JEMPERLI infuusiokonsentraatti, liuosta varten 500 mg

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi 10 ml:n injektiopullo infuusiokonsentraattia, liuosta varten sisältää 500 mg dostarlimabia.

Yksi millilitra infuusiokonsentraattia, liuosta varten sisältää 50 mg dostarlimabia.

Dostarlimabi on immunoglobuliini G4 (IgG4) ‑isotyypin humanisoitu monoklonaalinen PD‑1:n (programmed cell death protein‑1) vasta‑aine, joka tuotetaan yhdistelmä‑DNA‑tekniikalla nisäkässoluissa (kiinanhamsterin munasarjasoluissa).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

JEMPERLI on tarkoitettu käytettäväksi yhdistelmähoitona karboplatiinin ja paklitakselin kanssa primaarisen pitkälle edenneen tai uusiutuneen mismatch repair deficient (dMMR) / microsatellite instability‑high (MSI‑H) -tyyppisen kohdun limakalvon syövän hoitoon aikuispotilaille, joille harkitaan systeemistä hoitoa.

JEMPERLI on tarkoitettu käytettäväksi monoterapiana dMMR/MSI‑H‑tyyppisen, uusiutuneen tai pitkälle edenneen kohdun limakalvon syövän hoitoon aikuispotilaille, kun syöpä on edennyt aiemman platinaa sisältävän hoito‑ohjelman aikana tai sen jälkeen.

Valmiste annetaan syövän lääkehoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Hoito tulee aloittaa ja sitä tulee valvoa syövän hoitoon perehtyneen erikoislääkärin toimesta.

Kasvaimen dMMR‑/MSI‑H‑status on määritettävä validoidulla testausmenetelmällä, kuten IHK‑, PCR‑ tai NGS‑menetelmällä* (tiedot tutkimuksissa käytetyistä määrityksistä, ks. kohta Farmakodynamiikka).

*IHK = immunohistokemiallinen; PCR = polymeraasiketjureaktio; NGS = uuden sukupolven sekvensointi.

Annostus

JEMPERLI-yhdistelmähoito karboplatiinin ja paklitakselin kanssa

Kun JEMPERLI-valmistetta annetaan yhdistelmähoitona karboplatiinin ja paklitakselin kanssa, on perehdyttävä yhdistelmähoidossa käytettävien valmisteiden valmisteyhteenvetoihin (ks. myös kohta Farmakodynamiikka).

Suositeltu annos on 500 mg dostarlimabia 3 viikon välein yhdistelmänä 3 viikon välein annettavan karboplatiinin ja paklitakselin kanssa 6 hoitojakson ajan ja tämän jälkeen 1 000 mg dostarlimabia monoterapiana 6 viikon välein kaikkien seuraavien hoitojaksojen ajan.

Hoito-ohjelma yhdistelmähoitona karboplatiinin ja paklitakselin kanssa esitetään taulukossa 1.

Taulukko 1. Hoito-ohjelma: JEMPERLI-yhdistelmähoito karboplatiinin ja paklitakselin kanssa

^a Dostarlimabi annetaan ennen karboplatiinia ja paklitakselia samana päivänä.

Dostarlimabin antoa jatketaan suositeltua aikataulua noudattaen, kunnes tauti etenee tai potilaalla ilmenee toksisuutta, jota ei voida hyväksyä, tai enintään kolmen vuoden ajan (ks. kohta Farmakodynamiikka).

JEMPERLI-monoterapia

Suositeltu annos monoterapiassa on 500 mg dostarlimabia 3 viikon välein 4 hoitojakson ajan ja tämän jälkeen 1 000 mg 6 viikon välein kaikkien seuraavien hoitojaksojen ajan.

Hoito‑ohjelma monoterapiana esitetään taulukossa 2.

Taulukko 2. Hoito‑ohjelma: JEMPERLI‑monoterapia

Dostarlimabin antoa jatketaan suositeltua aikataulua noudattaen, kunnes tauti etenee tai potilaalla ilmenee toksisuutta, jota ei voida hyväksyä (ks. kohta Farmakodynamiikka.).

Annosmuutokset

Annoksen pienentämistä ei suositella. Annoksen siirtäminen tai hoidon keskeytys voi olla tarpeen yksilöllisen turvallisuuden ja siedettävyyden perusteella. Haittavaikutusten takia tehtäväksi suositellut muutokset esitetään taulukossa 3.

Tarkemmat ohjeet immuunivälitteisten haittavaikutusten ja infuusioreaktioiden hoitoon on kuvattu kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

^a Toksisuusasteet perustuvat National Cancer Institute ‑organisaation Common Terminology Criteria for Adverse Events ‑kriteereihin (CTCAE, versio 5.0).

^b ASAT = aspartaattiaminotransferaasi

^c ALAT = alaniiniaminotransferaasi

^d ULN = viitealueen yläraja

^e Jos potilaalla, jolla on maksametastasointi, on hoidon alkaessa asteen 2 ASAT‑ tai ALAT‑arvon suurenema ja ASAT‑ tai ALAT‑arvo suurenee ≥ 50 % suhteessa lähtötilanteeseen ja suurenema säilyy vähintään 1 viikon ajan, hoito on lopetettava pysyvästi.

Potilaskortti

Kaikkien JEMPERLI‑valmisteen määrääjien on kerrottava potilaalle potilaskortista ja annettava toimintaohjeet immuunivälitteisten haittavaikutusten minkä tahansa oireen ilmaantumisen varalle. Lääkäri antaa potilaskortin kaikille potilaille.

Erityisryhmät

Iäkkäät

65‑vuotiaille ja sitä iäkkäämmille potilaille ei suositella annoksen muuttamista.

Dostarlimabin käytöstä 75 vuotta täyttäneiden potilaiden hoidossa on niukasti tietoa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttamista ei suositella, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Tietoja on niukasti potilaista, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta ja jotka saavat dialyysihoitoa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttamista ei suositella potilaille, joilla maksan vajaatoiminta on lievä. Tietoja on niukasti käytöstä potilailla, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta eikä lainkaan käytöstä potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

JEMPERLI‑valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

JEMPERLI on tarkoitettu annettavaksi vain infuusiona laskimoon. JEMPERLI annetaan infuusiopumpulla laskimoon 30 minuuttia kestävänä infuusiona.

JEMPERLI‑valmistetta ei saa antaa nopeana injektiona / bolusinjektiona laskimoon.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Immuunivälitteiset haittavaikutukset

Immuunivälitteisiä, mahdollisesti vaikeita tai kuolemaan johtavia haittavaikutuksia, voi esiintyä potilailla, joita hoidetaan PD‑1/PD‑L1‑reittiä estävillä vasta‑aineilla, kuten dostarlimabilla. Immuunivälitteiset haittavaikutukset ilmaantuvat yleensä PD‑1/PD‑L1‑reittiä estävillä vasta‑aineilla toteutettavan hoidon aikana, mutta oireita voi ilmaantua myös hoidon päätyttyä. Immuunivälitteisiä haittavaikutuksia voi esiintyä missä tahansa elimessä tai kudoksessa ja useammassa elinjärjestelmässä samanaikaisesti. Tässä kohdassa luetellut tärkeät immuunivälitteiset haittavaikutukset eivät sisällä kaikkia mahdollisia vaikeita ja kuolemaan johtavia immuunivälitteisiä vaikutuksia.

Immuunivälitteisten haittavaikutusten varhainen tunnistaminen ja hoito on keskeistä PD‑1/PD‑L1‑reittiä estävien vasta‑aineiden turvallisen käytön varmistamiseksi. Potilaita on tarkkailtava immuunivälitteisten haittavaikutusten oireiden ja löydösten varalta. Hematologiset ja kliinisen kemian tutkimukset, mukaan lukien maksan, munuaisen ja kilpirauhasen toimintakokeet, on arvioitava lähtötilanteessa ja määräajoin hoidon aikana. Jos immuunivälitteistä haittavaikutusta epäillään, riittävä arviointi, mukaan lukien erikoislääkärin konsultaatio, on varmistettava.

Haittavaikutuksen vaikeusasteesta riippuen dostarlimabihoito on tauotettava tai lopetettava pysyvästi ja annettava kortikosteroideja (1–2 mg/kg/vrk prednisonia tai vastaavaa) tai muuta asianmukaista hoitoa (ks. jäljempänä sekä kohta Annostus ja antotapa). Jos haitta korjautuu asteen ≤ 1 tasolle, aloitetaan kortikosteroidiannoksen purku, ja sitä jatketaan 1 kuukauden ajan tai pidempään. Jos potilaiden immuunivälitteisiä haittavaikutuksia ei saada hallintaan kortikosteroideilla, niukkojen kliinisistä tutkimuksista saatujen tietojen perusteella voidaan harkita muiden systeemisten immunosuppressiivisten lääkeaineiden antoa. Endokrinopatioihin on aloitettava tarvittaessa hormonikorvaushoito.

Dostarlimabihoito on lopetettava pysyvästi, jos mikä tahansa asteen 3 immuunivälitteinen haittavaikutus uusiutuu tai jos potilaalle ilmaantuu mikä tahansa asteen 4 immuunivälitteinen haittavaikutus, ellei kyseessä ole hormonikorvaushoidolla hallintaan saatava endokrinopatia tai ellei taulukossa 3 ole mainittu muuta.

Immuunivälitteinen pneumoniitti

Dostarlimabia saaneilla potilailla on ilmoitettu pneumoniittia (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on seurattava pneumoniitin oireiden ja löydösten varalta. Pneumoniittiepäily on vahvistettava röntgenkuvauksella, ja muut syyt on suljettava pois. Pneumoniittitapauksissa dostarlimabihoitoa on muutettava ja potilaalle on annettava kortikosteroidihoitoa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Immuunivälitteinen koliitti

Dostarlimabi voi aiheuttaa immuunivälitteisen koliitin (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on seurattava koliitin oireiden ja löydösten varalta, ja jos koliitti ilmaantuu, dostarlimabihoitoa on muutettava ja potilaalle on annettava ripulilääkkeitä ja kortikosteroidihoitoa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Immuunivälitteinen hepatiitti

Dostarlimabi voi aiheuttaa immuunivälitteisen hepatiitin (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on seurattava maksatoiminnan muutosten varalta määräajoin kuten aiheellista kliinisen arvioinnin perusteella, ja hepatiitin hoidossa dostarlimabihoitoa on muutettava ja potilaalle on annettava kortikosteroidihoitoa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Immuunivälitteiset endokrinopatiat

Immuunivälitteisiä endokrinopatioita (mukaan lukien kilpirauhasen vajaatoiminta, kilpirauhasen liikatoiminta, tyreoidiitti, hypofysiitti, tyypin 1 diabetes, diabeettinen ketoasidoosi ja lisämunuaisten vajaatoiminta) on ilmoitettu dostarlimabia saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Kilpirauhasen vajaatoiminta ja liikatoiminta

Immuunivälitteistä kilpirauhasen vajaatoimintaa ja liikatoimintaa (mukaan lukien tyreoidiitti) on esiintynyt dostarlimabia saaneilla potilailla, ja kilpirauhasen liikatoiminnan jälkeen voi esiintyä vajaatoimintaa. Potilaita on seurattava kilpirauhastoimintakokeiden tulosten poikkeavuuksien varalta ennen hoitoa ja määräajoin hoidon aikana sekä kuten aiheellista kliinisen arvioinnin perusteella. Immuunivälitteistä kilpirauhasen vajaatoimintaa ja liikatoimintaa (mukaan lukien tyreoidiitti) tulee hoitaa kohdassa Annostus ja antotapa suositellulla tavalla.

Lisämunuaisten vajaatoiminta

Dostarlimabia saaneilla potilailla on esiintynyt immuunivälitteistä lisämunuaisten vajaatoimintaa. Potilaita on seurattava lisämunuaisten vajaatoiminnan kliinisten oireiden ja löydösten varalta. Oireista lisämunuaisten vajaatoimintaa tulee hoitaa kohdassa Annostus ja antotapa suositellulla tavalla.

Immuunivälitteinen nefriitti

Dostarlimabi voi aiheuttaa immuunivälitteisen nefriitin (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on seurattava munuaistoiminnan muutosten varalta, ja nefriitin hoidossa dostarlimabihoitoa on muutettava ja potilaalle on annettava kortikosteroidihoitoa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Immuunivälitteinen ihottuma

Dostarlimabia saaneilla potilailla on ilmoitettu immuunivälitteistä ihottumaa, mukaan lukien pemfigoidia (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on seurattava ihottuman oireiden ja löydösten varalta. Eksfoliatiivisia ihoreaktioita tulee hoitaa kohdassa Annostus ja antotapa suositellulla tavalla. PD‑1:n estäjillä hoidetuilla potilailla on ilmoitettu Stevens–Johnsonin oireyhtymää tai toksista epidermaalista nekrolyysiä.

Varovaisuutta on noudatettava, jos dostarlimabin käyttöä harkitaan potilaalle, jolle on aiemmin ilmaantunut vaikea tai henkeä uhkaava ihon haittavaikutus muun immuunivastetta stimuloivan syöpälääkkeen käytön aikana.

Immuunivälitteinen nivelkipu

Dostarlimabia saaneilla potilailla on ilmoitettu immuunivälitteistä nivelkipua (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on seurattava nivelkivun oireiden ja löydösten varalta. Epäilty immuunivälitteinen nivelkipu on vahvistettava ja muut syyt on suljettava pois. Nivelkiputapauksissa dostarlimabihoitoa on muutettava ja potilaalle on annettava kortikosteroidihoitoa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Muut immuunivälitteiset haittavaikutukset

Dostarlimabin vaikutusmekanismista johtuen muita mahdollisia immuunivälitteisiä haittavaikutuksia voi esiintyä, myös mahdollisesti vakavia tapahtumia (esim. myosiitti, myokardiitti, enkefaliitti, demyelinoiva neuropatia [mukaan lukien Guillain–Barrén oireyhtymä], sarkoidoosi). Alle 1 %:lla dostarlimabimonoterapiaa saaneista potilaista ilmoitettuja kliinisesti merkittäviä immuunivälitteisiä haittavaikutuksia ovat enkefaliitti, autoimmuunihemolyyttinen anemia, pankreatiitti, iridosykliitti ja uveiitti. Potilaita on seurattava immuunivälitteisten haittavaikutusten oireiden ja löydösten varalta ja hoidettava kohdassa Annostus ja antotapa kuvatulla tavalla. Kiinteän elimen siirteen hyljintää on ilmoitettu PD‑1:n estäjillä hoidetuilla potilailla markkinoilletulon jälkeen. Dostarlimabihoito voi suurentaa hyljintäriskiä kiinteä elimen siirteen saajilla. Dostarlimabihoidon hyöty verrattuna mahdollisen elinsiirteen hyljinnän riskiin on otettava huomioon kyseisillä potilailla.

Kuolemaan johtavia ja muita vakavia komplikaatioita voi esiintyä, jos potilas saa allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron ennen PD‑1/PD‑L1‑reittiä estävää vasta‑ainehoitoa tai tällaisen hoidon jälkeen. Siirteisiin liittyviä komplikaatioita ovat hyperakuutti käänteishyljintä, akuutti käänteishyljintä, krooninen käänteishyljintä, maksan veno‑okklusiivinen tauti kevytesihoidon jälkeen ja steroideja vaativa kuumeoireyhtymä (ilman tunnistettua infektion aiheuttajaa). Näitä komplikaatioita voi esiintyä huolimatta PD‑1/PD‑L1:n eston ja allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron välillä annetusta hoidosta. Potilaita on seurattava tarkasti siirteisiin liittyvien komplikaatioiden merkkien varalta, ja komplikaatioiden hoito on aloitettava ripeästi. Ennen allogeenista hematopoieettista kantasolusiirtoa tai siirron jälkeen annettavan, PD‑1/PD‑L1‑reittiä estävän vasta‑ainehoidon hyödyt ja riskit on punnittava.

Infuusioreaktiot

Dostarlimabi voi aiheuttaa infuusioreaktioita, jotka voivat olla vaikeita (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos potilaalle kehittyy vaikea (aste 3) tai henkeä uhkaava (aste 4) infuusioreaktio, infuusio on keskeytettävä ja hoito lopetettava pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Potilaat, jotka suljettiin pois kliinisistä tutkimuksista

GARNET‑tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli jokin seuraavista: ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ‑toimintakykyluokka lähtötilanteessa ≥ 2; hallitsemattomat keskushermoston metastaasit tai meningeaalinen karsinoosi; muu maligniteetti edeltävien 2 vuoden aikana; immuunipuutos tai immunosuppressiivinen hoito 7 vuorokauden aikana ennen 1. annosta; aktiivinen HIV‑, hepatiitti B tai hepatiitti C ‑infektio; aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa edeltävien 2 vuoden aikana (pois lukien korvaushoito); interstitiaalinen keuhkosairaus anamneesissa tai rokotus elävällä rokotteella 14 vuorokauden aikana ennen 1. annosta.

Natriumpitoisuus

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per 500 mg:n annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Monoklonaaliset vasta‑aineet kuten dostarlimabi eivät ole CYP450-entsyymien tai kuljettajaproteiinien substraatteja. Dostarlimabi ei ole sytokiini eikä todennäköisesti sytokiinimodulaattori. Dostarlimabin ja pienimolekyylisten vaikuttavien aineiden farmakokineettiset yhteisvaikutukset eivät myöskään ole todennäköisiä. Vasta‑aineiden kohdalla ei ole näyttöä yhteisvaikutuksesta, joka tapahtuu lysosomien hajottamistoiminnasta aiheutuvan ei‑spesifisen puhdistuman välityksellä.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / raskauden ehkäisy

Dostarlimabin antoon liittyy riski naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä dostarlimabihoidon aikana ja 4 kuukautta viimeisen dostarlimabiannoksen jälkeen.

Raskaus

Dostarlimabin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja. Vaikutusmekanisminsa perusteella dostarlimabi voi aiheuttaa haitallisia farmakologisia vaikutuksia sikiölle, jos sitä annetaan raskauden aikana.

Dostarlimabia ei ole tutkittu eläinten lisääntymis‑ ja kehitystutkimuksissa. PD‑1/PD‑L1‑reitin esto voi kuitenkin suurentaa kehittyvän sikiön immuunivälitteisen hyljinnän riskiä johtaen sikiökuolemaan (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ihmisen immunoglobuliinien (IgG4) tiedetään läpäisevän istukkaesteen joten dostarlimabi (IgG4) saattaa siirtyä äidistä kehittyvään sikiöön.

JEMPERLI‑valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi mutta eivät käytä tehokasta ehkäisyä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö dostarlimabi/metaboliitit ihmisillä äidinmaitoon.

Imetettävään vauvaan kohdistuvia riskejä ei voida sulkea pois.

JEMPERLI‑valmistetta ei pidä käyttää imetyksen aikana, ja imetystä on vältettävä vähintään 4 kuukautta viimeisen dostarlimabiannoksen jälkeen.

Hedelmällisyys

Dostarlimabin vaikutusta hedelmällisyyteen ei ole tutkittu (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

JEMPERLI‑valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Dostarlimabiin liittyi yleisimmin immuunivälitteisiä haittavaikutuksia. Useimmat niistä, mukaan lukien vaikeat haittavaikutukset, hävisivät asianmukaisen lääketieteellisen hoidon aloittamisen jälkeen tai dostarlimabihoidon tauottamisen jälkeen (ks. ”Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus” jäljempänä).

Dostarlimabi monoterapiana

Dostarlimabin turvallisuutta on arvioitu GARNET‑tutkimuksessa 605 potilaalla, jotka saivat dostarlimabia monoterapiana kohdun limakalvon syövän tai muun pitkälle edenneen kiinteän kasvaimen hoitoon. Joukkoon sisältyi 153 potilasta, joilla oli pitkälle edennyt tai uusiutunut dMMR‑/MSI‑H‑tyyppinen kohdun limakalvon syöpä. Potilaat saivat 500 mg annoksia 3 viikon välein 4 hoitojakson ajan ja tämän jälkeen 1 000 mg 6 viikon välein kaikkien seuraavien hoitojaksojen ajan.

Potilailla, joilla oli pitkälle edenneitä tai uusiutuneita kiinteitä kasvaimia (N = 605), yleisimmät haittavaikutukset (> 10 %) olivat anemia (28,6 %), ripuli (26,0 %), pahoinvointi (25,8 %), oksentelu (19,0 %), nivelkipu (17,0 %), kutina (14,2 %), ihottuma (13,2 %), kuume (12,4 %), ASAT-arvon suureneminen (11,2 %) ja kilpirauhasen vajaatoiminta (11,2 %). JEMPERLI‑hoito lopetettiin pysyvästi haittavaikutuksen takia 38 potilaalla (6,3 %); valtaosa tapahtumista oli immuunivälitteisiä. Haittavaikutukset olivat vakavia 11,2 %:lla potilaista; useimmat vakavat haittavaikutukset olivat immuunivälitteisiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

GARNET‑tutkimuksessa dMMR‑/MSI‑H‑tyyppistä kohdun limakalvon syöpää sairastaneiden potilaiden (N = 153) turvallisuusprofiili ei ollut erilainen verrattuna koko monoterapiapopulaatioon, jonka tiedot on esitetty taulukossa 4.

Dostarlimabi yhdistelmähoitona karboplatiinin ja paklitakselin kanssa

Dostarlimabin turvallisuutta on arvioitu RUBY-tutkimuksessa 241 potilaalla, jotka saivat dostarlimabia yhdistelmähoitona karboplatiinin ja paklitakselin kanssa primaarisen pitkälle edenneen tai uusiutuneen kohdun limakalvon syövän hoitoon. Potilaat saivat dostarlimabia 500 mg 3 viikon välein 6 hoitojakson ajan ja tämän jälkeen 1 000 mg 6 viikon välein kaikkien seuraavien hoitojaksojen ajan.

Potilailla, joilla oli primaarinen pitkälle edennyt tai uusiutunut kohdun limakalvon syöpä (N = 241), yleisimmät haittavaikutukset (> 10 %) olivat ihottuma (22,8 %), makulopapulaarinen ihottuma (14,1 %), kilpirauhasen vajaatoiminta (14,1 %), ALAT-arvon suureneminen (12,9 %), ASAT-arvon suureneminen (12,0 %), kuume (12,0 %) ja ihon kuivuus (10,4 %). JEMPERLI-hoito lopetettiin pysyvästi haittavaikutusten takia 12 potilaalla (5,0 %); valtaosa tapahtumista oli immuunivälitteisiä. Haittavaikutukset olivat vakavia 5,8 %:lla potilaista; useimmat vakavat haittavaikutukset olivat immuunivälitteisiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

RUBY-tutkimuksessa valmisteen turvallisuusprofiili dMMR‑/MSI‑H‑tyyppistä kohdun limakalvon syöpää sairastaneilla potilailla (N = 52) ei ollut erilainen verrattuna koko populaatioon (N = 241), jonka tiedot on esitetty taulukossa 4.

Haittavaikutustaulukko

Kliinisissä tutkimuksissa dostarlimabille monoterapiana tai yhdistelmäsolunsalpaajahoidon osana ilmoitetut haittavaikutukset luetellaan taulukossa 4 elinjärjestelmäluokituksen ja esiintymistiheyden mukaan. Dostarlimabi monoterapiana -sarakkeessa esitetyt haittavaikutusten esiintymistiheydet perustuvat kaikista syistä johtuneiden haittatapahtumien esiintymistiheyksiin GARNET‑tutkimuksessa 605:llä dostarlimabimonoterapiaa saaneella potilaalla, joilla oli pitkälle edenneitä tai uusiutuneita kiinteitä kasvaimia. Hoidon keston mediaani tutkimuksessa oli 24 viikkoa (vaihteluväli: 1–229 viikkoa). Ellei toisin ole mainittu, dostarlimabi yhdistelmäsolunsalpaajahoidon osana -sarakkeessa esitetyt haittavaikutusten esiintymistiheydet perustuvat kaikista syistä johtuneiden haittatapahtumien esiintymistiheyksiin RUBY-tutkimuksessa 241:llä dostarlimabia yhdistelmähoitona karboplatiinin ja paklitakselin kanssa saaneella potilaalla, joilla oli primaarinen pitkälle edennyt tai uusiutunut kohdun limakalvon syöpä. Hoidon keston mediaani tutkimuksessa oli 43 viikkoa (vaihteluväli 3–151 viikkoa). Lisätietoja dostarlimabin turvallisuudesta osana yhdistelmähoitoa karboplatiinin ja paklitakselin kanssa löytyy yhdistelmähoidossa käytettävien valmisteiden valmisteyhteenvedoista.

Haittavaikutuksia, joita tiedetään esiintyvän monoterapiana annetun dostarlimabin tai yksinään annetun karboplatiini- tai paklitakselihoidon yhteydessä, voi esiintyä myös näiden lääkevalmisteiden yhdistelmäkäytön yhteydessä, vaikka kyseisiä vaikutuksia ei olisi ilmoitettu dostarlimabin yhdistelmäkäyttöä karboplatiinin ja paklitakselin kanssa käsitelleissä kliinisissä tutkimuksissa. Haittavaikutukset luokitellaan elinjärjestelmäluokituksen ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 4: Haittavaikutukset dostarlimabia saaneilla potilailla

^* Ks. kohta Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

^a Sisältää anemian ja autoimmuunihemolyyttisen anemian

^b Sisältää hypotyreoosin ja autoimmuunihypotyreoosin

^c Sisältää tyreoidiitin ja autoimmuunityreoidiitin

^d Sisältää hypofysiitin ja lymfosyyttisen hypofysiitin

^e Sisältää hypotyreoosin ja immuunivälitteisen hypotyreoosin

^f Ilmoitettu meneillään olevassa sokkoutetussa dostarlimabiyhdistelmähoitoa koskevassa tutkimuksessa; arvioitu esiintymistiheysluokka

^g Sisältää uveiitin ja iridosykliitin

^h Sisältää myokardiitin (yhdistelmäsolunsalpaajahoito) ja immuunivälitteisen myokardiitin meneillään olevassa sokkoutetussa dostarlimabiyhdistelmähoitoa koskevassa tutkimuksessa; arvioitu esiintymistiheysluokka

ⁱ Sisältää pneumoniitin, interstitiaalisen keuhkosairauden ja immuunivälitteisen keuhkosairauden

^j Sisältää koliitin, enterokoliitin ja immuunivälitteisen enterokoliitin

^k Sisältää pankreatiitin ja akuutin pankreatiitin

^l Sisältää koliitin (yhdistelmäsolunsalpaajahoito) ja enteriitin meneillään olevassa sokkoutetussa dostarlimabiyhdistelmähoitoa koskevassa tutkimuksessa

^m Sisältää hepatiitin, autoimmuunihepatiitin ja sytolyyttisen hepatiitin

ⁿ Sisältää ihottuman, makulopapulaarisen ihottuman, eryteeman, makulaarisen ihottuman, kutiavan ihottuman, punoittavan ihottuman, papulaarisen ihottuman, erythema multiformen (monimuotoinen punavihoittuma), ihotoksisuuden, lääkeaineihottuman, toksisen ihomuutoksen, eksfoliatiivisen ihottuman ja pemfigoidin

^o Sisältää ihottuman ja makulopapulaarisen ihottuman

^p Ilmoitettu meneillään olevassa dostarlimabiyhdistelmähoitoa koskevassa tutkimuksessa

^q Sisältää nefriitin ja tubulointerstitiaalisen nefriitin

^r Sisältää transaminaasiarvojen suurenemisen, ALAT‑arvon suurenemisen, ASAT‑arvon suurenemisen ja suurentuneet transaminaasiarvot

^s Sisältää infuusioon liittyvän reaktion ja yliherkkyysreaktion.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Jäljempänä kuvatut valikoidut haittavaikutukset perustuvat monoterapian turvallisuutta koskevan yhdistetyn tietokannan tietoihin dostarlimabin turvallisuudesta 605 potilaalla GARNET‑tutkimuksessa. Potilailla oli kohdun limakalvon syöpä tai muu pitkälle edennyt kiinteä kasvain. Immuunivälitteisiksi haittavaikutuksiksi määriteltiin vähintään asteen 2 tapahtumat; jäljempänä mainituista esiintymistiheyksistä on suljettu pois asteen 1 tapahtumat. Haittavaikutusten hoito‑ohjeet on kuvattu kohdassa Annostus ja antotapa.

Immuunivälitteiset haittavaikutukset (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Immuunivälitteinen pneumoniitti

Immuunivälitteistä pneumoniittia esiintyi 14 potilaalla (2,3 %), mukaan lukien asteen 2 (1,3 %), asteen 3 (0,8 %) ja asteen 4 (0,2 %) pneumoniitti. Pneumoniitin takia dostarlimabihoito lopetettiin 8 potilaalla (1,3 %).

Systeemistä kortikosteroidihoitoa (≥ 40 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa) tarvittiin 11 pneumoniittipotilaalla (78,6 %). Pneumoniitti korjautui 11 potilaalla (78,6 %).

Immuunivälitteinen koliitti

Koliittia esiintyi 8 potilaalla (1,3 %), mukaan lukien asteen 2 (0,7 %) ja asteen 3 (0,7 %) koliitti. Koliitti ei johtanut hoidon lopetukseen yhdelläkään potilaalla.

Systeemistä kortikosteroidihoitoa (≥ 40 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa) tarvittiin 5 potilaalla (62,5 %). Koliitti korjautui 5 potilaalla (62,5 %).

Immuunivälitteinen hepatiitti

Hepatiittia (aste 3) esiintyi 3 potilaalla (0,5 %). Systeeminen kortikosteroidi (≥ 40 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa) oli tarpeen 2 potilaalla (66,7 %). Hepatiitti johti dostarlimabihoidon lopettamiseen 1 potilaalla (0,2 %) ja korjautui 2 potilaalla 3:sta.

Immuunivälitteiset endokrinopatiat

Kilpirauhasen vajaatoimintaa esiintyi 46 potilaalla (7,6 %) (kaikki astetta 2). Kilpirauhasen vajaatoiminta ei johtanut dostarlimabihoidon lopettamiseen, ja korjautui 17 potilaalla (37,0 %).

Kilpirauhasen liikatoimintaa esiintyi 14 potilaalla (2,3 %), mukaan lukien asteen 2 (2,1 %) ja asteen 3 (0,2 %) liikatoiminta. Kilpirauhasen liikatoiminta ei johtanut dostarlimabihoidon lopettamiseen, ja korjautui 10 potilaalla (71,4 %).

Tyreoidiittia (aste 2) esiintyi 3 potilaalla (0,54 %). Tyreoidiitti ei korjautunut yhdessäkään tapauksessa; tyreoidiitti ei johtanut dostarlimabihoidon lopettamiseen.

Lisämunuaisten vajaatoimintaa esiintyi 7 potilaalla (1,2 %), mukaan lukien asteen 2 (0,5 %) ja asteen 3 (0,7 %) vajaatoiminta. Lisämunuaisten vajaatoiminta johti dostarlimabihoidon lopettamiseen 1 potilaalla (0,2 %) ja korjautui 4 potilaalla (57,1 %).

Immuunivälitteinen nefriitti

Nefriittiä (mukaan lukien tubulointerstitiaalista nefriittiä) esiintyi 3 potilaalla (0,5 %); kaikki tapahtumat olivat astetta 2. Systeemistä kortikosteroidihoitoa (≥ 40 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa) tarvittiin 2 nefriittipotilaalla (66,7 %). Nefriitti johti dostarlimabihoidon lopettamiseen 1 potilaalla (0,2 %) ja korjautui kaikilla 3 potilaalla.

Immuunivälitteinen ihottuma

Immuunivälitteistä ihottumaa (ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, makulaarinen ihottuma, kutiava ihottuma, pemfigoidi, lääkeaineihottuma, ihotoksisuus, toksinen ihomuutos) esiintyi dostarlimabihoidon yhteydessä 31 potilaalla (5,1 %), joista 9 potilaalla (1,5 %) haitta oli astetta 3. Ihottuman ilmaantumiseen kuluneen ajan mediaani oli 57 vrk (vaihteluväli: 2–1 485 vrk). Systeemistä kortikosteroidihoitoa (≥ 40 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa) tarvittiin 9 ihottumapotilaalla (29,0 %). Ihottuma johti dostarlimabihoidon lopettamiseen 1 potilaalla (0,2 %) ja korjautui 24 potilaalla (77,4 %).

Immuunivälitteinen nivelkipu

Immuunivälitteistä nivelkipua esiintyi 34 potilaalla (5,6 %). Asteen 3 immuunivälitteistä nivelkipua ilmoitettiin 5 potilaalla (0,8 %), jotka saivat dostarlimabia. Nivelkivun ilmaantumiseen kuluneen ajan mediaani oli 94,5 vrk (vaihteluväli: 1–840 vrk). Systeemistä kortikosteroidihoitoa (≥ 40 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa) tarvittiin 3 nivelkipupotilaalla (8,8 %). Nivelkipu johti dostarlimabihoidon lopettamiseen 1 potilaalla (0,2 %) ja korjautui 19 potilaalla (55,9 %).

Infuusioreaktiot

Infuusioreaktioita (yliherkkyys mukaan lukien) esiintyi 6 potilaalla (1,0 %), mukaan lukien asteen 2 (0,3 %) ja asteen 3 (0,2 %) infuusioreaktiot. Kaikki potilaat toipuivat infuusioreaktiosta.

Immunogeenisuus

GARNET-tutkimuksessa dostarlimabille muodostuvia lääkevasta‑aineita tutkittiin 315 potilaalta, jotka olivat saaneet dostarlimabia. Dostarlimabihoidon aikana ilmenneiden lääkevasta‑aineiden ilmaantuvuus oli 2,5 %. Neutraloivia vasta‑aineita havaittiin 1,3 %:lla potilaista. Samanaikainen karboplatiini- ja paklitakselihoito ei vaikuttanut dostarlimabin immunogeenisuuteen. RUBY-tutkimuksessa 225 potilaalla, jotka saivat dostarlimabia yhdistelmähoitona karboplatiinin ja paklitakselin kanssa ja joilla lääkevasta-aineiden esiintymistä voitiin tutkia, ei havaittu dostarlimabihoidon aikana ilmenneitä lääkevasta-aineita tai neutraloivia vasta-aineita.

Potilailla, joille kehittyi vasta‑aineita dostarlimabille, ei havaittu näyttöä dostarlimabin tehon tai turvallisuuden muuttumisesta.

Iäkkäät

605:stä dostarlimabia monoterapiana saaneesta potilaasta 51,6 % oli alle 65-vuotiaita, 36,9 % 65–< 75-vuotiaita ja 11,5 % vähintään 75-vuotiaita. Turvallisuudessa ei raportoitu eroja iäkkäiden (≥ 65-vuotiaiden) ja nuorempien (< 65-vuotiaiden) potilaiden välillä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty‑haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Jos yliannostusta epäillään, potilasta tulee seurata haittavaikutusten oireiden ja löydösten varalta ja asianmukainen oireenmukainen hoito aloittaa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antineoplastiset lääkeaineet, monoklonaaliset vasta‑aineet ja vasta-ainekonjugoidut lääkkeet, ATC‑koodi: L01FF07

Vaikutusmekanismi

Dostarlimabi on IgG4‑isotyypin humanisoitu monoklonaalinen vasta‑aine, joka sitoutuu PD‑1‑reseptoreihin ja estää niiden sitoutumisvuorovaikutusta PD‑L1‑ ja PD‑L2‑ligandien kanssa. PD‑1‑reittivälitteisen immuunivasteen estyminen johtaa T‑solujen toiminnan kuten proliferaation, sytokiinituotannon ja sytotoksisen aktiviteetin estymiseen. Dostarlimabi voimistaa T‑soluvastetta, mukaan lukien antituumorista immuunivastetta, estämällä PD‑1:n sitoutumisen PD‑L1‑ ja PD‑L2‑ligandeihin. Syngeenisissä hiiren kasvainmalleissa PD‑1‑toiminnan esto vähensi kasvaimen kasvua.

Kliininen teho ja turvallisuus

RUBY: Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus dostarlimabin käytöstä yhdistelmähoidossa karboplatiinin ja paklitakselin kanssa aikuispotilailla, joilla on primaarinen pitkälle edennyt tai uusiutunut kohdun limakalvon syöpä

Dostarlimabin tehoa ja turvallisuutta yhdistelmähoidossa karboplatiinin ja paklitakselin kanssa tutkittiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa vaiheen 3 monikeskustutkimuksessa, johon osallistui primaarista pitkälle edennyttä tai uusiutunutta kohdun limakalvon syöpää sairastavia potilaita.

Potilaat satunnaistettiin (1:1) saamaan joko 500 mg dostarlimabia sekä karboplatiinia AUC 5 mg/ml/min ja paklitakselia 175 mg/m² 3 viikon välein 6 hoitojaksoa ja sen jälkeen 1 000 mg dostarlimabia 6 viikon välein (n = 245) tai lumelääkettä ja karboplatiinia AUC 5 mg/ml/min ja paklitakselia 175 mg/m² 3 viikon välein 6 hoitojaksoa ja sen jälkeen lumelääkettä 6 viikon välein (n = 249). Satunnaistamisessa ryhmät stratifioitiin MMR/MSI-statuksen, aiemman lantion alueen ulkoisen sädehoidon ja taudin tilanteen (uusiutunut, primaarinen levinneisyysluokka III tai primaarinen levinneisyysluokka IV) mukaan. Hoitoa jatkettiin enintään kolme vuotta tai kunnes ilmeni toksisuutta, jota ei voitu hyväksyä, tauti eteni tai tutkija päätti lopettaa hoidon. Kasvaimen tila arvioitiin 6 viikon välein viikkoon 25 asti, 9 viikon välein viikkoon 52 asti ja sen jälkeen 12 viikon välein. Kun seurannan keston mediaani oli 30 kuukautta, kuusi 53:sta dostarlimabia sekä karboplatiinia ja paklitakselia saamaan satunnaistetusta potilaasta oli saanut hoitoa yli 3 vuotta (tiedonkeruun katkaisupäivä 1.3.2023).

Tärkeimmät tutkimukseenottokriteerit olivat FIGO (International Federation of Gynaecology and Obstetrics) -luokituksen mukainen primaarinen levinneisyysluokan III tai IV tauti, mukaan lukien RECIST 1.1 -kriteereillä arvioitavissa tai mitattavissa olevat levinneisyysluokan IIIA–IIIC1 taudit, levinneisyysluokan IIIC1 karsinosarkooma, kirkassoluinen, seroosi tai sekatyyppinen histologia (josta ≥ 10 % karsinosarkoomaa, kirkassoluista tai seroosia) riippumatta siitä, oliko tauti kuvantamalla arvioitavissa tai mitattavissa, levinneisyysluokan IIIC2 tai IV tauti riippumatta siitä, oliko tauti kuvantamalla arvioitavissa tai mitattavissa. Tutkimukseen otettiin myös potilaita, joilla oli ensimmäisen kerran uusiutunut kohdun limakalvon syöpä, jonka hoitomahdollisuudet sädehoidolla tai/ja leikkaushoidolla olivat huonot, mukaan lukien potilaat, joilla oli ensimmäisen kerran uusiutunut tauti ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet systeemistä syöpälääkehoitoa, tai jotka olivat saaneet aiemmin systeemistä neoadjuvantti-/adjuvanttihoitoa ja tauti oli uusiutunut tai edennyt ≥ 6 kuukauden kuluttua hoidon päättymisen jälkeen (ensimmäinen uusiutuminen). Potilaat eivät olleet saaneet saada sädehoitoa 21 vuorokauteen ennen tutkimushoidon alkua, lukuun ottamatta palliatiivista sädehoitoa, jonka aikaraja oli yksi viikko ennen tutkimushoidon alkua.

Ensisijaiset tehon tulosmuuttujat olivat tutkijan RECIST 1.1 -kriteerien mukaan arvioima etenemisvapaa elossaolo tutkittavilla, joilla oli dMMR/MSI-H-tyyppinen primaarinen pitkälle edennyt tai uusiutunut kohdun limakalvon syöpä ja kaikilla tutkittavilla (koko ITT-populaatio), joilla oli primaarinen pitkälle edennyt tai uusiutunut kohdun limakalvon syöpä, sekä kokonaiselossaolo kaikilla tutkittavilla (koko ITT-populaatio), joilla oli primaarinen pitkälle edennyt tai uusiutunut kohdun limakalvon syöpä.

RUBY-tutkimuksessa tehoa arvioitiin yhteensä 118 potilaalla, joilla oli dMMR/MSI-H-tyyppinen kohdun limakalvon syöpä. Demografiset tiedot ja potilaiden lähtötilanteen ominaisuudet olivat seuraavanlaiset: iän mediaani oli 64 vuotta (34 % 65–74‑vuotiaita ja 15 % ≥ 75-vuotiaita); 85 % oli valkoihoisia, 9 % mustaihoisia ja 2 % aasialaisia; ECOG‑toimintakykyluokka oli 57 %:lla 0 ja 43 %:lla 1; primaarinen levinneisyysluokan III tauti oli 21 %:lla, primaarinen levinneisyysluokan IV tauti 30 %:lla, ja uusiutunut kohdun limakalvon syöpä 49 %:lla tutkittavista; endometrioidi karsinooma oli 85 %:lla, sekatyyppinen karsinooma 5 %:lla, karsinosarkooma 4 %:lla, seroosi karsinooma 2 %:lla ja muu 4 %:lla tutkittavista; aiemmin leikkaushoitoa oli saanut 92 %, sädehoitoa 35 % ja syövän lääkehoitoa 14 % tutkittavista.

Kasvaimen dMMR‑/MSI‑H‑status määritettiin prospektiivisesti paikallisilla määritysmenetelmillä (IHK, PCR tai NGS) tai keskitetyllä testauksella (IHK), jos tuloksia ei voitu saada paikallisesti.

Tehotulokset esitetään taulukossa 5 ja kuvassa 1. Kaikki päätetapahtumat on esitetty etenemisvapaan elossaolon primaarianalyysissa, kun seurannan keston mediaani oli 25 kuukautta. Kokonaiselossaolon tulokset perustuvat ensimmäiseen kokonaiselossaolon välianalyysiin. RUBY-tutkimuksessa osoitettiin tilastollisesti merkitsevä paraneminen tutkijan arvioimassa etenemisvapaassa elossaolossa potilailla, jotka oli satunnaistettu saamaan dostarlimabia sekä karboplatiinia ja paklitakselia verrattuna potilaisiin, jotka saivat lumelääkettä sekä karboplatiinia ja paklitakselia.

Taulukko 5: Tehotulokset RUBY‑tutkimuksessa dMMR‑/MSI‑H‑tyyppistä kohdun limakalvon syöpää sairastavilla potilailla

lv: luottamusväli

^a Tehotiedot seurannan keston mediaanin ollessa 25 kk (tiedonkeruun katkaisupäivä 28.9.2022).^b Yksipuolinen p-arvo perustuu ositettuun log-rank-testiin.

^c Perustuu ositettuun Coxin regressiomalliin.

^d Ei tilastollisesti merkitsevä, koska hypoteesin testausta ei suoritettu kokonaiselossaololle dMMR/MSI-H-populaatiossa.

Kuva 1: Kaplan–Meier-kuvaaja tutkijan arvioimasta etenemisvapaasta elossaolosta dMMR/MSI-H-tyyppistä kohdun limakalvon syöpää sairastavilla potilailla (RUBY)

GARNET: aikuispotilaat, joilla oli uusiutunut tai pitkälle edennytdMMR/MSI-H-tyyppinen kohdun limakalvon syöpä, joka oli edennyt platinaa sisältävän hoito-ohjelman aikana tai sen jälkeen

Dostarlimabimonoterapian tehoa ja turvallisuutta tutkittiin GARNET‑tutkimuksessa, joka oli kontrolloimaton, avoin, usean rinnakkaiskohortin monikeskustutkimus. GARNET‑tutkimuksessa käytettiin laajennuskohortteja, joiden tutkittavilla oli uusiutunut tai pitkälle edennyt kiinteä kasvain ja joille saatavilla olevat hoitovaihtoehdot olivat rajalliset. Kohorttiin A1 otettiin potilaita, joilla oli dMMR/MSI‑H‑tyyppinen kohdun limakalvon syöpä, joka oli edennyt platinaa sisältävän hoito‑ohjelman aikana tai sen jälkeen.

Potilaat saivat 500 mg dostarlimabia 3 viikon välein 4 hoitojakson ajan ja tämän jälkeen 1 000 mg dostarlimabia 6 viikon välein. Hoitoa jatkettiin, kunnes todettiin toksisuus, jota ei voitu hyväksyä tai taudin eteneminen, kahteen vuoteen asti.

Tärkeimmät tehon tulosmuuttujat olivat objektiivisten vasteiden osuus (ORR) ja vasteen kesto (DOR), jotka sokkoutettu riippumaton radiologiarviointitoimikunta arvioi keskitetysti RECIST v1.1 ‑kriteerien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) perusteella. Tehopopulaatioon laskettiin potilaat, joilla oli lähtötilanteessa sokkoutetun, riippumattoman, keskitetyn arvioinnin perusteella mitattavissa oleva tauti ja joita seurattiin vähintään 24 viikkoa tai joilla oli vähemmän kuin 24 viikkoa seuranta-aikaa ja joilla hoito lopetettiin haittatapahtuman tai taudin etenemisen takia.

GARNET‑tutkimuksessa tehoa arvioitiin yhteensä 143 potilaalla, joilla oli dMMR‑/MSI‑H‑tyyppinen kohdun limakalvon syöpä. Näillä 143 potilaalla lähtötilanteen ominaisuudet olivat seuraavanlaiset: iän mediaani oli 65 vuotta (52 % vähintään 65‑vuotiaita), 77 % oli valkoihoisia, 3,5 % aasialaisia ja 2,8 % mustaihoisia ja ECOG‑toimintakykyluokka oli 39 %:lla 0 ja 61 %:lla 1. Toteamishetkellä 21 %:lla dMMR‑/MSI‑H‑tyyppistä kohdun limakalvon syöpää sairastavista FIGO‑levinneisyysluokka oli IV. Tutkimukseenottohetkellä (tuorein FIGO‑levinneisyysluokka) 67 %:lla potilaista FIGO‑levinneisyysluokka oli IV. Aiempien hoitojen määrän mediaani oli yksi: 63 % potilaista oli saanut yhtä aiempaa hoitoa, 37 % vähintään kahta aiempaa hoitoa. Potilaista 49 (34 %) oli saanut ennen tutkimukseen osallistumista hoitoa vain neoadjuvantti- tai adjuvanttihoitona.

Kasvaimen dMMR‑/MSI‑H‑status määritettiin prospektiivisesti paikallisella testauksella. Kasvainmateriaalin dMMR‑/MSI‑H‑ekspression toteamiseen käytettiin tutkimuspaikoissa saatavilla olevia, paikallisia diagnostisia määritysmenetelmiä (IHK, PCR tai NGS). Useimmissa paikoissa käytettiin IHK‑menetelmää, sillä se oli yleisimmin saatavilla oleva määritysmenetelmä.

Taulukko 6 sisältää tehotiedot 143 potilaasta. Hoidon kokonaiskeston mediaani oli 34 viikkoa (vaihteluväli 2–220 viikkoa). Dostarlimabia saaneista potilaista 24 % sai hoitoa yli 102 viikon ajan (yli 2 vuotta).

Taulukko 6: Tehotulokset GARNET‑tutkimuksessa dMMR‑/MSI‑H‑tyyppistä kohdun limakalvon syöpää sairastavilla potilailla

Lv: luottamusväli

^a Tehotiedot seurannan keston mediaanin ollessa 27,6 kk (tiedonkeruun katkaisupäivä 1.11.2021)^b Potilailla, jotka saavuttivat osittaisen tai täydellisen vasteen.

^c Sisältää potilaat, jotka saavuttivat täydellisen vasteen, osittaisen vasteen tai vakaan taudin vähintään 12 viikon ajaksi.

Teho ja PD‑L1‑status

Kliinistä aktiivisuutta havaittiin immunohistokemiallisesti määritetystä kasvaimen PD‑L1‑ekspression CPS‑arvosta (Combined Positive Score) riippumatta. PD‑L1‑statuksen ja tehon yhteydestä tehtiin jälkianalyysi GARNET-tutkimuksen kohortin A1 tehopopulaation potilailla, joilta oli saatavilla kudosnäytteitä (N = 81). Tiedonkeräyksen katkaisupäivä oli 1.3.2020. 23 potilaalla, joilla PD‑L1‑CPS‑arvo oli < 1 %, ORR oli 30,4 % (7/23, 95 % lv 13,2; 52,9) ja 58 potilaalla, joilla PD‑L1‑CPS‑arvo oli ≥ 1 %, ORR oli 55,2 % (32/58, 95 % lv 41,5; 68,3).

Iäkkäät potilaat

GARNET-tutkimuksessa dostarlimabia saaneista 108 tehopopulaation potilaasta 50,0 % oli yli 65-vuotiaita.

Tutkimustulosten havaittiin olevan yhdenmukaisia iäkkäillä. Sokkoutetun, riippumattoman, keskitetyn arvioinnin perusteella (95 % lv) ORR oli 42,6 % (29,2 %; 56,8 %) 65‑vuotta täyttäneillä tai sitä vanhemmilla.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset JEMPERLI-valmisteen käytöstä kaikkien pahanlaatuisten kasvainten kategoriaan lukeutuvien tilojen paitsi hematopoieettisten ja imukudosten tilojen hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Dostarlimabin farmakokinetiikkaa arvioitiin sekä monoterapiana että yhdistelmähoitona karboplatiinin ja paklitakselin kanssa.

Dostarlimabin ominaisuuksia monoterapiana ja yhdistelmähoitona karboplatiinin ja paklitakselin kanssa tutkittiin populaatiofarmakokinetiikan analyysissä 869 potilaalla, joilla oli erilaisia kiinteitä kasvaimia. Joukkoon sisältyi 546 potilasta, joilla oli kohdun limakalvon syöpä. Kun dostarlimabia annettiin monoterapiana suositeltuna hoitoannoksena (500 mg laskimoon 3 viikon välein 4 annoksen ajan ja tämän jälkeen 1 000 mg 6 viikon välein) tai yhdistelmähoitona karboplatiinin ja paklitakselin kanssa suositeltuna hoitoannoksena (500 mg laskimoon 3 viikon välein 6 annoksen ajan ja tämän jälkeen 1 000 mg 6 viikon välein), kumulaatio (C_min) oli noin kaksinkertainen, ja tulos oli yhdenmukainen terminaalisen puoliintumisajan (t_1/2) kanssa. Dostarlimabialtistus monoterapiana ja/tai yhdistelmähoitona karboplatiinin ja paklitakselin kanssa oli samankaltainen.

Imeytyminen

Dostarlimabi annetaan laskimoon, minkä takia imeytymistä koskevat arviot eivät ole sovellettavissa.

Jakautuminen

Dostarlimabin keskimääräinen vakaan tilan jakautumistilavuus on noin 5,8 l (variaatiokerroin [CV %] 14,9 %).

Biotransformaatio

Dostarlimabi on terapeuttinen IgG4‑isotyypin monoklonaalinen vasta‑aine, jonka odotetaan kataboloituvan pieniksi peptideiksi, aminohapoiksi ja pieniksi hiilihydraateiksi lysosomien vaikutuksesta pinosytoosin tai reseptorivälitteisen endosytoosin seurauksena. Hajoamistuotteet eliminoituvat erittymällä munuaisten kautta tai palautuvat ravintoainevarastoon aiheuttamatta biologisia vaikutuksia.

Eliminaatio

Keskimääräinen vakaan tilan puhdistuma on 0,007 l/h (CV % 30,2 %). Vakaan tilan t_1/2 on 23,2 vrk (CV % 20,8 %).

Dostarlimabin puhdistuman arvioitiin olevan 7,8 % pienempi, kun dostarlimabia annetaan yhdessä karboplatiinin ja paklitakselin kanssa. Vaikutus dostarlimabialtistukseen ei ollut merkittävä.

Lineaarisuus/ei‑lineaarisuus

Altistus (enimmäispitoisuus [C_max] ja pitoisuus‑aikakäyrän alle jäävä pinta‑ala, [AUC_0‑tau] sekä [AUC_0‑inf]) oli suunnilleen annosriippuvainen.

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

Altistuksen tehon ja turvallisuuden suhteiden perusteella tehossa ja turvallisuudessa ei ole kliinisesti merkittäviä eroja, kun altistus dostarlimabille on kaksinkertainen. Täysi reseptorien miehitys suoran PD‑1‑sitoutumisen ja interleukiini‑2 (IL‑2) ‑tuotannon toiminnallisen määrityksen perusteella mitattuna säilyi koko suositellun hoito‑ohjelman annosteluvälin ajan.

Erityisryhmät

Potilastietojen populaatiofarmakokinetiikan analyysi osoittaa, että iällä (vaihteluväli: 24–86 v), sukupuolella, etnisellä taustalla tai kasvaintyypillä ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta dostarlimabin puhdistumaan.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa arvioitiin laskennallisen kreatiniinipuhdistuman (CL_CR ml/min) perusteella (normaali munuaistoiminta: CL_CR ≥ 90 ml/min, n = 305; lievä vajaatoiminta: CL_CR = 60–89 ml/min, n = 397; keskivaikea vajaatoiminta: CL_CR = 30–59 ml/min, n = 164; vaikea vajaatoiminta: CL_CR = 15–29 ml/min, n = 3 ja loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta: CL_CR < 15 ml/min, n = 1). Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta dostarlimabin puhdistumaan arvioitiin populaatiofarmakokinetiikan analyyseissä lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla verrattuna potilaisiin, joiden munuaistoiminta oli normaalia. Dostarlimabin puhdistumassa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden ja munuaistoiminnaltaan normaalien potilaiden välillä. Tietoja on niukasti potilaista, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa arvioitiin Yhdysvaltain National Cancer Institute ‑organisaation maksan toimintahäiriöitä koskevien kriteerien määritelmien mukaan. Perusteina olivat kokonaisbilirubiini‑ ja ASAT‑arvot (normaali maksatoiminta: kokonaisbilirubiini ja ASAT < = viitealueen yläraja (ULN), n = 772; lievä vajaatoiminta: kokonaisbilirubiini > ULN – 1,5 ULN tai ASAT > ULN, n = 92; ja keskivaikea vajaatoiminta: kokonaisbilirubiini > 1,5–3 ULN, mikä tahansa ASAT, n = 5). Maksan vajaatoiminnan vaikutusta dostarlimabin puhdistumaan arvioitiin populaatiofarmakokinetiikan analyyseissä lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla verrattuna potilaisiin, joiden maksatoiminta oli normaalia. Dostarlimabin puhdistumassa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja lievää maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden ja maksatoiminnaltaan normaalien potilaiden välillä. Tietoja on niukasti käytöstä keskivaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä eikä lainkaan käytöstä vaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien ei‑kliinisten, enimmillään 3 kuukauden pituisten tutkimusten tulokset jaavanmakakeilla eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Dostarlimabin karsinogeenisuutta tai genotoksisuutta ei ole tutkittu. Dostarlimabilla ei ole tehty lisääntymis‑ ja kehitystoksisuustutkimuksia eläimillä. Tiineyden hiirimalleissa PD‑L1‑signaloinnin eston on osoitettu häiritsevän sikiön sietoa ja johtavan sikiökuolemien lisääntymiseen. Tulosten perusteella on olemassa mahdollinen riski, että dostarlimabin anto raskauden aikana vahingoittaa sikiötä, mukaan lukien keskenmenojen ja kohtukuolemien lisääntyneet määrät.

Apinoilla ei havaittu huomattavia vaikutuksia urosten ja naaraiden sukuelimiin 1 kuukauden ja 3 kuukauden pituisissa, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskeneissa tutkimuksissa. Tulokset eivät välttämättä ole kuitenkaan lainkaan edustavia mahdollisen kliinisen riskin suhteen tutkimuksissa käytettyjen eläinten sukuelinten kehittymättömyyden takia. Tästä syystä hedelmällisyyteen kohdistuvaa toksisuutta ei toistaiseksi tunneta.

Trinatriumsitraattidihydraatti

Sitruunahappomonohydraatti

L‑arginiinihydrokloridi

Natriumkloridi

Polysorbaatti 80

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Avaamaton injektiopullo

3 vuotta

Laimennuksen jälkeen

Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, sen on osoitettu säilyvän käytön aikana kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 24 tunnin ajan 2–8 °C:ssa ja 6 tunnin ajan huoneenlämmössä (enintään 25 °C) (aika valmistelusta/laimentamisesta annon päättymiseen).

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

JEMPERLI infuusiokonsentraatti, liuosta varten
500 mg 10 ml (8047,51 €)

PF-selosteen tieto

Tyypin I kirkkaasta borosilikaattilasista valmistettu 10 ml:n injektiopullo, jossa on harmaa, fluoropolymeerillä päällystetty klorobutyylielastomeeritulppa ja joka on sinetöity alumiinisella irti napsautettavalla flip‑off‑korkilla. Yksi injektiopullo sisältää 500 mg dostarlimabia.

Yksi kotelo sisältää yhden injektiopullon.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai hieman opalisoiva, väritön tai keltainen liuos, jossa ei ole käytännössä lainkaan näkyviä hiukkasia.

Infuusiokonsentraatin, liuosta varten pH on noin 6,0 ja osmolaliteetti noin 300 mOsm/kg.

Valmistelu/laimennus

Parenteraaliset lääkevalmisteet on tarkastettava silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen antoa. JEMPERLI on hieman opalisoivaa, väritöntä tai keltaista liuosta. Hävitä injektiopullo, jos havaitset näkyviä hiukkasia.

JEMPERLI on yhteensopiva infuusiopussin kanssa, joka on valmistettu polyvinyylikloridista (PVC) di(2-etyyliheksyyli) ftalaatin (DEHP), eteenivinyyliasetaatin, polyeteenin (PE), polypropeenin (PP) tai polyolefiinisekoituksen (PP+PE) kanssa tai ilman, ja PP:stä valmistetun ruiskun kanssa.

500 mg annos: Vedä injektiopullosta 10 ml JEMPERLI-valmistetta ja siirrä infuusiopussiin, joka sisältää 9 mg/ml (0,9 %) NaCl‑injektionestettä tai 50 mg/ml (5 %) glukoosi‑injektionestettä. Laimennetun liuoksen lopullisen pitoisuuden on oltava 2–10 mg/ml. Tämä saattaa vaatia laimennusaineen poistamista infuusiopussista ennen JEMPERLI-määrän lisäämistä infuusiopussiin.

• Jos esimerkiksi valmistetaan 500 mg:n annos 250 ml:n laimennusainetta sisältävään infuusiopussiin, 2 mg/ml:n pitoisuuden saavuttamiseksi on 250 ml:n infuusiopussista otettava pois 10 ml laimennusainetta. Sitten 10 ml JEMPERLI-valmistetta vedetään injektiopullosta ja siirretään infuusiopussiin.

1000 mg annos: Vedä kahdesta injektiopullosta 10 ml JEMPERLI-valmistetta (yhteensä 20 ml) ja siirrä infuusiopussiin, joka sisältää 9 mg/ml (0,9 %) NaCl‑injektionestettä tai 50 mg/ml (5 %) glukoosi‑injektionestettä. Laimennetun liuoksen lopullisen pitoisuuden on oltava 2–10 mg/ml. Tämä saattaa vaatia laimennusaineen poistamista infuusiopussista ennen JEMPERLI-määrän lisäämistä infuusiopussiin.

• Jos esimerkiksi valmistetaan 1000 mg:n annos 500 ml:n laimennusainetta sisältävään infuusiopussiin, 2 mg/ml:n pitoisuuden saavuttamiseksi on 500 ml:n infuusiopussista otettava pois 20 ml laimennusainetta. Sitten 10 ml JEMPERLI-valmistetta vedetään kustakin kahdesta injektiopullosta, yhteensä 20 ml ja siirretään infuusiopussiin.

Sekoita laimennettu liuos kääntelemällä pussia varovasti. Älä ravista lopullista infuusiopussia. Hävitä injektiopulloon mahdollisesti käyttämättä jäänyt liuos.

Säilytys

Säilytä valmisteluun asti alkuperäiskotelossa. Herkkä valolle. Valmisteltu annos voidaan säilyttää:

• huoneenlämmössä enintään 25 ºC:ssa enintään 6 tuntia (aika laimennuksesta infuusion päättymiseen)
• jääkaapissa 2–8 ºC:ssa enintään 24 tuntia (aika laimennuksesta infuusion päättymiseen). Jos laimennettua liuosta on säilytetty jääkaapissa, liuoksen on annettava lämmetä huoneenlämpöiseksi ennen antoa.

Anto

Terveydenhuollon ammattilainen antaa JEMPERLI‑valmisteen infuusiopumpulla laskimoon 30 minuuttia kestävänä infuusiona. Putkien tulee olla PVC:tä, platinakovetettua silikonia tai PP:tä; liittimet valmistettu PVC:stä tai polykarbonaatista ja neulat valmistettu ruostumattomasta teräksestä. JEMPERLIN annon aikana on käytettävä A 0,2 tai 0,22 mikronin in-line-tyyppistä polyeetterisulfoni (PES) -suodatinta.

JEMPERLI‑valmistetta ei saa antaa nopeana injektiona / bolusinjektiona laskimoon.

Muita lääkevalmisteita ei saa antaa saman infuusioletkun kautta.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

JEMPERLI infuusiokonsentraatti, liuosta varten
500 mg 10 ml

• Ei korvausta.

L01FF07

07.12.2023