QUOFENIX kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 300 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi injektiopullo sisältää delafloksasiinimeglumiinia määrän, joka vastaa 300 mg:aa delafloksasiinia.
Käyttökuntoon saattamisen jälkeen yksi millilitra sisältää 25 mg delafloksasiinia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:
Yksi injektiopullo sisältää 2 480 mg sulfobutyylibeetadeksinatriumia.
Yksi injektiopullo sisältää 175 mg natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos (kuiva-aine välikonsentraattia varten).

Quofenix on tarkoitettu seuraavien infektioiden hoitoon aikuisille:

• akuutit ihon ja pehmytkudoksen bakteeri-infektiot (ABSSSI)
• kotisyntyinen keuhkokuume (CAP)

silloin, kun näiden infektioiden aloitushoitoon tavallisesti suositeltujen muiden bakteerilääkkeiden ei katsota soveltuvan potilaalle (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Viralliset suositukset bakteerilääkkeiden asianmukaisesta käytöstä on otettava huomioon.

Annostus

Suositeltu annos on 300 mg delafloksasiinia, joka annetaan 12 tunnin välein 60 minuuttia kestävänä infuusiona laskimoon. Vaihtaminen 450 mg:n delafloksasiinitablettiin, joka otetaan suun kautta 12 tunnin välein, on mahdollista lääkärin harkinnan mukaan. Hoidon kokonaiskesto on 5–14 vuorokautta akuuttien ihon ja pehmytkudoksen bakteeri-infektioiden hoidossa ja 5–10 vuorokautta kotisyntyisen keuhkokuumeen hoidossa.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Koska valmiste kuuluu fluorokinoloniryhmään, yli 60-vuotiailla potilailla on suurentunut vaikeiden jännesairauksien, kuten jännerepeämän, kehittymisen riski (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma [CrCl] ≥ 30 ml/min). Potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCl < 30 ml/min), annos on pienennettävä 200 mg:aan, joka annetaan laskimoon 12 tunnin välein. Vaihtoehtoisesti potilaille voidaan antaa 450 mg delafloksasiinia suun kautta 12 tunnin välein (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Quofenix-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD).

Maksan vajaatoiminta
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Quofenix-valmisteen käyttö on vasta-aiheista lapsille ja nuorille (ks. kohta Vasta-aiheet).

Antotapa

Laskimoon.
Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
Yliherkkyys mille tahansa fluorokinoloni- tai kinolonibakteerilääkevalmisteelle.
Aiemmat fluorokinolonin antoon liittyneet jännevaivat.
Raskaus, sellaisten naisten hoito, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä, sekä imetys (ks. kohta Raskaus ja imetys).
Lapset tai alle 18-vuotiaat kasvavat nuoret (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Delafloksasiinin käyttöä on vältettävä, jos potilaalla on aiemmin ilmennyt vakavia haittavaikutuksia kinolonia tai fluorokinolonia sisältäviä valmisteita käytettäessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Delafloksasiinihoidon saa aloittaa tällaisille potilaille vain siinä tapauksessa, että käytettävissä ei ole vaihtoehtoisia hoitoja, ja vain hyötyjen ja riskien huolellisen arvioinnin jälkeen (ks. myös kohta Vasta-aiheet).

Ehkäisy

Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä hoidon aikana tehokasta ehkäisyä (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Aortan dissekaatio ja aneurysma ja sydämen läppävuoto/läppäinsuffisienssi

Epidemiologisissa tutkimuksissa on havaittu, että aortan aneurysman ja dissekaation riski on etenkin vanhemmilla ihmisillä suurentunut, ja myös aortta- ja hiippaläppävuodon riski on kohonnut fluorokinolonien käyttämisen jälkeen. Fluorokinoloneja saaneilla potilailla on ilmoitettu esiintyneen aortan aneurysmia ja dissekaatioita, joihin on toisinaan liittynyt repeämiä (myös kuolemaan johtaneita), sekä kaikkiin sydänläppiin liittyviä läppävuotoja/läppäinsuffisienssia (katso kohta Haittavaikutukset).

Tämän vuoksi fluorokinoloneja on käytettävä vasta hyötyjen ja riskien huolellisen arvioinnin ja vasta muiden hoitovaihtoehtojen harkinnan jälkeen potilailla, joiden suvussa on esiintynyt aneurysmasairauksia tai synnynnäisiä sydänläppäsairauksia, tai potilailla, joille on diagnosoitu olemassa oleva aortan aneurysma ja/tai dissekaatio tai sydänläppäsairaus, tai jos potilaalla on muita riskitekijöitä tai sairauksia, jotka saattavat aiheuttaa

• sekä aneurysman ja dissekaation että sydänläppävuotoa/läppäinsuffisienssia (esimerkiksi sidekudosten sairauksia kuten Marfanin oireyhtymä tai Ehlers-Danlosin oireyhtymä, Turnerin oireyhtymä, Behcetin tauti, kohonnut verenpaine, reumatoidiartriitti) tai lisäksi
• aneurysman ja dissekaation (esimerkiksi verenkiertohäiriöitä kuten Takayasun arteriitti tai jättisoluarteriitti tai tiedossa oleva ateroskleroosi tai Sjögrenin oireyhtymä) tai lisäksi
• sydänläppävuodon/läppäinsuffisienssia (esimerkiksi infektiivinen endokardiitti).

Aortan aneurysman ja dissekaation sekä niiden repeämisen riski voi kohota myös potilailla, joita hoidetaan samanaikaisesti systeemisillä kortikosteroideilla.
Potilaita on kehotettava ottamaan välittömästi yhteyttä päivystyspoliklinikan lääkäriin, jos heille ilmaantuu äkillistä vatsa-, rinta- tai selkäkipua.
Potilaita on kehotettava ottamaan välittömästi yhteyttä terveydenhuollon ammattilaiseen, jos heillä ilmenee akuuttia hengenahdistusta, uutena oireena esiintyvää sydämentykytystä tai vatsan tai alaraajojen turvotusta.

Tendiniitti ja jännerepeämä

Tendiniittiä ja jännerepeämiä (erityisesti mutta ei pelkästään akillesjänteen repeämiä), joskus molemminpuolisia, saattaa ilmaantua jo 48 tunnin kuluessa kinoloni- tai fluorokinolonihoidon aloittamisesta. Niitä on ilmoitettu myös jopa useiden kuukausien kuluttua hoidon lopettamisesta. Tendiniitin ja jännerepeämän riski on tavallista suurempi iäkkäämmillä potilailla, munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, kiinteän elinsiirteen saaneilla potilailla ja samanaikaisesti kortikosteroideja käyttävillä potilailla. Sen vuoksi samanaikaista kortikosteroidien käyttöä on vältettävä. Delafloksasiinihoito on keskeytettävä tendiniitin ensimmäisen oireen (esim. kivuliaan turvotuksen tai tulehduksen) ilmaantuessa, ja vaihtoehtoista hoitoa on harkittava. Kyseistä raajaa (raajoja) on hoidettava asianmukaisesti (esim. immobilisaatiolla). Kortikosteroideja ei pidä käyttää, jos potilaalla ilmenee merkkejä tendinopatiasta (ks. kohta Haittavaikutukset).

Perifeerinen neuropatia

Kinoloneja ja fluorokinoloneja saaneilla potilailla on ilmoitettu ilmenneen sensorista tai sensomotorista polyneuropatiaa, joka on aiheuttanut parestesiaa, hypestesiaa, dysestesiaa tai heikkoutta. Delafloksasiinihoitoa saavia potilaita on neuvottava kertomaan lääkärille ennen hoidon jatkamista, jos heillä ilmenee neuropatian oireita, kuten kipua, polttelua, pistelyä, puutumista tai heikkoutta, jotta mahdollisesti korjautumattoman tilan kehittyminen voidaan estää (ks. kohta Haittavaikutukset).

Keskushermostovaikutukset

Fluorokinoloneihin on yhdistetty suurentunut keskushermostovaikutusten riski. Näitä vaikutuksia ovat muun muassa kouristukset, kallonsisäisen paineen kohoaminen (mukaan lukien aivojen valekasvain) ja toksinen psykoosi. Fluorokinolonit saattavat aiheuttaa myös seuraavia keskushermostovaikutuksia: hermostuneisuus, agitaatio, unettomuus, ahdistuneisuus, painajaisunet, vainoharhaisuus, huimaus, sekavuus, vapina, aistiharhat, masennus ja itsemurha-ajatukset tai -yritykset. Nämä haittavaikutukset saattavat ilmetä ensimmäisen annoksen saamisen jälkeen. Jos näitä haittavaikutuksia ilmenee delafloksasiinia saavilla potilailla, delafloksasiinihoito on keskeytettävä välittömästi ja on ryhdyttävä asianmukaisiin toimiin. Potilailla, joilla on todettu tai epäilty keskushermostosairaus (esim. vaikea aivovaltimoiden arterioskleroosi tai epilepsia) tai muita riskitekijöitä, jotka saattavat altistaa kouristuksille tai alentaa kouristuskynnystä, delafloksasiinia on käytettävä vain, kun hoidon hyödyt ovat suuremmat kuin riskit.

Myasthenia graviksen paheneminen

Fluorokinoloneilla on hermo-lihasliitosta salpaava vaikutus, ja ne saattavat pahentaa lihasheikkoutta henkilöillä, joilla on myasthenia gravis. Henkilöillä, joilla on myasthenia gravis, fluorokinolonien käyttöön on myyntiluvan myöntämisen jälkeen liittynyt vakavia haittavaikutuksia, mukaan lukien kuolemantapauksia ja ventilaatiotuen tarvetta. Delafloksasiinin käyttöä ei suositella potilaille, joilla on aiemmin todettu myasthenia gravis.

Clostridioides difficilen aiheuttama sairaus

Clostridioides difficilen aiheuttamaa sairautta on ilmoitettu lähes kaikkien systeemisten bakteerilääkevalmisteiden käyttäjillä. Sairauden vakavuus vaihtelee lievästä ripulista kuolemaan johtavaan koliittiin. Clostridioides difficilen aiheuttaman sairauden mahdollisuus on otettava huomioon kaikilla potilailla, joilla ilmenee ripulia. Jos Clostridioides difficilen aiheuttamaa sairautta epäillään tai se todetaan, delafloksasiinihoito on keskeytettävä ja asianmukaisia tukitoimia sekä spesifistä bakteerilääkehoitoa C. difficileä vastaan on harkittava.
Peristaltiikkaa estävät lääkevalmisteet ovat vasta-aiheisia, jos epäillään Clostridioides difficilen aiheuttamaa sairautta.

Yliherkkyysreaktiot

Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä delafloksasiinille tai muille fluorokinoloneille, eivät saa käyttää Quofenix-valmistetta (ks. kohta Vasta-aiheet). Vakavia yliherkkyysreaktioita (anafylaktiset reaktiot), joista osa on johtanut kuolemaan, on ilmoitettu fluorokinolonibakteerilääkevalmisteita saaneilla potilailla. Ennen Quofenix-hoidon aloittamista on huolellisesti selvitettävä potilaan aiemmat yliherkkyysreaktiot muille kinoloni- tai fluorokinolonibakteerilääkevalmisteille. Jos potilaalla ilmenee Quofenix-valmisteen aiheuttama anafylaktinen reaktio, lääkevalmisteen käyttö on lopetettava välittömästi ja asianmukainen hoito on aloitettava.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Annosta on muutettava potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Annoksen muuttamista koskevien ohjeiden turvallisuutta ja tehoa ei ole arvioitu kliinisesti potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, ja ne perustuvat farmakokineettisista mallinnuksista saatuihin tietoihin. Delafloksasiinia on käytettävä tällaisille potilaille vain, kun odotettavissa olevan kliinisen hyödyn katsotaan olevan mahdollista riskiä suurempi. Kliinistä hoitovastetta ja munuaisten toimintaa on seurattava tarkasti tällaisilla potilailla.
Sulfobutyylibeetadeksinatriumia, joka on laskimoon antamista varten tarkoitettu vehikkeli, kertyy potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta. Tämän vuoksi seerumin kreatiniinipitoisuutta on seurattava tällaisilla potilailla tarkasti, ja jos pitoisuudet suurenevat, on harkittava siirtymistä 12 tunnin välein annettavaan 450 mg:n Quofenix-tablettiin.
Quofenix-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD).

Kliinisten tietojen vähäisyys

Kahdessa merkittävässä akuuttien ihon ja pehmytkudoksen bakteeri-infektioiden hoitoa koskeneessa tutkimuksessa hoidettavat infektiot rajattiin ainoastaan selluliittiin/ruusuun, märkäpesäkkeisiin ja haavainfektoihin. Muun tyyppisiä ihoinfektioita ei ole tutkittu. Tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joilla oli toksinen sokki tai neutropenia (neutrofiilimäärä < 500 solua/mm³) tai jotka olivat vakavasti immuunipuutteisia. Käytöstä > 75-vuotiaille potilaille on vain vähän kokemusta.
Kotisyntyisen keuhkokuumeen hoitoa koskeneessa tutkimuksessa potilaat olivat kuitenkin vanhempia kuin akuuttien ihon ja pehmytkudoksen bakteeri-infektioiden hoitoa koskeneissa tutkimuksissa (48,3 % tutkittavista oli ≥ 65-vuotiaita ja 23,9 % oli ≥ 75-vuotiaita). Kotisyntyisen keuhkokuumeen hoitoa koskeneessa tutkimuksessa 90,7 %:lla potilaista CURB-65-pistemäärä oli ≤ 2. 69,3 % potilaista kuitenkin luokiteltiin PORT-luokkaan III ja 30,7 %:lla potilaista PORT-pistemäärä oli > III.

Lääkkeen aiheuttamat pitkäkestoiset, invalidisoivat ja mahdollisesti korjautumattomat vakavat haittavaikutukset

Kinoloneja ja fluorokinoloneja saaneilla potilailla on ilmoitettu potilaiden iästä ja olemassa olevista riskitekijöistä riippumatta hyvin harvinaisina tapauksina pitkäkestoisia (kuukausia tai vuosia jatkuneita) invalidisoivia ja mahdollisesti korjautumattomia lääkkeen aiheuttamia vakavia haittavaikutuksia, jotka kohdistuvat elimistön eri järjestelmiin ja joskus moniin järjestelmiin (tuki- ja liikuntaelimiin, hermostoon, psykiatrisiin järjestelmiin tai aisteihin). Delafloksasiinin käyttö on keskeytettävä välittömästi minkä tahansa vakavan haittavaikutuksen ensimmäisten merkkien tai oireiden ilmaantuessa, ja potilasta on kehotettava kysymään neuvoa lääkkeen määränneeltä lääkäriltä.

Superinfektio

Mikro‑organismit, jotka eivät ole herkkiä fluorokinoloneille, saattavat aiheuttaa delafloksasiinin käytön yhteydessä superinfektion. Jos hoidon aikana ilmenee superinfektio, on ryhdyttävä asianmukaisiin toimiin.

Dysglykemia

Kuten kaikkien kinolonien käytön yhteydessä, veren glukoosipitoisuuden häiriöitä, sekä hypoglykemiaa että hyperglykemiaa, on ilmoitettu (ks. kohta Haittavaikutukset), yleensä diabetespotilailla, jotka ovat saaneet samanaikaisesti suun kautta otettavaa veren glukoosipitoisuutta alentavaa lääkettä (esim. glibenklamidia) tai insuliinia. Hypoglykeemisen kooman tapauksia on ilmoitettu. Diabetespotilaiden veren glukoosipitoisuuden tarkkaa seurantaa suositellaan.
Delafloksasiinin käytön jälkeen ilmenneistä vaikeista, koomaan tai kuolemaan johtaneista hypoglykemiatapauksista ei ole saatavilla tietoja.

Vakavat rakkulaiset ihoreaktiot

Muiden fluorokinolonien käytön yhteydessä on ilmoitettu tapauksia, joissa on ilmennyt rakkulaisia ihoreaktioita, kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymää tai toksista epidermaalista nekrolyysiä. Jos iho- ja/tai limakalvoreaktioita ilmenee, potilasta on kehotettava ottamaan välittömästi yhteyttä lääkäriin ennen hoidon jatkamista.

Potilaat, joilla on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos

Potilaat, joiden suvussa on tai joilla itsellään on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos, ovat alttiita hemolyyttisille reaktioille, kun heitä hoidetaan muilla kinoloneilla. Tästä syystä delafloksasiinia on käytettävä varoen tällaisille potilaille.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää sulfobutyylibeetadeksinatriumia. Syklodekstriini voi kumuloitua potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Tämä lääkevalmiste sisältää 175 mg natriumia per injektiopullo, joka vastaa 8,8 %:a WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset delafloksasiiniin

Muiden lääkevalmisteiden erityisistä vaikutuksista delafloksasiiniin ei ole saatavilla tietoja. Tunnetut fluorokinoloneihin liittyvät mahdolliset yhteisvaikutukset on otettava huomioon.

Delafloksasiinin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Kelatoivat aineet: antasidit, sukralfaatti, metallikationit, monivitamiinivalmisteet
Laskimoon annetun delafloksasiinin yhteisvaikutuksista monivitamiinivalmisteiden, didanosiinin tai metallikationien kanssa ei ole tietoja. Delafloksasiinia ei kuitenkaan pidä antaa saman laskimolinjan kautta samanaikaisesti minkään moniarvoisia kationeja, kuten magnesiumia, sisältävän liuoksen kanssa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteensopimattomuudet).

Metaboloivia entsyymejä ja kuljettajaproteiineja koskevien in vitro -tietojen perusteella delafloksasiinin vaikutus muiden lääkevalmisteiden kulkuun elimistössä on vähäinen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä delafloksasiinihoidon aikana.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja delafloksasiinin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Koska ihmisiä koskevia tietoja ei ole saatavilla eikä ei-kliinisistä tutkimuksista ole havaintoja ihmisen terapeuttisilla altistuksilla, delafloksasiini on vasta-aiheista raskauden aikana ja sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö delafloksasiini tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon.
Olemassa olevat farmakokineettiset/toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet delafloksasiinin ja sen metaboliittien erittyvän maitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Rintaruokinta on vasta-aiheista delafloksasiinihoidon aikana.

Hedelmällisyys

Delafloksasiinin vaikutuksia ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Rotilla tehdyt delafloksasiinia koskeneet ei-kliiniset tutkimukset eivät viittaa haitallisiin vaikutuksiin, jotka kohdistuisivat hedelmällisyyteen tai lisääntymiskykyyn (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Quofenix-valmisteella on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Osa haittavaikutuksista (esim. huimaus, päänsärky ja näköhäiriöt) saattaa heikentää potilaan keskittymis- ja reaktiokykyä ja siten muodostaa riskin tilanteissa, joissa potilas ajaa autoa tai käyttää koneita tai suorittaa muita tarkkaavaisuutta ja koordinaatiota vaativia toimia.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Akuuttien ihon ja pehmytkudoksen bakteeri-infektioiden hoitoa koskeneissa (vaiheiden 2 ja 3) tutkimuksissa ja kotisyntyisen keuhkokuumeen hoitoa koskeneessa (vaiheen 3) tutkimuksessa, joissa yhteensä 1 297 potilasta (868 tutkittavaa akuuttien ihon ja pehmytkudoksen bakteeri-infektioiden hoitoa koskeneissa tutkimuksissa ja 429 tutkittavaa kotisyntyisen keuhkokuumeen hoitoa koskeneessa tutkimuksessa) sai delafloksasiinia joko laskimoon tai suun kautta, yleisimmin ilmoitettuja lääkkeen haittavaikutuksia olivat ripuli (5,86 %), pahoinvointi (5,47 %) ja hypertransaminasemia (2,85 %), jotka olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavat haittavaikutukset on todettu neljässä vertailevassa akuutteja ihon ja pehmytkudoksen bakteeri-infektioita koskeneessa vaiheiden 2 ja 3 tutkimuksessa sekä yhdessä kotisyntyistä keuhkokuumetta koskeneessa vaiheen 3 tutkimuksessa. Ne on luokiteltu suositellun termin ja elinjärjestelmän sekä esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

* Kinolonien ja fluorokinolonien käytön yhteydessä on joissakin tapauksissa ilmoitettu potilaiden olemassa olevista riskitekijöistä riippumatta hyvin harvinaisina tapauksina pitkäkestoisia (jopa kuukausia tai vuosia kestäneitä) invalidisoivia ja mahdollisesti korjautumattomia lääkkeen aiheuttamia vakavia haittavaikutuksia, jotka kohdistuvat eri elinjärjestelmiin ja joskus moniin elinjärjestelmiin ja aisteihin (kuten tendiniittiä, jännerepeämiä, nivelkipua, raajakipua, kävelyhäiriöitä, neuropatioita, joihin liittyy parestesioita, masennusta, väsymystä, muistin heikentymistä, unihäiriöitä sekä kuulo-, näkö-, maku- ja hajuaistien heikentymistä) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

** Fluorokinoloneja saaneilla potilailla on ilmoitettu esiintyneen aortan aneurysmia ja dissekaatioita, joihin on toisinaan liittynyt repeämiä (myös kuolemaan johtaneita), sekä kaikkiin sydänläppiin liittyviä läppävuotoja/läppäinsuffisienssia (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Suurin kliinisissä tutkimuksissa annettu päivittäinen laskimonsisäinen annos oli 1 200 mg. Tällä annoksella hoidetuilla potilailla ei ilmennyt haittatapahtumia eikä merkittäviä kliinisiä löydöksiä laboratoriokokeissa tutkimuksen aikana. Delafloksasiiniyliannostuksen hoitona on tarkkailu ja tavanomainen tukihoito.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset bakteerilääkkeet, fluorokinolonit, ATC-koodi: J01MA23

Vaikutusmekanismi

Delafloksasiini estää bakteerien topoisomeraasi IV:ää ja DNA-gyraasia (topoisomeraasi II:ta), jotka ovat bakteerien DNA:n kahdentumiseen, transkriptioon, korjaukseen ja rekombinaatioon tarvittavia entsyymejä.

Resistenssi

Resistenssi fluorokinoloneille, mukaan lukien delafloksasiinille, voi johtua mutaatioista bakteerien kohde-entsyymien (topoisomeraasi IV:n ja DNA-gyraasin) tietyillä alueilla, joita kutsutaan kinoloniresistenssin määrittäviksi alueiksi (Quinolone-Resistance Determining Regions, QRDRs), tai muista resistenssimekanismeista, kuten effluksimekanismeista.

Delafloksasiinin ja muiden fluorokinolonien välillä saatetaan havaita ristiresistenssiä, vaikka jotkin muille fluorokinoloneille resistentit isolaatit saattavat edelleen olla herkkiä delafloksasiinille.

Herkkyystestien raja-arvot

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) ‑komitean määrittelemät delafloksasiinin pienimmän bakteerien kasvun estävän pitoisuuden (MIC) raja-arvot ovat:

Farmakokineettinen/farmakodynaaminen suhde

Kuten muillakin kinoloniantibiooteilla, fAUC₂₄/MIC-suhde tuotti farmakokineettis-farmakodynaamisen parametrin, jolla oli läheisin yhteys delafloksasiinin tehoon.

Kliininen teho tiettyjä patogeeneja vastaan

Kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu teho käyttöaiheiden mukaan lueteltuja patogeeneja vastaan, jotka olivat herkkiä delafloksasiinille in vitro.

Akuutit ihon ja pehmytkudoksen bakteeri-infektiot

Grampositiiviset mikro-organismit:

• Staphylococcus aureus (myös metisilliinille resistentti [MRSA])
• Staphylococcus haemolyticus
• Staphylococcus hominis
• Staphylococcus lugdunensis
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus anginosus -ryhmä (mukaan lukien Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius ja Streptococcus constellatus)
• Streptococcus dysgalactiae
• Streptococcus mitis -ryhmä (mukaan lukien Streptococcus cristatus, Streptococcus gordonii, Streptococcus oralis, Streptococcus mitis ja Streptococcus sanguinis)
• Streptococcus pyogenes
• Enterococcus faecalis

Gramnegatiiviset mikro-organismit:

• Escherichia coli
• Enterobacter cloacae
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa

Kotisyntyinen keukokuume

Grampositiiviset mikro-organismit:

• Streptococcus pneumoniae
• Staphylococcus aureus (MSSA)

Gramnegatiiviset mikro-organismit:

• Haemophilus influenzae
• Escherichia coli

Atyyppiset:

• Chlamydia pneumoniae
• Legionella pneumophila
• Mycoplasma pneumoniae

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Quofenix-valmisteen käytöstä ihon ja ihonalaisen kudoksen paikallisten infektioiden ja kotisyntyisen keuhkokuumeen hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Kun delafloksasiinia käytetään laskimonsisäisesti 300 mg:n annoksella 12 tunnin välein, vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan noin 3–5 vuorokauden kuluttua, ja lääkeainekertymä on noin 10 % usean antokerran jälkeen. Laskimoon annetun delafloksasiinin puoliintumisaika on noin 10 tuntia. Delafloksasiinin farmakokinetiikka on vastaavanlainen potilailla, joilla on akuutti ihon ja pehmytkudoksen bakteeri-infektio tai kotisyntyinen keuhkokuume, ja terveillä vapaaehtoisilla.

Imeytyminen

Delafloksasiinin huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan yhden tunnin pituisen laskimoinfuusion lopussa. Laskimoon annettava 300 mg:n lääkemuoto ja 450 mg:n tabletti ovat kokonaisaltistuksen (AUC) suhteen biologisesti samanarvoisia.

Jakautuminen

Delafloksasiinin keskimääräinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa on noin 40 l, mikä vastaa suunnilleen veden kokonaismäärää elimistössä. Delafloksasiinin sitoutuminen plasman proteiineihin on noin 84 %. Se sitoutuu pääasiallisesti albumiiniin. Munuaisten vajaatoiminnan vaikeusasteella ei ole merkittävää vaikutusta delafloksasiinin sitoutumiseen plasman proteiineihin.
Kun delafloksasiinia annettiin laskimoon seitsemän 300 mg:n annosta 30 terveelle vapaaehtoiselle, delafloksasiinin keskimääräinen AUC_0–12-arvo (3,6 h·µg/ml) alveolaarisissa makrofageissa oli 83 % plasman vapaasta AUC_0–12-arvosta ja delafloksasiinin keskimääräinen AUC_0–12-arvo (2,8 h·µg/ml) epiteeliä peittävässä nesteessä oli 65 % plasman vapaasta AUC_0–12-arvosta.

Biotransformaatio

Delafloksasiinin tärkein metaboliareitti on glukuronidaatio, ja oksidatiivisen metabolian osuus on < 1 % annetusta annoksesta. Delafloksasiini glukuronidoituu pääasiassa UGT1A1:n, UGT1A3:n ja UGT2B15:n välityksellä. Vallitseva yhdiste plasmassa on muuttumaton kanta-aine. Ihmisillä ei ole merkittäviä veressä kiertäviä metaboliitteja (keskiarvo 9,6 %).
In vitro -tiedot viittaavat siihen, että delafloksasiini ei kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina estä sytokromi P₄₅₀ -entsyymejä CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 tai CYP3A4/5 eikä UDP-glukuronyylitransferaasi-isoformeja UGT1A1 tai UGT2B7. Delafloksasiini ei indusoi CYP1A2:ta, CYP2B6:ta, CYP2C9:ää, CYP2C8:aa, CYP2C19:ää eikä CYP3A4:ää/5:tä.
Delafloksasiini ei myöskään kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina estä kuljettajaproteiineja MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2K tai BSEP. Delafloksasiini on todennäköisesti BCRP:n substraatti.

Eliminaatio

¹⁴C-leimatun delafloksasiinin laskimonsisäisen kerta-annoksen antamisen jälkeen 65 % radioaktiivisuudesta erittyy virtsaan ja 28 % ulosteeseen. Delafloksasiini erittyy virtsaan sekä muuttumattomana että glukuronidimetaboliitteina. Ulosteeseen erittyvä radioaktiivisuus on muuttumatonta delafloksasiinia.

Ylipainoiset potilaat (painoindeksi ≥ 30 kg/m²)

Farmakokineettiset parametrit eivät muutu ylipainoisilla potilailla (painoindeksi ≥ 30 kg/m²).

Maksan vajaatoiminta

Kun delafloksasiinia annettiin 300 mg:n laskimonsisäisenä kerta-annoksena potilaille, joilla oli lievä, kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokat A, B ja C), delafloksasiinin C_max- ja AUC_∞-arvoissa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä muutoksia verrattuna terveisiin kaltaistettuihin verrokkeihin.

Munuaisten vajaatoiminta

Kun potilaille, joilla oli lievä, kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, tai potilaille, joilla oli hemodialyysiä vaativa loppuvaiheen munuaissairaus ja joille joko annettiin tai ei annettu hemodialyysihoitoa annoksen antamisen jälkeen, annettiin kerta-annos (300 mg) laskimoon, keskimääräiset kokonaisaltistukset (AUC_t) olivat 1,3, 1,7, 2,1, 3,5 ja 4,1 kertaa suuremmat kuin kaltaistettujen verrokkien arvot. Potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, huippupitoisuudet olivat samankaltaisia kuin terveillä tutkittavilla, kun taas potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta, huippupitoisuus oli 2,1 kertaa suurempi; potilailla, joilla oli hemodialyysiä vaativa loppuvaiheen munuaissairaus ja jotka saivat hemodialyysihoitoa annoksen antamisen jälkeen, huippupitoisuus oli 5,9 kertaa suurempi; ja potilailla, joilla oli hemodialyysiä vaativa loppuvaiheen munuaissairaus ja jotka eivät saaneet hemodialyysihoitoa annoksen antamisen jälkeen, huippupitoisuus oli 6,4 kertaa suurempi.
Potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, tai potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus ja jotka saavat hemodialyysihoitoa, ilmenee laskimoon antamista varten tarkoitetun sulfobutyylibeetadeksinatrium-vehikkelin kertymistä. Keskimääräinen systeeminen kokonaisaltistus (AUC) suureni munuaisten toiminnan suhteen normaaliin verrokkiryhmään verrattuna 2,2-kertaiseksi potilailla, joilla oli kohtalainen vajaatoiminta, 5,3-kertaiseksi potilailla, joilla oli vaikea vajaatoiminta, ja 29,8-kertaiseksi potilailla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus ja jotka joko saivat tai eivät saaneet hemodialyysihoitoa annoksen antamisen jälkeen. Keskimääräinen huippualtistus (C_max) suureni munuaisten toiminnan suhteen normaaliin verrokkiryhmään verrattuna noin 2-kertaiseksi potilailla, joilla oli vaikea vajaatoiminta, noin 5-kertaiseksi potilailla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus ja jotka saivat hemodialyysihoitoa annoksen antamisen jälkeen, ja noin 7-kertaiseksi potilailla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus ja jotka eivät saaneet hemodialyysihoitoa annoksen antamisen jälkeen.
Ks. kohdasta Annostus ja antotapa annostusohjeet tutkittaville, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

Iäkkäät potilaat

Delafloksasiinin farmakokinetiikka ei muutu merkittävästi iän myötä. Siksi annoksen muuttaminen iän perusteella ei ole tarpeen.

Pediatriset potilaat

Delafloksasiinia koskevia kliinisiä tutkimuksia ei ole tehty pediatrisilla potilailla.

Sukupuoli

Kliinisesti merkittäviä sukupuoleen liittyviä eroja delafloksasiinin farmakokinetiikassa ei ole havaittu terveillä tutkittavilla eikä potilailla, joilla on akuutti ihon ja pehmytkudoksen bakteeri-infektio tai kotisyntyinen keuhkokuume. Annoksen muuttamista sukupuolen perusteella ei suositella.

Rotilla ja koirilla tehdyissä toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskeneissa tutkimuksissa tärkeimpiä löydöksiä olivat maha-suolikanavan vaikutukset: näitä olivat umpisuolen laajeneminen (vain suun kautta otettava lääke), poikkeavat ulosteet ja vähentynyt syöminen ja/tai painon lasku rotilla sekä oksentelu, lisääntynyt syljeneritys ja poikkeavat ulosteet / ripuli koirilla. Lisäksi keskeisessä 4 viikon mittaisessa koirilla tehdyssä laskimoon annettavaa lääkemuotoa koskeneessa tutkimuksessa yksittäisillä suuria annoksia (75 mg/kg) saaneilla koirilla kirjattiin hoitojakson lopussa seerumin ALAT- ja AFOS-arvojen suurenemista ja kokonaisproteiini- ja globuliiniarvojen pienenemistä. On tärkeää huomata, että maha-suolikanavan vaikutuksiin ja hieman suurentuneisiin maksaentsyymiarvoihin ei koirilla liittynyt maha-suolikanavan tai sen lähialueen (haiman tai maksan) kudosten histopatologisia muutoksia. Rotilla ei havaittu haittavaikutuksia altistuksilla, jotka olivat noin kaksinkertaisia ihmisten altistukseen verrattuna, eikä koirilla altistuksilla, jotka olivat suunnilleen vastaavia kuin ihmisillä.
Rotilla ja kaneilla tehdyissä alkion- ja sikiönkehitystä selvittäneissä tutkimuksissa delafloksasiinilla ei ollut teratogeenisia vaikutuksia, mutta se aiheutti sikiön kasvun hidastumista ja luutumisen viivästymistä emolle toksisilla annoksilla. Rotilla sikiövaikutuksia ilmeni altistuksilla, jotka olivat AUC-arvojen perusteella noin kaksinkertaisia verrattuna ihmisillä havaittuihin altistustasoihin, mutta kaneilla, joiden tiedetään olevan bakteerilääkkeiden aiheuttamalle maternaaliselle toksisuudelle erittäin herkkä laji, sikiövaikutuksia kirjattiin altistuksilla, jotka olivat huomattavasti ihmisillä havaittuja pienempiä. Koska delafloksasiini erittyy maitoon, vastasyntyneillä rotilla havaittiin imetysaikana vaikea-asteista toksisuutta, kun emoille annettiin tiineyden ja imetyksen aikana delafloksasiiniannoksia, joiden aiheuttama systeeminen altistus oli noin 5 kertaa suurempi kuin ihmisillä havaittu. Tällaisia vaikutuksia tai muita kehityksen poikkeavuuksia ei kuitenkaan ilmennyt poikasilla, joiden emojen altistukset olivat noin kaksinkertaisia verrattuna ihmisillä havaittuihin. Vaikutuksia uros- ja naarasrottien hedelmällisyyteen ei havaittu altistuksilla, jotka olivat noin 5 kertaa suurempia kuin ihmisillä havaitut.

Delafloksasiinilla ei ole tehty pitkäaikaisia karsinogeenisuustutkimuksia.

Genotoksisuuden vaaraa ei havaittu in vitro, ja se oli negatiivinen in vivo suurimmalla mahdollisella annoksella, joka oli ≥ 15 kertaa suurempi kuin AUC-arvon perusteella arvioitu suurin altistus plasmassa ihmisillä.

Ympäristöönkohdistuvienriskienarvioimiseksitehdyttutkimuksetovat osoittaneet, että delafloksasiini saattaa aiheuttaa riskin vesiympäristö(i)lle.

Meglumiini, sulfobutyylibeetadeksinatrium, dinatriumedetaatti, natriumhydroksidi (pH:n säätämiseen), kloorivetyhappo, väkevä (pH:n säätämiseen)

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

4 vuotta.
Valmisteen kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan 24 tuntia 20–25 °C:ssa tai 2–8 °C:ssa. Mikrobiologisista syistä valmiste on käytettävä välittömästi käyttökuntoon saattamisen ja laimentamisen jälkeen. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikainen säilytysaika ja säilytysolosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla. Yleensä nämä eivät saisi ylittää 24:ää tuntia 2–8 °C:n lämpötilassa, elleivät käyttökuntoon saattaminen ja laimennus ole tapahtuneet kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.
Ei saa jäätyä.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.
Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

QUOFENIX kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
300 mg 10 kpl (763,31 €)

PF-selosteen tieto

20 ml:n injektiopullot, jotka ovat kirkasta tyypin I lasia ja joissa on tyypin I kumitulpat (20 mm) ja repäisykorkit (20 mm).
Pakkauskoko: 10 injektiopulloa.

Valmisteen kuvaus:

Vaaleankeltainen tai kellanruskea kakku, joka saattaa halkeilla ja kutistua. Lisäksi rakenne ja väri voivat vaihdella hieman.

Quofenix on saatettava käyttökuntoon aseptisissa olosuhteissa käyttämällä 10,5 ml dekstroosi-injektioliuosta (50 mg/ml, 5 %, D5W) tai natriumkloridi-injektioliuosta (9 mg/ml, 0,9 %) yhtä 300 mg:n injektiopulloa kohti.

• Injektiopulloa ravistetaan voimakkaasti, kunnes sen sisältö on liuennut kokonaan. Käyttökuntoon saatettu injektiopullo sisältää delafloksasiinia 300 milligrammaa 12:ta millilitraa kohti kirkkaankeltaisena tai meripihkan värisenä liuoksena.
• Käyttökuntoon saatettu liuos on tämän jälkeen laimennettava 250 ml:n infuusiopussiin (joko 0,9-prosenttisella natriumkloridi-injektioliuoksella tai D5W-liuoksella) ennen antamista.
• Valmista laskimoon annettavaa infuusiota varten tarvittava annos vetämällä injektiopullosta käyttökuntoon saatettua liuosta 12 ml 300 mg:n Quofenix-annosta varten tai 8 ml 200 mg:n Quofenix-annosta varten.
• Tarvittava annos käyttökuntoon saatettua Quofenix-liuosta siirretään aseptisesti injektiopullosta 250 ml:n infuusiopussiin. (Mahdollinen jäljelle jäänyt käyttökuntoon saatettu liuos on hävitettävä.)
• Käyttökuntoon saattamisen ja laimentamisen jälkeen Quofenix annetaan laskimoon infuusiona, jonka kokonaiskesto on 60 minuuttia.

Quofenix-valmistetta ei saa antaa infuusiona samanaikaisesti muiden lääkkeiden kanssa. Jos samaa infuusiolinjaa käytetään muiden lääkevalmisteiden antamiseen Quofenix-valmisteen lisäksi, linja on huuhdeltava ennen jokaista Quofenix-infuusiota ja jokaisen Quofenix-infuusion jälkeen natriumkloridi-injektioliuoksella (9 mg/ml, 0,9 %) tai D5W-liuoksella. Tämä lääkevalmiste saattaa aiheuttaa ympäristöön kohdistuvan riskin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

QUOFENIX kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
300 mg 10 kpl

• Ei korvausta.

J01MA23

25.02.2022