VABOREM kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 1/1 g

Yksi injektiopullo sisältää meropeneemitrihydraattia vastaten 1 grammaa meropeneemiä ja 1 grammaa vaborbaktaamia.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen 1 ml liuosta sisältää 50 mg meropeneemiä ja 50 mg vaborbaktaamia (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi injektiopullo sisältää 10,9 mmol natriumia (noin 250 mg).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos (kuiva-aine välikonsentraattia varten).

Vaborem on tarkoitettu seuraavien infektioiden hoitoon aikuisille (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka):

• Komplisoitunut virtsatieinfektio (cUTI), ml. pyelonefriitti
• Komplisoitunut vatsansisäinen infektio (cIAI)
• Sairaalakeuhkokuume (HAP), ml. hengityskonehoitoon liittyvä keuhkokuume (VAP)

Bakteremian hoitoon potilaille, kun bakteremia liittyy tai sen epäillään liittyvän johonkin yllä mainittuun infektioon.

Vaborem on tarkoitettu myös aerobisten gramnegatiivisten organismien aiheuttamien infektioiden hoitoon aikuisille, kun hoitovaihtoehtoja on niukasti (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Bakteerilääkkeiden asianmukaista käyttöä koskevat viranomaisohjeet on otettava huomioon.

Valmistetta saadaan käyttää vain sairaaloissa sekä niiden infektiotautien erikoislääkäreiden ja infektiotaudeista vastaavien erikoislääkäreiden valvomassa jatkohoidossa.

Vaborem-valmistetta voidaan käyttää aerobisten gramnegatiivisten organismien aiheuttamien infektioiden hoitoon aikuispotilaille, kun hoitovaihtoehtoja on niukasti, ainoastaan konsultaation jälkeen lääkärin kanssa, jolla on asianmukainen kokemus infektiosairauksien hoidosta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Annostus

Taulukossa 1 on esitetty suositeltu laskimonsisäinen annos potilaille, joiden kreatiniinin puhdistuma (CrCl) ≥40 ml/min (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Taulukko 1: Suositeltu annos laskimoon potilaille, joilla kreatiniinin puhdistuma (CrCl) ≥40 ml/min ¹

¹ Laskettu käyttämällä Cockcroft-Gaultin kaavaa
² Hoito saattaa jatkua enintään 14 vuorokautta

Erityisryhmät

Iäkkäät
Annosta ei tarvitse muuttaa iän mukaan (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Taulukossa 2 esitetään suositettavat annosmuutokset potilaille, joiden kreatiniinin puhdistuma (CrCl) ≤39 ml/min.

Meropeneemi ja vaborbaktaami poistuvat hemodialyysin avulla (ks. kohta Farmakokinetiikka). Munuaisten vajaatoiminnan mukaan säädetyt annokset on annettava dialyysin jälkeen.

Taulukko 2: Suositeltu annos laskimoon potilaille, joiden kreatiniinin puhdistuma (CrCl) ≤39 ml/min¹

¹ Laskettu käyttämällä Cockcroft-Gaultin kaavaa
² Ks. suositeltava hoidon kesto taulukosta 1

Maksan vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Meropeneemin/vaborbaktaamin turvallisuutta ja tehoa lasten ja alle 18-vuotiaiden nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Laskimoon.

Vaborem annetaan laskimoon 3 tunnin kestoisena infuusiona.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Yliherkkyys karbapeneemien luokkaan kuuluville bakteerilääkkeille.

Vaikea yliherkkyys (esim. anafylaktinen reaktio, vaikea ihoreaktio) beetalaktaameihin kuuluville muille bakteerilääkkeille (esim. penisilliinit, kefalosporiinit tai monobaktaamit).

Yliherkkyysreaktiot

Meropeneemin ja/tai meropeneemin/vaborbaktaamin käytössä on ilmoitettu vakavia ja toisinaan kuolemaan johtaneita yliherkkyysreaktioita (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Haittavaikutukset).

Potilaat, joilla on aikaisemmin esiintynyt yliherkkyyttä karbapeneemeille, penisilliineille tai muille beetalaktaameihin kuuluville bakteerilääkkeille, saattavat myös olla yliherkkiä meropeneemille/vaborbaktaamille. Ennen Vaborem-hoidon aloittamista on selvitettävä huolellisesti mitä aikaisempia yliherkkyysreaktioita potilaalla on ollut beetalaktaameihin kuuluville antibiooteille.

Jos vaikeita allergisia reaktioita esiintyy, Vaborem-hoito on välittömästi lopetettava ja ryhdyttävä riittäviin hätätoimenpiteisiin. Meropeneemia saaneilla potilailla on raportoitu vaikeita ihoreaktioita (SCAR), kuten Stevens–Johnsonin oireyhtymää (SJS), toksista epidermaalista nekrolyysiä (TEN), yleisoireista eosinofiilista oireyhtymää (DRESS), erythema multiformea (EM) ja akuuttia yleistynyttä eksantematoottista pustuloosia (AGEP) (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos näihin reaktioihin viittaavia oireita ja löydöksiä ilmenee, meropeneemihoito on keskeytettävä välittömästi ja harkittava vaihtoehtoista hoitoa.

Kouristukset

Meropeneemihoidon aikana esiintyneitä kouristuksia on ilmoitettu (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilaiden, joilla tiedetään esiintyvän kouristeluja, on jatkettava kouristuksia ehkäisevää hoitoa. Potilaille, joille kehittyy paikallista vapinaa, myoklonusta tai kouristeluja, on tehtävä neurologinen tutkimus ja annettava kouristeluja ehkäisevää hoitoa jollei potilas jo saa sellaista hoitoa. Tarvittaessa on muutettava meropeneemin/vaborbaktaamin annosta munuaisten toiminnan mukaan (ks. kohta Annostus ja antotapa). Vaihtoehtoisesti on lopetettava meropeneemi-/vaborbaktaamihoito (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Maksan toiminnan seuranta

Maksan toimintaa on tarkkailtava huolellisesti meropeneemi-/vaborbaktaamihoidon aikana maksatoksisuuden riskin vuoksi (maksan toimintahäiriö, johon liittyy kolestaasi ja sytolyysi) (ks. kohta Haittavaikutukset).

Potilailla, joilla on jo entuudestaan maksasairauksia, maksan toimintaa on tarkkailtava meropeneemi-/vaborbaktaamihoidon aikana. Annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Antiglobuliinikoe (Coombsin koe) serokonversio

Positiivinen suora tai epäsuora Coombsin koe saattaa kehittyä meropeneemi-/vaborbaktaamihoidon aikana kuten meropeneemihoidossa on todettu (ks. kohta Haittavaikutukset).

Clostridium difficileen liittyvä ripuli

Clostridium difficileen liittyvää ripulia on ilmoitettu meropeneemin/vaborbaktaamin käytön yhteydessä. Sairauden vaikeusaste voi vaihdella lievästä ripulista kuoleman aiheuttavaan koliittiin ja se on otettava huomioon potilaiden kohdalla, joilla esiintyy ripulia Vaborem-valmisteen annon aikana tai sen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset). Vaborem-hoidon lopettamista ja Clostridium difficileen liittyvän erityishoidon antoa on harkittava. Peristaltiikkaa estäviä lääkevalmisteita ei pidä antaa.

Valproiinihapon/natriumvalproaatin/valpromidin samanaikainen käyttö

Kirjallisuudessa esitetyt sairauskertomukset ovat osoittaneet, että karbapeneemien, ml. meropeneemin, samanaikainen käyttö potilaille, jotka saavat valproiinihappoa tai divalproeksinatriumia, saattaa laskea valproiinihapon plasmatasoja alle terapeuttisen kirjon tämän interaktion vaikutuksesta ja siten lisätä läpilyöntikouristusten riskiä. Jos Vaborem-valmisteen anto on välttämätöntä, kouristuksia ehkäisevää lisähoitoa on harkittava (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Kliinisten tietojen rajallisuus

Komplisoituneet vatsansisäiset infektiot
Vaborem-valmisteen käyttö potilaiden hoidossa, joilla on komplisoituneita vatsansisäisiä infektioita, perustuu yksin meropeneemista saatuun kokemukseen ja meropeneemin/vaborbaktaamin farmakokineettisiin/farmakodynaamisiin analyyseihin.

Sairaalakeuhkokuume, ml. hengityskonehoitoon liittyvä keuhkokuume
Vaborem-valmisteen käyttö potilaiden hoidossa, joilla on sairaalakeuhkokuume, ml. hengityskonehoitoon liittyvä keuhkokuume, perustuu yksin meropeneemista saatuun kokemukseen ja meropeneemin/vaborbaktaamin farmakokineettisiin/farmakodynaamisiin analyyseihin.

Potilaat, joiden hoitovaihtoehdot ovat niukat
Vaborem-valmisteen käyttö infektiopotilaiden hoidossa, joilla on bakteeriorganismien aiheuttamia infektioita ja joiden hoitomahdollisuudet ovat niukat, perustuu meropeneemin/vaborbaktaamin farmakokineettisiin/farmakodynaamisiin analyyseihin sekä niukkiin tietoihin satunnaistetusta kliinisestä tutkimuksesta, johon osallistui Vaborem-hoitoa saanutta 32 potilasta ja karbapeneemille resistenttien organismien aiheuttamiin infektioihin parasta saatavissa olevaa hoitoa saanutta 15 potilasta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Meropeneemin/vaborbaktaamin aktiviteettikirjo

Meropeneemillä ei ole vaikutusta metisilliiniresistenttiä Staphylococcus aureus (MRSA) -bakteeria, Staphylococcus epidermidis (MRSE) -bakteeria eikä vankomysiiniresistenttiä Enterococci (VRE) -bakteeria vastaan. On käytettävä vaihtoehtoisia tai antibakteerisia lisälääkkeitä, kun näiden taudinaiheuttajien tiedetään tai epäillään olevan osallisina infektioprosessiin.

Vaborbaktaamin inhibitoriseen kirjoon kuuluvat luokan A karbapenemaasit (kuten KPC) ja luokan C karbapenemaasit. Vaborbaktaami ei inhiboi luokan D karbapenemaaseja kuten OXA-48:aa tai luokan B metallobeetalaktamaaseja kuten NDM ja VIM (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Resistentit organismit

Meropeneemin/vaborbaktaamin käyttö saattaa aiheuttaa resistenttien organismien liikakasvua, mikä saattaa edellyttää hoidon keskeyttämisen tai muihin asianmukaisiin toimiin ryhtymisen.

Ruokavalion natriumrajoitus

Vaborem sisältää 250 mg natriumia per injektiopullo, mikä vastaa 12,5 %:a WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

In vitro ‑tietojen perusteella CYP1A2:n induktio (meropeneemi), CYP3A4:n induktio (meropeneemi ja vaborbaktaami) ja mahdollisesti muiden pregnaani X ‑reseptorin (PXR) säätelemien entsyymien ja kuljettajaproteiinien induktio (meropeneemi ja vaborbaktaami) on mahdollista. Jos Vaborem-valmistetta annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joita metaboloivat pääasiassa CYP1A2 (esim. teofylliini), CYP3A4 (esim. alpratsolaami, midatsolaami, takrolimuusi, sirolimuusi, siklosporiini, simvastatiini, omepratsoli, nifedipiini, kinidiini ja etinyyliestradioli) ja/tai CYP2C (esim. varfariini ja fenytoiini), ja/tai joita kuljettaa P-glykoproteiini (esim. dabigatraani ja digoksiini), yhteisvaikutusten riski on mahdollinen, ja samanaikaisesti annetun lääkevalmisteen pitoisuudet plasmassa voivat pienentyä ja aktiivisuus heikentyä. Sen vuoksi tällaisia lääkevalmisteita käyttäviä potilaita on seurattava muuttuneen terapeuttisen tehon mahdollisten kliinisten oireiden varalta.

Sekä meropeneemi että vaborbaktaami ovat OAT3:n substraatteja ja siten probenesidi kilpailee meropeneemin kanssa aktiivisesta tubuluserityksestä ja estää näin ollen meropeneemin erittymistä munuaisten kautta. Sama mekanismi saattaa toimia myös vaborbaktaamin kohdalla. Probenesidin ja Vaborem-valmisteen anto yhdessä ei ole suositeltavaa, koska se saattaa suurentaa meropeneemin ja vaborbaktaamin pitoisuuksia plasmassa.

Meropeneemin ja valproiinihapon samanaikaiseen antoon on liittynyt valproiinihapon pitoisuuksien pienentymistä, josta on seurauksena kohtausten hallinnan menetys. Tutkimuksista in vitro ja eläinkokeista saatujen tietojen perusteella voidaan olettaa, että karbapeneemit saattavat estää valproiinihapon glukuronidimetaboliitin (VPA g) hydrolyysia takaisin valproiinihapoksi ja siten pienentää valproiinihapon seerumipitoisuuksia. Siksi on annettava lisähoitoa kouristuksia estävillä lääkkeillä, kun valproiinihapon ja meropeneemin/vaborbaktaamin samanaikaista antoa ei voida välttää (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Suun kautta otettavat antikoagulantit

Bakteerilääkkeiden ja varfariinin samanaikainen antaminen saattaa lisätä varfariinin hyytymistä estävää vaikutusta. Suun kautta annettavien antikoagulanttien, mukaan lukien varfariinin, hyytymistä estävien vaikutusten lisääntymisestä on olemassa useita ilmoituksia kun niitä on annettu samanaikaisesti bakteerilääkkeitä saaville potilaille. Riski saattaa vaihdella taustalla olevan infektion, potilaan iän ja yleiskunnon mukaan niin, että bakteerilääkkeen osuutta INR-arvon (International Normalized Ratio) nousuun on vaikea arvioida. INR-arvon tiheä seuranta on suositeltavaa annettaessa Vaborem-valmistetta yhdessä suun kautta otettavan antikoagulantin kanssa ja pian annon jälkeen.

Ehkäisyvalmisteet

Vaborem saattaa heikentää estrogeenia ja/tai progesteronia sisältävien hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa. Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on neuvottava käyttämään vaihtoehtoista tehokasta ehkäisymenetelmää Vaborem-hoidon aikana ja 28 vuorokauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) meropeneemin/vaborbaktaamin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Varmuuden vuoksi vaborbaktaamin käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Meropeneemin on ilmoitettu erittyvän ihmisen rintamaitoon. Ei tiedetä, erittyykö vaborbaktaami ihmisen rintamaitoon. Koska vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea, imettäminen on lopetettava ennen hoidon aloittamista.

Hedelmällisyys

Meropeneemin/vaborbaktaamin vaikutusta lisääntymiseen ihmisellä ei ole tutkittu. Eläinkokeissa meropeneemilla ja vaborbaktaamilla ei ole havaittu haitallisia vaikutuksia lisääntymiseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaborem-valmisteella on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Kouristuksia on ilmoitettu yksin meropeneemiä saaneilla, erityisesti kouristuksia ehkäiseviä lääkkeitä saaneilla potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Meropeneemi/vaborbaktaami saattaa aiheuttaa päänsärkylä, parestesiaa, letargiaa ja heitehuimausta (ks. kohta Haittavaikutukset). Siksi on noudatettava varovaisuutta ajetttaessa ja koneita käytettäessä.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset, joita ilmaantui 322:lle potilaalle faasin 3 tutkimuksissa yhteisesti olivat päänsärky (8,1 %), ripuli (4,7 %), infuusiopaikassa esiintyvä flebiitti (2,2 %) ja pahoinvointi (2,2 %).

Vaikeita haittavaikutuksia havaittiin kahdella potilaalla (0,6 %), yksin näistä oli infuusioon liittyvä reaktio ja toinen liittyi veren alkaliinifosfataasin tason nousuun. Lisäksi yhdellä potilaalla ilmoitettiin vakava infuusioon liittyvä haittavaikutus (0,3 %).

Haittavaikutusluettelon taulukko

Seuraavia haittavaikutuksia on ilmoitettu yksin meropeneemillä ja/tai tunnistettu faasin 3 tutkimuksissa Vaborem-valmisteella. Haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden ja elinjärjestelmän mukaan. Haittavaikutuksia, joiden esiintymistiheys on ”tuntematon”, ei havaittu potilailla, jotka osallistuivat Vaborem-valmisteella tai meropeneemillä tehtyihin tutkimuksiin, mutta niitä on ilmoitettu markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa yksin meropeneemillä.

Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100); harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Kussakin elinjärjestelmässä haittavaikutukset on lueteltu niiden vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 3: Haittavaikutusten esiintymistiheys elinjärjestelmän mukaan

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Vaborem-valmisteen yliannostuksesta ei ole kokemusta.

Rajallinen markkinoille tulon jälkeinen kokemus yksin meropeneemiä annettaessa osoittaa, että haittavaikutusten ilmaantuessa yliannostuksen jälkeen ne ovat yhdenmukaisia kohdassa Haittavaikutukset kuvatun haittavaikutusprofiilin kanssa, yleensä lieviä voimakkuudeltaan ja häviävät, kun anto lopetetaan tai annosta pienennetään.

Yliannostuksen sattuessa lopeta Vaborem-valmisteen anto ja aloita yleinen tukihoito. Poistuminen munuaisten kautta tapahtuu nopeasti henkilöillä, joiden munuaisten toiminta on normaali.

Meropeneemi ja vaborbaktaami voidaan poistaa hemodialyysin avulla. Potilaille, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD) ja joille annettiin 1 gramma meropeneemiä ja 1 gramma vaborbaktaamia, keskimääräinen meropeneemin kokonaispitoisuus dialyytissä hemodialyysin jälkeen oli 38 % ja vaborbaktaamin 53 %.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: bakteerilääkkeet systeemistä käyttöä varten, karbapeneemit, ATC-koodi: J01DH52

Vaikutusmekanismi

Meropeneemillä on bakterisidinen vaikutus niin, että se estää peptidoglykaanin synteesiä solun seinämässä kiinnittymällä penisilliiniä sitoviin proteiineihin (PBP) ja estämällä niiden aktiviteettia.

Vaborbaktaami on luokan A ja luokan C seriinibeetalaktamaasien, mukaan lukien Klebsiella pneumoniae -karbapenemaasin (KPC) ei-beetalaktaamin estäjä. Se toimii muodostamalla kovalentin adduktin beetalaktamaasien kanssa ja on hydrolyyttisesti stabiili beetalaktamaasien suhteen. Vaborbaktaami ei estä luokan B entsyymejä (metallobeetalaktamaaseja) tai luokan D karbapenemaaseja. Vaborbaktaamilla ei ole bakteereja tuhoavaa aktiviteettiä.

Resistenssi

Meropeneemiin/vaborbaktaamiin tunnetusti vaikuttavien gramnegatiivisten bakteerien resistenssimekanismeja ovat organismit, jotka tuottavat metallobeetalaktamaaseja tai oksasillinaaseja, joilla on karbapenemaasin aktiviteetti.

Bakteerien resistenssimekanismeja, jotka voisivat vähentää meropeneemin/vaborbaktaamin bakteereja tuhoavaa vaikutusta, ovat poriinimutaatiot, jotka vaikuttavat ulkomembraanin läpäisevyyteen ja effluksipumpun yliekspressioon.

Antibakteerinen aktiviteetti yhdessä muiden bakteerilääkkeiden kanssa

In vitro -tutkimukset eivät osoittaneet lääkeantagonismia meropeneemin/vaborbaktaamin ja levofloksasiinin, tigesykliinin, polymyksiinin, amikasiinin, vankomysiinin, atsitromysiinin, daptomysiinin tai linetsolidin välillä.

Herkkyystestien rajat

EUCAST:n (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) määrittämät pienimmän estävän pitoisuuden (MIC) herkkyysrajat (EUCAST-raja-arvotaulukot MIC-arvojen ja alueen halkaisijan tulkintaan, versio 1.0, 2021) ovat seuraavat:

¹Herkkyystestejä varten vaborbaktaamin peruspitoisuus on 8 mg/l.

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

Meropeneemin antimikrobisen vaikutuksen on osoitettu parhaiten korreloivan annosvälien sitä prosentuaalista määrää, jonka aikana vapaan meropeneemin pitoisuudet plasmassa ylittävät meropeneemin MIC-arvon. Vaborbaktaamin antimikrobiseen vaikutukseen liittyvä PK-PD-indeksi on vapaan vaborbaktaamin plasma-AUC:n ja meropeneemin/vaborbaktaamin MIC-luvun suhde.

Kliininen teho tiettyjä taudinaiheuttajia vastaan

Kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu tehoa seuraavia taudinaiheuttajia vastaan, jotka olivat herkkiä meropeneemille/vaborbaktaamille in vitro.

Komplisoituneet virtsatieinfektiot, ml. pyelonefriitti
Gramnegatiiviset mikro-organismit:

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Enterobacter cloacae species -kompleksi

Kliinistä tehoa seuraavia, hyväksytyissä käyttöaiheissa oleellisia taudinaiheuttajia vastaan ei ole vahvistettu, mutta in vitro -tutkimusten mukaan ne olisivat herkkiä meropeneemille ja/tai meropeneemille/vaborbaktaamille mikäli hankinnaisia resistenssimekanismeja ei ole.

Gramnegatiiviset mikro-organismit:

• Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Klebsiella aerogenes
• Klebsiella oxytoca
• Morganella morganii
• Proteus mirabilis
• Providencia spp.
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

Grampositiiviset mikro-organismit:

• Staphylococcus saprophyticus
• Staphylococcus aureus (vain metisilliinille herkät isolaatit)
• Staphylococcus epidermidis (vain metisilliinille herkät isolaatit)
• Streptococcus agalactiae

Anaerobiset mikro-organismit:

• Bacteroides fragilis
• Bacteroides thetaiotaomicron
• Clostridium perfringens
• Peptoniphilus asaccharolyticus
• Peptostreptococcus species (ml. P. micros, P anaerobius, P. magnus)
• Bacteroides caccae
• Prevotella bivia
• Prevotella disiens

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Vaborem-valmisteen käytöstä gramnegatiivisten bakteerien aiheuttamien infektioiden hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Jakautuminen

Meropeneemin sitoutuminen plasman proteiineihin on noin 2 %. Vaborbaktaamin sitoutuminen plasman proteiineihin on 33 %:n luokkaa.

Meropeneemin vakaan tilan jakautumistilavuus oli 20,2 litraa ja vaborbaktaamin 18,6 litraa, kun molempien annettu annos oli 2 grammaa 3 tunnin pituisena infuusiona 8 tunnin välein, mikä osoittaa sitä, että molempien yhdisteiden vakaan tilan jakautumistilavuus on yhdenmukainen ihmisen soluvälinesteen tilavuuden kanssa.

Sekä meropeneemi että vaborbaktaami kulkeutuvat ihmisen keuhkoputken hengitystie-epiteeliä verhoavaan nesteeseen (ELF) keskimääräisinä pitoisuuksina 65 % (meropeneemi) ja 79 % (vaborbaktaami) sitoutumattomista plasmapitoisuuksista. ELF:n ja plasman pitoisuuden aikaprofiilit ovat toistensa kaltaisia.

Biotransformaatio

Meropeneemi eliminoituu enimmäkseen muuttumattomana. Noin 25 % annetusta annoksesta eliminoituu inaktiivisena avorenkaisessa muodossa.

Vaborbaktaami ei läpikäy metaboliaa.

Eliminaatio

Meropeneemin terminaalinen puoliintumisaika (t½) on 2,30 tuntia ja vaborbaktaamin 2,25 tuntia.

Sekä meropeneemi että vaborbaktaami erittyvät pääasiassa munuaisten kautta. Noin 40–60 % meropeneemin annoksesta erittyy muuttumattomana 24–48 tunnin kuluessa ja vielä 25 % tavataan mikrobiologisesti inaktiivisena hydrolyysituotteena. Meropeneemin poistuminen munuaisten kautta aiheutti suuria terapeuttisia pitoisuuksia virtsassa. Meropeneemin keskimääräinen munuaispuhdistuma oli 7,7 litraa/h. Meropeneemin keskimääräinen muu kuin munuaispuhdistuma oli 4,8 litraa/h, johon kuuluu sekä ulosteen kautta poistuminen (~2 % annoksesta) että hajoaminen hydrolyysiksi.

Noin 75–95 % vaborbaktaamista erittyy muuttumattomana virtsaan 24–48 tunnin kuluessa. Vaborbaktaamin poistuminen munuaisteitse sai aikaan suuria pitoisuuksia virtsassa. Vaborbaktaamin keskimääräinen munuaispuhdistuma oli 10,5 litraa/h.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Meropeneemin ja vaborbaktaamin C_max ja AUC-arvot ovat lineaarisia koko tutkitulla annosalueella (meropeneemin 1–2 grammaa ja vaborbaktaamin 0,25–2,0 grammaa), kun potilaalle annetaan 3 tunnin pituinen kerta-annosinfuusio laskimoon. Meropeneemin tai vaborbaktaamin kertymistä ei syntynyt useiden 7 vuorokauden aikana laskimoon 8 tunnin välein annettujen infuusioiden jälkeen potilaille, joiden munuaiset toimivat normaalisti.

Vaborbaktaamin ja meropeneemin yhdistelmän vaikutukset entsyymeihin ja kuljettajaproteiineihin

Meropeneemi tai vaborbaktaami eivät kumpikaan estä CYP450-entsyymejä farmakologisesti merkittävinä pitoisuuksina in vitro.

Meropeneemi tai vaborbaktaami eivät kumpikaan estä munuaisten tai maksan kuljettajaproteiineja farmakologisesti merkittävinä pitoisuuksina.

Erityisväestö

Munuaisten vajaatoiminta
Meropeneemin ja vaborbaktaamin farmakokineettiset tutkimukset munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ovat osoittaneet sekä meropeneemin että vaborbaktaamin plasmapuhdistuman korreloivan kreatiniinin puhdistuman kanssa.

Maksan vajaatoiminta
Koska meropeneemi/vaborbaktaami ei läpikäy maksametaboliaa, ei ole odotettavissa että maksan vajaatoiminta vaikuttaisi meropeneemin/vaborbaktaamin systeemiseen puhdistumaan.

Iäkkäät
Väestöfarmakokineettisesta analyysistä saadut farmakokineettiset tiedot osoittivat meropeneemin/vaborbaktaamin plasmapuhdistuman alenemista, joka vastaa ikään liittyvää kreatiniinipuhdistuman alenemista.

Sukupuoli ja rotu
Väestöfarmakokineettisessa analyysissä ei todettu sukupuolella tai rodulla olevan vaikutusta meropeneemin tai vaborbaktaamin farmakokinetiikkaan.

Meropeneemi

Farmakologista turvallisuutta, lisääntymistoksisuutta ja genotoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty meropeneemilla.

Vaborbaktaami

Farmakologista turvallisuutta, lisääntymistoksisuutta ja genotoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty vaborbaktaamilla.

Toistuvien annosten toksisuutta kuvaavissa tutkimuksissa koirilla havaittiin minimaalista maksatuledusta 14 ja 28 vuorokauden altistumisen jälkeen vaborbaktaamille yksin tai meropeneemille/vaborbaktaamille yhdessä.

Natriumkarbonaatti

Vaborem ei ole kemiallisesti yhteensopiva glukoosia sisältävien liuosten kanssa. Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

4 vuotta

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen

Käyttökuntoon saatettu injektiopullo on välittömästi laimennettava edelleen.

Laimentamisen jälkeen

Käytön aikainen kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys on osoitettu enintään 4 tunnin ajalta 25 °C -asteen lämpötilassa tai enintään 22 tunnin ajalta 2–8 °C -lämpötilassa.

Mikrobiologisista syistä lääkevalmiste on käytettävä välittömästi käyttökuntoon saattamisen ja laimentamisen jälkeen.

Säilytä alle 25 °C.

Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

VABOREM kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
1/1 g 6 kpl (489,69 €)

PF-selosteen tieto

Kirkkaasta (tyypin 1) lasista valmistettu 50 ml:n injektiopullo, joka on suljettu (bromobutyylistä valmistetulla) kumisulkimella ja alumiinipäällysteellä, jossa on repäisykorkki.

Tämä lääkevalmiste toimitetaan 6 injektiopullon pakkauksissa.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai vaalean keltainen jauhe.

Vakiintuneita aseptisia menetelmiä on noudatettava liuoksen valmistamisessa ja annossa.

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos, on saatettava käyttökuntoon ja laimennettava edelleen ennen käyttöä.

Käyttökuntoon saattaminen

20 ml natriumkloridiliuosta 9 mg/ml (0,9 %) injektiota varten (fysiologinen keittosuolaliuos) vedetään 250 ml:n infuusiopussista, joka sisältää natriumkloridiliuosta 9 mg/ml (0,9 %) injektiota varten, kutakin injektiopulloa kohden ja asianmukainen lukumäärä meropeneemi/vaborbaktaami-injektiopulloa saatetaan käyttökuntoon vastaavaa Vaborem-annostusta varten:

• Saata 2 injektiopulloa käyttökuntoon Vaborem 2 g/2 g -annosta varten
• Saata 1 injektiopullo käyttökuntoon Vaborem 1 g/1 g ja Vaborem 0,5 g/0,5 g -annoksia varten

Varovaisen sekoittamisen jälkeen aineen liukenemiseksi käyttökuntoon saatetussa meropeneemi-/vaborbaktaamiliuoksessa oleva meropeneemin likimääräinen pitoisuus on 0,05 g/ml ja vaborbaktaamin 0,05 g/ml. Lopullinen määrä on noin 21,3 ml. Käyttökuntoon saatettu liuos ei ole suoraa injektiota varten. Käyttökuntoon saatettu liuos on laimennettava ennen laskimoon annettavaa infuusiota.

Laimentaminen

Vaborem 2 g/2 g -annoksen valmistaminen laskimoon annettavaa infuusiota varten: Välittömästi 2 injektiopullon käyttökuntoon saattamisen jälkeen injektiopullon koko käyttökuntoon saatettu sisältö vedetään näistä kahdesta injektiopullosta ja palautetaan takaisin 250 ml:n infuusiopussiin, joka sisältää natriumkloridiliuosta 9 mg/ml (0,9 %) injektiota varten (fysiologinen keittosuolaliuos). Meropeneemin ja vaborbaktaamin lopullinen infuusiopitoisuus on noin 8 mg/ml kukin.

Vaborem 1 g/1 g -annoksen valmistaminen laskimoon annettavaa infuusiota varten: Välittömästi yhden injektiopullon käyttökuntoon saattamisen jälkeen vedetään injektiopullon koko käyttökuntoon saatettu sisältö injektiopullosta ja palautetaan takaisin 250 ml:n infuusiopussiin, joka sisältää natriumkloridiliuosta 9 mg/ml (0,9 %) injektiota varten (fysiologinen keittosuolaliuos). Meropeneemin ja vaborbaktaamin lopullinen infuusiopitoisuus on noin 4 mg/ml kukin.

Vaborem 0,5 g/0,5 g -annoksen valmistaminen laskimoon annettavaa infuusiota varten: Välittömästi yhden injektiopullon käyttökuntoon saattamisen jälkeen vedetään 10,5 ml käyttökuntoon saatetusta injektiopullon sisällöstä ja palautetaan takaisin 250 ml:n infuusiopussiin, joka sisältää natriumkloridiliuosta 9 mg/ml (0,9 %) injektiota varten (fysiologinen keittosuolaliuos). Meropeneemin ja vaborbaktaamin lopullinen infuusiopitoisuus on noin 2 mg/ml kukin.

Laimennettu liuos on tarkistettava visuaalisesti, ettei siinä ole hiukkasia. Laimennetun liuoksen väri on kirkas tai vaalean keltainen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

VABOREM kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
1/1 g 6 kpl

• Ei korvausta.

J01DH52

24.07.2023