SIGNIFOR injektioneste, liuos 0,6 mg, 0,9 mg

Signifor 0,6 mg injektioneste, liuos
Yksi 1 ml ampulli sisältää pasireotididiaspartaattia vastaten 0,6 mg pasireotidia.

Signifor 0,9 mg injektioneste, liuos
Yksi 1 ml ampulli sisältää pasireotididiaspartaattia vastaten 0,9 mg pasireotidia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos (injektioneste)

Cushingin tautia sairastavien aikuispotilaiden hoito, kun leikkaus ei ole mahdollinen tai se on epäonnistunut.

Annostus

Suositeltava aloitusannos on 0,6 mg pasireotidia injektiona ihon alle kahdesti vuorokaudessa.

Kaksi kuukautta Signifor-hoidon aloittamisen jälkeen on arvioitava, onko hoidosta potilaalle kliinistä hyötyä. Jos virtsan vapaa kortisoli vähenee merkitsevästi, Signifor-hoitoa on jatkettava niin kauan kuin siitä on hyötyä. Annoksen suurentamista tasolle 0,9 mg voidaan harkita hoitovasteen perusteella, jos 0,6 mg annos on hyvin siedetty. Jos vastetta ei saavuteta kahden Signifor-hoitokuukauden jälkeen, on harkittava hoidon lopettamista.

Epäillyn haittavaikutuksen hoito (hoidon vaiheesta riippumatta) saattaa vaatia Signifor-annoksen tilapäistä pienentämistä. Annosta suositellaan pienennettävän 0,3 mg kahdesti päivässä annosteltuna kerrallaan.

Jos yksi Signifor-annos jää ottamatta, on seuraava pistos otettava suunnitellun aikataulun mukaisesti. Annosta ei pidä kaksinkertaistaa väliin jääneen annoksen korvaamiseksi.

Vaihtaminen lihaksensisäisestä ihon alle pistettävään annosmuotoon

Kliinistä tietoa pasireotidiannosmuodon vaihtamisesta lihaksensisäisestä ihon alle pistettävään ei ole saatavilla. Mikäli kyseinen vaihdos on tarpeellinen, suositellaan pitämään vähintään 28 päivän tauko viimeisen lihaksensisäisen injektion ja ensimmäisen ihon alle pistettävän injektion välillä sekä aloittamaan ihon alle pistettävät injektiot annoksella 0,6 mg pasireotidiä kahdesti päivässä. Potilasta tulee tarkkailla vasteen ja siedettävyyden osalta ja annosmuutokset voivat olla tarpeellisia.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat
Signiforin turvallisuutta ja tehoa 0‑18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Iäkkäät potilaat (≥ 65 vuotta)
Signiforin käytöstä yli 65-vuotiailla potilailla on vain rajallisesti tietoa. Tiedot eivät kuitenkaan viittaa siihen, että annosmuutokset olisivat tarpeen näillä potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Annosmuutokset eivät ole tarpeen munuaisten vajaatoimintapotilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Annosmuutokset eivät ole tarpeen, jos potilaalla on lievä maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka A). Kohtalaisessa maksan vajaatoiminnassa (Child–Pugh-luokka B) suositeltava aloitusannos on 0,3 mg kahdesti päivässä (ks. kohta Farmakokinetiikka). Suositeltava enimmäisannos näille potilaille on 0,6 mg kahdesti päivässä. Signiforia ei tule käyttää potilaille joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C) (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Antotapa

Potilas injisoi Signiforin itse ihon alle. Lääkärin tai muun terveydenhuoltohenkilöstön on neuvottava potilasta Signiforin pistämisessä ihon alle.

Valmisteen pistämistä samaan injektiokohtaan kahdella peräkkäisellä injektiokerralla ei suositella. Kohtia, joissa on inflammaation tai ärsytyksen merkkejä, on vältettävä. Suositeltavia injektiokohtia ihon alle pistettäessä ovat reisien yläosat ja vatsa (ei kuitenkaan napa eikä vyötärö).

Lisää käsittelyohjeita on kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C).

Glukoosimetabolia

Pasireotidin on usein ilmoitettu vaikuttavan veren glukoosipitoisuuksiin sekä terveillä koehenkilöillä että potilailla. Kliinisiin pasireotiditutkimuksiin osallistuneilla koehenkilöillä on havaittu hyperglykemiaa ja harvinaisemmissa tapauksissa hypoglykemiaa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Hyperglykemia oli voimakkaampaa potilailla, joilla oli jo aikaisemmin todettu diabeteksen esiaste tai diabetes. Avaintutkimuksessa HbA_1c-arvot suurenivat merkitsevästi ja tasaantuivat, mutteivät palanneet lähtötasolle (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaat, joiden annos oli 0,9 mg kahdesti päivässä, keskeyttivät tutkimuksen useammin ja heillä ilmoitettiin enemmän hyperglykemiasta johtuvia vaikeita haittatapahtumia.

Hyperglykemian kehittymiseen vaikuttavia tekijöitä ovat nähtävästi insuliinierityksen väheneminen (etenkin annoksen ottamisen jälkeen) sekä inkretiinihormonien (glukagonin kaltainen peptidi-1 [GLP-1] ja glukoosista riippuvainen polypeptidi [GIP]) erityksen väheneminen.

Glykeeminen status (plasman paastoglukoosi / glykosyloitunut hemoglobiini [HbA_1c]) on arvioitava ennen pasireotidihoidon aloitusta. Plasman paastoglukoosin / HbA_1c-arvon hoidonaikaisessa seurannassa on noudatettava vakiintuneita hoitosuosituksia. Verensokerin omaseuranta ja/tai plasman paastoglukoosin arviointi on suoritettava viikoittain ensimmäisten 2‑3 kuukauden ajan ja sen jälkeen säännöllisin väliajoin kliinisen tilan mukaan, kuten myös ensimmäisten 2‑4 viikon ajan jokaisen annosnoston jälkeen. Plasman paastoglukoosi on määritettävä myös 4 viikkoa ja HbA_1c myös 3 kk hoidon lopettamisen jälkeen.

Jos Signifor-hoitoa käyttävälle potilaalle kehittyy hyperglykemiaa, suositellaan diabeteslääkityksen aloittamista tai sovittamista hyperglykemian hoitosuositusten mukaisesti. Jos hyperglykemiaa ei saada hallintaan asianmukaisella lääkehoidolla, Signifor-annosta on pienennettävä tai Signifor-hoito lopetettava (ks. myös kohta Yhteisvaikutukset).

Markkinoille tulon jälkeen sekä diabetestä sairastaneilla, että sitä sairastamattomilla Signifor-hoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu ketoasidoositapauksia. Potilaat, joilla on vakavaan metaboliseen asidoosiin viittaavia oireita tai merkkejä, tulee tutkia ketoasidoosin varalta riippumatta diabetessairaushistoriasta.

Jos diabeteksen hoitotasapaino on huono (määritelmä HbA_1c-arvo on > 8 % diabeteslääkityksen käytön aikana), diabeteshoitoa ja ­seurantaa on tehostettava ennen pasireotidihoidon aloittamista ja hoidon aikana.

Maksakokeet

Pasireotidihoitoa saavilla potilailla havaitaan yleisesti aminotransferaasiarvojen lievää, ohimenevää nousua. Harvinaisissa tapauksissa on havaittu myös samanaikaista ALAT-arvon (alaniiniaminotransferaasi) nousua yli 3 kertaa viitealueen ylärajan (ULN) suuruiseksi ja bilirubiiniarvon nousua yli 2 x ULN (ks. kohta Haittavaikutukset). Maksan toiminnan seurantaa suositellaan ennen pasireotidihoitoa ja kun hoidon aloittamisesta on kulunut yksi, kaksi, neljä, kahdeksan ja kaksitoista viikkoa. Tämän jälkeen maksa-arvoja on seurattava kliinisen tarpeen mukaan.

Jos transaminaasiarvojen nousua havaitaan, löydös on vahvistettava toisella maksan toimintakokeella. Jos löydös vahvistuu, uusia maksan toimintakokeita on tehtävä tihein väliajoin, kunnes arvot palaavat hoitoa edeltäneelle tasolle. Pasireotidihoito on lopetettava, jos potilaalle kehittyy ikterus tai muita kliinisesti merkittävään maksan toimintahäiriöön viittaavia merkkejä, jos ASAT (aspartaattiaminotransferaasi) tai ALAT pysyy jatkuvasti vähintään 5 x ULN suuruisena tai jos yli 3 x ULN ALAT- tai ASAT-arvoja esiintyy samanaikaisesti yli 2 x ULN bilirubiiniarvojen kanssa. Pasireotidihoidon lopettamisen jälkeen potilaita on seurattava, kunnes arvot korjaantuvat. Hoitoa ei saa aloittaa uudelleen.

Kardiovaskulaaritapahtumat

Pasireotidin käytön yhteydessä on ilmoitettu bradykardiaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Huolellista seurantaa suositellaan, jos potilaalla on jokin sydäntauti ja/tai bradykardian riskitekijöitä kuten aiempi kliinisesti merkitsevä bradykardia tai akuutti sydäninfarkti, vaikea-asteinen sydämen johtumiskatkos, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka III tai IV), epästabiili angina pectoris, pitkäaikainen kammiotakykardia tai kammiovärinä. Esim. beetasalpaajien, kalsiuminestäjien tai elektrolyyttitasapainon korjaamiseen käytettävien lääkkeiden annosta voi olla tarpeen muuttaa (ks. myös kohta Yhteisvaikutukset).

Pasireotidin on osoitettu pidentävän QT-aikaa EKG:ssa kahdessa tähän aiheeseen kohdistuneessa tutkimuksessa terveillä koehenkilöillä. Ilmiön kliinistä merkitystä ei tunneta.

Kliinisissä tutkimuksissa Cushingin tautia sairastavilla potilailla QT_cF-aika oli > 500 msek kahdella potilaalla 201:sta. Tapahtumat olivat satunnaisia yksittäistapauksia, joilla ei havaittu olevan kliinisiä seurauksia. Kääntyvien kärkien takykardiaa ei havaittu näissä tutkimuksissa eikä kliinisissä tutkimuksissa muilla potilasryhmillä.

Pasireotidihoidossa on noudatettava varovaisuutta ja hyöty-riskisuhde punnittava tarkoin, jos potilaalla on suuri QT-ajan pitenemisriski esim. jostakin seuraavasta syystä:

• synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä
• huonossa hoitotasapainossa oleva tai merkittävä sydäntauti, esim. tuore sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai kliinisesti merkittävä bradykardia
• käytössä rytmihäiriölääkkeitä tai muita QT-aikaa tunnetusti pidentäviä aineita (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
• hypokalemia ja/tai hypomagnesemia

QT_c-aikaan mahdollisesti kohdistuvan vaikutuksen seuranta on suositeltavaa, ja EKG-tutkimus tulisi tehdä ennen Signifor-hoidon aloittamista, viikon kuluttua hoidon aloittamisesta ja sen jälkeen kliinisesti asianmukaisin väliajoin. Hypokalemia ja/tai hypomagnesemia on korjattava ennen Signiforin antamista, ja tilannetta on seurattava säännöllisin väliajoin hoidon aikana.

Hypokortisolismi

Signifor-hoito johtaa ACTH:n (kortikotropiini) erityksen nopeaan estymiseen Cushingin tautia sairastavilla potilailla. ACTH:n erityksen nopea, täydellinen tai lähes täydellinen estyminen voi pienentää verenkierron kortisolipitoisuuksia ja mahdollisesti johtaa lyhytkestoiseen hypokortisolismiin/hypoadrenalismiin.

Potilaita on siis seurattava hypokortisolismin oireiden ja löydösten (esim. heikotus, väsymys, ruokahaluttomuus, pahoinvointi, oksentelu, hypotensio, hyperkalemia, hyponatremia, hypoglykemia) varalta ja potilaille on kerrottava näistä oireista. Jos hypokortisolismi todetaan kliinisesti, lyhytaikainen steroidikorvaushoito (glukokortikoideilla) ja/tai annoksen pienentäminen tai Signifor-hoidon keskeyttäminen voi olla tarpeen.

Sappirakkotapahtumat

Somatostatiinianalogien pitkäaikaiskäyttöön tiedetään liittyvän haittavaikutuksena sappikivien muodostumista (sappikivitauti), josta on raportoitu usein myös kliinisissä pasireotiditutkimuksissa (ks. kohta Haittavaikutukset). Markkinoille tulon jälkeen Signifor-hoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu sappitietulehdustapauksia, joista valtaosaa pidettiin sappikivitaudin komplikaationa. Tästä syystä suositellaan sappirakon kaikukuvausta ennen Signifor-hoitoa ja 6‑12 kk välein hoidon aikana. Signifor-hoitoa käyttävillä potilailla esiintyvät sappikivet ovat suurimmaksi osaksi oireettomia. Oireisia tapauksia on hoidettava kliinisten käytäntöjen mukaisesti.

Aivolisäkehormonit

Pasireotidin farmakologinen vaikutus muistuttaa somatostatiinin vaikutusta, joten ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että myös muiden aivolisäkehormonien kuin ACTH:n eritys estyy. Aivolisäkkeen toiminnan seurantaa (esim. TSH/T₄V, kasvuhormoni/IGF-1) ennen Signifor-hoitoa ja säännöllisin väliajoin sen aikana on siis harkittava kliinisen tilan mukaan.

Vaikutus naisten hedelmällisyyteen

Seerumin kortisolitasojen laskusta tai normalisoitumisesta koituva terapeuttinen hyöty saattaa mahdollisesti palauttaa Cushingin tautia sairastavan naispuolisen potilaan hedelmällisyyden. Hedelmällisessä iässä olevia naispotilaita on ohjeistettava käyttämään tehokasta ehkäisyä Signifor-hoidon aikana (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Munuaisten vajaatoiminta

Signiforia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus, koska heidän altistumisensa sitoutumattomalle lääkeaineelle kasvaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Natrium-pitoisuus

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli se on olennaisesti natriumiton.

Odotettavissa olevat pasireotidiin kohdistuvat farmakokineettiset yhteisvaikutukset

P-gp:n estäjä verapamiilin vaikutusta subkutaanisti annetun pasireotidin farmakokinetiikkaan tutkittiin terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä lääkeaineinteraktiotutkimuksessa. Pasireotidin farmakokinetiikassa (altistuksen nopeudessa tai laajuudessa) ei havaittu muutosta.

Odotettavissa olevat muihin lääkevalmisteisiin kohdistuvat farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Pasireotidi saattaa pienentää siklosporiinin suhteellista biologista hyötyosuutta. Jos pasireotidia ja siklosporiinia käytetään samanaikaisesti, siklosporiinin annosta voi olla tarpeen muuttaa terapeuttisten pitoisuuksien ylläpitämiseksi.

Odotettavissa olevat farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

QT-aikaa pidentävät lääkevalmisteet
Pasireotidin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilas käyttää samanaikaisesti QT-aikaa pidentäviä lääkkeitä, kuten ryhmän IA rytmihäiriölääkkeitä (esim. kinidiini, prokaiiniamidi, disopyramidi), ryhmän III rytmihäiriölääkkeitä (esim. amiodaroni, dronedaroni, sotaloli, dofetilidi, ibutilidi), tiettyjä bakteerilääkkeitä (laskimoon annettava erytromysiini, pentamidiini-injektiot, klaritromysiini, moksifloksasiini), tiettyjä psykoosilääkkeitä (esim. klooripromatsiini, tioridatsiini, flufenatsiini, pimotsidi, haloperidoli, tiapridi, amisulpridi, sertindoli, metadoni), tiettyjä antihistamiineja (esim. terfenadiini, astemitsoli, mitsolastiini), malarialääkkeitä (esim. klorokiini, halofantriini, lumefantriini), tai tiettyjä sienilääkkeitä (ketokonatsoli, paitsi sampoona) (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Bradykardiaa aiheuttavat lääkevalmisteet
Syketiheyden kliinistä seurantaa suositellaan etenkin hoidon alussa, jos potilas käyttää pasireotidia samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka saattavat aiheuttaa bradykardiaa, kuten beetasalpaajat (esim. metoprololi, karteololi, propranololi, sotaloli), asetyylikoliiniesteraasin estäjät (esim. rivastigmiini, fysostigmiini), tietyt kalsiuminestäjät (esim. verapamiili, diltiatseemi, bepridiili) ja tietyt rytmihäiriölääkkeet (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Insuliini ja diabeteslääkkeet
Insuliinin ja diabeteslääkkeiden (esim. metformiini, liraglutidi, vildagliptiini, nateglinidi) annosta voi olla tarpeen muuttaa (pienentää tai suurentaa), kun näitä lääkkeitä käytetään samanaikaisesti pasireotidin kanssa (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus

Pasireotidin käytöstä raskaana oleville naisille on vain rajallisesti tietoa. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Pasireotidin käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä ehkäisyä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö pasireotidi ihmisen rintamaitoon. Saatavilla olevien tietojen mukaan pasireotidi erittyy rotan maitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Rintaruokinta on lopetettava Signifor-hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Rotilla tehdyissä tutkimuksissa on havaittu naaraiden lisääntymisparametreihin kohdistuneita vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Näiden vaikutusten kliinistä merkitystä ihmisille ei tunneta.

Signifor-valmisteella saattaa olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaita on neuvottava noudattamaan varovaisuutta ajaessaan autoa tai käyttäessään koneita, jos väsymystä, huimausta tai päänsärkyä esiintyy Signifor-hoidon aikana.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yhteensä 201 Cushing-potilasta on käyttänyt Signiforia vaiheiden II ja III tutkimuksissa. Signiforin turvallisuusprofiili vastasi somatostatiinianalogien lääkeryhmäkohtaista turvallisuusprofiilia hypokortisolismin esiintymistä ja hyperglykemian astetta lukuunottamatta.

Seuraavassa esitetyt tiedot kuvaavat 162 Cushing-potilaan Signifor-altistusta vaiheen III tutkimuksessa. Tutkimukseen otettaessa potilaat satunnaistettiin saamaan joko 0,6 mg x 2 tai 0,9 mg x 2 Signiforia. Potilaiden ikäkeskiarvo oli noin 40 vuotta, ja valtaosa (77,8 %) oli naisia. Useimmilla potilailla (83,3 %) oli pitkittynyt tai uusiutuva Cushingin tauti, ja vain pienellä osalla (≤ 5 %) kummankin hoitoryhmän potilaista oli anamneesissa aivolisäkkeen sädetys. Mediaanialtistus hoidolle ensisijaisen teho- ja turvallisuusanalyysin tiedonkeruun päättymispäivänä oli 10,37 kk (0,03‑37,8), ja 66,0 %:n kohdalla altistus oli kestänyt vähintään 6 kk.

1. ja 2. asteen haittavaikutuksia ilmoitettiin 57,4 %:lla potilaista. 3. asteen haittavaikutuksia havaittiin 35,8 %:lla potilaista ja 4. asteen haittavaikutuksia 2,5 %:lla. 3. ja 4. asteen haittavaikutukset liittyivät valtaosin hyperglykemiaan. Yleisimmät haittavaikutukset (ilmaantuvuus ≥ 10 %) olivat ripuli, pahoinvointi, vatsakipu, sappikivet, injektiokohdan reaktiot, hyperglykemia, diabetes, väsymys ja HbA_1C-pitoisuuden nousu.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 1 esitetään analyysin tiedonkeruun päättymispäivään mennessä ilmoitetut haittavaikutukset. Haittavaikutukset on esitetty MedDRA:n elinjärjestelmäluokituksen mukaisesti. Kussakin elinjärjestelmäluokassa haittavaikutukset on esitetty yleisyyden mukaan. Kussakin yleisyysluokassa haittavaikutukset on esitetty vakavuusasteen mukaan alenevassa järjestyksessä. Esiintymistiheyden määritelmät ovat: Hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 1 Haittavaikutukset vaiheen III tutkimuksessa ja markkinoille tulon jälkeen Cushing-potilailla

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Glukoosimetabolian häiriöt
Vaiheen III tutkimuksessa Cushingin tautia sairastavilla potilailla yleisimmin (23,2 %) ilmoitettu 3. asteen laboratorioarvojen häiriö oli glukoosipitoisuuden nousu. Keskimääräinen HbA_1c-pitoisuuden nousu oli tutkimukseen otettaessa normoglykeemisillä potilailla (yhteensä n = 62) vähäisempää kuin niillä potilailla, joilla oli diabeteksen esiaste tai diabetes: normoglykeemisillä lähtökeskiarvot olivat 5,29 % (0,6 mg x 2 -ryhmä) ja 5,22 % (0,9 mg x 2 -ryhmä) ja 6 kk arvot 6,50 % (0,6 mg x 2) ja 6,75 % (0,9 mg x 2). Potilailla, joilla oli diabeteksen esiaste (yhteensä n = 38) lähtökeskiarvot olivat 5,77 % (0,6 mg x 2) ja 5,71 % (0,9 mg x 2) ja 6 kk arvot 7,45 % (0,6 mg x 2) ja 7,13 % (0,9 mg x 2), ja diabeetikoilla (yhteensä n = 54) lähtökeskiarvot olivat 6,50 % (0,6 mg x 2) ja 6,42 % (0,9 mg x 2) ja 6 kk arvot 7,95 % (0,6 mg x 2) ja 8,30 % (0,9 mg x 2). Plasman paastoglukoosipitoisuuden keskiarvot nousivat yleisesti ensimmäisen hoitokuukauden aikana, kun taas seuraavien kuukausien aikana havaittiin arvojen laskua ja vakiintumista. Plasman paastoglukoosi- ja HbA_1c-pitoisuudet yleensä laskivat pasireotidihoidon lopettamisen jälkeisten 28 vuorokauden aikana pysyen kuitenkin lähtöarvoja suurempina. Pitkäaikaisia seurantatietoja ei ole saatavilla. Potilailla, joiden HbA_1c-lähtöarvo oli ≥ 7 % tai jotka käyttivät diabeteslääkitystä ennen satunnaistamista, plasman paastoglukoosin ja HbA_1c-arvon muutokset olivat keskimäärin suurempia kuin muilla potilailla. Haittavaikutuksista hyperglykemia johti tutkimuksesta vetäytymiseen 5 potilaalla (3,1 %) ja diabetes 4 potilaalla (2,5 %). Signiforin erityisluvallisen käytön aikana on ilmoitettu yksi ketoosi- ja yksi ketoasidoositapaus.

Signifor-hoidon aikana suositellaan verensokeriarvojen seurantaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ruoansulatuselimistö
Signifor-hoidon yhteydessä raportoitiin usein ruoansulatuselimistön häiriöistä. Haittavaikutukset olivat tavallisesti lieviä, eivät vaatineet toimenpiteitä ja hävisivät, kun hoitoa jatkettiin.

Injektiokohdan reaktiot
Injektiokohdan reaktioita ilmoitettiin 13,6 %:lla vaiheen III Cushing-tutkimukseen otetuista potilaista. Injektiokohdan reaktioita ilmoitettiin kliinisissä tutkimuksissa myös muilla populaatioilla. Reaktioina ilmoitettiin yleisimmin paikallista kipua, punoitusta, hematoomaa, verenvuotoa ja kutinaa. Reaktiot lievittyivät itsestään ilman hoitoa.

Maksaentsyymit
Maksaentsyymipitoisuuksien ohimenevää nousua on ilmoitettu somatostatiinianalogien käytön yhteydessä, ja sitä havaittiin myös pasireotidia käyttävillä potilailla kliinisissä tutkimuksissa. Arvojen nousu ei yleensä aiheuttanut oireita, oli pieniasteista ja korjautui, kun hoitoa jatkettiin. Harvinaisissa tapauksissa on havaittu samanaikaista ALAT-arvon nousua yli 3 x ULN ja bilirubiiniarvon nousua yli 2 x ULN. Kaikki tapaukset, joissa arvot nousivat samanaikaisesti, havaittiin kymmenen vuorokauden kuluessa Signifor-hoidon aloittamisesta. Hoidon lopettamisen jälkeen potilaat toipuivat ilman kliinisiä jälkioireita, ja maksan toimintakoearvot palautuivat lähtötasolle.

Maksaentsyymipitoisuuksien seurantaa suositellaan ennen Signifor-hoidon aloittamista ja hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.) kliinisen tilan mukaan.

Haimaentsyymit
Kliinisissä tutkimuksissa pasireotidia käyttäneillä potilailla havaittiin lipaasi- ja amylaasipitoisuuksien oireetonta nousua. Pitoisuuksien nousu oli yleensä asteeltaan vähäistä ja korjautui, kun hoitoa jatkettiin. Haimatulehduksen mahdollisuus on otettava huomioon somatostatiinianalogeja käytettäessä sappikivien ja akuutin haimatulehduksen välisen yhteyden vuoksi.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Terveet koehenkilöt ovat käyttäneet enimmillään 2,1 mg annoksia kahdesti päivässä, jolloin on esiintynyt ripulia yleisenä haittavaikutuksena.

Yliannostustapauksessa suositellaan asianmukaista tukihoitoa potilaan kliinisen tilan mukaan, kunnes oireet ovat hävinneet.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Aivolisäkkeen ja hypotalamuksen hormonit sekä analogit, somatostatiini ja sen analogit, ATC-koodi: H01CB05

Vaikutusmekanismi

Pasireotidi on uudentyyppinen, injisoitava somatostatiinianalogi, joka on kemialliselta rakenteeltaan sykloheksapeptidi. Kuten luonnollisten peptidihormonien eli somatostatiini-14:n (SRIF-14) ja somatostatiini-28:n (SRIF-28) sekä muiden somatostatiinianalogien kohdalla, myös pasireotidin farmakologinen vaikutus välittyy somatostatiinireseptoreihin sitoutumisen kautta. Ihmisellä tunnetaan viisi somatostatiinireseptorin alatyyppiä: hsst₁, hsst₂, hsst₃, hsst₄ ja hsst₅. Normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa nämä alatyypit ilmenevät eri kudoksissa. Somatostatiinianalogit sitoutuvat hsst-reseptoreihin vaihtelevalla affiniteetilla (ks. taulukko 2). Pasireotidi sitoutuu suurella affiniteetilla neljään viidestä hsst-reseptorista.

Taulukko 2 Somatostatiini-14:n (SRIF-14), pasireotidin, oktreotidin ja lanreotidin sitoutumisaffiniteetit ihmisen somatostatiinireseptorin viiteen alatyyppiin (hsst_1‑5)

Taulukossa ilmoitetaan IC₅₀-arvojen keskiarvo ± keskiarvon keskivirhe (nmol/l).

Farmakodynaamiset vaikutukset

Somatostatiinireseptoreita ilmenee monissa kudoksissa, etenkin neuroendokriinisissä kasvaimissa, jotka erittävät liikaa hormoneja (esim. ACTH:ta Cushingin taudissa).

In vitro -tutkimusten mukaan Cushing-potilaiden kortikotrooppiset kasvainsolut ilmentävät runsaasti hsst₅-reseptoreita. Muita reseptorialatyyppejä ne joko eivät ilmennä tai ilmentävät vähäisemmässä määrin. Pasireotidi sitoutuu neljään viidestä ACTH-hormonia erittävien adenoomien kortikotrooppisten kasvainsolujen hsst-reseptorista (etenkin hsst₅-reseptoriin) ja aktivoi reseptorin, jolloin ACTH:n eritys estyy.

Kliininen teho ja turvallisuus

Vaiheen III satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa arvioitiin eri pasireotidiannosten turvallisuutta ja tehoa 12 kk hoitojakson ajan Cushingin tautia sairastavilla potilailla, joiden tauti oli pitkittynyt tai uusiutuva, tai de novo -tilanteessa, kun leikkaus ei ollut aiheellinen tai kun potilas kieltäytyi leikkaushoidosta.

Tutkimukseen otettiin 162 potilasta, joiden virtsan vapaa kortisoli oli lähtötilanteessa > 1,5 x ULN. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko 0,6 mg x 2 tai 0,9 mg x 2 pasireotidia ihon alle. Jos kolmen hoitokuukauden jälkeen potilaan virtsan vapaan kortisolin 24 tunnin keskiarvo oli ≤ 2 x ULN, eikä se ollut suurentunut lähtötilanteesta, sokkoutettua hoitoa jatkettiin satunnaistetulla annoksella 6 kuukauteen asti. Jos nämä ehdot eivät täyttyneet, sokkoutus purettiin ja annosta suurennettiin 0,3 mg:lla kahdesti vuorokaudessa. Ensimmäisten 6 tutkimuskuukauden jälkeen potilaat siirtyivät 6 kk pituiseen avoimeen hoitojaksoon. Jos vastetta ei ollut saavutettu 6 kk kohdalla tai vaste ei säilynyt avoimen hoitojakson aikana, annostusta voitiin suurentaa 0,3 mg:lla kahdesti vuorokaudessa. Annosta voitiin pienentää siedettävyyssyistä 0,3 mg x 2 kerrallaan milloin tahansa tutkimuksen aikana.

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus kummassakin hoitoryhmässä, joiden virtsan vapaan kortisolin 24 tunnin keskiarvo normalisoitui (virtsan vapaa kortisoli ≤ ULN) 6 hoitokuukauden jälkeen ilman annoksen suurentamista (satunnaistamalla valittuun annokseen nähden) tänä aikana. Toissijaisia päätetapahtumia olivat mm. 24 tunnin virtsan vapaan kortisolin, plasman ACTH:n, seerumin kortisolipitoisuuden ja Cushingin taudin kliinisten oireiden ja löydösten muutos lähtötilanteesta. Kaikki analyysit tehtiin satunnaistettujen annosryhmien perusteella.

Satunnaistettujen kahden annosryhmän demografiset tiedot olivat lähtötilanteessa samankaltaiset ja vastasivat taudin epidemiologiaa. Potilaiden ikäkeskiarvo oli noin 40 vuotta, ja valtaosa (77,8 %) oli naisia. Useimmilla potilailla (83,3 %) oli pitkittynyt tai uusiutuva Cushingin tauti, ja vain pienellä osalla (≤ 5 %) kummankin hoitoryhmän potilaista oli anamneesissa aivolisäkkeen sädetys.

Satunnaistettujen kahden annosryhmän lähtötilanteen ominaisuudet olivat muissa suhteissa samankaltaiset, mutta virtsan vapaan kortisolin 24 tunnin keskiarvossa oli huomattavia eroja (0,6 mg x 2 ­ryhmässä 1156 nmol/24 h ja 0,9 mg x 2 -ryhmässä 782 nmol/24 h, kun viitealue on 30‑145 nmol/24 h).

Tulokset
6 kk kohdalla virtsan vapaan kortisolin keskiarvo oli normalisoitunut 14,6 %:lla 0,6 mg x 2 ­pasireotidiryhmään satunnaistetuista (95 %:n lv 7,0‑22,3) ja 26,3 %:lla 0,9 mg x 2 -ryhmään satunnaistetuista (95 %:n lv 16,6‑35,9). Tutkimuksessa saavutettiin ensisijainen tehon päätetapahtuma 0,9 mg x 2 -ryhmän osalta, sillä 95 % luottamusvälin alaraja ylittää ennalta määritellyn 15 % rajan. 0,9 mg x 2 -annosryhmässä näytettiin saavutettavan parempi hoitovaste, jos potilaan virtsan vapaan kortisolin lähtökeskiarvo oli pienempi. Vasteprosentti 12 kk kohdalla vastasi 6 kk tilannetta ja oli 0,6 mg x 2 -ryhmässä 13,4 % ja 0,9 mg x 2 -ryhmässä 25,0 %.

Tehon tukianalyysissa potilaat jaettiin edelleen 3 vasteluokkaan riippumatta siitä, suurennettiinko annosta kuukauden 3 kohdalla vai ei: täysin hallinnassa (virtsan vapaa kortisoli ≤ 1,0 x ULN), osittain hallinnassa (virtsan vapaa kortisoli > 1,0 x ULN, mutta ≥ 50 % pienempi kuin lähtötilanteessa) tai ei hallinnassa (virtsan vapaa kortisoli < 50 % pienempi kuin lähtötilanteessa). Niiden potilaiden kokonaisosuus, joiden virtsan vapaa kortisoli oli keskimäärin joko täysin tai osittain hallinnassa 6 kk kohdalla, oli 0,6 mg -ryhmässä 34 % ja 0,9 mg -ryhmässä 41 % satunnaistetuista potilaista. Jos tauti ei ole hallinnassa 1 kk eikä 2 kk kohdalla, sitä ei todennäköisesti (90 %) saada hallintaan myöskään 6 kk eikä 12 kk kohdalla.

Signifor pienensi virtsan vapaan kortisolin keskiarvoa molemmissa annosryhmissä yhden hoitokuukauden jälkeen, ja vaikutus säilyi ajan myötä.

Myös virtsan vapaan kortisolin keskiarvon ja mediaanin kokonaismuutosprosentti pieneni lähtötilanteesta 6 kk ja 12 kk kohdalle (ks. taulukko 3). Myös plasman ACTH-pitoisuudet pienenivät kaikkina mittausajankohtina molemmissa ryhmissä.

Taulukko 3 Virtsan vapaan kortisolin keskiarvon ja mediaanin muutosprosentti satunnaistetun annosryhmän mukaan 6 kk ja 12 kk kohdalla lähtöarvoihin verrattuna

* Sisältää yhden potilaan merkitsevästi muista poikkeavat tulokset: muutosprosentti lähtötilanteesta + 542,2 %.

Molemmissa annosryhmissä havaittiin 6 kk kohdalla istuma-asennossa mitatun systolisen ja diastolisen verenpaineen alenemista, painoindeksin pienenemistä ja kokonaiskolesterolin laskua. Nämä parametrit pienenivät potilailla, joiden virtsan vapaa kortisoli oli keskimäärin joko täysin tai osittain hallinnassa, mutta yleensä ottaen enemmän niillä potilailla, joiden virtsan vapaa kortisoli normalisoitui. Muutokset olivat samansuuntaisia myös 12 kk kohdalla.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Signifor-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa käyttöaiheissa aivolisäkeperäinen Cushingin tauti, aivolisäkkeen ACTH:n liikatuotanto ja aivolisäkeperäinen hyperadrenokortisismi (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Terveillä koehenkilöillä pasireotidi imeytyy nopeasti, ja huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 0,25‑0,5 h kuluessa. C_max ja AUC ovat suunnilleen suhteessa annokseen kerta-annoksen ja toistuvien annosten jälkeen.

Tutkimuksissa ei ole arvioitu pasireotidin biologista hyötyosuutta ihmisellä.

Jakautuminen

Pasireotidi jakautuu laajalti terveillä koehenkilöillä, ja sen näennäinen jakautumistilavuus on suuri (V_z/F > 100 l). Jakautuminen verisolujen ja plasman välillä ei riipu pitoisuuksista. Pasireotidi jakautuu lähinnä plasmaan (91 %). Se sitoutuu plasman proteiineihin kohtalaisesti (88 %) ja pitoisuudesta riippumattomasti.

In vitro -tutkimustiedon perusteella pasireotidi vaikuttaa olevan kuljettajaproteiini P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti. In vitro -tutkimustiedon perusteella pasireotidi ei ole aineita soluista ulos kuljettavan BCRP-proteiinin (breast cancer resistance protein) eikä aineita solujen sisään kuljettavien OCT1-proteiinin (orgaanisten kationien kuljettajaproteiini 1) tai OATP-polypeptidien (orgaanisten anionien kuljettajaproteiinit) 1B1, 1B3 tai 2B1 substraatti. Terapeuttisilla annostasoilla pasireotidi ei myöskään ole UGT1A1-, OATP1B1- eikä OATP1B3-polypeptidien, P-gp:n, BCRP:n, MRP2:n ja BSEP:n estäjä.

Biotransformaatio

Pasireotidi on metabolisesti hyvin stabiili, eikä se in vitro -tutkimustiedon perusteella ole minkään keskeisen CYP450-entsyymin substraatti, estäjä eikä indusoija. Terveillä koehenkilöillä pasireotidi esiintyy lähinnä muuttumattomassa muodossa plasmassa, virtsassa ja ulosteessa.

Eliminaatio

Pasireotidi eliminoituu pääasiassa maksan kautta (erittymällä sappeen), ja pieni osa erittyy munuaisten kautta. Ihmisen imeytymis-, jakautumis-, metabolia- ja eliminaatiotutkimuksessa 55,9 ± 6,63 % annoksen radioaktiivisuudesta erittyi ensimmäisten 10 vrk:n kuluessa lääkkeen annon jälkeen. 48,3 ± 8,16 % radioaktiivisuudesta erittyi ulosteeseen ja 7,63 ± 2,03 % virtsaan.

Pasireotidin puhdistuma on pieni (Cl/F terveillä koehenkilöillä n. 7,6 l/h ja Cushing-potilailla n. 3,8 l/h). AUC-kumulaatiosuhteen perusteella laskennallinen efektiivinen puoliintumisaika (t_1/2,eff) oli terveillä koehenkilöillä noin 12 tuntia.

Lineaarisuus ja riippuvaisuus ajasta

Cushingin tautia sairastavilla potilailla pasireotidin farmakokinetiikka on lineaarinen ja ajasta riippumaton annosalueella 0,3‑1,2 mg kahdesti päivässä. Populaatiofarmakokinetiikan analyysin mukaan 90 % vakaan tilan C_max-arvosta saavutetaan Cushing-potilailla 1,5 vrk kuluttua ja 90 % vakaan tilan AUC-arvosta 15 vrk kuluttua.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat
Pediatrisilla potilailla ei ole tehty tutkimuksia.

Munuaisten vajaatoimintapotilaat
Munuaispuhdistuman osuus pasireotidin eliminaatiosta on ihmisellä pieni. Kliinisessä tutkimuksessa annettiin 900 mikrogramman kerta-annos pasireotidia ihonalaisesti koehenkilöille, joiden munuaisten toiminta oli heikentynyt. Lievällä, kohtalaisella tai vaikealla munuaisten vajaatoiminnalla tai loppuvaiheen munuaissairaudella ei todettu olevan merkittävää vaikutusta pasireotidin kokonaisplasmapitoisuuteen. Sitoutumattoman pasireotidin plasmapitoisuus (AUC_inf,u) nousi henkilöillä, joilla oli munuaisten vajaatoiminta (lievä: 33%, kohtalainen: 25%, vaikea: 99%, loppuvaiheen munuaissairaus: 143%) verrattuna verrokkihenkilöihin.

Maksan vajaatoimintapotilaat
Kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui maksan vajaatoimintapotilaita (Child–Pugh-luokat A, B ja C), havaittiin tilastollisesti merkitseviä muutoksia kohtalaisessa ja vaikeassa maksan vajaatoiminnassa (Child–Pugh-luokat B ja C). Kohtalaisessa maksan vajaatoiminnassa AUC_inf suureni 60 %, C_max suureni 67 % ja Cl/F pieneni 37 %, vaikeassa maksan vajaatoiminnassa puolestaan AUC_inf suureni 79 %, C_max suureni 69 % ja Cl/F pieneni 44 %.

Iäkkäät potilaat (≥ 65 vuotta)
Populaatiofarmakokinetiikan analyysissa havaittiin, että ikä on kovariaatti Cushingin tautia sairastavilla potilailla. Kokonaispuhdistuman on havaittu pienenevän ja farmakokineettisen altistuksen suurenevan iän myötä. Tutkituilla 18‑73-vuotiailla potilailla yhden 12 tunnin annosvälin vakaan tilan AUC-alan (AUC_ss) arvellaan vaihtelevan välillä 86‑111 % tyypillisen 41-vuotiaan potilaan arvosta. Tämän kohtalaisen vaihtelun merkitystä pidetään vähäisenä, kun otetaan huomioon, että ero perustuu hyvin eri-ikäisten henkilöiden vertailuun.

Yli 65-vuotiaiden Cushing-potilaiden hoidosta on rajallisesti tietoa. Tiedot eivät kuitenkaan viittaa kliinisesti merkittäviin turvallisuus- ja tehoeroihin verrattuna nuorempiin potilaihin.

Demografiset tiedot
Signiforin populaatiofarmakokinetiikan analyysien mukaan etninen tausta ja sukupuoli eivät vaikuta farmakokineettisiin parametreihin.

Populaatiofarmakokinetiikan analyysissa havaittiin, että paino on kovariaatti Cushingin tautia sairastavilla potilailla. 60‑100 kg painorajoissa AUC_ss-arvon arvellaan pienenevän lisääntyvän painon myötä noin 27 %. Vaikutusta pidetään kohtalaisena ja sen kliinistä merkitystä vähäisenä.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Useimmat toistuvien annosten toksisuutta koskeneissa tutkimuksissa havaitut vaikutukset olivat korjautuvia, ja niiden katsottiin johtuvan pasireotidin farmakologisista ominaisuuksista. Haittoja on koe-eläimissä todettu vain silloin, kun on käytetty altistusta, joka ylittää suurimman ihmisille käytettävän annostuksen niin huomattavasti, että asialla on kliinisen käytön kannalta vain vähäinen merkitys.

Pasireotidi ei ollut geenitoksinen in vitro- eikä in vivo -tutkimuksissa.

Rotalla ja siirtogeenisellä hiirellä toteutetuissa karsinogeenisuustutkimuksissa ei havaittu karsinogeenista potentiaalia.

Pasireotidi ei vaikuttanut urosrottien hedelmällisyyteen. Kuten lääkeaineen farmakologian perusteella on odotettavissa, naarailla havaittiin kuitenkin kiimakierron häiriöitä tai kierron poisjäämistä sekä keltarauhasten ja implantaatiokohtien vähenemistä. Rotalla ja kaniinilla havaittiin alkiotoksisuutta emolle toksisella annoksella, mutta teratogeenisuutta ei havaittu. Rotalla tehdyssä pre- ja postnataalisessa tutkimuksessa pasireotidi ei vaikuttanut synnytykseen, mutta se aiheutti ulkokorvien aukeamisen lievää viivästymistä ja jälkeläisten painon pienenemistä.

Eläintutkimuksista saadut toksikologian tiedot ovat osoittaneet, että pasireotidi erittyy maitoon.

Mannitoli, viinihappo, natriumhydroksidi, injektionesteisiin käytettävä vesi.

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

3 vuotta

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SIGNIFOR injektioneste, liuos
0,6 mg 60 x 1 ml (4511,96 €)
0,9 mg 60 x 1 ml (4878,74 €)

PF-selosteen tieto

Ampulli, jossa pisteellä merkitty katkaisukohta, väritöntä, tyypin 1 lasia, joka sisältää 1 ml liuosta.

Kukin ampulli on pakattu ulkopakkauksessa olevaan pahvitarjottimeen.

Pakkauksissa on 6 ampullia ja monipakkauksissa 18 (3 x 6), 30 (5 x 6) tai 60 (10 x 6) ampullia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön liuos.

Signifor-injektionesteessä ei saa olla näkyviä hiukkasia, ja sen tulee olla kirkasta ja väritöntä. Jos liuos ei ole kirkasta tai jos siinä on hiukkasia, Signiforia ei saa käyttää.

Informaatiota käyttöohjeesta ks. pakkausselosteen lopussa kohta ”Signiforin pistäminen”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

SIGNIFOR injektioneste, liuos
0,6 mg 60 x 1 ml
0,9 mg 60 x 1 ml

• Ei korvausta.

H01CB05

01.07.2020