saaneilla potilailla molemmissa ryhmissä yhteensä viikolla 36 (mUFC < ULN). Potilaan voitiin katsoa saavuttaneen täydellisen vasteen tärkeän toissijaisen päätetapahtuman osalta, vaikka hänen annostaan olisi pienennetty tai hoito olisi keskeytetty tilapäisesti turvallisuussyistä.

Tulokset

C2302-tutkimuksen ensisijainen tehon päätetapahtuma (täydellisen vasteen saavuttaneiden tutkittavien osuus 12 viikkoisen lumekontrolloidun vaiheen lopussa) saavutettiin.

Taulukko 4 Ensisijaisen päätetapahtuman tulokset – vaiheen III tutkimus (C2302)

Kaiken kaikkiaan mUFC-arvo pieneni johdonmukaisesti osilodrostaattihoidon aikana. Osilodrostaattihoitoa saaneilla potilailla mUFC-arvon mediaani pieneni lähtötilanteen arvosta 342,2 nmol/24 h (2,5 x ULN) arvoon 49,2 nmol/24 h (0,4 x ULN; muutos lähtötilanteesta -83,6 %) viikolla 12, kun taas lumelääkettä saaneilla potilailla mUFC-arvon mediaani suureni lähtötilanteen arvosta 297,6 nmol/24 h (2,2 x ULN) arvoon 305,5 nmol/24 h (2,2 x ULN; muutos lähtötilanteesta +4,5 %).

Osilodrostaattihoitoa saaneilla potilailla mediaaniaika ensimmäiseen normaaliin mUFC-arvoon tutkimuksessa käytetyllä annoksen suurennuksella oli 35 vuorokautta.

Osilodrostaattihoito paransi Cushingin tautiin liittyviä kardiovaskulaarisia kliinisiä ja metabolisia parametreja (esim. paastoglukoosia, systolista verenpainetta, diastolista verenpainetta, painoa ja vyötärönympärystä). Näiden parametrien paranemista havaittiin jo lumekontrolloidun vaiheen lopussa (viikolla 12), ja paranema säilyi avoimen hoitovaiheen aikana (viikoilla 12–48).

Lumekontrolloidun vaiheen aikana havaittiin, että Cushingin tautiin liittyvien fyysisten piirteiden paranemista esiintyi enemmän osilodrostaattiryhmän kuin lumeryhmän potilailla. Poikkeuksia olivat kasvojen punoitus, striat ja proksimaalisten lihasten surkastuminen.

Muut Cushingin oireyhtymän aiheuttajat

Osilodrostaatin tehoa arvioitiin myös yhdeksällä japanilaisella aikuispotilaalla, joiden Cushingin oireyhtymä johtui jostakin muusta syystä (lisämunuaisten adenooma, ektooppinen kortikotropiinioireyhtymä ja ACTH-riippumaton makronodulaarinen lisämunuaisen hyperplasia; C1201-tutkimus). Viikolla 12 (ensisijainen päätetapahtuma) todettiin täydellinen vaste (mUFC ≤ ULN) 6 potilaan kohdalla (66,7 %) ja lisäksi osittainen vaste (mUFC-arvon pienenemä vähintään 50 %) vielä yhdellä potilaalla (11,1 %). Tutkimuksessa käytetyn keskiannoksen mediaani oli 2,6 mg/vrk (vaihteluväli 1,3–7,5 mg/vrk). Tässä tutkimuksessa hoidon keskikesto oli 24 viikkoa ja pitkäaikaisaltistus oli rajallista.


Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset osilodrostaatin käytöstä lisämunuaiskuoren liikatoiminnan hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Osilodrostaatti on erittäin liukoinen ja läpäisevä aine (BCS-luokka 1). Se imeytyy nopeasti (t_max ~1 h), ja suun kautta otetun valmisteen oletetaan imeytyvän ihmisellä lähes täydellisesti. Vakaa tila saavutetaan päivään 2 mennessä.

Lääkkeen ottaminen ruoan kanssa ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi imeytymiseen. Terveillä vapaaehtoisilla toteutetussa tutkimuksessa (n = 20) 30 mg:n osilodrostaattikerta‑annoksen anto runsasrasvaisen aterian yhteydessä pienensi hieman AUC-arvoa, 11 %, ja C_max-arvoa, 21 %; t_max-ajan mediaani piteni 1 tunnista 2,5 tuntiin.

Kliinisissä tutkimuksissa ei todettu kliinisesti merkittävää kumuloitumista. 2–30 mg:n annosvälillä kumulaatiokertoimen arvioitiin olevan 1,3.

Jakautuminen

Osilodrostaatin näennäisen jakautumistilavuuden (V_z/F) mediaani on noin 100 litraa. Osilodrostaatin ja sen päämetaboliitti M34.5:n proteiineihin sitoutuminen on vähäistä (alle 40 %) eikä riipu pitoisuudesta. Veren ja plasman osilodrostaattipitoisuuksien suhde on 0,85.

Osilodrostaatti ei ole OATP1B1‑ eikä OATP1B3‑ kuljettajaproteiinien substraatti.

Biotransformaatio

Ihmisellä tehdyssä imeytymis-, jakautumis-, metabolia- ja eliminaatiotutkimuksessa todettiin, että kun terveille henkilöille annettiin kerta-annoksena 50 mg [¹⁴C]‑osilodrostaattia, osilodrostaatin tärkein puhdistumareitti oli metabolia, sillä ~80 % annoksesta erittyi metaboliitteina. Plasmassa todettiin kolme päämetaboliittia (M34.5, M16.5 ja M24.9), joiden osuudet annoksesta olivat 51 % (M34.5), 9 % (M16.5) ja 7 % (M24.9). Sekä M34.5‑metaboliitin että M24.9‑metaboliitin puoliintumisaika on osilodrostaatin puoliintumisaikaa pidempi, ja jonkin verran kumuloitumista on odotettavissa, kun osilodrostaattia otetaan kahdesti vuorokaudessa. Osilodrostaatin osuus radioaktiivisuuden AUC‑arvosta pieneni ajan mittaan annoksen jälkeen, minkä todettiin korreloivan tiiviisti M34.5-metaboliitin osuuden vastaavan suurenemisen kanssa.

Virtsasta karakterisoitiin 13 metaboliittia, ja tärkeimmät metaboliitit olivat M16.5 (17 % annoksesta), M22 (M34.5-metaboliitin glukuronidi; 13 % annoksesta) ja M24.9 (11 % annoksesta). Tärkeimmän virtsassa esiintyvän metaboliitin eli M16.5-metaboliitin (suoran N‑glukuronidin) muodostus tapahtui UGT1A4-, 2B7- ja 2B10-entsyymien katalysoimana. Alle 1 % annoksesta erittyi M34.5‑metaboliitin (dioksygenoituneen osilodrostaatin) muodossa virtsaan, mutta 13 % annoksesta oli M22-metaboliittina (M34.5‑metaboliitin glukuronidina). M34.5‑metaboliitin muodostus ei ollut CYP-välitteistä.

Osilodrostaatin metaboliaan osallistuu useita CYP-entsyymejä ja UDP-glukuronosyylitransferaaseja, eikä minkään yksittäisen entsyymin osuus kokonaispuhdistumasta ole yli 25 %. Tärkeimmät osilodrostaatin metaboliaan osallistuvat CYP-entsyymit ovat CYP3A4, 2B6 ja 2D6. CYP-entsyymien kokonaisosuus kokonaispuhdistumasta on 26 %, UGT-entsyymien kokonaisosuus 19 % ja ei‑CYP-välitteisen, ei‑UGT-välitteisen metabolian osuus ~50 %. Lisäksi osilodrostaatilla todettiin olevan hyvä luontainen läpäisevyys ja pieni effluksiosuus, ja estäjien vaikutus effluksiosuuteen osoittautui pieneksi in vitro. Tämä viittaa siihen, että kliinisten lääkeaineinteraktioiden mahdollisuus kuljettajaproteiinien tai yksittäisen CYP- tai UGT‑entsyymin toimintaa estävien, samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden kanssa on pieni.

In vitro ‑tiedot viittaavat siihen, että metaboliitit eivät osallistu osilodrostaatin farmakologiseen vaikutukseen.

Eliminaatio

Osilodrostaatin eliminaation puoliintumisaika on noin 4 tuntia.

Imeytymis-, jakautumis-, metabolia- ja eliminaatiotutkimuksessa valtaosa (91 %) radioaktiivisesta osilodrostaattiannoksesta erittyi virtsaan ja vain pieni määrä erittyi ulosteeseen (1,6 % annoksesta). Vain pieni prosenttiosuus annoksesta erittyi muuttumattomana osilodrostaattina virtsaan (5,2 %), mikä viittaa siihen, että metabolia on tärkein puhdistumareitti ihmisellä.

Lineaarisuus/ei‑lineaarisuus

Altistus (AUC_inf ja C_max) suureni hoitoannosalueella enemmän kuin suhteessa annokseen.

Lääkeyhteisvaikutukset (ks. myös kohta Yhteisvaikutukset)

In vitro ‑tiedot osoittavat, että osilodrostaatti ja sen päämetaboliitti M34.5 eivät estä seuraavia entsyymejä ja kuljettajaproteiineja kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P‑gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 ja MATE2‑K. M34.5:n altistusta toistuvan annon jälkeen ei ole vielä määritetty, joten M34.5:n in vitro ‑lääkeyhteisvaikutuksia koskevien tulosten kliininen merkitys ei ole tiedossa.

Erityisryhmät

Maksan vajaatoiminta
Vaiheen I tutkimuksessa 33 tutkittavalla, joiden maksan toiminnan tehokkuus vaihteli ja joille annettiin kerta-annoksena 30 mg osilodrostaattia, AUC_inf oli keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (Child–Pugh‑luokka B) 1,4‑kertaisesti suurempi ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (Child–Pugh‑luokka C) 2,7‑kertaisesti suurempi. C_max oli keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavassa kohortissa 15 % pienempi ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavassa kohortissa 20 % pienempi. Terminaalinen puoliintumisaika piteni keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavassa kohortissa 9,3 tuntiin ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavassa kohortissa 19,5 tuntiin. Lievä maksan vajaatoiminta (Child–Pugh‑luokka A) ei vaikuttanut merkittävästi altistukseen. Maksan vajaatoiminnan vaikeusaste ei vaikuttanut imeytymisprosenttiin.

Munuaisten vajaatoiminta
Vaiheen I tutkimuksessa 15 tutkittavalla, joiden munuaistoiminnan tehokkuus vaihteli ja joille annettiin kerta-annoksena 30 mg osilodrostaattia, systeeminen altistus oli samaa luokkaa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla, loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla ja potilailla, joiden munuaistoiminta oli normaali.

Rotu / etninen tausta ja paino
Suhteellinen biologinen hyötyosuus oli aasialaisilla potilailla noin 20 % suurempi kuin muissa etnisissä ryhmissä. Painon ei todettu vaikuttavan merkittävästi tähän eroon.

Ikä ja sukupuoli
Ikä ja sukupuoli eivät vaikuttaneet merkitsevästi osilodrostaattialtistukseen aikuisilla. Kliinisiin tutkimuksiin osallistui vain pieni määrä iäkkäitä potilaita (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Toistuvaisannosten toksisuus

Toistuvaisannosten toksisuutta koskeneissa tutkimuksissa hiirellä, rotalla ja koiralla ensisijaisia kohde-elimiä olivat keskushermosto, maksa, naaraiden lisääntymiselimet ja lisämunuaiset. Maksaan, lisääntymiselimiin ja lisämunuaisiin kohdistuvien vaikutusten kohdalla NOAEL-arvo eli pitoisuus, jonka yhteydessä ei todettu mitään haitallista vaikutusta, oli pitkäaikaistutkimuksissa (26‑ ja 39‑viikkoisissa tutkimuksissa) vähintään 4‑kertainen verrattuna ihmisen kliiniseen altistukseen AUC‑arvon perusteella laskettuna. Keskushermostoon liittyviä löydöksiä (aggressiivisuus, yliherkkyys kosketukselle ja lisääntynyt tai vähentynyt aktiivisuus) todettiin rotalla, hiirellä ja koiralla. Keskushermostoon kohdistuvien vaikutusten NOAEL‑arvo oli herkimpien lajien perusteella noin 2-kertainen verrattuna ihmisen vapaaseen C_max-arvoon.

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus

Geenitoksisuustutkimukset bakteereilla in vitro ja nisäkkäillä in vitro ja in vivo (sekä metabolisen aktivaation kera että ilman metabolista aktivaatiota) eivät viittaa oleellisiin riskeihin ihmiselle. Rotalla ja hiirellä tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa todettiin maksasoluadenooman/karsinooman ilmaantuvuuden suurenemista (pienemmillä annoksilla uroksilla kuin naarailla) ja kilpirauhasen follikulaarisen adenooman/karsinooman kasvainmuutosten ilmaantuvuuden suurenemista (vain urosrotilla). Nämä löydökset ovat todennäköisesti jyrsijöille spesifisiä, eikä niillä katsota olevan merkitystä ihmiselle.

Hedelmällisyys ja lisääntymistoksisuus

Kaniinilla ja rotalla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa todettiin alkiotoksisuutta, sikiötoksisuutta (resorptioiden lisääntymistä ja elinkykyisten sikiöiden vähenemistä, sikiöiden painon pienenemistä, ulkoisia epämuodostumia ja sisäelinten ja luuston variaatioita) ja teratogeenisuutta emolle toksisia annoksia käytettäessä. NOAEL-arvo oli 10‑kertainen verrattuna ihmisen altistukseen (AUC) pre‑ ja postnataalista kehitystä koskeneessa tutkimuksessa ja 8–73‑kertainen verrattuna ihmisen altistukseen (AUC) rotalla tehdyssä hedelmällisyyttä ja alkioiden varhaiskehitystä koskeneessa tutkimuksessa. Kaniinilla toteutetussa alkion- ja sikiönkehitystä koskeneessa tutkimuksessa emon ja sikiön NOAEL-arvo oli 0,6-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen (AUC).

Toksisuus nuorilla eläimillä

Nuorilla rotilla tehtyjen toksisuustutkimusten löydökset vastasivat pitkälti aikuisilla rotilla tehtyjen tutkimusten löydöksiä. Suurilla annoksilla todettiin sukukypsyyden saavuttamisen viivästymistä, mutta 6‑viikkoisen toipumisjakson jälkeen ei todettu mitään vaikutusta yleiseen lisääntymiskykyyn eikä yleisiin lisääntymisparametreihin. Pitkien luiden kasvuun kohdistuvia tai käyttäytymiseen kohdistuvia vaikutuksia ei todettu.

Tabletin ydin

Mikrokiteinen selluloosa, mannitoli, kroskarmelloosinatrium, magnesiumstearaatti, vedetön kolloidinen piidioksidi.

Kalvopäällyste

Hypromelloosi, titaanidioksidi (E171), makrogoli, talkki.

1 mg tabletti
Keltainen rautaoksidi (E172), punainen rautaoksidi (E172).

5 mg tabletti
Keltainen rautaoksidi (E172).

10 mg tabletti
Keltainen rautaoksidi (E172), punainen rautaoksidi (E172), musta rautaoksidi (E172).

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Säilytä alle 25 °C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ISTURISA tabletti, kalvopäällysteinen
1 mg 60 fol (1911,71 €)
5 mg 60 fol (7041,01 €)
10 mg 60 fol (7383,11 €)

PF-selosteen tieto

Alu/Alu-läpipainopakkaus, jossa 10 tablettia.
Pakkauksissa on 60 tablettia (6 kpl läpipainopakkauksia, joissa kussakin 10 tablettia).

Valmisteen kuvaus:

Isturisa 1 mg kalvopäällysteiset tabletit
Vaaleankeltainen, pyöreä, kaksoiskupra, viistoreunainen tabletti, jossa ei ole jakouurretta ja jossa on toisella puolella merkintä ”1”. Läpimitta noin 6,1 mm.

Isturisa 5 mg kalvopäällysteiset tabletit
Keltainen, pyöreä, kaksoiskupera, viistoreunainen tabletti, jossa ei ole jakouurretta ja jossa on toisella puolella merkintä ”5”. Läpimitta noin 7,1 mm.

Isturisa 10 mg kalvopäällysteiset tabletit
Vaalea oranssinruskea, pyöreä, kaksoiskupera, viistoreunainen tabletti, jossa ei ole jakouurretta ja jossa on toisella puolella merkintä ”10”. Läpimitta noin 9,1 mm.

Ei erityisvaatimuksia.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ISTURISA tabletti, kalvopäällysteinen
1 mg 60 fol
5 mg 60 fol
10 mg 60 fol

• Ei korvausta.

H02CA02

01.03.2024