VOCABRIA injektioneste, depotsuspensio 600 mg

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

400 mg

Yksi injektiopullo sisältää 400 mg kabotegraviiria 2 ml:ssa.

600 mg

Yksi injektiopullo sisältää 600 mg kabotegraviiria 3 ml:ssa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, depotsuspensio.

Vocabria-injektioneste on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä rilpiviriini-injektionesteen kanssa tyypin 1 ihmisen immuunikatoviruksen (HIV-1) aiheuttaman infektion hoitoon aikuisille, kun vakaalla retroviruslääkityksellä on saavutettu virologinen suppressio (HIV-1-RNA < 50 kopiota/ml) eikä potilaalla ole aiempaa eikä ajankohtaista näyttöä resistenssistä millekään ei-nukleosidirakenteiselle käänteiskopioijaentsyymin estäjälle (NNRTI) eikä integraasinestäjälle (INI) eikä hänellä ole anamneesissa hoidon virologista epäonnistumista näiden lääkeryhmien lääkkeitä käytettäessä (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Hoidon saa määrätä vain HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Vocabria-hoitoa saa määrätä HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Jokaisen injektion antaa terveydenhuollon ammattilainen.

Vocabria-injektioneste on tarkoitettu käytettäväksi HIV-1-infektion hoitoon yhdessä rilpiviriini-injektionesteen kanssa. Rilpiviriini-injektionesteen suositusannostus on katsottava rilpiviriini-injektionesteen valmisteyhteenvedosta.

Ennen Vocabria-injektionesteen käytön aloittamista terveydenhuollon ammattilaisten on valikoitava huolellisesti potilaat, jotka suostuvat vaadittuun injektioaikatauluun, ja kerrottava potilaille siitä, että on tärkeää käydä sovituilla antokäynneillä virussuppression ylläpitämiseksi ja väliin jääneisiin annoksiin liittyvän virusmäärien suurenemisen (rebound) ja mahdollisen resistenssin kehittymisen riskin pienentämiseksi.

Vocabria- ja rilpiviriini-injektionesteen käytön lopettamisen jälkeen on välttämätöntä ottaa käyttöön jokin muu täysin suppressiivinen retroviruslääkitys viimeistään yhden kuukauden kuluttua viimeisestä Vocabria-injektiosta, jos annokset annetaan kerran kuukaudessa, ja viimeistään kahden kuukauden kuluttua viimeisestä Vocabria-injektiosta, jos annokset annetaan 2 kuukauden välein (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Terveydenhuollon ammattilainen ja potilas voivat yhdessä päättää, käytetäänkö kabotegraviiritabletteja suun kautta otettavana aloitushoitona ennen Vocabria-injektioiden aloittamista kabotegraviirin siedettävyyden arvioimiseksi (ks. taulukko 1) vai siirrytäänkö suoraan Vocabria-injektioihin (ks. taulukosta 2 yhden kuukauden välein annettavan hoidon annostussuositukset ja taulukosta 3 kahden kuukauden välein annettavan hoidon annostussuositukset).

Annostus

Aikuiset

Peroraalinen aloitushoito

Kun peroraalista kabotegraviiria ja peroraalista rilpiviriiniä annetaan peroraalisena aloitushoitona, potilaan on käytettävä näitä noin yhden kuukauden ajan (vähintään 28 päivän ajan) kabotegraviirin ja rilpiviriinin siedettävyyden arvioimiseksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Potilas ottaa yhden 30 mg:n kabotegraviiritabletin ja yhden 25 mg:n rilpiviriinitabletin kerran vuorokaudessa. Kun kabotegraviiritabletit otetaan yhdessä rilpiviriinin kanssa, ne on otettava aterian yhteydessä (ks. kabotegraviiritablettien valmisteyhteenveto).

Taulukko 1Peroraalisen aloitushoidon aikataulu aikuisilla

^aKs. taulukosta 2 yhden kuukauden välein annettavien injektioiden annostusohjelma ja taulukosta 3 kahden kuukauden välein annettavien injektioiden annostusohjelma.

Anto kerran kuukaudessa

Aloitusinjektio (600 mg eli 3 ml:n annos)

Vocabria-injektionesteen suositeltu aloitusannos aikuisille on yksi 600 mg:n injektio lihakseen nykyisen antiretroviraalisen hoidon tai peroraalisen aloitushoidon viimeisenä päivänä. Vocabria-injektioneste ja rilpiviriini-injektioneste annetaan samalla käynnillä eri injektiokohtiin pakaralihakseen.

Jatkoinjektiot (400 mg eli 2 ml:n annos)

Aloitusinjektion jälkeen Vocabria-jatkoinjektioiden annos aikuisille on yksi 400 mg:n injektio lihakseen kerran kuukaudessa. Vocabria-injektioneste ja rilpiviriini-injektioneste annetaan samalla käynnillä eri injektiokohtiin pakaralihakseen. Injektiot voidaan antaa aikaisintaan 7 päivää ennen kuukausittaisen 400 mg:n injektion aikataulun mukaista antopäivää tai viimeistään 7 päivää sen jälkeen.

Taulukko 2 Yhden kuukauden välein lihakseen annettavien injektioiden suositeltu antoaikataulu aikuisilla

Anto 2 kuukauden välein

Aloitusinjektiot– yhden kuukauden välein (600 mg)

Vocabria-injektionesteen suositeltu aloitusannos aikuisille on yksi 600 mg:n injektio lihakseen nykyisen antiretroviraalisen hoidon tai peroraalisen aloitushoidon viimeisenä päivänä.

Kuukauden kuluttua annetaan toinen 600 mg:n Vocabria-injektio lihakseen. Toinen 600 mg:n aloitusinjektio voidaan antaa aikaisintaan 7 päivää ennen aikataulun mukaista antopäivää tai viimeistään 7 päivää sen jälkeen.

Vocabria-injektioneste ja rilpiviriini-injektioneste annetaan samalla käynnillä eri injektiokohtiin pakaralihakseen.

Jatkoinjektiot – 2 kuukauden välein (600 mg)

Aloitusinjektioiden jälkeen Vocabria-jatkoinjektioiden suositeltu annos aikuisille on yksi 600 mg:n injektio lihakseen 2 kuukauden välein. Vocabria-injektioneste ja rilpiviriini-injektioneste annetaan samalla käynnillä eri injektiokohtiin pakaralihakseen. Injektiot voidaan antaa aikaisintaan 7 päivää ennen 2 kuukauden välein annettavan 600 mg:n injektion aikataulun mukaista antopäivää tai viimeistään 7 päivää sen jälkeen.

Taulukko 3 2 kuukauden välein lihakseen annettavien injektioiden suositeltu antoaikataulu aikuisilla

Antosuositukset siirryttäessä 1 kuukauden antovälistä 2 kuukauden antoväliin

Jos potilas siirtyy kerran kuukaudessa annettavista jatkoinjektioista 2 kuukauden välein annettaviin jatkoinjektioihin, hänelle annetaan yksi 600 mg:n kabotegraviiri-injektio lihakseen yhden kuukauden kuluttua viimeisestä 400 mg:n jatkoinjektioannoksesta ja tämän jälkeen 600 mg aina 2 kuukauden välein.

Antosuositukset siirryttäessä 2 kuukauden antovälistä 1 kuukauden antoväliin

Jos potilas siirtyy 2 kuukauden välein annettavista jatkoinjektioista kerran kuukaudessa annettaviin jatkoinjektioihin, hänelle annetaan yksi 400 mg:n kabotegraviiri-injektio lihakseen 2 kuukauden kuluttua viimeisestä 600 mg:n jatkoinjektioannoksesta ja tämän jälkeen 400 mg kerran kuukaudessa.

Puuttuvat annokset

Jos sovittu injektiokäynti jää väliin, potilaan tilanne on arvioitava kliinisesti uudelleen. Näin varmistetaan, että hoidon aloittaminen uudelleen on asianmukaista. Antosuositukset väliin jääneen injektion jälkeen, ks. taulukko 4 ja 5.

Jos kerran kuukaudessa annettava injektio jää väliin

Jos potilas aikoo siirtää käyntiä yli 7 päivää sovittua injektioajankohtaa myöhemmäksi, enintään 2 peräkkäistä kerran kuukaudessa toteutettavaa injektiokäyntiä voidaan korvata peroraalisella hoidolla (yksi 30 mg:n kabotegraviiritabletti ja yksi 25 mg:n rilpiviriinitabletti kerran vuorokaudessa). Saatavilla on rajoitetusti tietoa peroraalisesta siltahoidosta jollain muulla täysin suppressiivisella antiretroviraalisella hoidolla (lähinnä integraasinestäjäpohjaiset hoidot) (ks. kohta Farmakodynamiikka). Jos peroraalisen hoidon kesto on yli 2 kuukautta, suositellaan jotakin muuta peroraalista hoitoa.

Peroraalisen hoidon ensimmäinen annos otetaan yhden kuukauden (+/- 7 päivän) kuluttua Vocabria-injektionesteen ja rilpiviriini-injektionesteen viimeisistä annoksista. Injektiohoito aloitetaan uudelleen peroraalisen hoidon päättymispäivänä taulukon 4 suositusten mukaisesti.

Taulukko 4 Vocabria-injektioiden antosuositukset, kun injektioita on jäänyt väliin tai potilas on käyttänyt peroraalista hoitoa; yhden kuukauden antoväli

Jos 2 kuukauden välein annettava injektio jää väliin

Jos potilas aikoo siirtää käyntiä yli 7 päivää sovittua Vocabria-injektioajankohtaa myöhemmäksi, enintään yksi 2 kuukauden välein toteutettava injektiokäynti voidaan korvata peroraalisella hoidolla (yksi 30 mg:n kabotegraviiritabletti ja yksi 25 mg:n rilpiviriinitabletti kerran vuorokaudessa). Saatavilla on rajoitetusti tietoa peroraalisesta siltahoidosta jollain muulla täysin suppressiivisella antiretroviraalisella hoidolla (lähinnä integraasinestäjäpohjaiset hoidot) (ks. kohta Farmakodynamiikka). Jos peroraalisen hoidon kesto on yli 2 kuukautta, suositellaan jotakin muuta peroraalista hoitoa.

Peroraalisen hoidon ensimmäinen annos otetaan kahden kuukauden (+/- 7 päivän) kuluttua kabotegraviiri-injektionesteen ja rilpiviriini-injektionesteen viimeisistä annoksista. Injektiohoito aloitetaan uudelleen peroraalisen hoidon päättymispäivänä taulukon 5 suositusten mukaisesti.

Taulukko 5 Vocabria-injektioiden antosuositukset, kun injektioita on jäänyt väliin tai potilas on käyttänyt peroraalista hoitoa; 2 kuukauden antoväli

Iäkkäät

Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä potilailla. Kabotegraviirin käytöstä 65 vuotta täyttäneiden potilaiden hoidossa on niukasti tietoa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annostusta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min eikä dialyysihoitoa) (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kabotegraviiria ei ole tutkittu potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta ja jotka saavat munuaiskorvaushoitoa. Kabotegraviiri sitoutuu yli 99-prosenttisesti proteiineihin, joten dialyysi ei oletettavasti vaikuta kabotegraviirialtistukseen. Kabotegraviirin anto edellyttää varovaisuutta, jos potilas saa munuaiskorvaushoitoa.

Maksan vajaatoiminta

Lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka A tai B) ei vaadi annostuksen muuttamista. Kabotegraviiria ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C) (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kabotegraviirin anto edellyttää varovaisuutta, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat

Vocabria-valmisteen turvallisuutta ja tehoa lasten ja alle 18 vuoden ikäisten nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Injektiona lihakseen. On varottava, ettei injektio osu vahingossa verisuoneen.

Vocabria-injektion antaa terveydenhuollon ammattilainen. Anto-ohjeet, ks. ”Käyttöohje” pakkausselosteessa. Vuotojen välttämiseksi noudata näitä ohjeita huolellisesti, kun valmistat suspensiota.

Vocabria-injektioneste on annettava aina samanaikaisesti rilpiviriini-injektionesteen kanssa. Injektioiden järjestyksellä ei ole merkitystä. Rilpiviriini-injektionesteen suositusannostus on katsottava rilpiviriini-injektionesteen valmisteyhteenvedosta.

Vocabria-injektioita annettaessa terveydenhuollon ammattilaisen on otettava huomioon potilaan painoindeksi ja varmistettava, että neula on riittävän pitkä yltääkseen pakaralihakseen.

Pitele injektiopulloa tukevasti ja ravistele sitä voimakkaasti 10 sekunnin ajan. Käännä injektiopullo ylösalaisin ja tarkasta, että se on suspensoitunut uudelleen. Valmisteen tulisi näyttää homogeeniselta. Jos suspensio ei ole homogeenista, ravistele injektiopulloa uudelleen. Pienet ilmakuplat ovat normaaleja.

Injektiot on annettava ventrogluteaalisesti (suositeltava antotapa) tai dorsogluteaalisesti.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Rifampisiinin, rifapentiinin, karbamatsepiinin, okskarbatsepiinin, fenytoiinin tai fenobarbitaalin samanaikainen käyttö (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Jos hoidon epäillään epäonnistuneen virologisesti, on aloitettava jokin muu lääkitys mahdollisimman pian.

Vocabria-injektionesteen pitkävaikutteisuus

Kabotegraviirin jäännöspitoisuuksia voi esiintyä potilaan systeemisessä verenkierrossa pitkään (jopa 12 kuukauden ajan tai pidempään). Lääkärien on otettava Vocabria-injektionesteen depot-ominaisuudet huomioon, kun lääkevalmisteen käyttö lopetetaan (ks. kohdat Yhteisvaikutukset, Raskaus ja imetys, Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn ja Yliannostus).

Lähtötasotekijät, joilla on yhteys hoidon virologiseen epäonnistumiseen

Ennen hoidon aloittamista on otettava huomioon, että monimuuttuja-analyysien mukaan hoidon virologisen epäonnistumisen riski voi olla suurentunut, jos potilaalla on vähintään 2 seuraavista lähtötasotekijöistä: rilpiviriiniresistenssin arkistomutaatioita, HIV-1-alatyyppi A6/A1 tai painoindeksi ≥ 30 kg/m². Saatavilla olevat tiedot viittaavat siihen, että virologista epäonnistumista esiintyy useammin, kun näitä potilaita hoidetaan kahden kuukauden välein annettavalla annostuksella verrattuna kuukausittaiseen annosteluun. Mikäli potilaan hoitoanamneesi on epätäydellinen tai epävarma eikä resistenssianalyysejä tehdä ennen hoitoa, varovaisuus on tarpeen, jos potilaan painoindeksi on ≥ 30 kg/m² tai kyseessä on HIV-1-viruksen A6/A1-alatyyppi (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Yliherkkyysreaktiot

Integraasinestäjien, mukaan lukien kabotegraviiri, käytön yhteydessä on ilmoitettu yliherkkyysreaktioita. Reaktioiden tyyppipiirteitä olivat ihottuma, yleisoireet ja joskus elintoimintojen häiriö, mukaan lukien maksavaurio. Vocabria-valmisteen ja muiden epäiltyjen lääkevalmisteiden käyttö on lopetettava välittömästi, jos potilaalle kehittyy yliherkkyyden oireita tai löydöksiä (esimerkiksi vaikeaa ihottumaa tai ihottumaa, johon liittyy kuumetta, yleistä sairaudentunnetta, uupumusta, lihas- tai nivelsärkyä, rakkuloita, suun vaurioita, sidekalvotulehdusta, kasvojen turvotusta, hepatiittia, eosinofiliaa tai angioedeemaa). Potilaan kliinistä tilaa ja maksan aminotransferaasiarvoja on seurattava, ja asianmukainen hoito on aloitettava (ks. kohta Annostus ja antotapa Vocabria-injektionesteen pitkävaikutteisuus ja kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Maksatoksisuus

Maksatoksisuutta on ilmoitettu pienellä joukolla Vocabria-hoitoa saaneita potilaita. Joillakin heistä oli entuudestaan tiedossa oleva maksasairaus (ks. kohta Haittavaikutukset). Kabotegraviiria annettiin peroraalisena aloitushoitona kliinisissä tutkimuksissa, jotta voitiin tunnistaa potilaat, joilla saattaa olla maksatoksisuuden riski.

Maksan kemian seuranta on suositeltavaa, ja Vocabria-hoito on lopetettava, jos maksatoksisuutta epäillään (ks. Vocabria-injektionesteen pitkävaikutteisuus).

Samanaikainen HBV/HCV-infektio

Potilaat, joilla oli hepatiitti B ‑infektio, suljettiin pois Vocabria-valmisteen tutkimuksista. Vocabria-hoidon aloittaminen ei ole suositeltavaa, jos potilaalla on samanaikainen hepatiitti B infektio. Lääkärien on aiheellista tutustua ajankohtaisiin hoitosuosituksiin, joissa käsitellään HIV-infektion hoitoa potilailla, joilla on myös hepatiitti B ‑virusinfektio.

Samanaikaista hepatiitti C ‑infektiota sairastavien potilaiden hoidosta on rajallisesti tietoa. Maksan toiminnan seuranta on suositeltavaa, jos potilaalla on samanaikainen hepatiitti C ‑infektio.

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Varovaisuutta on noudatettava, jos Vocabria-injektionestettä määrätään yhdessä sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka voivat pienentää Vocabria-altistusta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Vocabria-injektionesteen ja rifabutiinin samanaikainen käyttö ei ole suositeltavaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Jos HIV-potilaalla on vaikea immuunivajaus retroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa (CART) aloitettaessa, hänelle voi kehittyä oireettomien tai piilevien opportunististen patogeenien aiheuttama tulehdusreaktio, joka voi aiheuttaa vakavia kliinisiä tiloja tai oireiden pahenemista. Tällaisia reaktioita on havaittu yleensä ensimmäisten viikkojen tai kuukausien aikana yhdistelmähoidon aloittamisen jälkeen. Esimerkkejä tällaisista tiloista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistyneet ja/tai pesäkkeiset mykobakteeri-infektiot ja Pneumocystis jirovecii ‑sienen aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet on tutkittava ja hoito aloitettava tarvittaessa. Autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on myös raportoitu immuniteetin elpymisen yhteydessä. Niiden raportoitu alkamisaika vaihtelee kuitenkin enemmän, ja niitä voi ilmaantua useita kuukausia hoidon alkamisen jälkeen.

Opportunistiset infektiot

Potilaille on selitettävä, ettei Vocabria eikä mikään muukaan retroviruslääkitys paranna HIV-infektiota ja että heille saattaa edelleen kehittyä opportunistisia infektioita ja muita HIV-infektion komplikaatioita. Siksi potilaiden on oltava jatkuvasti näiden HIV:n liitännäissairauksien hoitoon perehtyneiden lääkäreiden tarkassa valvonnassa.

Vocabria-injektioneste on tarkoitettu käytettäväksi HIV-1-infektion hoitoon yhdessä rilpiviriini-injektionesteen kanssa, joten myös rilpiviriini-injektionesteen valmisteyhteenvedossa mainittaviin yhteisvaikutuksiin on tutustuttava.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus kabotegraviirin farmakokinetiikkaan

Kabotegraviiri metaboloituu ensisijaisesti uridiinidifosfaattiglukuronosyylitransferaasi 1A1 ‑entsyymin (UGT1A1) kautta ja vähemmässä määrin UGT1A9:n välityksellä. UGT1A1- tai UGT1A9-toimintaa voimakkaasti indusoivien lääkevalmisteiden odotetaan pienentävän plasman kabotegraviiripitoisuuksia, mikä johtaa tehon puutteeseen (ks. kohta Vasta-aiheet ja taulukko 6 jäljempänä). Hitailla UGT1A1-metaboloijilla, joilla UGT1A1:n kliininen esto on suurimmillaan, suun kautta otetun kabotegraviirin AUC-, C_max- ja C_tau-arvojen keskiarvot suurenivat enintään 1,5-kertaisiksi. UGT1A1:n estäjän vaikutus voi olla hieman voimakkaampi, mutta kabotegraviirin turvallisuusmarginaalin huomioon ottaen tällä suurenemalla ei oletettavasti ole kliinistä merkitystä. Vocabria-annoksen muuttaminen ei siis ole suositeltavaa UGT1A1:n estäjiä (esim. atatsanaviiria, erlotinibia, sorafenibia) käytettäessä.

Kabotegraviiri on P-glykoproteiinin (P-gp) ja rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) substraatti. Kabotegraviirin suuren läpäisevyyden vuoksi sen imeytymisen ei kuitenkaan oleteta muuttuvan, kun sitä annetaan samanaikaisesti P-gp:n tai BCRP:n estäjien kanssa.

Kabotegraviirin vaikutus muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan

In vivo kabotegraviiri ei vaikuttanut midatsolaamiin, joka on sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) koesubstraatti. In vitro kabotegraviiri ei indusoinut CYP1A2-, CYP2B6- eikä CYP3A4-entsyymin toimintaa.

In vitro kabotegraviiri esti orgaanisten anionien kuljettajaproteiini 1:n (OAT1) toimintaa (IC₅₀ = 0,81 µM) ja OAT3:n toimintaa (IC₅₀ = 0,41 µM). Varovaisuus onkin tarpeen, jos samanaikaisesti annetaan OAT1/3-proteiinien substraattilääkkeitä, joiden terapeuttinen alue on kapea (esim. metotreksaattia).

Vocabria- ja rilpiviriini-injektionesteet on tarkoitettu käytettäväksi HIV-1-infektion ainoana hoitona, eikä niitä saa antaa yhdessä muiden HIV-infektion hoitoon käytettävien retroviruslääkkeiden kanssa. Seuraavat tiedot lääkeaineinteraktioista muiden retroviruslääkkeiden kanssa esitetään siltä varalta, että Vocabria- ja rilpiviriini-injektionesteiden käyttö lopetetaan ja potilaalle on aloitettava jokin muu viruslääkitys (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). In vitro ‑tietojen ja kliinisen lääkeaineinteraktioprofiilin perusteella kabotegraviirin ei oleteta vaikuttavan muiden retroviruslääkitysten pitoisuuksiin. Tällaisia lääkkeitä ovat mm. proteaasinestäjät, nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI), ei-nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI), integraasinestäjät, soluunpääsyn estäjät ja ibalitsumabi.

Kabotegraviiri-injektionestettä ei ole tutkittu muodollisissa yhteisvaikutustutkimuksissa. Taulukossa 6 esitettävät lääkeyhteisvaikutustiedot perustuvat peroraalisella kabotegraviirilla toteutettuihin tutkimuksiin (suureneminen on merkitty ”↑”, pieneneminen ”↓”, ei muutosta ”↔”, pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala ”AUC”, suurin todettu pitoisuus ”C_max”, pitoisuus annosvälin lopussa ” Cτ”).

Taulukko 6 Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Raskaus

On vain vähän tietoja kabotegraviirin käytöstä raskaana oleville naisille. Vocabrian vaikutusta ihmisen raskauteen ei tunneta.

Kabotegraviiri ei ollut teratogeeninen, kun sitä tutkittiin tiineillä rotilla ja kaniineilla, mutta terapeuttista annosta suuremmilla altistuksilla todettiin lisääntymistoksisuutta eläimillä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Asian merkitystä ihmisen raskaudelle ei tunneta.

Vocabria-injektionesteen käyttö ei ole suositeltavaa raskausaikana, ellei hoidon odotettu hyöty oikeuta sikiöön mahdollisesti kohdistuvaa riskiä.

Kabotegraviiria on todettu systeemisessä verenkierrossa jopa 12 kuukauden ajan injektion jälkeen tai tätä pidempään (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys

Eläinkoetietojen perusteella kabotegraviirin oletetaan erittyvän ihmisen rintamaitoon, mutta asiaa ei ole vahvistettu ihmisellä. Kabotegraviiria voi esiintyä ihmisen rintamaidossa jopa 12 kuukauden ajan viimeisen kabotegraviiri-injektion jälkeen tai tätä pidempään.

On suositeltavaa, että HIV-infektion saaneet naiset eivät imetä lapsiaan HIV-tartunnan välttämiseksi.

Hedelmällisyys

Kabotegraviirin vaikutuksesta miesten ja naisten hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Eläintutkimukset eivät viittaa siihen, että kabotegraviiri vaikuttaisi urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Potilaille on kerrottava, että Vocabria-injektionestehoidon aikana on ilmoitettu huimausta, uupumusta ja uneliaisuutta. Potilaan kliininen tila ja Vocabria-injektionesteen haittavaikutusprofiili on pidettävä mielessä, kun arvioidaan potilaan kykyä ajaa tai käyttää koneita.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia tutkimuksissa, joissa valmistetta annettiin kerran kuukaudessa, olivat injektiokohdan reaktiot (jopa 84 %), päänsärky (jopa 12 %) ja kuume⁴ (10 %).

Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia ATLAS-2M-tutkimuksessa, jossa valmistetta annettiin 2 kuukauden välein, olivat injektiokohdan reaktiot (76 %), päänsärky (7 %) ja kuume⁴ (7%).

Haittavaikutustaulukko

Kabotegraviirin tai rilpiviriinin käytön yhteydessä tunnistetut haittavaikutukset luetellaan taulukossa 7 elinjärjestelmäluokan ja esiintymistiheyden mukaan esitettyinä. Esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Taulukko 7 Haittavaikutusten yhteenvetotaulukko¹

¹ Tunnistettujen haittavaikutusten esiintymistiheys perustuu tapahtumien kaikkiin raportoituihin ilmenemiskertoihin eikä ainoastaan niihin, joilla oli tutkijan arvion mukaan vähintään mahdollinen yhteys hoitoon.

² Vatsakipuun sisältyvät seuraavat ryhmitellyt MedDRA-suositustermit: vatsakipu, ylävatsakipu.

³ Ihottumaan sisältyvät seuraavat ryhmitellyt MedDRA-suositustermit: ihottuma, punoittava ihottuma, yleistynyt ihottuma, makulaarinen ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, morbilliforminen ihottuma, papulaarinen ihottuma, kutiava ihottuma.

⁴ Kuumeeseen sisältyvät seuraavat ryhmitellyt MedDRA-suositustermit: kuumuuden tunne, ruumiinlämmön nousu. Suurimmassa osassa tapauksista kuume nousi viikon sisällä injektioiden saamisesta.

*Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

FLAIR-tutkimuksen yleinen turvallisuusprofiili viikoilla 96 ja 124 oli yhdenmukainen viikolla 48 tehtyjen havaintojen kanssa, eikä uusia turvallisuuslöydöksiä havaittu. FLAIR-tutkimuksen jatkovaiheessa Vocabria- ja rilpiviriini-hoidon aloittaminen suoraan injektiolla ei tuonut uusia turvallisuusongelmia, jotka olisivat liittyneet peroraalisen aloitushoidon pois jättämiseen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Injektiokohdan paikallisreaktiot

Enintään 1 % tutkittavista lopetti Vocabria- ja rilpiviriinihoidon injektiokohdan reaktioiden vuoksi. Kun valmistetta annettiin kerran kuukaudessa, jopa 84 % tutkittavista ilmoitti injektiokohdan reaktioita; 30 393 injektion yhteydessä ilmoitettiin 6 815 injektiokohdan reaktiota. Kun valmistetta annettiin 2 kuukauden välein, 76 % tutkittavista ilmoitti injektiokohdan reaktioita; 8 470 injektion yhteydessä ilmoitettiin 2 507 injektiokohdan reaktiota.

Reaktioiden vaikeusaste oli yleensä lievä (aste 1, 70–75 % tutkittavista) tai keskivaikea (aste 2, 27–36 % tutkittavista). Tutkittavista 3–4 % koki vaikeita (asteen 3) injektiokohdan reaktioita. Kaikkien injektiokohdan reaktiotapahtumien mediaanikesto oli 3 vuorokautta. Injektiokohdan reaktioita ilmoittaneiden tutkittavien prosenttiosuus pieneni ajan mittaan.

Painon nousu

Viikolla 48 FLAIR- ja ATLAS-tutkimusten tutkittavilla, jotka saivat Vocabria- ja rilpiviriinihoitoa, painon nousun mediaani oli 1,5 kg; tutkittavilla, jotka jatkoivat aiempaa retroviruslääkitystään, painon nousun mediaani oli 1,0 kg (yhdistettyjen tietojen analyysi). FLAIR-tutkimuksessa todetun painonnousun mediaani oli Vocabria- ja rilpiviriiniryhmässä 1,3 kg ja aiempaa retroviruslääkitystä jatkaneilla 1,5 kg. ATLAS-tutkimuksessa vastaavat mediaanit olivat 1,8 kg ja 0,3 kg.

Viikolla 48 ATLAS-2M-tutkimuksessa painon nousun mediaani oli 1,0 kg sekä ryhmässä, joka sai Vocabriaa ja rilpiviriinia kerran kuukaudessa, että ryhmässä, jossa samojen valmisteiden antoväli oli 2 kuukautta.

Kemiallisten laboratorioarvojen muutokset

Vocabria- ja rilpiviriinihoidon yhteydessä todettiin kokonaisbilirubiiniarvon pieniä, ei-eteneviä suurenemisia (ilman kliinistä ikterusta). Näitä muutoksia ei pidetä kliinisesti merkittävinä, sillä ne johtuvat todennäköisesti kabotegraviirin ja konjugoitumattoman bilirubiinin kilpailusta yhteisestä puhdistumareitistä (UGT1A1).

Tutkittavilla, jotka saivat Vocabria- ja rilpiviriinihoitoa kliinisissä tutkimuksissa, todettiin transaminaasiarvojen (ALAT/ASAT) suurenemista. Arvojen suurenemisen katsottiin johtuvan ensisijaisesti akuutista virushepatiitista. Joillakin peroraalista hoitoa saaneilla tutkittavilla todettiin transaminaasiarvojen suurenemista, jonka oletettiin johtuvan epäillystä lääkkeen aiheuttamasta maksatoksisuudesta; nämä muutokset korjautuivat, kun hoito lopetettiin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vocabria- ja rilpiviriinihoidon kliinisissä tutkimuksissa todettiin lipaasipitoisuuksien suurenemista. Lipaasipitoisuuksien asteen 3 ja 4 suurenemisen ilmaantuvuus oli Vocabria- ja rilpiviriinihoidon yhteydessä suurempi kuin aiempaa retroviruslääkitystä käytettäessä. Pitoisuuksien suureneminen oli yleensä oireetonta eikä johtanut Vocabria- ja rilpiviriinihoidon lopettamiseen. ATLAS-2M-tutkimuksessa ilmoitettiin yksi kuolemaan johtanut haimatulehdustapaus, johon liittyi lipaasipitoisuuksien asteen 4 suurenemista ja sekoittavia tekijöitä (mm. haimatulehdusanamneesi). Syy-yhteyttä injektiohoitoon ei pystytty sulkemaan pois.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Vocabria-yliannostukseen ei ole spesifistä hoitoa. Yliannostustapauksessa annetaan elintoimintoja tukevaa hoitoa ja järjestetään asianmukaista seurantaa tarpeen mukaan.

Kabotegraviirin tiedetään sitoutuvan voimakkaasti plasman proteiineihin, joten dialyysi ei todennäköisesti edistä lääkevalmisteen poistumista elimistöstä. Vocabria-injektionesteen yliannostuksen yhteydessä on otettava huomioon injektion jälkeinen pitkittynyt altistus lääkevalmisteelle.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, integraasinestäjät, ATC-koodi: J05AJ04.

Vaikutusmekanismi

Kabotegraviiri estää HIV-integraasin toimintaa sitoutumalla integraasin aktiiviseen kohtaan. Tämä estää retroviraalisen deoksiribonukleiinihapon (DNA) integroitumisen isäntäsolun DNA:han (strand transfer), mikä on välttämätöntä HI-viruksen monistumisessa.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Antiviraalinen teho soluviljelmissä

Kabotegraviirilla oli antiviraalinen vaikutus villin tyypin HIV-1-laboratoriokantoja vastaan, ja kabotegraviiripitoisuus, joka vähensi viruksen replikaatiota 50 % (EC₅₀), oli keskimäärin 0,22 nM ääreisveren mononukleaarisoluissa, 0,74 nM 293T-soluissa ja 0,57 nM MT-4-soluissa. Kabotegraviirilla todettiin olevan soluviljelmässä antiviraalinen vaikutus paneeliin, johon kuului 24 erilaista kliinistä HIV-1-isolaattia (M-ryhmästä 3 isolaattia kustakin seuraavista alatyypeistä: A, B, C, D, E, F, ja G; lisäksi 3 isolaattia O-ryhmästä). EC₅₀-arvot vaihtelivat HIV-1-viruksen kohdalla alueella 0,02–1,06 nM. Kabotegraviirin EC₅₀-arvot kolmea kliinistä HIV-2-isolaattia vastaan vaihtelivat alueella 0,10–0,14 nM. HIV-2-positiivisten potilaiden hoidosta ei ole saatavilla kliinistä tietoa.

Antiviraalinen teho yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa

Mikään lääke, jolla on itsenäistä tehoa HI-virukseen, ei antagonisoinut kabotegraviirin antiretroviraalista vaikutusta (kun kabotegraviiri yhdistettiin in vitro ‑arvioinneissa rilpiviriiniin, lamivudiiniin, tenofoviiriin ja emtrisitabiiniin).

Resistenssi in vitro

Isolaatio villin tyypin HIV-1-viruksesta ja teho resistenttejä kantoja vastaan: Kannan IIIB kohdalla 112 päivän siirrostuksen (passage) aikana ei havaittu viruksia, joiden kohdalla kabotegraviirin EC₅₀-arvo olisi suurentunut > 10-kertaisesti. Seuraavat integraasin (IN) mutaatiot kehittyivät siirrostuksen aikana villin tyypin HIV-1-virukseen (jossa oli T124A-polymorfismi) kabotegraviiria käytettäessä: Q146L (kerrannaismuutos [FC] alueella 1,3–4,6), S153Y (FC alueella 2,8–8,4) ja I162M (FC = 2,8). Kuten edellä todettiin, T124A:n havaitseminen kuvaa aiemman vähemmistövariantin valikoitumista. Kyseisen variantin herkkyydessä kabotegraviirille ei ole eroa. Integraasialueelle ei valikoitunut aminohapposubstituutioita, kun villin tyypin HIV-1 NL‑432 ‑virusta siirrostettiin kabotegraviirissa (6,4 nM) päivään 56 asti.

Eri mutanttien välillä suurin FC-arvo todettiin mutanteissa, joissa oli Q148K tai Q148R. E138K/Q148H johti kabotegraviiriherkkyyden pienenemiseen 0,92-kertaisesti, mutta E138K/Q148R johti herkkyyden pienenemiseen 12-kertaisesti ja E138K/Q148K pienensi kabotegraviiriherkkyyttä 81-kertaisesti. G140C/Q148R johti kabotegraviiriherkkyyden pienenemiseen 22-kertaisesti ja G140S/Q148R taas sen pienenemiseen 12-kertaisesti. N155H ei vaikuttanut kabotegraviiriherkkyyteen, mutta N155H/Q148R johti kabotegraviiriherkkyyden pienenemiseen 61-kertaisesti. Muita multippeleja mutantteja, jotka johtivat 5–10-kertaiseen kerrannaismuutokseen, ovat T66K/L74M (FC = 6,3), G140S/Q148K (FC = 5,6), G140S/Q148H (FC = 6,1) ja E92Q/N155H (FC = 5,3).

Resistenssi in vivo

Hoidon vahvistetun virologisen epäonnistumisen (Confirmed Virologic Failure, CVF) kriteerit täyttäneiden potilaiden määrä oli pieni FLAIR- ja ATLAS-tutkimusten yhdistetyissä tiedoissa. Yhdistettyjen tietojen analyysissä todettiin 7 kpl CVF-tapahtumia kabotegraviiri- ja rilpiviriiniryhmässä (7/591, 1,2 %) ja 7 kpl CVF-tapahtumia aiempaa retroviruslääkitystään jatkaneilla (7/591, 1,2 %). FLAIR-tutkimuksen kabotegraviiri- ja rilpiviriiniryhmästä on resistenssitietoja kolmesta CVF-tapahtumasta. Näissä kyseessä oli alatyyppi A1. Lisäksi kahdessa näistä kolmesta CVF-tapauksesta potilaalla oli hoidon aikana ilmennyt integraasinestäjäresistenssiin assosioituva substituutio Q148R, ja yhdessä näistä kolmesta tapauksesta oli G140R ja fenotyyppi, jonka herkkyys kabotegraviirille oli heikentynyt. Kaikkiin kolmeen CVF-tapaukseen liittyi yksi rilpiviriiniresistenssiin liittyvä substituutio, K101E, E138E/A/K/T tai E138K, ja kahdessa näistä kolmesta tapauksesta todettiin fenotyyppi, jonka herkkyys rilpiviriinille oli heikentynyt. ATLAS-tutkimuksen kolmen CVF-tapahtuman kohdalla kyseessä olivat alatyypit A, A1 ja AG. Yhdessä kolmesta CVF-tapauksesta potilaalla todettiin hoidon epäonnistumisen yhteydessä integraasinestäjäresistenssiin assosioituva substituutio N155H ja fenotyyppi, jonka herkkyys kabotegraviirille oli heikentynyt. Kaikkien kolmen CVF-tapauksen yhteydessä todettiin hoidon epäonnistumishetkellä jokin rilpiviriiniresistenssiin liittyvä substituutio, E138A, E138E/K tai E138K, ja fenotyyppi, jonka herkkyys rilpiviriinille oli heikentynyt. Kahdessa näistä kolmesta CVF-tapauksesta todettiin hoidon epäonnistumishetkellä rilpiviriiniresistenssiin assosioituva substituutio, joka oli todettu myös lähtötilanteessa ääreisveren mononukleaarisoluissa HIV-1-DNA:ssa. Seitsemännessä CVF-tapauksessa (FLAIR) potilas ei saanut lainkaan injektiota.

ATLAS- ja FLAIR-tutkimusten yhdistetyissä tiedoissa todettuja substituutioita, joilla oli yhteys resistenssiin pitkävaikutteiselle kabotegraviiri-injektionestehoidolle, olivat G140R (n = 1), Q148R (n = 2) ja N155H (n = 1).

ATLAS-2M-tutkimuksessa 10 tutkittavaa täytti CVF-tapahtuman kriteerit viikkoon 48 mennessä: 8 tutkittavaa (1,5 %) ryhmässä, jossa lääke annettiin 8 viikon välein, ja 2 tutkittavaa (0,4 %) ryhmässä, jossa lääke annettiin 4 viikon välein. Kahdeksan tutkittavan kohdalla CVF-tapahtuman kriteerit täyttyivät viimeistään viikolla 24.

Lähtötilanteessa ryhmässä, jossa lääke annettiin 8 viikon välein, 5 tutkittavalla oli rilpiviriiniresistenssiin assosioituvia mutaatioita Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A tai E138E/A ja 1 tutkittavalla oli kabotegraviiriresistenssimutaatio G140G/R (ja edellä mainittu rilpiviriiniresistenssiin assosioituva mutaatio Y188Y/F/H/L). Hoidon epäillyn virologisen epäonnistumisen (SVF) ajankohtana ryhmässä, jossa lääke annettiin 8 viikon välein, 6 tutkittavalla oli rilpiviriiniresistenssiin assosioituvia mutaatioita; 2 tutkittavalle oli kehittynyt K101E ja 1 tutkittavalle oli kehittynyt E138E/K lähtötilanteen ja SVF-ajankohdan välillä. Rilpiviriinin kohdalla FC-arvo ylitti biologisen raja-arvon 7 tutkittavan kohdalla ja oli alueella 2,4–15. Viidellä niistä 6 tutkittavasta, joilla oli rilpiviriiniresistenssiin assosioituva substituutio, oli myös INSTI-resistenssiin assosioituvia substituutioita N155H (n = 2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (n = 2). INSTI-substituutio L74I todettiin 4 tutkittavalla 7:stä. Integraasigenotyypin ja ‑fenotyypin testi epäonnistui yhden tutkittavan kohdalla, ja toisen tutkittavan kohdalta puuttui tieto kabotegraviirifenotyypistä. Tutkittavilla, jotka saivat lääkettä 8 viikon välein, kerrannaismuutosten vaihteluväli oli kabotegraviirin kohdalla 0,6–9,1, dolutegraviirin kohdalla 0,8–2,2 ja biktegraviirin kohdalla 0,8–1,7.

Ryhmässä, jossa lääkettä annettiin 4 viikon välein, kummallakaan tutkittavalla ei ollut lähtötilanteessa rilpiviriiniresistenssiin eikä INSTI-resistenssiin assosioituvia mutaatioita. Yhdellä tutkittavalla oli NNRTI-substituutio G190Q ja NNRTI-polymorfismi V189I. SVF-ajankohtana yhdelle tutkittavalle oli hoidon aikana kehittynyt rilpiviriiniresistenssiin assosioituvat mutaatiot K101E + M230L ja toisella oli edelleen NNRTI-substituutiot G190Q + V189I sekä uutena kehittynyt V179V/I. Molemmilla tutkittavilla todettiin fenotyyppi, jonka herkkyys rilpiviriinille oli heikentynyt. Molemmilla tutkittavilla oli SVF-ajankohtana myös INSTI-resistenssiin assosioituvia mutaatioita, joko Q148R + E138E/K tai N155N/H, ja yhden tutkittavan herkkyys kabotegraviirille oli heikentynyt. Kummallakaan tutkittavalla ei ollut INSTI-substituutiota L74I. Tutkittavilla, jotka saivat lääkettä 4 viikon välein, kerrannaismuutoksen vaihteluväli oli kabotegraviirin kohdalla 1,8–4,6, dolutegraviirin kohdalla 1,0–1,4 ja biktegraviirin kohdalla 1,1–1,5.

Kliininen teho ja turvallisuus

Vocabrian ja rilpiviriinin yhdistelmän tehoa arvioitiin kahdessa vaiheen III satunnaistetussa, aktiivikontrolloidussa, rinnakkaisryhmissä toteutetussa avoimessa, vertailukelpoisuutta arvioineessa monikeskustutkimuksessa eli FLAIR-tutkimuksessa (tutkimus 201584) ja ATLAS-tutkimuksessa (tutkimus 201585). Ensisijainen analyysi toteutettiin, kun kaikki tutkittavat olivat käyneet viikon 48 käynnillä tai keskeyttäneet tutkimukseen osallistumisen odotettua aiemmin.

Virologisessa suppressiossa olevat potilaat (kun aiempaa dolutegraviiripohjaista lääkitystä oli käytetty 20 viikon ajan)

FLAIR-tutkimuksessa 629 HIV-1-positiivista tutkittavaa, jotka eivät olleet aiemmin saaneet retroviruslääkitystä, sai integraasin säikeen siirron estäjä (INSTI) dolutegraviiria sisältävää lääkitystä 20 viikon ajan (joko dolutegraviiria/abakaviiria/lamivudiinia tai dolutegraviiria ja 2 muuta nukleosidirakenteista käänteiskopioijaentsyymin estäjää [NRTI], jos kyseessä oli HLA-B*5701-positiivinen tutkittava). Tutkittavat, jotka olivat virologisessa suppressiossa (HIV-1-RNA-määrä < 50 kopiota/ml, n = 566), satunnaistettiin sitten (1:1) saamaan joko Vocabria- ja rilpiviriinihoitoa tai jatkamaan aiempaa retroviruslääkitystään. Tutkittavat, jotka satunnaistettiin saamaan Vocabria- ja rilpiviriinihoitoa, aloittivat hoidon peroraalisella aloitushoidolla ja saivat yhden 30 mg:n Vocabria-tabletin ja yhden 25 mg:n rilpiviriinitabletin vuorokaudessa vähintään 4 viikon ajan, minkä jälkeen hoidoksi vaihdettiin Vocabria-injektioneste (kuukausi 1: 600 mg:n injektio, kuukaudesta 2 alkaen: 400 mg:n injektio) sekä rilpiviriini-injektioneste (kuukausi 1: 900 mg:n injektio, kuukaudesta 2 alkaen: 600 mg:n injektio) kerran kuukaudessa vielä 44 viikon ajan. Tutkimusta jatkettiin 96 viikkoon asti.

Virologisessa suppressiossa olevat potilaat (aiempi retroviruslääkitys stabiili 6 kuukauden ajan)

ATLAS-tutkimuksessa 616 HIV-1-positiivista, aiempaa retroviruslääkitystä saanutta, virologisessa suppressiossa (vähintään 6 kuukauden ajan) olevaa tutkittavaa (HIV-1-RNA-määrä < 50 kopiota/ml) satunnaistettiin sitten (1:1) saamaan joko Vocabria- ja rilpiviriinihoitoa tai jatkamaan aiempaa retroviruslääkitystään. Tutkittavat, jotka satunnaistettiin saamaan Vocabria- ja rilpiviriinihoitoa, saivat peroraalisena aloitushoitona yhden 30 mg:n Vocabria-tabletin ja yhden 25 mg:n rilpiviriinitabletin vuorokaudessa vähintään 4 viikon ajan, minkä jälkeen hoidoksi vaihdettiin Vocabria-injektioneste (kuukausi 1: 600 mg:n injektio, kuukaudesta 2 alkaen: 400 mg:n injektio) sekä rilpiviriini-injektioneste (kuukausi 1: 900 mg:n injektio, kuukaudesta 2 alkaen: 600 mg:n injektio) kerran kuukaudessa vielä 44 viikon ajan. ATLAS-tutkimuksessa 50 % tutkittavista sai NNRTI-lääkitystä, 17 % proteaasinestäjälääkitystä ja 33 % INI-lääkitystä lähtötilanteen kolmantena lääkkeenään ennen satunnaistamista, ja jakauma oli samaa luokkaa eri hoitoryhmissä.

Yhdistetyt tiedot

Yhdistettyjen tietojen analyysin mukaan lähtötilanteessa Vocabria- ja rilpiviriiniryhmässä tutkittavien mediaani-ikä oli 38 vuotta, 27 % oli naisia, 27 % oli ei-valkoihoisia, 1 % oli ≥ 65 vuoden ikäisiä ja 7 %:lla CD4+-solujen määrä oli alle 350 solua/mm³; nämä ominaisuudet olivat samaa luokkaa eri hoitoryhmissä.

Molempien tutkimusten ensisijainen päätetapahtuma oli niiden tutkittavien osuus, joilla plasman HIV-1-RNA-määrä oli ≥ 50 kopiota/ml viikolla 48 (Snapshot-algoritmi, lähtöryhmien mukainen tutkimuslääkkeelle altistunut populaatio eli ITT-E-populaatio).

Kahden avaintutkimuksen yhdistettyjen tietojen analyysissä Vocabria + rilpiviriini oli vertailukelpoinen aiemman retroviruslääkityksen kanssa, kun arviointiperusteena oli niiden tutkittavien osuus, joiden plasman HIV-1-RNA-määrä viikolla 48 oli ≥ 50 kopiota/ml (1,9 % Vocabria- ja rilpiviriiniryhmässä ja 1,7 % aiemman retroviruslääkityksen ryhmässä). Yhdistettyjen tietojen analyysiin perustuva korjattu hoitoero Vocabria- ja rilpiviriinihoidon ja aiemman retroviruslääkityksen välillä (0,2; 95 % lv ‑1,4; 1,7) täytti vertailukelpoisuuden kriteerin (95 % luottamusvälin yläraja alle 4 %).

FLAIR- ja ATLAS-tutkimusten ensisijainen päätetapahtuma ja muut viikon 48 tiedot sekä keskeisten lähtötasotekijöiden mukaan luokitellut tulokset esitetään taulukoissa 8 ja 9.

Taulukko 8 Satunnaistetun hoidon tuottamat virologiset tulokset FLAIR- ja ATLAS-tutkimuksissa viikolla 48 (Snapshot-analyysi)

* Korjattu lähtötilanteen stratifiointitekijöiden mukaan.

† Mukana tutkittavat, joiden kohdalla hoito lopetettiin tehottomuuden vuoksi, kun tutkittava ei ollut suppressiossa.

N = kunkin hoitoryhmän tutkittavien määrä; lv = luottamusväli.

Taulukko 9 Niiden tutkittavien osuus, joiden plasman HIV-1-RNA-määrä oli ≥ 50 kopiota/ml viikolla 48, keskeisten lähtötasotekijöiden mukaan (Snapshot-analyysin tulokset).

NNRTI = ei-nukleosidirakenteinen käänteiskopioijaentsyymin estäjä

FLAIR- ja ATLAS-tutkimuksissa hoitojen väliset erot olivat samaa luokkaa eri lähtötilanteen ominaisuuksien kohdalla (CD4+-arvo, sukupuoli, etninen tausta, painoindeksi, ikä, lähtötilanteen lääkityksen kolmas lääkeryhmä).

FLAIR‑tutkimuksen viikko 96

FLAIR-tutkimuksessa viikon 96 tulokset vastasivat johdonmukaisesti viikon 48 tuloksia. Niiden tutkittavien osuus, joiden plasman HIV-1-RNA-määrä oli ≥ 50 kopiota/ml, oli Vocabria- ja rilpiviriiniryhmässä (n = 283) 3,2 % ja aiemman retroviruslääkityksen ryhmässä (n = 283) 3,2 % (Vocabria- ja rilpiviriiniryhmän ja aiemman retroviruslääkityksen ryhmän välinen korjattu hoitoero [0,0; 95 % lv ‑2,9; 2,9]). Niiden tutkittavien osuus, joiden plasman HIV-1-RNA-määrä oli < 50 kopiota/ml, oli Vocabria- ja rilpiviriiniryhmässä 87 % ja aiemman retroviruslääkityksen ryhmässä 89 % (Vocabria- ja rilpiviriiniryhmän ja aiemman retroviruslääkityksen ryhmän välinen korjattu hoitoero [‑2,8; 95 % lv ‑8,2; 2,5]).

FLAIR‑tutkimuksen viikko 124; suoraan injektioon vs. peroraalinen aloitushoito

FLAIR-tutkimuksessa arvioitiin viikolla 124 turvallisuutta ja tehoa potilailla, jotka valittiin siirtymään tutkimuksen jatkovaiheessa (viikolla 100) abakaviirin, dolutegraviirin ja lamivudiinin yhdistelmästä Vocabrian ja rilpiviriinin yhdistelmään. Tutkittaville annettiin mahdollisuus siirtymiseen peroraalisen aloitushoidon kautta tai ilman sitä. Näistä muodostettiin peroraalisen aloitushoidon ryhmä (n=121) ja suoraan aloitetun injektiohoidon ryhmä (n=111).

Viikolla 124 niiden tutkittavien osuus, joilla HIV-1‑RNA-määrä oli ≥ 50 kopiota/ml, oli 0,8 % peroraalisen aloitushoidon ryhmässä ja 0,9 % suoraan aloitetun injektiohoidon ryhmässä.

Virologisessa suppressiossa (HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml) olevien tutkittavien osuudet olivat samankaltaiset sekä peroraalisen aloitushoidon ryhmässä (93,4 %) että suoraan aloitetun injektiohoidon ryhmässä (99,1 %).

Anto 2 kuukauden välein

Virologisessa suppressiossa olevat potilaat (aiempi retroviruslääkitys stabiili 6 kuukauden ajan)

2 kuukauden välein annetun Vocabria-injektionesteen tehoa ja turvallisuutta on arvioitu yhdessä vaiheen IIIb satunnaistetussa, rinnakkaisryhmissä toteutetussa, avoimessa, vertailukelpoisuutta arvioineessa monikeskustutkimuksessa eli ATLAS-2M-tutkimuksessa (207966). Ensisijainen analyysi toteutettiin, kun kaikki tutkittavat olivat käyneet viikon 48 käynnillä tai keskeyttäneet tutkimukseen osallistumisen odotettua aiemmin.

ATLAS-2M-tutkimuksessa 1 045 HIV-1-positiivista, aiempaa retroviruslääkitystä saanutta, virologisessa suppressiossa olevaa tutkittavaa satunnaistettiin (1:1) saamaan Vocabria- ja rilpiviriini-injektionesteitä joko 2 kuukauden välein tai kerran kuukaudessa. Tutkittavat, jotka käyttivät aluksi muuta kuin kabotegraviiri- ja rilpiviriinihoitoa, ottivat peroraalisena aloitushoitona yhden 30 mg:n kabotegraviiritabletin ja yhden 25 mg:n rilpiviriinitabletin vuorokaudessa vähintään 4 viikon ajan. Tutkittavat, jotka satunnaistettiin saamaan kerran kuukaudessa Vocabria-injektionestettä (kuukausi 1: 600 mg:n injektio, kuukaudesta 2 alkaen: 400 mg:n injektio) sekä rilpiviriini-injektionestettä (kuukausi 1: 900 mg:n injektio, kuukaudesta 2 alkaen: 600 mg:n injektio), saivat hoitoa vielä 44 viikon ajan. Tutkittavat, jotka satunnaistettiin saamaan 2 kuukauden välein Vocabria-injektionestettä (600 mg:n injektio kuukausina 1, 2, 4 ja tämän jälkeen 2 kuukauden välein) ja rilpiviriini-injektionestettä (900 mg:n injektio kuukausina 1, 2, 4 ja tämän jälkeen 2 kuukauden välein), saivat hoitoa vielä 44 viikon ajan. Vocabria- ja rilpiviriinihoidon kesto ennen satunnaistamista oli 63 %:lla tutkittavista 0 viikkoa, 13 %:lla tutkittavista 1–24 viikkoa ja 24 %:lla tutkittavista > 24 viikkoa.

Lähtötilanteessa tutkittavien mediaani-ikä oli 42 vuotta, 27 % oli naisia, 27 % oli ei-valkoihoisia, 4 % oli ≥ 65 vuoden ikäisiä ja 6 %:lla CD4+-solujen määrä oli alle 350 solua/mm³; nämä ominaisuudet olivat samaa luokkaa eri hoitoryhmissä.

ATLAS-2M-tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli niiden tutkittavien osuus, joilla plasman HIV-1-RNA-määrä oli ≥ 50 kopiota/ml viikolla 48 (Snapshot-algoritmi, ITT-E-populaatio).

ATLAS-2M-tutkimuksessa 2 kuukauden välein annettu Vocabria- ja rilpiviriinihoito oli vertailukelpoinen kerran kuukaudessa annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon kanssa, kun arviointiperusteena oli niiden tutkittavien osuus, joiden plasman HIV-1-RNA-määrä oli ≥ 50 kopiota/ml (2 kuukauden välein annettaessa 1,7 % ja kerran kuukaudessa annettaessa 1,0 %) viikolla 48. Korjattu hoitoero 2 kuukauden välein ja kerran kuukaudessa annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon välillä (0,8; 95 % lv ‑0,6; 2,2) täytti vertailukelpoisuuden kriteerin (95 % luottamusvälin yläraja alle 4 %).

Taulukko 10 Satunnaistetun hoidon tuottamat virologiset tulokset ATLAS-2M-tutkimuksessa viikolla 48 (Snapshot-analyysi)

* Korjattu lähtötilanteen stratifiointitekijöiden suhteen.

† Mukana tutkittavat, joiden kohdalla hoito lopetettiin tehottomuuden vuoksi, kun tutkittava ei ollut suppressiossa.

N = kunkin hoitoryhmän tutkittavien määrä; lv = luottamusväli.

Taulukko 11 Niiden tutkittavien osuus, joiden plasman HIV-1-RNA-määrä oli ≥ 50 kopiota/ml viikolla 48, keskeisten lähtötasotekijöiden mukaan (Snapshot-analyysin tulokset).

ATLAS-2M-tutkimuksessa hoitojen välillä ei ollut kliinisesti merkittävää eroa ensisijaisen päätetapahtuman kohdalla, kun lähtötilanteen eri ominaisuudet otettiin huomioon (CD4+-lymfosyyttimäärä, sukupuoli, etninen tausta, painoindeksi, ikä ja aiempi altistus kabotegraviiri/rilpiviriinihoidolle).

Viikon 96 tehotulokset ovat yhdenmukaiset ensisijaisen päätetapahtuman tulosten kanssa viikolla 48. Kahden kuukauden välein annettu Vocabria- ja rilpiviriini-injektiohoito on vertailukelpoinen joka kuukausi annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon kanssa. Sellaisten tutkittavien osuus, joilla plasman HIV-1-RNA-määrä oli ≥ 50 kopiota/ml viikolla 96, oli kahden kuukauden välein annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon ryhmässä (n = 522) 2,1 % ja kuukauden välein annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon ryhmässä (n = 523) 1,1 % (korjattu hoitoero kahden kuukauden ja kuukauden välein annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon välillä [1,0; 95 % lv: -0,6, 2,5]). Sellaisten tutkittavien osuus, joilla plasman HIV-1-RNA-määrä oli < 50 kopiota/ml viikolla 96, oli kahden kuukauden välein annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon ryhmässä 91 % ja kuukauden välein annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon ryhmässä 90,2 % (korjattu hoitoero kahden kuukauden ja kuukauden välein annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon välillä [0,8; 95 % lv: -2,8; 4,3]).

Viikon 152 tehotulokset ovat yhdenmukaiset ensisijaisen päätetapahtuman tulosten kanssa viikoilla 48 ja 96. Kahden kuukauden välein annettu Vocabria- ja rilpiviriini-injektiohoito on vertailukelpoinen kuukauden välein annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon kanssa. ITT-analyysissa sellaisten tutkittavien osuus, joilla plasman HIV-1-RNA-määrä oli ≥ 50 kopiota/ml viikolla 152, oli kahden kuukauden välein annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon ryhmässä (n = 522) 2,7 % ja kuukauden välein annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon ryhmässä (n = 523) 1,0 % (korjattu hoitoero kahden kuukauden ja kuukauden välein annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon välillä [1,7; 95 % lv: 0,1; 3,3]). ITT-analyysissa sellaisten tutkittavien osuus, joilla plasman HIV-1-RNA-määrä oli < 50 kopiota/ml viikolla 152, oli kahden kuukauden välein annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon ryhmässä 87 % ja kuukauden välein annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon ryhmässä 86 % (korjattu hoitoero kahden kuukauden ja kuukauden välein annetun Vocabria- ja rilpiviriinihoidon välillä [1,5; 95 % lv: -2,6; 5,6]).

Jälkianalyysit

Yhdistettyjen vaiheen 3 tutkimusten (ATLAS: 96 viikkoon asti, FLAIR 124 viikkoon asti ja ATLAS-2M 152 viikkoon asti) monimuuttuja-analyyseissa arvioitiin useiden tekijöiden vaikutusta CVF-riskiin. Lähtötasotekijöiden analyysissä tutkittiin viruksen ja tutkittavien lähtötilanteen ominaisuuksia sekä antoprotokollaa; monimuuttuja-analyysissa tutkittiin lähtötasotekijöitä ja lähtötilanteen jälkeisten arvioitujen plasman lääkepitoisuuksien vaikutusta CVF:ään käyttämällä regressiomallinnusta ja muuttujien selektiomenettelyä. Kaikkiaan 4 291 henkilövuoden perusteella CVF:n korjaamaton ilmaantuvuusluku oli 0,54/100 henkilövuotta; CVF-tapahtumia ilmoitettiin 23 (1,4 %:lla tutkimusten 1 651 henkilöstä).

Lähtötasotekijöiden analyysin perusteella CVF:ään liittyivät rilpiviriiniresistenssimutaatiot (ilmaantuvuuslukujen suhde IRR = 21,65, p < 0,0001), HIV-1-alatyyppi A6/A1 (IRR = 12,87, p < 0.0001) ja painoindeksi (IRR = 1,09 per 1 yksikön suurenema, p = 0,04; IRR = 3,97; ≥ 30 kg/m², p = 0,01). Muilla muuttujilla (mm. anto 4 viikon tai 8 viikon välein, naissukupuoli tai CAB/INSTI-resistentit mutaatiot) ei ollut merkitsevää yhteyttä CVF-tapahtumiin. Yhdistelmällä, johon kuului vähintään 2 seuraavista keskeisistä lähtötasotekijöistä, oli yhteys CVF-riskin suurenemiseen: rilpiviriiniresistenssimutaatiot, HIV-1-alatyyppi A6/A1 tai painoindeksi ≥ 30 kg/m² (ks. taulukko 12).

Taulukko 12 Virologiset hoitotulokset esitettynä keskeisten lähtötasotekijöiden mukaan (rilpiviriiniresistenssimutaatiot, alatyyppi A6/A1¹ ja painoindeksi ≥ 30 kg/m²)

¹ HIV-1-alatyyppi A1 tai A6, luokituksen perusteena Los Alamos National Laboratory ‑organisaation HIV-sekvenssitietokannan paneeli (kesäkuu 2020)

² Perustuu FDA:n Snapshot-algoritmiin (RNA < 50 kopiota/ml) viikolla 48 (ATLAS-tutkimus), viikolla 124 (FLAIR-tutkimus) ja viikolla 152 (ATLAS-2M-tutkimus).

³ Määritelmä: kahdella perättäisellä mittauskerralla HIV-RNA ≥ 200 kopiota/ml.

⁴ Positiivinen ennustearvo < 2 %; negatiivinen ennustearvo 98,5 %; herkkyys 34,8 %; tarkkuus 71,9 %

⁵ Positiivinen ennustearvo 19,3 %; negatiivinen ennustearvo 99,1 %; herkkyys 47,8 %; tarkkuus 96,7 %

⁶ Analysoitava tietoaineisto, joka käsittää kaikki ei-puuttuvat kovariaatit lähtötasotekijöiden osalta (yhteensä 1 651 henkilöstä)

CVF-tapahtumia esiintyi suuremmalla osalla tutkittavista, joilla esiintyi vähintään kaksi edellä mainituista riskitekijöistä verrattuna tutkittaviin, joilla oli yksi tai ei yhtäkään riskitekijää. CVF tunnistettiin 6/24 potilaalla [25,0 %, 95 %:n luottamusväli (9,8 %, 46,7 %)] kun annosväli oli 2 kuukautta ja 5/33 potilaalla [15,2 %, 95 %:n luottamusväli (5,1 %, 31,9%)] kun annostelu tapahtui kuukausittain.

Peroraalinen siltahoito muulla antiretroviraalisella hoidolla

Retrospektiivisessa analyysissa käsiteltiin kolmen kliinisen tutkimuksen (FLAIR, ATLAS-2M ja LATTE-2/tutkimus 200056) yhdistettyjä tietoja 29:stä tutkittavasta, jotka saivat peroraalisena siltahoitona (mediaanikesto 59 vrk; 25. ja 75. persentiilit 53–135) jotain muuta antiretroviraalista hoitoa kuin Vocabria-rilpiviriiniä (”muu peroraalinen siltahoito”) lihakseen annettavien pitkävaikutteisten Vocabria- ja rilpiviriini-injektioiden aikana; tutkittavien mediaani-ikä oli 32 vuotta, 14 % oli naisia, 31 % oli ei-valkoihoisia, 97 % sai muuna peroraalisena siltahoitona integraasinestäjäpohjaista hoitoa, 41 % sai NNRTI-hoitoa osana muuta peroraalista siltahoitoa (mukaan lukien rilpiviriiniä 11 tapauksessa 12:sta), ja 62 % sai NRTI-hoitoa. Kolme tutkittavaa vetäytyi tutkimuksesta peroraalisen siltahoidon aikana tai pian sen jälkeen muista kuin turvallisuuteen liittyvistä syistä. Virologinen suppressio (plasman HIV-1-RNA-määrä < 50 kopiota/ml) säilyi suurimmalla osalla tutkittavista (≥ 96 %). Muun peroraalisen siltahoidon ja sitä seuranneen jakson aikana (enintään 2 Vocabria- ja rilpiviriini-injektiota peroraalisen siltahoidon jälkeen), CVF-tapauksia (plasman HIV-1-RNA-määrä ≥ 200 kopiota/ml) ei todettu.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Vocabria-injektionesteen käytöstä HIV-1-infektion hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä.

Kabotegraviirin farmakokinetiikka on samankaltainen sekä terveillä tutkittavilla että HIV-positiivisilla henkilöillä. Kabotegraviirin farmakokinetiikan vaihtelu on kohtalaista tai runsasta. Vaiheen III tutkimuksiin osallistuneilla HIV-positiivisilla tutkittavilla tutkittavien välinen C_tau-arvojen CVb% oli 39–48 %. Kun tutkittaville annettiin kerta-annos pitkävaikutteista kabotegraviiri-injektionestettä, tutkittavien välinen vaihtelu oli runsaampaa, 41–89 %.

Taulukko 13 Farmakokinetiikan parametrit, kun kabotegraviiria otettiin suun kautta kerran vuorokaudessa tai annettiin injektiona lihakseen hoidon alussa, kerran kuukaudessa ja 2 kuukauden välein

^a Farmakokinetiikan parametrien arvot perustuvat populaatiofarmakokinetiikan mallien yksittäisiin post-hoc -arviointeihin; kerran kuukaudessa annettavan hoidon tiedot perustuvat FLAIR- ja ATLAS-tutkimusten potilaisiin ja 2 kuukauden välein annettavan hoidon tiedot taas ATLAS-2M-tutkimuksen potilaisiin.

^b tau on antoväli: 24 tuntia suun kautta annettaessa; 1 kk kun kyseessä on kuukausittain ja 2 kk kun kyseessä on 2 kuukauden välein lihakseen annettava depotsuspensioinjektio.

^c Peroraalisen aloitushoidon farmakokinetiikan parametrit kuvaavat vakaata tilaa.

^d Aloitusinjektion C_max‑arvot kuvaavat lähinnä peroraalista annostelua, sillä aloitusinjektio annettiin samana päivänä kuin viimeinen peroraalinen annos; AUC_(0-tau)- ja C_tau‑arvot kuvaavat aloitusinjektiota. Annettaessa ilman peroraalista aloitushoitoa (n = 110) kabotegraviirin C_max‑arvon (1 viikko aloitusinjektion jälkeen) havaittu geometrinen keskiarvo (5.; 95. persentiili) oli 1,89 μg/ml (0,438; 5,69) ja kabotegraviirin C_tau‑arvo 1,43 μg/ml (0,403; 3,90).

^e Kerran kuukaudessa ja 2 kuukauden välein annettavien injektioiden farmakokinetiikan parametrit kuvaavat viikon 48 tietoja.

Imeytyminen

Kabotegraviiri-injektionesteen kinetiikka on imeytymisen rajoittamaa (flip-flop-ilmiö), sillä lääke imeytyy hitaasti pakaralihaksesta systeemiseen verenkiertoon ja plasman lääkepitoisuudet pysyvät tasaisina. Lihakseen annetun kerta-annoksen jälkeen kabotegraviiria todetaan mitattavina pitoisuuksina plasmassa ensimmäisenä päivänä ja sen pitoisuudet suurenevat vähitellen, kunnes maksimipitoisuus plasmassa saavutetaan. T_max-ajan mediaani on 7 vrk. Kabotegraviiria on todettu plasmassa jopa 52 viikon ajan tai pidempään kertainjektion jälkeen. Farmakokinetiikan vakaa tila saavutetaan 44 viikkoon mennessä.

Plasman kabotegraviirialtistus suurenee suhteessa annokseen tai hieman vähemmän kuin suhteessa annokseen, kun valmistetta annetaan kerran tai toistuvasti 100–800 mg:n injektioina lihakseen.

Jakautuminen

In vitro ‑tietojen perusteella kabotegraviiri sitoutuu voimakkaasti (> 99 %) ihmisen plasman proteiineihin. Kun valmistetta annetaan tabletteina suun kautta, sen näennäisen peroraalisen jakautumistilavuuden (Vz/F) keskiarvo plasmassa on 12,3 l. Ihmisellä kabotegraviirin arvioitu Vc/F plasmassa oli 5,27 l ja Vp/F taas 2,43 l. Nämä tilavuusestimaatit viittaavat siihen, että kabotegraviiri jakautuu jossakin määrin solunulkoiseen tilaan, kun sen biologisen hyötyosuuden oletetaan olevan suuri.

Kabotegraviiria esiintyy naisten ja miesten genitaalialueella. Kohdunkaula- ja emätinkudosten vs. plasman pitoisuussuhteiden mediaani oli alueella 0,16–0,28 ja peräsuolikudoksen vs. plasman pitoisuussuhteiden mediaani taas ≤ 0,08, kun valmistetta annettiin yksi 400 mg:n injektio lihakseen ja mittaukset tehtiin 4, 8 ja 12 viikon kuluttua sen annosta.

Kabotegraviiria esiintyy aivo-selkäydinnesteessä (likvorissa). Kun HIV-positiivisille tutkittaville annettiin kabotegraviiri- ja rilpiviriini-injektionesteitä, likvorin ja plasman kabotegraviiripitoisuuksien suhteen (n = 16) mediaani oli 0,003 (vaihteluväli 0,002–0,004) yhden viikon kuluttua pitkävaikutteisesta kabotegraviiri-injektiosta vakaassa tilassa (anto 4 viikon tai 8 viikon välein). Likvorin terapeuttisia kabotegraviiripitoisuuksia vastaten likvorin HIV-1-RNA-määrä (n = 16) oli < 50 kopiota/ml 100 %:lla tutkittavista ja < 2 kopiota/ml 15/16 tutkittavalla (94 %). Samana ajankohtana plasman HIV-1-RNA-määrä (n = 18) oli < 50 kopiota/ml 100 %:lla tutkittavista ja < 2 kopiota/ml 12/18 tutkittavalla (66,7 %).

In vitro kabotegraviiri ei ollut orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidi (OATP) 1B1:n, OATP2B1:n OATP1B3:n eikä orgaanisten kationien kuljettajaproteiinin (OCT1) substraatti.

Biotransformaatio

Kabotegraviiri metaboloituu ensisijaisesti UGT1A1:n välityksellä ja vähemmässä määrin UGT1A9-välitteisesti. Vallitseva plasmassa kiertävä yhdiste on kabotegraviiri, ja > 90 % plasman kaikesta radiohiilestä on kabotegraviirin muodossa. Kun kabotegraviiria annetaan suun kautta ihmiselle, se eliminoituu lähinnä metaboloitumalla; vain pieni osa eliminoituu muuttumattomana kabotegraviirina munuaisteitse (< 1 % annoksesta). Suun kautta annetusta koko annoksesta 47 % erittyy muuttumattomana kabotegraviirina ulosteeseen. Ei tiedetä, johtuuko tämä kokonaan tai osittain imeytymättömästä vaikuttavasta aineesta vai sappeen erittyneestä glukuronidikonjugaatista, joka voi pilkkoutua suolen luumenissa takaisin lähtöaineeksi. Kabotegraviiria todettiin pohjukaissuolen sappinäytteissä. Myös glukuronidimetaboliittia todettiin joissakin, joskaan ei kaikissa pohjukaissuolen sappinäytteissä. Koko suun kautta annetusta annoksesta 27 % erittyy virtsaan, lähinnä glukuronidimetaboliittina (75 % virtsan radioaktiivisuudesta, 20 % koko annoksesta).

Kabotegraviiri ei estä kliinisesti merkittävästi seuraavien entsyymien ja kuljettajien toimintaa: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 ja UGT2B17, P-gp, BCRP, sappihappojen ulosvirtauspumppu (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE-kuljettajaproteiini 1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1), MATE 2-K, monilääkeresistenssiproteiini 2 (MRP2) tai MRP4.

Eliminaatio

Kabotegraviirin näennäisen terminaalivaiheen puoliintumisajan keskiarvo on imeytymisnopeuden rajoittama ja arviolta 5,6–11,5 viikkoa lihakseen annetun kerta-annosinjektion jälkeen. Näennäinen puoliintumisaika on merkitsevästi pidempi kuin suun kautta annettaessa, mikä kuvaa valmisteen eliminaatiota injektiokohdasta systeemiverenkiertoon. Näennäinen CL/F oli 0,151 l/h.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Plasman CAB-altistus suurenee suhteessa annokseen tai hieman vähemmän kuin suhteessa annokseen, kun valmistetta annetaan kerran tai toistuvasti 100–800 mg:n injektioina lihakseen.

Polymorfismit

Terveillä henkilöillä ja HIV-positiivisilla tutkittavilla toteutettujen tutkimusten meta-analyysin mukaan kabotegraviirin vakaan tilan AUC, C_max, ja C_tau olivat pitkävaikutteisen injektion jälkeen keskimäärin 1,2-kertaisesti suuremmat HIV-positiivisilla henkilöillä, joiden UGT1A1-genotyyppi johti kabotegraviirin hitaaseen metaboloitumiseen, kuin tutkittavilla, joiden genotyyppiin liittyi normaali UGT1A1-metabolia. Näiden erojen ei katsota olevan kliinisesti merkittäviä. Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on UGT1A1-polymorfismeja.

Erityisryhmät

Sukupuoli

Populaatiofarmakokinetiikan analyyseissä sukupuolen ei todettu vaikuttavan kliinisesti merkittävästi kabotegraviirialtistukseen, joten annosta ei tarvitse muuttaa sukupuolen perusteella.

Etninen tausta

Populaatiofarmakokinetiikan analyyseissä etnisen taustan ei todettu vaikuttavan kliinisesti merkittävästi kabotegraviirialtistukseen, joten annostusta ei tarvitse muuttaa etnisen taustan perusteella.

Painoindeksi

Populaatiofarmakokinetiikan analyyseissä painoindeksin ei todettu vaikuttavan kliinisesti merkittävästi kabotegraviirialtistukseen, joten annosta ei tarvitse muuttaa painoindeksin perusteella.

Iäkkäät

Populaatiofarmakokinetiikan analyysissä iän ei todettu vaikuttavan kliinisesti merkittävästi kabotegraviirialtistukseen. Kabotegraviirin farmakokinetiikasta yli 65 vuoden ikäisillä tutkittavilla on niukasti tietoa.

Munuaisten vajaatoiminta

Farmakokinetiikassa ei todettu kliinisesti merkittäviä eroja, kun vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia tutkittavia (CrCL <30 ml/min, ei dialyysihoitoa) verrattiin samankaltaisiin terveisiin henkilöihin. Annostusta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (ilman dialyysihoitoa). Kabotegraviiria ei ole tutkittu dialyysipotilailla.

Maksan vajaatoiminta

Farmakokinetiikassa ei todettu kliinisesti merkittäviä eroja, kun keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavia tutkittavia verrattiin samankaltaisiin terveisiin henkilöihin. Annostusta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka A tai B). Vaikean maksan vajaatoiminnan (Child–Pugh-luokka C) vaikutusta kabotegraviirin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus

Kabotegraviiri ei ollut mutageeninen eikä klastogeeninen in vitro ‑testeissä, joissa käytettiin bakteereita ja viljeltyjä nisäkässoluja, eikä jyrsijöiden mikrotumatestissä in vivo. Kabotegraviiri ei ollut karsinogeeninen hiirillä ja rotilla tehdyissä pitkäaikaistutkimuksissa.

Lisääntymistoksisuustutkimukset

Urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei todettu, kun rotille annettiin suun kautta enintään 1 000 mg/kg/vrk kabotegraviiria (> 20 kertaa ihmisen altistus suurinta suositusannosta käytettäessä).

Alkioiden ja sikiöiden kehitystutkimuksessa ei todettu kehitykseen kohdistuvia haittoja, kun kabotegraviiria annettiin suun kautta tiineille kaniineille enintään emolle toksisina annoksina 2 000 mg/kg/vrk (0,66 kertaa ihmisen altistus ihmisen suurimmilla suositusannoksilla) tai tiineille rotille enintään annoksella 1 000 mg/kg/vrk (> 30 kertaa ihmisen altistus ihmisen suurimmilla suositusannoksilla). Rotalla todettiin sikiöiden kasvun muutoksia (painon laskua) annoksella 1 000 mg/kg/vrk. Tiineillä rotilla tehdyissä tutkimuksissa todettiin, että kabotegraviiri läpäisee istukan ja on todettavissa sikiön kudoksissa.

Rotalla tehdyissä pre- ja postnataalisissa tutkimuksissa kabotegraviiri toistettavasti viivästytti synnytyksen käynnistymistä ja suurensi kuolleena syntyneiden poikasten määrää ja vastasyntyneiden poikasten kuolleisuutta annoksella 1 000 mg/kg/vrk (> 30 kertaa ihmisen altistus ihmisen suurimmilla suositusannoksilla). Pienempään kabotegraviiriannokseen, 5 mg/kg/vrk (noin 10 kertaa ihmisen altistus ihmisen suurimmilla suositusannoksilla), ei liittynyt synnytysten viivästymistä eikä vastasyntyneiden poikasten kuolleisuutta. Kaniini- ja rottatutkimuksissa sikiöiden syntymä sektiolla ei vaikuttanut eloonjäämistuloksiin. Altistussuhteen vuoksi ilmiön merkitystä ihmisille ei tunneta.

Toistuvaisannosten toksisuus

Suurten kabotegraviiriannosten pitkäaikaisen päivittäisen käytön vaikutuksia on tutkittu toistuvilla peroraalisilla annoksilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa rotilla (kesto 26 viikkoa) ja apinoilla (kesto 39 viikkoa). Lääkkeeseen liittyviä haittavaikutuksia ei todettu, kun peroraalinen kabotegraviiriannos oli rotalla enintään 1 000 mg/kg/vrk ja apinalla enintään 500 mg/kg/vrk.

14 päivän ja 28 päivän pituisissa toksisuustutkimuksissa apinalla todettiin ruoansulatuskanavaan kohdistuvia vaikutuksia (painon laskua, oksentelua, löysiä/vetisiä ulosteita ja keskivaikeaa tai vaikeaa nestehukkaa). Ne johtuivat lääkkeen paikallisesta annosta eivätkä systeemisestä toksisuudesta.

3 kuukauden pituisessa rottatutkimuksessa kabotegraviiria annettiin kerran kuukaudessa injektiona ihon alle (annos enintään 100 mg/kg), kerran kuukaudessa injektiona lihakseen (annos enintään 75 mg/kg) tai kerran viikossa injektiona ihon alle (annos 100 mg/kg). Tutkimuksessa ei havaittu haittavaikutuksia eikä uusia kohde-elintoksisuuksia (kun altistus oli > 30 kertaa ihmisen altistus ihmisen suurimmalla suositusannoksella eli 400 mg:n annoksella lihakseen).

Mannitoli (E421)

Polysorbaatti 20 (E432)

Makrogoli (E1521)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Avaamaton injektiopullo 3 vuotta

Ruiskussa olevan suspension kestoaika

Valmisteen on osoitettu säilyvän käytön aikana kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 2 tunnin ajan 25 °C:ssa.

Kun suspensio on vedetty ruiskuun, valmiste on mikrobiologiselta kannalta käytettävä välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja ‑olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

Avaamaton injektiopullo

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Ei saa jäätyä.

Ruiskussa oleva suspensio

Säilytysolosuhteet, kun valmiste on avattu ensimmäisen kerran, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

VOCABRIA injektioneste, depotsuspensio
600 mg 1 kpl (3 ml (200 mg/ml), 1 ruisku+1 injektiopullon sovitinosa+1 neula) (2062,06 €)

PF-selosteen tieto

400 mg (2 ml:n injektiopullo)

Ruskea, tyypin I lasista valmistettu 2 ml:n injektiopullo, jossa on bromobutyylikumitulppa ja harmaa alumiinisinetti sekä tummanharmaa muovinen nostokorkki.

Yksi pakkaus sisältää: 1 injektiopullo (400 mg), 1 mitta-asteikollinen ruisku (steriili, kertakäyttöinen, jossa on tilavuusmerkinnät 0,2 ml:n välein), 1 injektiopullon sovitinosa ja 1 injektioneula (0,65 mm, 38 mm [23 G, 1½ in]).

600 mg (3 ml:n injektiopullo)

Ruskea, tyypin I lasista valmistettu 3 ml:n injektiopullo, jossa on bromobutyylikumitulppa ja harmaa alumiinisinetti sekä oranssi muovinen nostokorkki.

Yksi pakkaus sisältää: 1 injektiopullo (600 mg), 1 mitta-asteikollinen ruisku (steriili, kertakäyttöinen, jossa on tilavuusmerkinnät 0,2 ml:n välein), 1 injektiopullon sovitinosa ja 1 injektioneula (0,65 mm, 38 mm [23 G, 1½ in]).

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai hennon vaaleanpunainen suspensio.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Vocabria-injektionesteen täydelliset käyttö- ja käsittelyohjeet ovat pakkausselosteessa (ks. käyttöohje).

VOCABRIA injektioneste, depotsuspensio
600 mg 1 kpl

• Ei korvausta.

J05AJ04

08.02.2024