PEMAZYRE tabletti 4,5 mg, 9 mg, 13,5 mg

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Pemazyre 4,5 mg tabletti
Yksi tabletti sisältää 4,5 mg pemigatinibia.

Pemazyre 9 mg tabletti
Yksi tabletti sisältää 9 mg pemigatinibia.

Pemazyre 13,5 mg tabletti
Yksi tabletti sisältää 13,5 mg pemigatinibia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti.

Pemazyre-monoterapia on tarkoitettu sellaisten aikuisten hoitoon, joilla on paikallisesti edennyt tai etäpesäkkeinen kolangiokarsinooma, jossa on fibroblastin kasvutekijäreseptorin 2 (FGFR2) fuusio tai uudelleenjärjestymä, ja joka on edennyt vähintään yhden aiemman systeemisen hoitolinjan jälkeen.

Valmistetta tulee käyttää vain syövän hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Hoito tulisi aloittaa sellaisen lääkärin toimesta, joka on perehtynyt sappitiesyöpää sairastavien potilaiden diagnosointiin ja hoitoon.

FGFR 2 ‑fuusiopositiivisuus on tiedettävä ennen Pemazyre-hoidon aloittamista. FGFR 2 ‑fuusiopositiivisuuden arviointi kasvainnäytteessä on tehtävä asianmukaisella diagnostisella testillä.

Annostus
Suositeltu annos on 13,5 mg pemigatinibia kerran vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan. Tämän jälkeen pidetään 7 vuorokauden pituinen tauko hoidosta.

Jos pemigatinibiannoksen ottaminen viivästyy vähintään 4 tunnilla tai jos oksentelua esiintyy annoksen ottamisen jälkeen, uutta annosta ei pidä ottaa, ja annostusta on jatkettava seuraavalla aikataulun mukaisella annoksella.

Hoitoa jatketaan niin pitkään kuin potilaalla ei ole merkkejä taudin etenemisestä tai toksisuudesta, jota ei voida hyväksyä.

Kaikille potilaille on aloitettava vähäfosfaattinen ruokavalio, kun seerumin fosfaattipitoisuus on > 5,5 mg/dl (1,78 mmol/l), ja fosfaattipitoisuutta vähentävän hoidon lisäämistä on harkittava, kun pitoisuus on > 7 mg/dl (2,26 mmol/l). Fosfaattipitoisuutta vähentävän hoidon annosta on muutettava, kunnes seerumin fosfaattipitoisuus palaa tasolle < 7 mg/dl (2,26 mmol/l). Pitkittynyt hyperfosfatemia voi aiheuttaa kalsiumfosfaattikiteiden saostumista, joka voi johtaa hypokalsemiaan, pehmytkudoksen mineralisaatioon, lihaskouristuksiin, kouristusaktiivisuuteen, QT‑ajan pidentymiseen ja rytmihäiriöihin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Fosfaattipitoisuutta vähentävän hoidon ja ruokavalion keskeyttämistä on harkittava Pemazyre-hoidon taukojen aikana tai jos seerumin fosfaattipitoisuus laskee normaalialueen alapuolelle. Vaikean hypofosfatemian yhteydessä voi esiintyä sekavuutta, kouristuksia, fokaalisia neurologisia löydöksiä, sydämen vajaatoimintaa, hengityksen vajaatoimintaa, lihasheikkoutta, rabdomyolyysia ja hemolyyttistä anemiaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annoksen muuttaminen lääkkeiden yhteisvaikutusten takia

Pemigatinibin samanaikainen käyttö voimakkaiden CYP3A4:n estäjien kanssa
Voimakkaiden CYP3A4:n estäjien, myös greippimehun, samanaikaista käyttöä pemigatinibihoidon kanssa on vältettävä. Jos samanaikainen käyttö voimakkaan CYP3A4:n estäjän kanssa on tarpeen, 13,5 mg:n pemigatinibiannosta kerran vuorokaudessa ottavien potilaiden annosta on pienennettävä 9 mg:aan kerran vuorokaudessa, ja 9 mg:n pemigatinibiannosta kerran vuorokaudessa ottavien potilaiden annosta on pienennettävä 4,5 mg:aan kerran vuorokaudessa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Toksisuuksien hallinta

Toksisuuksien hallinnassa on harkittava annoksen muuttamista tai annostelun keskeyttämistä.

Pemigatinibiannoksen pienentämistasot on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1: Suositellut pemigatinibiannoksen pienentämistasot

Hoito on lopetettava pysyvästi, jos potilas ei siedä pemigatinibia annoksena 4,5 mg kerran vuorokaudessa.

Hyperfosfatemian takia tehtävät annoksen muutokset on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2: Hyperfosfatemian takia tehtävät annoksen muutokset

Taulukossa 3 esitetään annoksen muutokset seroosin verkkokalvon irtauman tapauksessa.

Taulukko 3: Annoksen muutokset seroosin verkkokalvon irtauman tapauksessa

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät potilaat
Pemigatinibin annos on sama iäkkäillä potilailla kuin nuoremmilla aikuispotilailla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD), jota hoidetaan hemodialyysillä. Potilaiden, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta ja jotka ottaisivat muutoin 13,5 mg:n pemigatinibiannoksen kerran vuorokaudessa, annosta on pienennettävä 9 mg:aan kerran vuorokaudessa, ja niiden potilaiden, jotka ottaisivat muutoin 9 mg:n pemigatinibiannoksen kerran vuorokaudessa, annosta on pienennettävä 4,5 mg:aan kerran vuorokaudessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Potilaiden, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta ja jotka ottaisivat muutoin 13,5 mg:n pemigatinibiannoksen kerran vuorokaudessa, annosta on pienennettävä 9 mg:aan kerran vuorokaudessa, ja niiden potilaiden, jotka ottaisivat muutoin 9 mg:n pemigatinibiannoksen kerran vuorokaudessa, annosta on pienennettävä 4,5 mg:aan kerran vuorokaudessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Pemazyre-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten potilaiden hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa
Pemazyre otetaan suun kautta. Tabletit tulee ottaa suunnilleen samaan aikaan joka päivä. Potilaan ei pidä murskata, pureskella, jakaa tai liuottaa tabletteja. Pemigatinibi voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Samanaikainen käyttö mäkikuisman kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Hyperfosfatemia
Hyperfosfatemia on pemigatinibin antamisen yhteydessä odotettavissa oleva farmakodynaaminen vaikutus (ks. kohta Farmakodynamiikka). Pitkittynyt hyperfosfatemia voi aiheuttaa kalsiumfosfaattikiteiden saostumista, joka voi johtaa hypokalsemiaan, pehmytkudoksen mineralisaatioon, anemiaan, sekundääriseen hyperparatyreoosiin, lihaskouristuksiin, kouristusaktiivisuuteen, QT‑ajan pidentymiseen ja rytmihäiriöihin (ks. kohta Annostus ja antotapa). Pemigatinibihoidon yhteydessä on havaittu pehmytkudoksen mineralisaatiota, mukaan lukien ihon kalkkeutumista, kalsinoosia ja nonureemista kalsifylaksia.

Hyperfosfatemian hoidossa suositellaan ruokavalion fosfaatin rajoittamista, fosfaattipitoisuutta vähentävän hoidon antamista ja annoksen muuttamista tarvittaessa (ks. kohta Annostus ja antotapa).
19 % potilaista käytti fosfaattipitoisuutta vähentävää hoitoa pemigatinibihoidon aikana (ks. kohta Haittavaikutukset).

Hypofosfatemia
Fosfaattipitoisuutta vähentävän hoidon ja ruokavalion keskeyttämistä on harkittava pemigatinibihoidon taukojen aikana tai jos seerumin fosfaattipitoisuus laskee normaalialueen alapuolelle. Voimakkaan hypofosfatemian yhteydessä voi esiintyä sekavuutta, kouristuksia, fokaalisia neurologisia löydöksiä, sydämen vajaatoimintaa, hengityksen vajaatoimintaa, lihasheikkoutta, rabdomyolyysia ja hemolyyttistä anemiaa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Hypofosfatemiareaktiot olivat ≥ asteen 3 suuruisia 14,3 %:lla tutkittavista. Mikään tapahtumista ei ollut vakava tai johtanut hoidon lopettamiseen tai annoksen pienentämiseen. Lääkkeenanto keskeytettiin 1,4 %:lla osallistujista.

Potilaille, joilla esiintyy hyperfosfatemiaa tai hypofosfatemiaa, suositellaan luun mineralisaation säätelyhäiriön tarkkaa lisäseurantaa ja -kontrollia.

Seroosi verkkokalvon irtauma
Pemigatinibi voi aiheuttaa seroosin verkkokalvon irtaumareaktion, johon voi liittyä oireita, kuten näön hämärtymistä, ”silmän kellujia” (lasiaissamentumia) tai fotopsiaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Tällä voi olla kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn (ks. kohta Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn).

Silmätutkimus, mukaan lukien valokerroskuvaus (OCT), on tehtävä ennen hoidon aloittamista ja 2 kuukauden välein ensimmäisten 6 hoitokuukauden ajan, jonka jälkeen 3 kuukauden välein ja kiireellisesti milloin tahansa näköoireiden ilmaantuessa. Seroosin verkkokalvon irtaumareaktion kohdalla on noudatettava annoksen muuttamista koskevia ohjeita (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kliinisen tutkimuksen aikana ei ollut rutiininomaista seurantaa, mukaan lukien OCT-tutkimuksia, oireettoman seroosin verkkokalvon irtauman havaitsemiseksi. Siksi oireettoman seroosin verkkokalvon irtauman ilmaantuvuutta pemigatinibin käytön yhteydessä ei tunneta.

Erityisen huolellisesti on huomioitava ne potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä silmäsairauksia, kuten verkkokalvon sairauksia, mukaan lukien mutta ei rajoittuen seuraaviin: sentraalinen seroosi retinopatia, makulan/verkkokalvon rappeuma, diabeettinen retinopatia ja aiempi verkkokalvon irtauma.

Kuivasilmäisyys
Pemigatinibi voi aiheuttaa kuivasilmäisyyttä (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaiden on käytettävä silmätippoja kuivasilmäisyyden estämiseksi tai hoitamiseksi tarpeen mukaan.

Alkio- ja sikiötoksisuus
Eläinten lisääntymistutkimuksessa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta) havaitun vaikutusmekanismin ja löydösten perusteella pemigatinibi voi aiheuttaa sikiövaurioita, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Raskaana oleville naisille on kerrottava mahdollisesta sikiöön kohdistuvasta riskistä. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä pemigatinibihoidon aikana ja 1 viikon ajan viimeisen annoksen jälkeen.
Miespotilaita, joilla on naiskumppaneita, jotka voivat tulla raskaaksi, on kehotettava käyttämään tehokasta ehkäisyä pemigatinibihoidon aikana ja vähintään 1 viikon ajan viimeisen annoksen jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Veren kreatiniinipitoisuuden suureneminen
Pemigatinibi voi suurentaa seerumin kreatiniinipitoisuutta vähentämällä kreatiniinin eritystä munuaistiehyiden kautta. Tämä voi johtua munuaistransporttereiden OCT2 ja MATE1 toiminnan estymisestä, eikä se välttämättä vaikuta glomerulusten toimintaan.Ensimmäisen hoitojakson aikana seerumin kreatiniinipitoisuus suureni (keskimäärin 0,2 mg/dl [18 µmol/l]) ja saavutti vakaan tilan päivään 8 mennessä, minkä jälkeen se väheni 7 vuorokauden pituisen hoitotauon aikana (ks. kohta Haittavaikutukset). Muiden munuaisten toiminnan merkkiaineiden seuraamista on harkittava, jos seerumin kreatiniinipitoisuuden pysyvää koholla oloa havaitaan.

Yhdistelmähoito protonipumpun estäjien kanssa
Pemigatinibin ja protonipumpun estäjien samanaikaista käyttöä on vältettävä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yhdistelmähoito voimakkaiden CYP3A4:n estäjien kanssa
Pemigatinibin ja voimakkaiden CYP3A4:n estäjien samanaikainen käyttö edellyttää annoksen muuttamista (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset). Potilaita on ohjeistettava välttämään greipin syömistä ja greippimehun juomista pemigatinibihoidon aikana.

Yhdistelmähoito voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n induktorien kanssa
Pemigatinibin ja voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n induktorien samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Keskushermoston etäpesäkkeet
Koska hoitamattomat tai etenevät aivojen/keskushermoston etäpesäkkeet eivät olleet sallittuja tutkimuksessa, tehoa ei ole arvioitu tässä populaatiossa eikä annosta koskevia suosituksia voida antaa. Pemigatinibin odotetaan kuitenkin läpäisevän vain vähäisessä määrin veri-aivoesteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Raskaudenehkäisy
Eläintutkimuksen löydösten ja vaikutusmekanisminsa perusteella Pemazyre voi aiheuttaa sikiövaurioita, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka saavat Pemazyre-hoitoa, on neuvottava olemaan tulematta raskaaksi, ja Pemazyre-hoitoa saavia miehiä on neuvottava olemaan siittämättä lasta hoidon aikana. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, ja miesten, joilla on naiskumppaneita, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä Pemazyre-hoidon aikana ja 1 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Raskaustesti
Raskaustesti on tehtävä ennen hoidon aloittamista raskauden poissulkemiseksi.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset pemigatinibiin

Voimakkaat CYP3A4:n estäjät
Voimakas CYP3A4:n estäjä (itrakonatsoli 200 mg kerran vuorokaudessa) suurensi pemigatinibin AUC-pinta-alan geometrista keskiarvoa 88 %:lla (90 %:n luottamusväli 75 %, 103 %), mikä voi lisätä pemigatinibin haittavaikutusten esiintymistiheyttä ja vaikeusastetta. Potilaiden, jotka ottaisivat muutoin 13,5 mg:n pemigatinibiannoksen kerran vuorokaudessa, annosta on pienennettävä 9 mg:aan kerran vuorokaudessa, ja niiden potilaiden, jotka ottaisivat muutoin 9 mg:n pemigatinibiannoksen kerran vuorokaudessa, annosta on pienennettävä 4,5 mg:aan kerran vuorokaudessa (ks. kohta Annostus ja antotapa)

CYP3A4:n induktorit
Voimakas CYP3A4:n induktori (rifampisiini 600 mg kerran vuorokaudessa) pienensi pemigatinibin AUC-pinta-alan geometrista keskiarvoa 85 % (90 %:n luottamusväli 84 %, 86 %), mikä voi heikentää pemigatinibin tehoa. Voimakkaiden CYP3A4:n induktorien (esim. karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali, rifampisiini) samanaikaista käyttöä on vältettävä pemigatinibihoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Pemigatinibin ja mäkikuisman samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). Jos tarvitaan, muita entsyymi-induktoreita (esim. efavirentsia) on käytettävä tarkassa seurannassa.

Protonipumpun estäjät
Pemigatinibin geometriset keskiarvosuhteet (90 %:n luottamusväli) olivat 65,3 % (54,7; 78,0) C_max‑pitoisuuden osalta ja 92,1 % (88,6; 95,8) AUC-pinta-alan osalta, kun sitä annettiin terveille tutkittaville samanaikaisesti esomepratsolin (protonipumpun estäjä) kanssa, pelkkään pemigatinibiin verrattuna. Protonipumpun estäjän (esomepratsoli) samanaikainen anto ei aiheuttanut kliinisesti merkittävää muutosta pemigatinibialtistuksessa.
Yli kolmanneksella protonipumpun estäjiä saaneista potilaista havaittiin kuitenkin merkittävää pemigatinibialtistuksen vähenemistä. Protonipumpun estäjien käyttöä on vältettävä pemigatinibia saavilla potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

H2-reseptorin antagonistit
Ranitidiinin samanaikainen anto ei aiheuttanut kliinisesti merkittävää muutosta pemigatinibialtistuksessa.

Pemigatinibin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Pemigatinibin vaikutus CYP2B6:n substraatteihin
In vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että pemigatinibi indusoi CYP2B6:tta. Pemigatinibin ja CYP2B6:n substraattien (esim. syklofosfamidi, ifosfamidi, metadoni, efavirentsi) samanaikainen anto voi pienentää niiden altistusta. Tarkka kliininen seuranta on suositeltavaa, kun pemigatinibia annetaan näiden lääkevalmisteiden tai minkä tahansa CYP2B6:n substraatin kanssa, jolla on kapea terapeuttinen indeksi.

Pemigatinibin vaikutus P-gp:n substraatteihin
Pemigatinibi on P-gp:n estäjä in vitro. Pemigatinibin samanaikainen anto P-gp:n substraattien (esim. digoksiini, dabigatraani, kolkisiini) kanssa voi suurentaa niiden altistusta ja siten niiden toksisuutta. Pemigatinibi on annettava vähintään 6 tuntia ennen P-gp:n substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen indeksi, tai vähintään 6 tuntia niiden annon jälkeen.

Raskaudenehkäisy miehillä ja naisilla / naiset, jotka voivat tulla raskaaksi
Eläinkokeen löydösten ja vaikutusmekanisminsa perusteella pemigatinibi voi aiheuttaa sikiövaurioita, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka saavat pemigatinibihoitoa, on neuvottava olemaan tulematta raskaaksi, ja pemigatinibihoitoa saavia miehiä on neuvottava olemaan siittämättä lasta hoidon aikana. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, ja miesten, joilla on naiskumppaneita, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä pemigatinibihoidon aikana ja 1 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen. Koska pemigatinibin vaikutusta ehkäisyvalmisteiden metaboliaan ja tehoon ei ole tutkittu, estemenetelmiä on käytettävä toisena ehkäisymenetelmänä raskauden välttämiseksi.

Raskaus
Ei ole olemassa tietoja pemigatinibin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Pemigatinibin eläinkokeiden ja farmakologian perusteella Pemazyre-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei raskaana olevan potilaan kliininen tilanne edellytä hoitoa pemigatinibilla. Raskaustesti on tehtävä ennen hoidon aloittamista raskauden poissulkemiseksi.

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö/erittyvätkö pemigatinibi tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Imetys on lopetettava Pemazyre-hoidon ajaksi ja 1 viikon ajaksi hoidon päättymisen jälkeen.

Hedelmällisyys
Ei ole olemassa tietoja pemigatinibin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen. Pemigatinibista ei ole tehty eläinten hedelmällisyyttä koskevia tutkimuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Pemigatinibin farmakologian perusteella miesten ja naisten hedelmällisyyden heikkenemistä ei voida sulkea pois.

Pemigatinibilla on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Pemigatinibin käyttöön on liittynyt haittavaikutuksia, kuten väsymystä ja näköhäiriöitä. Tämän vuoksi on suositeltava varovaisuutta ajettaessa tai käytettäessä koneita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Yleisimmät haittavaikutukset olivat hyperfosfatemia (60,5 %), alopesia (49,7 %), ripuli (47,6 %), kynsitoksisuus (44,9 %), väsymys (43,5 %), pahoinvointi (41,5 %), stomatiitti (38,1 %), ummetus (36,7 %), dysgeusia (36,1 %), suun kuivuminen (34,0 %), nivelkipu (29,9 %), kuivasilmäisyys (27,9 %), hypofosfatemia (23,8 %), ihon kuivuminen (21,8 %) ja palmoplantaarisen erytrodysestesian oireyhtymä (16,3 %).

Yleisimmät vakavat haittavaikutukset olivat hyponatremia (2,0 %) ja veren kreatiniinipitoisuuden suureneminen (1,4 %). Mikään vakava haittavaikutus ei johtanut pemigatinibin annoksen pienentämiseen. Yksi vakava hyponatremian haittavaikutus (0,7 %) johti lääkkeenannon keskeyttämiseen. Yksi vakava veren kreatiniinipitoisuuden suurenemisen haittavaikutus (0,7 %) johti lääkkeenannon lopettamiseen.

Silmien vakavia haittavaikutuksia olivat verkkokalvon irtauma (0,7 %), ei-arteriittinen iskeeminen optikusneuropatia (0,7 %) ja verkkokalvon valtimon tukos (0,7 %).

Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista
Haittavaikutukset on esitetty taulukossa 4. Esiintymistiheysluokiksi on määritelty hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10) ja melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 4: Kliinisissä tutkimuksissa raportoidut haittavaikutukset

^a Sisältää hyperfosfatemian ja veren fosforipitoisuuden suurenemisen. Ks. jäljempänä kohta "Hyperfosfatemia".
^b Sisältää hypofosfatemian ja veren fosforipitoisuuden pienenemisen
^c Sisältää seroosin verkkokalvon irtauman, verkkokalvon irtauman, verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtauman, verkkokalvon paksuuntumisen, verkkokalvonalaisen nesteen, korioretinaaliset poimut, korioretinaalisen arven ja makulopatian. Katso alla oleva kohta ”Seroosi verkkokalvon irtauma”.
^d Sisältää kynsitoksisuuden, kynsien sairauden, kynsien värjäytymisen, kynsien dystrofian, kynsien hypertrofian, kynsien pinnan epätasaisuudet, kynsitulehduksen, kynsien kivun, kynsien halkeamisen, kynnen irtoamisen kynsien irtoamisen, onykomykoosin ja paronykian

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaukset

Hyperfosfatemia
Hyperfosfatemiaa raportoitiin 60,5 %:lla kaikista pemigatinibihoitoa saaneista potilaista. Yli 7 mg/dl:n (2,26 mmol/l) hyperfosfatemiaa esiintyi 27,2 %:lla potilaista ja yli 10 mg/dl:n (3,23 mmol/l) hyperfosfatemiaa 0,7 %:lla potilaista. Hyperfosfatemia kehittyy yleensä ensimmäisten 15 vuorokauden aikana.
Mikään reaktio ei ollut vaikeusasteeltaan ≥ asteen 3 tasoinen tai vakava tai johtanut pemigatinibihoidon lopettamiseen. Lääkkeenanto keskeytettiin 1,4 %:lla potilaista ja annosta pienennettiin 0,7 %:lla potilaista. Nämä tulokset viittaavat siihen, että ruokavalion fosfaattirajoitus ja/tai fosfaattipitoisuutta vähentävän hoidon antaminen yhdessä yhden viikon annostauon kanssa olivat tehokkaita strategioita tämän pemigatinibihoidon yhteydessä tunnetusti ilmenevän vaikutuksen hallinnassa.

Kohdissa Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet on esitetty suositukset hyperfosfatemian hoidosta.

Seroosi verkkokalvon irtauma
Seroosia verkkokalvon irtaumaa esiintyi 4,8 %:lla kaikista pemigatinibihoitoa saaneista potilaista. Reaktiot olivat yleensä vaikeusasteeltaan asteen 1 tai 2 (4,1 %) tasoisia. Asteen ≥3 tasoisiin ja vakaviin reaktioihin kuului verkkokalvon irtauma yhdellä potilaalla (0,7 %). Kaksi verkkokalvon irtauman (0,7 %) ja verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtauman (0,7 %) haittavaikutusta johtivat lääkkeenannon keskeyttämiseen. Mikään näistä reaktioista ei johtanut annoksen pienentämiseen tai lääkkeenannon lopettamiseen.

Kohdissa Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet on esitetty suositukset seroosin verkkokalvon irtauman hoidosta.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Pemigatinibin yliannostuksesta ei ole tietoja.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antineoplastiset lääkeaineet, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01EN02

Pemigatinibi on FGFR1:n, 2:n ja 3:n kinaasin estäjä, joka estää FGFR:n fosforylaatiota ja signalointia ja heikentää solujen elinkykyä soluissa, jotka ilmentävät FGFR:n geneettisiä muutoksia, mukaan lukien pistemutaatiot, amplifikaatiot ja fuusiot tai uudelleenjärjestymät. FGFR2:n fuusiot/uudelleenjärjestymät ovat voimakkaita onkogeenisiä tekijöitä, ja ne ovat yleisin FGFR-muutos, joka ilmenee, lähes yksinomaan, 10–16 %:ssa maksansisäisen kolangiokarsinooman (CCA) tapauksista.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Seerumin fosfaattipitoisuus
Pemigatinibi nosti seerumin fosfaattipitoisuutta FGFR:n eston myötä. Pemigatinibin kliinisissä tutkimuksissa fosfaattipitoisuutta vähentävä hoito ja annoksen muuttaminen sallittiin hyperfosfatemian hoitamiseksi (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).

Kliiniset tutkimukset
FIGHT-202 oli avoin, yhden hoitoryhmän monikeskustutkimus, jossa arvioitiin Pemazyre-valmisteen tehoa ja turvallisuutta aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla oli paikallisesti edennyt/etäpesäkkeinen tai leikkaukseen soveltumaton kolangiokarsinooma. Tehopopulaatio koostuu 108 potilaasta (107 potilasta, joilla oli maksansisäinen sairaus), joiden sairaus oli edennyt vähintään yhden aiemman hoidon jälkeen ja joilla oli keskuslaboratoriossa suoritetun testin mukaan FGFR2:n fuusio tai uudelleenjärjestymä.

Potilaat saivat Pemazyre-valmistetta 21 vuorokauden pituisina hoitojaksoina, jotka sisälsivät annostelun 13,5 mg kerran vuorokaudessa suun kautta 14 vuorokauden ajan ja sen jälkeen 7 vuorokauden tauon hoidosta. Pemazyre-valmistetta annettiin taudin etenemiseen tai toksisuuteen, jota ei voitu hyväksyä, asti. Tärkeimmät tehon tulosmittarit olivat objektiivinen vasteluku (objective response rate, ORR) ja vasteen kesto (duration of response, DoR) riippumattoman arviointikomitean (independent review committee, IRC) määrittämänä RECIST v1.1 ‑kriteerien mukaisesti.

Mediaani-ikä oli 55,5 vuotta (vaihteluväli 26–77 vuotta), 23,1 % oli vähintään 65-vuotiaita, 61,1 % oli naisia ja 73,1 % valkoihoisia. Useimmilla (95,4 %) potilailla lähtötason Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -toimintakykyluokka oli 0 (42,6 %) tai 1 (52,8 %). Kaikilla potilailla oli takana vähintään yksi aiempi systeeminen hoitolinja, 27,8 %:lla oli 2 aiempaa hoitolinjaa ja 12,0 %:lla oli vähintään 3 aiempaa hoitolinjaa. 96 % potilaista oli saanut aiemmin platinapohjaista hoitoa, sisältäen 78 %:lla aiemman gemsitabiini/sisplatiini -hoidon.

Tehoa koskevista tuloksista on esitetty yhteenveto taulukossa 5.

Vasteen saamiseen kuluvan ajan mediaani oli 2,69 kuukautta (vaihteluväli 0,7–16,6 kuukautta).

Taulukko 5: Tehoa koskevat tulokset

Objektiivinen vasteluku: täydellinen vaste+osittainen vaste
Huomautus: Tiedot ovat peräisin IRC:lta RECIST v1.1 ‑kriteerien mukaisesti. Täydelliset ja osittaiset vasteet on vahvistettu.
^a 95 %:n luottamusväli laskettiin Brookmeyerin ja Crowleyn menetelmällä

Iäkkäät potilaat
Pemigatinibin kliinisessä tutkimuksessa 23,1 % potilaista oli vähintään 65‑vuotiaita, ja 4,6 % potilaista oli vähintään 75-vuotiaita. Tehovasteessa ei havaittu eroja näiden potilaiden ja alle 65‑vuotiaiden potilaiden välillä.

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Pemazyre-valmisteen käytöstä kolangiokarsinooman hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa. Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään kerran vuodessa tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot, ja tarvittaessa tämä valmisteyhteenveto päivitetään.

Pemigatinibin farmakokinetiikka on lineaarista annosalueella 1–20 mg. Kun Pemazyre-valmistetta annettiin 13,5 mg kerran vuorokaudessa suun kautta, vakaa tila saavutettiin 4 vuorokauteen mennessä. Geometrinen keskimääräinen kertymäsuhde oli 1,6. Geometrinen vakaan tilan keskimääräinen AUC_0‑24h -arvo oli 2 620 nM·h (54 % CV) ja C_max-pitoisuus oli 236 nM (56 % CV) annostuksella 13,5 mg kerran vuorokaudessa.

Imeytyminen
Plasman huippupitoisuuden saavuttamisen mediaaniaika (t_max) oli 1–2 tuntia.
Syöpäpotilailla ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja pemigatinibin farmakokinetiikassa sen jälkeen, kun heille oli annettu rasva- ja kaloripitoinen ateria (800 kilokaloria – 1 000 kilokaloria ja noin 50 % aterian kaloripitoisuudesta oli peräisin rasvasta).

Jakautuminen
Pemigatinibi sitoutuu 90,6-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin, pääasiassa albumiiniin. Arvioitu näennäinen jakautumistilavuus oli 235 l (60,8 %) syöpäpotilailla.

Biotransformaatio
Pemigatinibi metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n kautta in vitro. Suun kautta annetun radioleimatun pemigatinibin 13,5 mg:n kerta-annoksen jälkeen muuttumaton pemigatinibi oli suurin lääkkeeseen liittyvä ainesosa plasmassa, eikä metaboliitteja, jotka olisivat edustaneet > 10 %:a verenkierrossa olevasta kokonaisradioaktiivisuudesta, havaittu.

Eliminaatio
Kun pemigatinibia annettiin 13,5 mg suun kautta kerran vuorokaudessa syöpäpotilaille, geometrinen keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika (t½) oli 15,4 (51,6 % CV) tuntia ja geometrinen keskimääräinen näennäinen puhdistuma (CL/F) oli 10,6 l/h (54 % CV).

Erittyminen
Radioleimatun pemigatinibin suun kautta otetun kerta-annoksen jälkeen 82,4 % annoksesta erittyi ulosteeseen (1,4 % muuttumattomana) ja 12,6 % virtsaan (1 % muuttumattomana).

Munuaisten vajaatoiminta
Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta pemigatinibin farmakokinetiikkaan arvioitiin munuaisten vajaatoimintaa koskevassa tutkimuksessa tutkittavilla, joilla oli normaali munuaisten toiminta (GFR ≥ 90 ml/min), vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR < 30 ml/min, ei hemodialyysiä) ja loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD) (GFR < 30 ml/min ja hemodialyysi). Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla geometriset keskiarvosuhteet (90 %:n luottamusväli) normaaleihin verrokkeihin nähden olivat 64,6 % (44,1 %, 94,4 %) C_max‑pitoisuuden osalta ja 159 % (95,4 %, 264 %) AUC_0-∞‑arvon osalta. Tutkittavilla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus, geometriset keskiarvosuhteet (90 %:n luottamusväli) ennen hemodialyysiä olivat 77,5 % (51,2 %, 118 %) C_max‑pitoisuuden osalta ja 76,8 % (54,0 %, 109 %) AUC_0-∞‑arvon osalta. Hemodialyysin jälkeen loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien tutkittavien geometriset keskiarvosuhteet (90 %:n luottamusväli) olivat 90,0 % (59,3 %, 137 %) C_max‑pitoisuuden osalta ja 91,3 % (64,1 %, 130 %) AUC_0-∞-arvon osalta. Näiden tulosten perusteella pemigatinibin annosta on pienennettävä potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta
Maksan vajaatoiminnan vaikutusta pemigatinibin farmakokinetiikkaan arvioitiin maksan vajaatoimintaa koskevassa tutkimuksessa tutkittavilla, joilla oli normaali maksan toiminta, kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka B) ja vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C). Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla geometriset keskiarvosuhteet (90 %:n luottamusväli) normaaleihin verrokkeihin nähden olivat 96,7 % (59,4 %, 157 %) C_max ‑pitoisuuden osalta ja 146 % (100 %, 212 %) AUC_0-∞‑arvon osalta.Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla geometriset keskiarvosuhteet (90 %:n luottamusväli) olivat 94,2 % (68,9 %, 129 %) C_max‑pitoisuuden osalta ja 174 % (116 %, 261 %) AUC_0-∞‑arvon osalta. Näiden tulosten perusteella annoksen muuttamista ei suositella potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. Pemigatinibin annosta on kuitenkin pienennettävä potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Yhteisvaikutukset

CYP:n substraatit
Pemigatinibi kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina ei ole CYP1A2:n, CYP2B6:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n, CYP2D6:n tai CYP3A4:n estäjä eikä CYP1A2:n tai CYP3A4:n induktori.

Kuljetusproteiinit
Pemigatinibi on sekä P‑gp:n että BCRP:n substraatti. P‑gp:n tai BCRP:n estäjien ei odoteta vaikuttavan pemigatinibialtistukseen kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla.

Pemigatinibi on OATP1B3:n, OCT2:n ja MATE1:n estäjä in vitro. OCT2:n esto saattaa suurentaa seerumin kreatiniinipitoisuutta.

Systeeminen toksisuus
Merkittävimmät löydökset pemigatinibin toistuvan annon jälkeen sekä rotilla että apinoilla liittyivät pemigatinibin tarkoitettuun farmakologiaan (FGFR1:n, FGFR2:n ja FGFR3:n esto), mukaan lukien hyperfosfatemia, fyseaalinen dysplasia ja pehmytkudoksen mineralisaatio. Joitakin näistä löydöksistä havaittiin altistuksilla (AUC), jotka olivat terapeuttista altistusta pienempiä. Mineralisaatiota havaittiin useissa kudoksissa, mukaan lukien munuaisissa, mahassa, valtimoissa, munasarjoissa (vain apinalla) ja silmissä (sarveiskalvo, vain rotilla). Pehmytkudoksen mineralisaatio ei ollut korjaantuvaa, kun taas fyseaaliset ja rustolöydökset olivat korjaantuvia. Lisäksi havaittiin muutoksia luuytimessä (rotilla) ja munuaisleesioita.

Genotoksisuus
Pemigatinibi ei ollut mutageeninen bakteerien mutageenisuusmäärityksessä eikä klastogeeninen in vitro ‑kromosomipoikkeamamäärityksessä, eikä se aiheuttanut luuytimen mikrotumien induktiota rotilla in vivo ‑mikrotumamäärityksessä.

Karsinogeenisuus
Pemigatinibista ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

Hedelmällisyyden heikentyminen
Spesifisiä eläinkokeita pemigatinibin vaikutuksista hedelmällisyyteen ei ole tehty. Toistuvan annon toksisuustutkimuksissa pemigatinibin suun kautta anto ei aiheuttanut mitään annokseen liittyviä urosten ja naaraiden lisääntymiselimiin kohdistuvia haittavaikutuksia.

Kehitystoksisuus
Rotilla pemigatinibin antaminen annoksella ≥ 0,3 mg/kg/vrk organogeneesin aikana johti 100 %:n todennäköisyydellä implantaation jälkeiseen keskenmenoon. Annoksella 0,1 mg/kg/vrk havaittiin sikiön luuston epämuodostumien ja merkittävien verisuonten poikkeamien lisääntymistä, luutumisen vähenemistä ja sikiön painon pienenemistä. Altistus tällä annoksella on noin 20 % kliinisestä altistuksesta suurimmalla suositellulla ihmisen annoksella (13,5 mg) AUC-arvon perusteella.

Turvallisuusfarmakologia
In vitro ‑tutkimuksessa pemigatinibilla todettiin hERG:n eston suhteen IC50-arvo > 8 μM (suurin mielekäs pitoisuus liukoisuuden perusteella), joka on > 360-kertaisesti suurempi kuin kliinisen vakaan tilan sitoutumaton C_max-pitoisuus 13,5 mg:n annoksella. Pemigatinibin turvallisuusfarmakologisissa arvioinneissa ei havaittu haittavaikutuksia in vivo, mukaan lukien hengityselimistön ja keskushermoston in vivo-toimintaa koskevat tutkimukset rotilla ja kardiovaskulaarinen tutkimus apinoilla.

Mikrokiteinen selluloosa (E460), natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A), magnesiumstearaatti (E572)

Ei oleellinen.

4 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

PEMAZYRE tabletti
4,5 mg 14 fol (8707,51 €)
9 mg 14 fol (8707,51 €)
13,5 mg 14 fol (8707,51 €)

PF-selosteen tieto

PVC/Al-läpipainopakkaus, joka sisältää 14 tablettia. Pahvirasia, joka sisältää 14 tai 28 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Pemazyre 4,5 mg tabletti
Pyöreä (5,8 mm), valkoinen tai luonnonvalkoinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä ”I” ja kääntöpuolelle merkintä ”4.5”.

Pemazyre 9 mg tabletti
Soikea (10 x 5 mm), valkoinen tai luonnonvalkoinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä ”I” ja kääntöpuolelle merkintä ”9”.

Pemazyre 13,5 mg tabletti
Pyöreä (8,5 mm), valkoinen tai luonnonvalkoinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä ”I” ja kääntöpuolelle merkintä ”13.5”.

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

PEMAZYRE tabletti
4,5 mg 14 fol
9 mg 14 fol
13,5 mg 14 fol

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Pemigatinibi: Aikuisten paikallisesti edenneen tai etäpesäkkeisen sappitiesyövän hoito erityisin edellytyksin (3063).

L01EN02

26.07.2023