RUKOBIA depottabletti 600 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi depottabletti sisältää fostemsaviiritrometamiinia vastaten 600 mg fostemsaviiria.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Depottabletti

Rukobia on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä muiden retroviruslääkkeiden kanssa monilääkeresistenttiä HIV-1-infektiota sairastavien aikuisten hoitoon, kun suppressiivista retroviruslääkitystä ei muutoin pystytä toteuttamaan (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Hoidon saa määrätä vain HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Rukobia-hoidon määrää HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Suositusannos on 600 mg fostemsaviiria kahdesti vuorokaudessa.

Väliin jääneet annokset

Jos fostemsaviiriannos jää väliin, potilaan on otettava väliin jäänyt annos heti kun hän muistaa asian, ellei ole jo melkein aika ottaa seuraava annos. Tässä tapauksessa väliin jäänyt annos jätetään ottamatta ja seuraava annos otetaan tavanomaisen aikataulun mukaisesti. Potilas ei saa ottaa kaksinkertaista annosta korvatakseen unohtuneen annoksen.

Iäkkäät

Annostusta ei tarvitse muuttaa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annostusta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoimintapotilailla eikä hemodialyysipotilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Annostusta ei tarvitse muuttaa maksan vajaatoimintapotilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Fostemsaviirin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdassa Farmakokinetiikka, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Antotapa

Suun kautta.

Fostemsaviiri voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Depottabletti niellään kokonaisena veden kera, eikä sitä saa pureskella, murskata eikä pilkkoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Samanaikainen käyttö voimakkaan CYP3A:n indusorin kuten karbamatsepiinin, fenytoiinin, mitotaanin, entsalutamidin, rifampisiinin tai mäkikuisman kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Inflammatorinen immunorekonstituutio-oireyhtymä (IRIS)

HIV-positiivisille potilaille, joilla on vaikea immuunivajaus retroviruslääkityksen (ART) aloitusajankohtana, voi kehittyä oireettomiin tai residuaalisiin opportunisti-infektioihin liittyvä tulehduksellinen reaktio, joka voi aiheuttaa vakavia kliinisiä tiloja tai johtaa oireiden pahenemiseen. Näitä reaktioita on tyypillisesti havaittu retroviruslääkityksen ensimmäisten viikkojen tai kuukausien aikana. Relevantteja esimerkkejä ovat sytomegalovirusretiniitti, yleistyneet ja/tai fokaaliset mykobakteeri-infektiot ja Pneumocystis jirovecii ‑pneumonia (aiemmin P. carinii ‑pneumonia). Kaikki tulehdukselliset oireet on arvioitava viipymättä, ja hoito on aloitettava tarvittaessa. Immunorekonstituution yhteydessä on ilmoitettu myös autoimmuunihäiriöitä (esim. Gravesin tautia, autoimmuunihepatiittia, polymyosiittia ja Guillain–Barrén oireyhtymää). Tällöin häiriön kehittymiseen kuluva aika kuitenkin vaihtelee enemmän, tapahtumat voivat ilmetä useiden kuukausien kuluttua hoidon aloittamisesta ja oirekuva voi joskus olla epätyypillinen.

QTc-ajan piteneminen

Hoitotason ylittävien fostemsaviiriannosten (C_max noin 4,2-kertainen hoitoannoksiin nähden) on todettu pidentävän merkitsevästi EKG-tutkimuksessa todettavaa QTc-aikaa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Fostemsaviirin käyttö edellyttää varovaisuutta, jos potilaalla on anamneesissa QT-ajan pitenemistä, jos samanaikaisesti käytetään lääkettä, johon tiedetään liittyvän kääntyvien kärkien takykardian riski (esim. amiodaroni, disopyramidi, ibutilidi, prokaiiniamidi, kinidiini tai sotaloli), tai jos potilaalla on entuudestaan merkittävä sydänsairaus. Iäkkäät potilaat saattavat olla alttiimpia lääkkeen aiheuttamalle QT-ajan pitenemiselle.

Potilaat, joilla on samanaikainen hepatiitti B- tai hepatiitti C ‑virusinfektio

Maksan kemian seuranta on suositeltavaa, jos potilaalla on samanaikainen hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C ‑infektio. Vaikeiden ja mahdollisesti kuolemaan johtavien maksahaittojen riski on tavallista suurempi, jos potilaalla on krooninen hepatiitti B tai hepatiitti C ja hän saa retroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa. Jos potilas käyttää samanaikaisesti viruslääkitystä hepatiitti B:n tai hepatiitti C:n hoitoon, on tutustuttava myös näiden lääkevalmisteiden asiaankuuluviin valmisteyhteenvetoihin.

Opportunistiset infektiot

Potilaille on kerrottava, ettei fostemsaviiri eikä mikään muukaan retroviruslääkitys paranna HIV-infektiota ja että heille saattaa edelleen kehittyä opportunistisia infektioita ja muita HIV-infektion komplikaatioita. Siksi potilaiden on oltava jatkuvasti näiden HIV-infektion liitännäissairauksien hoitoon perehtyneiden lääkäreiden tarkassa kliinisessä valvonnassa.

Osteonekroosi

Osteonekroosin katsotaan johtuvan useista eri tekijöistä (joita ovat esimerkiksi kortikosteroidien käyttö, bisfosfonaatit, alkoholinkäyttö, vaikea immuunisuppressio, suuri painoindeksi). Osteonekroositapauksia on kuitenkin raportoitu myös pitkälle edennyttä HIV-tautia sairastavilla potilailla ja/tai potilailla, jotka ovat altistuneet pitkäkestoiselle retroviruslääkkeiden yhdistelmähoidolle (CART). Potilaita on kehotettava ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja ‑kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Antiviraalisen vaikutuksen rajallisuus

In vitro ‑tiedot viittaavat siihen, että temsaviirin antiviraalinen vaikutus rajoittuu HIV-1-viruksen M-ryhmän kantoihin. Rukobia-valmistetta ei pidä käyttää muiden kuin M-ryhmän HIV-1-kantojen aiheuttamien infektioiden hoitoon (ks. kohta Farmakodynamiikka).

M-ryhmän HIV-1-virusten joukossa oli huomattavasti heikentynyt antiviraalinen vaikutus CRF01_AE-virusta vastaan. Saatavilla olevat tiedot viittaavat siihen, että tällä alatyypillä on luonnollinen resistenssi temsaviirille (ks. kohta Farmakodynamiikka). On suositeltavaa, että Rukobia-valmistetta ei käytetä HIV-1-viruksen M-ryhmän CRF01_AE-alatyypin kantojen aiheuttamien infektioiden hoitoon.

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Fostemsaviirin käyttö samanaikaisesti elbasviirin/gratsopreviirin kanssa ei ole suositeltavaa, sillä gratsopreviiripitoisuuksien suureneminen voi suurentaa ALAT-arvon kohoamisen riskiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Annoksen muuttaminen ja/tai huolellinen titraus on suositeltavaa, jos fostemsaviirin kanssa käytetään samanaikaisesti eräitä statiineja, jotka ovat OATP1B1/3:n tai BCRP:n substraatteja (rosuvastatiini, atorvastatiini, pitavastatiini, simvastatiini ja fluvastatiini) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Kun fostemsaviiria käytettiin samanaikaisesti ehkäisytablettien kanssa, temsaviiri suurensi etinyyliestradiolin pitoisuuksia. Jos potilas saa fostemsaviiria, estrogeenipohjaisten hoitojen kuten ehkäisytablettien annos ei saa sisältää enempää kuin 30 µg etinyyliestradiolia vuorokaudessa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Varovaisuus on erityisen aiheellista, jos potilaalla on muita tromboembolisten tapahtumien riskitekijöitä.

Kun fostemsaviiria annetaan samanaikaisesti tenofoviirialafenamidin (TAF) kanssa, temsaviirin oletetaan suurentavan plasman TAF-pitoisuuksia estämällä OATP1B1/3- ja/tai BCRP-toimintaa. Fostemsaviirin samanaikaisen käytön yhteydessä suositeltava TAF-annos on 10 mg (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus temsaviirin farmakokinetiikkaan

Temsaviiri on P-glykoproteiinin (P-gp) ja rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) substraatti, mutta ei orgaanisten anionien kuljettajaproteiini OATP1B1:n eikä OATP1B3:n substraatti. Sen biotransformaatiota kahdeksi verenkierrossa esiintyväksi metaboliitiksi eli BMS-646915- ja BMS-930644-metaboliiteiksi välittävät tunnistamattomat esteraasit (BMS-646915; 36,1 %) ja sytokromi P₄₅₀ 3A4- eli CYP3A4-entsyymi (BMS-930644; 21,2 %).

Kun fostemsaviiria annettiin samanaikaisesti rifampisiinin (voimakkaan CYP3A:n indusorin) kanssa, plasman temsaviiripitoisuuksien todettiin pienentyvän merkitsevästi. Plasman temsaviiripitoisuudet voivat myös pienentyä merkitsevästi, kun fostemsaviiria annetaan samanaikaisesti muiden voimakkaiden CYP3A:n indusorien kanssa, ja tämä voi johtaa virologisen vasteen menetykseen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Kobisistaatilla ja ritonaviirilla toteutettujen kliinisten lääkeaineinteraktiotutkimusten perusteella fostemsaviiria voidaan antaa samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4:n, BCRP:n ja/tai P-gp:n estäjien kanssa (esim. klaritromysiini, itrakonatsoli, posakonatsoli ja vorikonatsoli) ilman annosmuutoksia.

Temsaviirin vaikutus muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan

In vitro temsaviiri esti OATP1B1- ja OATP1B3-toimintaa (IC₅₀-arvo 32 µM OATP1B1-toiminnan ja 16 µM OATP1B3-toiminnan kohdalla). Lisäksi temsaviiri ja sen kaksi metaboliittia (BMS-646915 ja BMS-930644) estivät BCRP-toimintaa (IC₅₀ = 12 µM [temsaviiri], 35 µM [BMS-646915] ja 3,5–6,3 µM [BMS-930644]). Näiden tietojen perusteella temsaviirin voidaan olettaa vaikuttavan sellaisten lääkeaineiden farmakokinetiikkaan, jotka ovat OATP1B1/3:n tai BCRP:n substraatteja (esim. rosuvastatiini, atorvastatiini, simvastatiini, pitavastatiini ja fluvastatiini). Tästä syystä tiettyjen statiinien kohdalla suositellaan annoksen muuttamista ja/tai annoksen huolellista titrausta.

Yhteisvaikutustaulukko

Taulukossa 1 esitetään valikoituja lääkeaineinteraktioita. Suositukset perustuvat joko lääkeaineinteraktiotutkimuksiin tai ennustettuihin interaktioihin sekä kyseisen yhteisvaikutuksen odotettuun suuruusluokkaan ja vakavien haittatapahtumien tai tehon heikkenemisen mahdollisuuteen. (Lyhenteet: ↑ = suurenema; ↓ = pienenemä; ↔ = ei merkitsevää muutosta; AUC = pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala; C_max= suurin havaittu pitoisuus, Cτ = pitoisuus antovälin lopussa; * = perustana vertailu muissa tutkimuksissa havaittuihin historiallisiin farmakokinetiikan tietoihin).

Taulukko 1: Yhteisvaikutukset

¹ Mahdollinen yhteisvaikutusmekanismi / mahdolliset yhteisvaikutusmekanismit

QT-aikaa pidentävät lääkevalmisteet

Saatavilla ei ole tietoa farmakodynaamisen yhteisvaikutuksen mahdollisuudesta fostemsaviirin ja EKG:n QTc-aikaa pidentävien lääkevalmisteiden välillä. Terveillä henkilöillä toteutetussa tutkimuksessa hoitotason ylittävät fostemsaviiriannokset johtivat QTc-ajan pitenemiseen. Näiden tietojen perusteella fostemsaviirin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos samanaikaisesti käytetään lääkevalmistetta, jonka käyttöön tiedetään liittyvän kääntyvien kärkien takykardian riski (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus

Fostemsaviirin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta).

Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia, kun temsaviirialtistus on ollut ihmisen suositusannoksia vastaavaa luokkaa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Tiineillä rotilla fostemsaviiri ja/tai sen metaboliitit läpäisevät istukan ja jakautuvat kaikkiin sikiön kudoksiin.

Varmuuden vuoksi Rukobian käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

On suositeltavaa, etteivät HIV-tartunnan saaneet naiset imetä lapsiaan, jotta vältettäisiin HIV:n tarttuminen lapseen.

Ei tiedetä, erittyykö fostemsaviiri/temsaviiri ihmisillä äidinmaitoon. Imettäviä rottia koskevien toksikokineettisten tietojen perusteella fostemsaviiri/temsaviiri erittyy maitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Hedelmällisyys

Fostemsaviirin vaikutuksista ihmismiesten ja ihmisnaisten hedelmällisyyteen ei ole tietoja. Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa ei ole todettu viitteitä siitä, että fostemsaviiri vaikuttaisi urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen kliinisesti merkittäviä annoksia käytettäessä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Fostemsaviirilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaille on kerrottava, että fostemsaviirihoidon yhteydessä on esiintynyt päänsärkyä, huimausta ja uneliaisuutta (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaan kliininen tila ja fostemsaviirin haittavaikutusprofiili on pidettävä mielessä, kun arvioidaan potilaan ajokykyä ja kykyä käyttää koneita.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Vakavin haittavaikutus oli IRIS-oireyhtymä eli inflammatorinen immunorekonstituutio-oireyhtymä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Yleisimpiä hoidon aikana ilmeneviä haittavaikutuksia olivat ripuli (24 %), päänsärky (17 %), pahoinvointi (15 %), ihottuma (12 %), vatsakipu (12 %) ja oksentelu (11 %).

Haittavaikutustaulukko

Kliinisissä tutkimuksissa todetut haittavaikutukset luetellaan taulukossa 2 elinjärjestelmäluokittain ja esiintymistiheysluokittain. Esiintymistiheysluokat ovat hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Taulukko 2: Haittavaikutustaulukko

¹ Laskelma perustuu turvallisuustietoihin 570 tutkittavasta (n = 370 vaiheen III tutkimuksessa [BRIGHTE] viikolla 144 ja n = 200 vaiheen IIb tutkimuksessa, jonka keskikesto oli 174 viikkoa).

²Sisältää seuraavat: keskushermoston inflammatorinen immunorekonstituutioreaktio ja inflammatorinen immunorekonstituutio-oireyhtymä.

³Sisältää seuraavat: vatsavaivat, vatsakipu ja ylävatsakipu.

⁴Sisältää seuraavat: ALAT-arvon suureneminen, ASAT-arvon suureneminen, maksaentsyymiarvojen suureneminen ja transaminaasiarvojen suureneminen.

⁵Sisältää seuraavat: ihottuma, punoittava ihottuma, yleistynyt ihottuma, makulaarinen ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, papulaarinen ihottuma, kutiava ihottuma ja vesikkeli-ihottuma.

⁶Sisältää seuraavat: kutina ja yleistynyt kutina.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Muutokset kemiallisissa laboratorioarvoissa

Fostemsaviirihoidon jälkeen todettiin kreatiinikinaasipitoisuuden (CK) suurenemista, joka oli lähinnä lievää tai keskivaikeaa. Näihin muutoksiin liittyi harvoin tuki- ja liikuntaelimistön vaivoja, eikä niitä pidetä kliinisesti merkittävinä.

Seerumin kreatiniinipitoisuuden kliinisesti merkittävää suurenemista on esiintynyt lähinnä potilailla, joilla on tunnistettavia munuaistoiminnan heikkenemisen riskitekijöitä kuten anamneesissa munuaissairaus ja/tai samanaikaisesti käytössä lääkitys, jonka tiedetään suurentavan kreatiniinipitoisuuksia. Fostemsaviirin ja seerumin kreatiniinipitoisuuden suurenemisen välillä ei ole vahvistettu olevan syy-yhteyttä.

Kreatiniini-, kreatiinikinaasi- ja maksaentsyymipitoisuuksien oireeton suureneminen oli lähinnä astetta 1 tai 2, eikä se edellyttänyt hoidon tauottamista.

Fostemsaviirihoidon jälkeen on todettu suoraan määritetyn (konjugoituneen) bilirubiinipitoisuuden suurenemista. Kliinisesti merkittävät tapaukset olivat melko harvinaisia, ja niissä esiintyi sekoittavina tekijöinä samanaikaisia vakavia tapahtumia, joilla ei ollut yhteyttä tutkimuslääkityksen käyttöön (esim. sepsis, kolangiokarsinooma tai muut samanaikaisen virushepatiitin komplikaatiot). Muut raportoidut suoraan määritetyn bilirubiinipitoisuuden suurenemistapaukset (ilman kliinistä ikterusta) olivat tyypillisesti ohimeneviä, niihin ei liittynyt maksan transaminaasiarvojen suurenemista ja ne korjautuivat fostemsaviirihoidon jatkuessa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Fostemsaviirin yliannostukselle ei ole spesifistä vastalääkettä. Yliannostustapauksissa on suositeltavaa seurata potilaan vointia haittavaikutusten oireiden ja löydösten varalta ja antaa asianmukaista oireenmukaista hoitoa. Tarvittaessa on ryhdyttävä tavanomaisiin tukitoimiin, joihin kuuluvat vitaalitoimintojen seuranta ja potilaan kliinisen tilan tarkkailu. Temsaviiri sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, joten se ei todennäköisesti poistu merkittävässä määrin dialyysin yhteydessä.

Muuta hoitoa on annettava kliinisen tarpeen mukaan tai kansallisen myrkytystietokeskuksen mahdollisten ohjeiden mukaisesti.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, muut viruslääkkeet, ATC-koodi: J05AX29.

Vaikutusmekanismi

Fostemsaviiri on aihiolääke, jolla ei ole merkittävää antiviraalista vaikutusta. Se hydrolysoituu in vivo aktiiviseksi temsaviiriksi, kun siitä irtoaa fosfono-oksimetyyliryhmä (ks. kohta Farmakokinetiikka). Temsaviiri sitoutuu suoraan HIV-1-viruksen vaipan gp160-glykoproteiinin gp120-alayksikköön ja estää selektiivisesti viruksen ja solun CD4-reseptorin välistä vuorovaikutusta, mikä estää virusta pääsemästä isäntäsoluun ja infektoimasta sitä.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Antiviraalinen teho soluviljelmässä

Temsaviirilla oli vaihteleva vaikutus HIV-1-viruksen eri alatyyppeihin. Temsaviirin IC₅₀-arvot vaihtelivat alueella 0,01 – > 2000 nM alatyyppien A, B, B', C, D, F, G ja CRF01_AE kliinisten isolaattien kohdalla ääreisveren mononukleaarisoluissa. Temsaviiri ei ollut aktiivinen HIV-2-virusta vastaan. Koska S375H- polymorfismin (98 %) ja S375M/M426L/M434I- polymorfismien (100 %) esiintymistiheydet ovat suuret, temsaviiri ei ole aktiivinen O-ryhmän eikä N-ryhmän viruksia vastaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

PhenoSense Entry ‑testin 1337 kliinistä isolaattia kattavassa paneelissa IC₅₀-arvon keskiarvo oli 1,73 nM (vaihteluväli 0,018 – > 5000 nM). Testatut isolaatit edustivat seuraavia alatyyppejä: B (n = 881), C (n = 156), F1 (n = 48), A (n = 43), BF1 (n = 29), BF (n = 19), A1 (n = 17) ja CRF01_AE (n = 5). CRF01_AE-alatyypillä oli yhteys suurempiin IC₅₀-arvoihin (temsaviirin IC₅₀-arvo > 100 nM 5/5 isolaatissa). Olemassa olevan tiedon perusteella CRF01_AE alatyypillä katsotaan olevan luontainen resistenssi temsaviirille S375H ja M475I kohdissa olevan polymorfismin takia (ks. alempana).

Antiviraalinen vaikutus yhdistettynä muihin viruslääkkeisiin

Antagonistista vaikutusta ei havaittu, kun seuraavia valmisteita arvioitiin temsaviirin kanssa in vitro: abakaviiri, didanosiini, emtrisitabiini, lamivudiini, stavudiini, tenofoviiridisoproksiili, tsidovudiini, efavirentsi, nevirapiini, atatsanaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri, enfuvirtidi, maraviroki, ibalitsumabi, delavirdiini, rilpiviriini, darunaviiri, dolutegraviiri tai raltegraviiri. Viruslääkkeillä, joilla ei ole itsenäistä tehoa HI-virukseen (entekaviiri, ribaviriini), ei myöskään ole ilmeistä vaikutusta temsaviirin tehoon.

Resistenssi in vitro

LAI-, NL_4-3- ja Bal-laboratoriokantojen peräkkäiset siirrostukset suurenevissa temsaviirin (TMR) pitoisuuksissa 14–49 päivän ajan johtivat gp120-substituutioihin kohdissa L116, A204, M426, M434 ja M475. Rekombinanteista LAI-viruksista, joissa oli TMR-hoidon aikana valikoituneita substituutioita, tehtiin fenotyyppiarviointeja. Lisäksi arvioitiin kliinisissä fostemsaviiritutkimuksissa ennen hoitoa otetuista näytteistä todettujen, S375-kohdan substituution omaavien virusten fenotyyppejä. Kliinisesti merkittävinä pidettyjen virusten fenotyypit esitetään seuraavassa taulukossa (taulukko 3).

Taulukko 3: Kliinisesti merkittäviä gp120-substituutioita sisältävien rekombinanttien LAI-virusten fenotyypit

Huom. L116- ja A204-kohtien substituutioiden fenotyypit on jätetty pois taulukosta, sillä niitä ei pidetä kliinisesti merkittävinä.

Temsaviirin teho laboratoriossa johdettuja, CD4-riippumattomia viruksia vastaan säilyi.

Ristiresistenssi

Ristiresistenssistä muiden retroviruslääkeryhmien edustavien lääkeaineiden kanssa ei ollut näyttöä. Temsaviiri säilytti tehonsa myös villityypin viruksiin, jotka olivat resistenttejä raltegraviirille (integraasin säikeen siirron estäjä); rilpiviriinille ja efavirentsille (NNRTI‑lääkkeitä); abakaviirille, lamivudiinille, tenofoviirille ja tsidovudiinille (NRTI-lääkkeitä); ja atatsanaviirille ja darunaviirille (proteaasinestäjiä).

Lisäksi abakaviiri, tenofoviiri, efavirentsi, rilpiviriini, atatsanaviiri, darunaviiri ja raltegraviiri säilyttivät tehonsa sellaisia kohdennettuja mutaatioita (S375M‑ tai M426L‑ tai sekä M426L‑ että M475I‑substituutio) sisältäviä viruksia vastaan, joiden temsaviiriherkkyys oli heikentynyt.

Temsaviirin ja maravirokin tai enfuvirtidin välillä ei havaittu ristiresistenssiä. Temsaviiri oli aktiivinen enfuvirtidiresistenttejä viruksia kohtaan. Joillakin CCR5‑hakuisilla, maravirokiresistenteillä viruksilla todettiin heikentynyttä temsaviiriherkkyyttä; maravirokiresistenssin ja heikentyneen temsaviiriherkkyyden välillä ei kuitenkaan ollut absoluuttista korrelaatiota. Maraviroki ja enfuvirtidi säilyttivät tehonsa sellaisia vaiheen IIa tutkimuksen (206267) potilasnäytteistä kloonattuja viruksen vaippoja vastaan, joiden temsaviiriherkkyys oli heikentynyt ja joissa oli S375H‑ tai M426L‑substituutio tai sekä M426L‑ että M475I‑substituutio.

Temsaviiri oli aktiivinen useita ibalitsumabiresistenttejä viruksia kohtaan. Ibalitsumabi säilytti tehonsa sellaisia kohdennettuja mutaatioita (S375M‑ tai M426L‑substituutio tai sekä M426L‑ että M475I‑substituutio) sisältäviä viruksia vastaan, joiden temsaviiriherkkyys oli heikentynyt. HIV‑1‑viruksen gp120‑proteiinin E202 todettiin BRIGHTE-tutkimuksessa harvinaiseksi hoidon aikana ilmenneeksi substituutioksi, joka voi heikentää temsaviiriherkkyyttä ja vaipan proteiinisekvenssistä riippuen myös ibalitsumabiherkkyyttä.

Virologinen vaste päivänä 8 genotyypin ja fenotyypin mukaan BRIGHTE-tutkimuksessa

gp120-alueen resistenssiin assosioituvien polymorfismien (RAP) vaikutusta toiminnallisen fostemsaviirimonoterapian tuottamaan vasteeseen päivänä 8 arvioitiin vaiheen III tutkimuksessa (BRIGHTE [205888]), johon osallistuneet aikuiset tutkittavat olivat saaneet runsaasti aiempia hoitoja. gp120-alueen RAP-polymorfismien esiintymisellä keskeisissä kohdissa S375, M426, M434 tai M475 oli yhteys pienempään HIV-1-RNA-määrien kokonaisvähenemiseen ja siihen, että pienempi joukko tutkittavia saavutti > 0,5 log₁₀ vähenemän HIV-1-RNA:n kopiomäärissä, verrattuna tutkittaviin, joilla ei ollut muutoksia näissä kohdissa (taulukko 4).

Tutkittavilta seulonta-ajankohtana eristetyissä isolaateissa temsaviiriherkkyyden kerrannaismuutos vaihteli suuresti alueella 0,06–6 651. Seulonta-ajankohdan fostemsaviirifenotyypin vaikutusta kopiomäärän > 0,5 log₁₀ vähenemävasteeseen päivänä 8 arvioitiin ITT-E-populaatiossa (taulukko 5). Vaikka kliininen vaste vaikuttaa olevan tendenssinomaisesti huonompi, kun TMR:n IC₅₀-arvo on suurempi, tämä lähtötasomuuttuja ei ennusta luotettavasti tehotuloksia aiotun käyttäjäpopulaation joukossa.

Taulukko 4: Virologinen vastekategoria päivänä 8 (satunnaistettu kohortti) ja gp120-alueen resistenssiin assosioituvat polymorfismit (RAP) lähtötilanteessa – ITT-E-populaatio

Taulukko 5: Virologinen vastekategoria päivänä 8 (satunnaistettu kohortti) lähtötilanteen fenotyypistä riippuen – ITT-E-populaatio

Antiviraalinen vaikutus AE-alatyypin viruksiin

M-ryhmän HIV-1-virusten joukossa temsaviirilla oli huomattavasti heikentynyt antiviraalinen vaikutus AE-alatyypin isolaatteihin. Ei ole suositeltavaa käyttää Rukobia-valmistetta HIV-1-viruksen M-ryhmän CRF01_AE-alatyypin kantojen aiheuttamien infektioiden hoitoon. AE-alatyypin virusten genotyypityksessä todettiin gp120-alueen aminohappokohdissa S375H ja M475I polymorfismeja, joilla on ollut yhteys huonontuneeseen herkkyyteen fostemsaviirille. AE-alatyyppi on vallitseva alatyyppi Kaakkois-Aasiassa, mutta sitä ei esiinny yleisesti muualla.

Satunnaistetussa kohortissa kahdella tutkittavalla oli seulontavaiheessa AE-alatyypin virus. Toinen tutkittavista (EC₅₀-arvon kerrannaismuutos > 4 747-kertainen ja gp120-substituutiot kohdissa S375H ja M475I lähtötilanteessa) ei saavuttanut vastetta fostemsaviirihoitoon päivänä 8. Toinen tutkittava (EC₅₀-arvon kerrannaismuutos 298-kertainen ja gp120-substituutio kohdassa S375N lähtötilanteessa) sai lumelääkettä toiminnallisen monoterapian aikana. Molempien tutkittavien HIV-RNA-määrä oli < 40 kopiota/ml viikolla 96 heidän saadessaan fostemsaviiria ja optimoitua taustahoitoa, johon sisältyi dolutegraviiri.

Resistenssin kehittyminen in vivo

Niiden tutkittavien prosenttiosuus, joiden hoito epäonnistui virologisesti viikon 96 analyysiin mennessä, oli satunnaistetussa kohortissa 25 % (69/272) (taulukko 6). Yhteensä 50 %:ssa (26/52) viruksista, joita kerättiin satunnaistettujen kohorttien arviointikelpoisilta tutkittavilta hoidon epäonnistuttua virologisesti, oli hoidon aikana ilmenneitä genotyyppisiä gp120-substituutioita neljässä keskeisessä kohdassa (S375, M426, M434, and M475).

Temsaviirin EC₅₀-arvon kerrannaismuutoksen mediaani satunnaistetuilta, arviointikelpoisilta tutkittavilta hoidon epäonnistumishetkellä eristetyissä isolaateissa, joissa oli hoidon aikana ilmenneitä gp120-substituutioita kohdissa 375, 426, 434 tai 475 (n = 26), oli 1 755-kertainen; isolaateissa, joissa ei ollut näissä kohdissa hoidon aikana ilmenneitä gp120-substituutioita, se oli 3-kertainen (n = 26).

Satunnaistetussa kohortissa oli 25 arviointikelpoista tutkittavaa, joilla hoito epäonnistui virologisesti ja joille kehittyi hoidon aikana substituutioita S375N ja M426L ja (harvemmin) S375H/M, M434I ja M475I. Heistä 88 %:lla (22/25) temsaviirin IC₅₀ -arvon FCR oli > 3-kertainen (FCR-arvo kuvaa temsaviirin IC₅₀-arvon kerrannaismuutosta [FC] hoidon aikana verrattuna lähtötilanteeseen).

Yhteensä 21:stä 69:stä virusisolaatista (30 %) satunnaistetun kohortin potilailta, joiden hoito epäonnistui virologisesti, todettiin genotyyppistä tai fenotyyppistä resistenssiä vähintään yhdelle seulontavaiheen optimoidun taustahoidon lääkkeelle. 48 %:lla (31/64) potilaista, joiden hoito epäonnistui virologisesti ja joista oli saatavilla lähtötilanteen jälkeisiä tietoja, virusisolaatteihin oli kehittynyt resistenssi vähintään yhdelle optimoidun taustahoidon lääkkeelle.

Ei-satunnaistetussa kohortissa hoidon todettiin epäonnistuneen virologisesti 51 %:lla potilaista (50/99) viikkoon 96 mennessä (taulukko 6). Niiden virusten osuus, joissa oli seulonta-ajankohtana gp120-alueen resistenssiin assosioituvia substituutioita, oli samaa luokkaa satunnaistetussa ja ei-satunnaistetussa kohortissa. Niiden virusisolaattien osuus, joissa hoidon epäonnistumisajankohtana todettiin hoidon aikana kehittyneitä gp120-alueen resistenssiin assosioituvia substituutioita, oli kuitenkin suurempi ei-satunnaistetussa kohortissa (75 % vs. 50 %). Arviointikelpoisilta ei-satunnaistetuilta tutkittavilta kerätyissä isolaateissa, joissa oli hoidon aikana kehittyneitä substituutioita kohdissa 375, 426, 434 tai 475 (n = 33), temsaviirin EC₅₀-arvon kerrannaismuutoksen mediaani hoidon epäonnistumishetkellä oli 4 216-kertainen; isolaateissa, joissa ei ollut substituutioita näissä kohdissa, se oli 402-kertainen (n = 11).

Ei-satunnaistetussa kohortissa oli 32 arviointikelpoista tutkittavaa, joiden hoito epäonnistui virologisesti ja joille kehittyi hoidon aikana substituutioita S375N ja M426L ja (harvemmin) S375H/M, M434I ja M475I. Heistä 91 %:lla (29/32) temsaviirin IC₅₀-arvon FCR oli > 3-kertainen.

Ei-satunnaistetussa kohortissa yhteensä 45:ssä 50 viruksesta (90 %) potilailta, joiden hoito epäonnistui virologisesti, todettiin genotyyppistä tai fenotyyppistä resistenssiä vähintään yhdelle optimoidun taustahoidon lääkkeelle seulontavaiheessa. 55 %:lla (27/49) potilaista, joiden hoito epäonnistui virologisesti ja joista oli saatavilla lähtötilanteen jälkeisiä tietoja, virusisolaatteihin oli kehittynyt resistenssi vähintään yhdelle optimoidun taustahoidon lääkkeelle.

Taulukko 6: Hoidon virologiset epäonnistumiset BRIGHTE-tutkimuksessa

Vaipan RAP = vaipan resistenssiin assosioituva polymorfismi; vaipan RAS = vaipan resistenssiin assosioituva substituutio.

a. Substituutiot kohdissa S375, M426, M434, M475.

b. Substituutiot S375H, S375M, S375N, M426L, M434I, M475I.

c. Temsaviirin IC₅₀-arvon FCR-arvo > 3 poikkeaa PhenoSense Entry ‑testissä yleensä havaittavasta vaihtelusta.

Vaikutukset sydänsähkökäyrään

QT-aikaa koskeneessa perusteellisessa satunnaistetussa, lume- ja aktiivikontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa, vaihtovuoroisessa tutkimuksessa 60 tervettä tutkittavaa sai suun kautta lumelääkettä, 1 200 mg fostemsaviiria kerran vuorokaudessa, 2 400 mg fostemsaviiria kahdesti vuorokaudessa tai 400 mg moksifloksasiinia (aktiivinen vertailuvalmiste) satunnaisessa järjestyksessä. Fostemsaviirin anto 1 200 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi QTc-aikaan, sillä Friderician menetelmällä korjatun QTc-ajan (QTcF) suurin lumehoidon suhteen korjattu, aikatietojen suhteen korjattu (2-tahoisen 90 %:n luottamusvälin yläraja) keskimuutos lähtötilanteesta oli 4,3 (6,3) millisekuntia (pienempi kuin kliinisesti merkittävän muutoksen kynnysarvo, 10 millisekuntia). Fostemsaviirin anto 2 400 mg:n annoksina kahdesti vuorokaudessa 7 päivän ajan oli kuitenkin yhteydessä QTc-ajan kliinisesti merkittävään pitenemiseen, sillä QTcF-ajan suurin lumehoidon suhteen korjattu, aikatietojen suhteen korjattu (2-tahoisen 90 %:n luottamusvälin yläraja) keskimuutos lähtötilanteesta oli 11,2 (13,3) millisekuntia. Fostemsaviirin anto vakaassa tilassa 600 mg:n annoksina kahdesti vuorokaudessa johti temsaviirin C_max-keskiarvoon, joka oli noin 4,2-kertaisesti pienempi kuin temsaviiripitoisuus, jonka ennakoitiin pidentävän QTcF-aikaa 10 millisekunnilla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kliininen teho

Tiedot fostemsaviirin tehosta HIV-positiivisilla, runsaasti aiempia hoitoja saaneilla aikuisilla tutkittavilla perustuvat tietoihin vaiheen III osittain satunnaistetusta, kansainvälisestä, kaksoissokkoutetusta, lumekontrolloidusta BRIGHTE-tutkimuksesta (205888). BRIGHTE-tutkimukseen osallistuneet 371 HIV-1-positiivista tutkittavaa olivat saaneet runsaasti aiempia hoitoja, ja heillä oli resistenssiä useille lääkeryhmille. Lähtötilanteessa kaikkien tutkittavien viruskuorman oli oltava vähintään 400 kopiota/ml ja retroviruslääkkeiden lääkeryhmiä sai olla jäljellä ≤ 2 ryhmää resistenssin, siedettävyysongelmien, vasta-aiheiden tai muiden turvallisuusseikkojen vuoksi.

Satunnaistetun kohortin tutkittavilla oli seulontavaiheessa käytössään yksi tai enintään kaksi täysin vaikuttavaa ja saatavilla olevaa retroviruslääkettä, joita voitiin käyttää yhdessä tehokkaana taustahoitona. 272 tutkittavaa sai joko sokkoutettua fostemsaviirihoitoa (600 mg kahdesti vuorokaudessa, n = 203) tai lumehoitoa (n = 69) yhdessä ajankohtaisen epäonnistuneen hoitonsa kanssa 8 päivän toiminnallisen monoterapian ajan. Päivän 8 jälkeen satunnaistetut tutkittavat saivat avointa fostemsaviirihoitoa, 600 mg kahdesti vuorokaudessa, sekä optimoitua taustahoitoa. Satunnaistettu kohortti tuottaa primaarista näyttöä fostemsaviirin tehosta.

Ei-satunnaistetussa kohortissa 99 tutkittavaa, joille ei ollut seulontavaiheessa saatavilla yhtäkään täysin vaikuttavaa, myyntiluvallista retroviruslääkettä, sai avointa fostemsaviirihoitoa (600 mg kahdesti vuorokaudessa) sekä optimoitua taustahoitoa päivästä 1 alkaen. Tutkimusvaiheessa olevien lääkkeiden käyttö optimoidun taustahoidon osana oli sallittua.

Taulukko 7: Demografisten tietojen ja lähtötasotietojen yhteenveto BRIGHTE-tutkimuksen ITT-E-populaatiossa

a. Lumeryhmään satunnaistetut tutkittavat saivat avoimen vaiheen aikana fostemsaviiria, 600 mg x 2.

b. Ikä on imputoitu, jos tarkka syntymäaika ei ole saatavilla.

c. AIDS-anamneesi = Kyllä, jos tutkittavan CD4+-solumäärän nadiiri on < 200 solua/mm³ tai jos tautianamneesia koskevan potilaslomakkeen kohdan ”Onko tutkittavalla AIDS?” vastaus on Kyllä.

d. N = 15 (15 %) sai ibalitsumabia, joka oli BRIGHTE-tutkimuksen alussa tutkimusvaiheessa

Ensisijaisen päätetapahtuman analyysi, jonka perustana oli HIV-1-RNA-määrien korjattu keskipienenemä päivästä 1 päivään 8 satunnaistetussa kohortissa, osoitti fostemsaviirin olevan tehokkaampi kuin lumelääke (pienenemä 0,79 log₁₀ fostemsaviiriryhmässä vs. 0,17 log₁₀ lumeryhmässä; p < 0,0001, lähtöryhmien mukainen altistunut populaatio [Intent To Treat-Exposed, ITT-E]) (taulukko 8).

Taulukko 8: Plasman HIV-1-RNA-määrän log₁₀-luvun (kopiota/ml) muutos päivästä 1 päivään 8 (satunnaistettu kohortti) BRIGHTE-tutkimuksessa – ITT-E-populaatio

a. Keskiarvo korjattu päivän 1 HIV-1-RNA-määrän log₁₀-arvon mukaan.

b. Ero: fostemsaviiri ‑ lume.

c. Viruskuorman keskimuutos lähtötilanteesta (fostemsaviiri = lume). Huom. Varianssin homogeenisuutta mittaavan Levenen testin tuottama p-arvo 0,2082.

d. Analyysistä jätettiin pois kaksi tutkittavaa, joilta puuttui tieto päivän 1 HIV-1-RNA-määristä. Molemmat kuuluivat fostemsaviiriryhmään.

Päivänä 8 viruskuorma oli pienentynyt lähtötilanteesta > 0,5 log₁₀ kopiota/ml 65 %:lla fostemsaviiriryhmän tutkittavista (131/203) ja > 1 log₁₀ kopiota/ml 46 %:lla fostemsaviiriryhmän tutkittavista (93/203), kun taas lumeryhmässä vastaavat osuudet olivat 19 % (13/69) ja 10 % (7/69).

Alaryhmäanalyysissä fostemsaviirihoitoa saaneilla satunnaistetuilla tutkittavilla, joiden lähtötilanteen HIV‑1-RNA-määrä oli > 1 000 kopiota/ml, viruskuorman pienenemän mediaani oli 1,02 log₁₀ kopiota/ml päivänä 8; sokkoutettua lumehoitoa saaneilla vastaava arvo oli 0,00 log₁₀ kopiota/ml.

HIV-1-RNA-määrän (log₁₀ kopiota/ml) mediaanimuutos toiminnallisen FTR-monoterapian päivästä 1 päivään 8 oli samaa luokkaa tutkittavilla, joiden virus oli B-alatyyppiä, ja tutkittavilla, joiden viruksen alatyyppi oli muu kuin B (F1, BF1 tai C). Päivänä 8 havaitun vasteen mediaani oli pienempi alatyypeissä A1 (n = 2) ja AE (n = 1), mutta otoskoko oli suppea (taulukko 9).

Taulukko 9: HIV-1-RNA-määrän (log₁₀ kopiota/ml) muutos päivästä 1 päivään 8 lähtötilanteen HIV-alatyypin mukaan

ITT-E-populaation Snapshot-analyysiin perustuvat virologiset tulokset viikoilla 24, 48 ja 96 esitetään taulukossa 10 (satunnaistettu kohortti) ja taulukossa 11 (ei-satunnaistettu kohortti).

Taulukko 10: Virologiset tulokset (HIV-1-RNA < 40 kopiota/ml) viikoilla 24, 48 ja 96 fostemsaviiria (600 mg x 2) ja optimoitua taustahoitoa saaneilla (satunnaistettu kohortti) BRIGHTE-tutkimuksessa (ITT-E-populaatio, Snapshot-algoritmi)

N = satunnaistetun kohortin tutkittavien määrä.

DRV = darunaviiri, DTG = dolutegraviiri

* Mukana tutkittavat, jotka eivät lainkaan aloittaneet optimoitua taustahoitoa, jotka määrättiin virheellisesti satunnaistettuun kohorttiin tai joilla oli seulonta-ajankohtana yksi tai useita vaikuttavia retroviruslääkkeitä saatavilla mutta jotka eivät käyttäneet näitä alkuvaiheen optimoidun taustahoitonsa osana.

Satunnaistetussa kohortissa viruskuorman < 200 HIV-1-RNA-kopiota/ml saavutti 68 % tutkittavista viikolla 24, 69 % tutkittavista viikolla 48 ja 64 % tutkittavista viikolla 96. Näinä ajankohtina niiden tutkittavien osuus, joiden viruskuorma oli < 400 HIV-1-RNA-kopiota/ml, oli vastaavasti 75 %, 70 % ja 64 % (ITT-E, Snapshot-algoritmi). CD4+-T-soluarvon keskimuutos lähtötilanteesta suureni edelleen ajan mittaan (90 solua/mm³ viikolla 24, 139 solua/mm³ viikolla 48 ja 205 solua/mm³ viikolla 96). Satunnaistetun kohortin osa-analyysin perusteella tutkittavilla, joiden lähtötilanteen CD4+-T-solumäärät olivat pienimmät (< 20 solua/mm³), CD4+-solumäärä suureni ajan mittaan samankaltaisesti kuin tutkittavilla, joilla lähtötilanteen CD4+-T-solumäärät olivat suuremmat (> 50, > 100, > 200 solua/mm³).

Taulukko 11: Virologiset tulokset (HIV-1-RNA-määrä < 40 kopiota/ml) viikoilla 24, 48 ja 96 fostemsaviiria (600 mg x 2) ja optimoitua taustahoitoa saaneilla (ei-satunnaistettu kohortti) BRIGHTE-tutkimuksessa (ITT-E-populaatio, Snapshot-algoritmi)

Ei-satunnaistetussa kohortissa (tutkittavat, joilla ei yhtäkään täysin vaikuttavaa ja myyntiluvallista retroviruslääkettä saatavilla seulonta-ajankohtana), HIV-1-RNA-määrän < 200 kopiota/ml saavuttaneiden tutkittavien osuus oli 42 % viikolla 24, 43 % viikolla 48 ja 39 % viikolla 96; HIV-1-RNA-määrän < 400 kopiota/ml saavuttaneiden tutkittavien osuus taas oli 44 % viikolla 24, 44 % viikolla 48 ja 40 % viikolla 96 (ITT-E, Snapshot-algoritmi). CD4+-solumäärien keskimuutokset lähtötilanteesta suurenivat ajan mittaan ja olivat 41 solua/mm³ viikolla 24, 64 solua/mm³ viikolla 48 ja 119 solua/mm³ viikolla 96.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Rukobia-valmisteen käytöstä HIV-infektion hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Fostemsaviirin annon jälkeen temsaviirin farmakokinetiikka on samankaltainen sekä terveillä henkilöillä että HIV-1-positiivisilla tutkittavilla. HIV-1-positiivisilla tutkittavilla tutkittavien välinen vaihtelu (%CV) oli plasman temsaviirin C_max- ja AUC-arvojen kohdalla 20,5–63 % ja Cτ-arvon kohdalla 20–165 %. Tiettyihin vaiheen I tutkimuksiin perustuvassa populaatiofarmakokinetiikan analyysissä tehtyjen estimaattien mukaan peroraalisen puhdistuman ja peroraalisen keskeisen jakautumistilavuuden vaihtelu tutkittavien välillä oli terveillä tutkittavilla 43 % ja HIV-1-positiivisilla potilailla 48 %.

Imeytyminen

Fostemsaviiri on aihiolääke, joka metaboloituu alkalisen fosfataasin vaikutuksesta temsaviiriksi ohutsuolen luminaalisella pinnalla, eikä sitä yleensä ole havaittavissa plasmasta peroraalisen annon jälkeen. Vaikuttava osa, temsaviiri, imeytyy nopeasti; mediaaniaika maksimipitoisuuksien saavuttamiseen plasmassa (T_max) on 2 tuntia annoksen jälkeen (paastotilassa). Temsaviiri imeytyy koko ohutsuolen, umpisuolen ja proksimaalisen nousevan koolonin alueelta.

Taulukossa 12 esitetään farmakokinetiikan parametrit toistuvien peroraalisten fostemsaviiriannosten (600 mg x 2) jälkeen HIV-1-positiivisilla aikuisilla tutkittavilla.

Taulukko 12: Temsaviirin farmakokinetiikan parametrit, kun fostemsaviiria (600 mg x 2) annetaan toistuvina annoksina suun kautta

a. Perustuu populaatiofarmakokinetiikan analyyseihin, joissa valmiste otettiin ruoan kanssa tai ilman yhdessä muiden retroviruslääkkeiden kanssa.

CV = variaatiokerroin.

Temsaviirin absoluuttinen biologinen hyötyosuus oli 26,9 %, kun potilaille annettiin suun kautta 600 mg:n kerta-annos fostemsaviiria.

Ruoan vaikutus

Temsaviirin biologinen hyötyosuus (AUC) ei muuttunut tavanomaisen aterian yhteydessä (noin 423 kcal, 36 % rasvaa), mutta se suureni 81 % runsasrasvaisen aterian yhteydessä (noin 985 kcal, 60 % rasvaa). Tätä ei pidetä kliinisesti merkittävänä. Ruoka ei vaikuttanut temsaviirin C_max-arvoihin plasmassa. Ruoan kalori- ja rasvamäärällä ei ollut vaikutusta asiaan.

Jakautuminen

In vivo ‑tietojen perusteella temsaviiri sitoutuu noin 88-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin. Ihmisen seerumialbumiini on tärkein proteiineihin sitoutumiseen osallistuva proteiini ihmisen plasmassa. Laskimoon annetun temsaviirin vakaan tilan jakautumistilavuus (V_ss) on arviolta 29,5 l. Veren ja plasman radiohiilen kokonais-C_max-arvojen suhde oli noin 0,74, mikä viittaa siihen, että temsaviirin ja sen metaboliittien sitoutuminen veren punasoluihin on minimaalista. Vapaan temsaviirin osuus plasmassa oli terveillä tutkittavilla noin 12–18 %, vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla 23 %, vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla 19 % ja HIV-1-positiivisilla henkilöllä 12 %.

Biotransformaatio

In vivo temsaviiri metaboloituu lähinnä esteraasihydrolyysin kautta (36,1 % annetusta annoksesta) ja toissijaisesti CYP3A4-välitteisten oksidaatioreittien kautta (21,2 % annetusta annoksesta). Muiden ei-CYP3A4-välitteisesti muodostuvien metaboliittien osuus on 7,2 % annetusta annoksesta. Glukuronidaatio on vähäinen metaboliareitti (< 1 % annetusta annoksesta).

Temsaviiri metaboloituu laajalti, mikä selittää, että vain 3 % annetusta annoksesta erittyy ihmisen virtsaan ja ulosteeseen. Temsaviiri biotransformoituu kahdeksi merkittäväksi kiertäväksi inaktiiviseksi metaboliitiksi, jotka ovat BMS-646915 (muodostuu hydrolyysin kautta) ja BMS-930644 (muodostuu N-dealkylaation kautta).

Yhteisvaikutukset

In vitro ‑tietojen ja kliinisten lääkeyhteisvaikutustietojen perusteella merkittäviä yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa, kun fostemsaviiria annetaan sellaisten aineiden kanssa, jotka ovat seuraavien substraatteja: CYP-entsyymit, uridiinidifosfaattiglukuronyylitransferaasit (UGT), P-gp, monilääkeresistenssiproteiini 2 (MRP2), sappihappojen ulosvirtauspumppu (BSEP), natriumin ja taurokolaatin yhteiskuljettajapolypeptidi (NTCP), OAT1, OAT3, orgaanisten kationien kuljettajaproteiini 1 (OCT1) ja OCT2. In vitro ‑tietojen perusteella temsaviiri ja sen kaksi metaboliittia (BMS-646915 ja BMS-930644) estivät MATE1/2K-proteiinien toimintaa (MATE = multidrug and toxin extrusion protein). Tällä yhteisvaikutuksella ei todennäköisesti ole kliinistä merkitystä.

Eliminaatio

Temsaviirin terminaalinen puoliintumisaika on noin 11 tuntia. Laskimoon annettaessa temsaviirin puhdistuma plasmasta oli 17,9 l/h, ja peroraalisen annon jälkeen näennäinen puhdistuma (CL/F) oli 66,4 l/h. Kun ihmiselle annettiin massatasapainotutkimuksessa suun kautta kerta-annoksena 300 mg ¹⁴C-leimattua fostemsaviiria, 51 % radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan ja 33 % ulosteeseen. Tässä tutkimuksessa toteutetun rajallisen sapen keruun perusteella (3–8 tuntia annoksesta) 5 % radioaktiivisesta annoksesta erittyi sappeen. Tämä viittaa siihen, että osa valmisteen erittymisestä ulosteeseen tapahtuu sappeen erittymisen kautta.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Kun depotmuotoisia fostemsaviiritabletteja annettiin kerran tai toistuvasti, plasman temsaviirialtistus (C_max ja AUC) vaikutti suurenevan suhteessa annokseen tai hieman enemmän kuin suhteessa annokseen HIV-1-positiivisilla tutkittavilla.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

Temsaviirin farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu alle 18-vuotiailla lapsilla ja nuorilla.

Iäkkäät

HIV-1-positiivisten aikuispotilaiden tietoihin perustuva temsaviirin populaatiofarmakokinetiikan analyysi osoitti, ettei iällä ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta temsaviirialtistukseen.

Temsaviirin farmakokinetiikasta 65 vuotta täyttäneillä tutkittavilla on niukasti tietoa. Iäkkäät potilaat saattavat olla herkempiä lääkkeen aiheuttamalle QT-ajan pitenemiselle (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta temsaviirialtistukseen 600 mg:n fostemsaviirikerta-annoksen jälkeen arvioitiin avoimessa tutkimuksessa 30 aikuisella tutkittavalla, joilla oli normaali munuaistoiminta, lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta ja käytössä hemodialyysihoito (n = 6 kussakin ryhmässä). Kun tiedot ryhmiteltiin kreatiniinipuhdistuman (CLcr) perusteella (lievä munuaisten vajaatoiminta, CLcr 60–89 ml/min; keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, CLcr 30 – < 60 ml/min; vaikea tai loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta ja käytössä hemodialyysihoito, CLcr < 30 ml/min), munuaisten vajaatoiminta ei vaikuttanut kliinisesti oleellisesti temsaviirin (kokonaistemsaviirin eikä sitoutumattoman temsaviirin) farmakokinetiikan altistusparametreihin (C_max- ja AUC-arvoihin). Vaikean munuaisten vajaatoiminnan ryhmässä TMR-pitoisuuksien keskiarvo oli noin 58 % suurempi kuin ryhmässä, jonka tutkittavien munuaistoiminta oli normaali. Regressiomallilla ennustetut keskisuurenemat plasman TMR-pitoisuuksien (sitoutumaton osuus) C_max- ja AUC-arvoissa olivat ≤ 15 % ja AUC-arvon kohdalla ≤ 30 % ryhmissä, joiden tutkittavilla oli lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta. C_max (sitoutuneen ja sitoutumattoman lääkkeen osalta) oli pienempi kuin temsaviirin altistusvasteen perusteella laskettu C_max-kynnysarvo eli noin 4,2-kertainen suurenema (7 500 ng/ml). Temsaviiri ei poistunut tehokkaasti hemodialyysin aikana, ja noin 12,3 % annetusta annoksesta poistui 4 tunnin pituisen hemodialyysikerran aikana. Kun hemodialyysi aloitettiin 4 tunnin kuluttua temsaviirin annosta, temsaviirin kokonais-C_max-arvo plasmassa suureni keskimäärin 46 % ja AUC-arvo pieneni keskimäärin 11 % verrattuna lääkkeen farmakokinetiikkaan ilman hemodialyysia.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoiminnan vaikutusta temsaviirialtistukseen 600 mg:n fostemsaviirikerta-annoksen jälkeen arvioitiin avoimessa tutkimuksessa 30 aikuisella tutkittavalla, joilla oli normaali maksan toiminta (n = 12), lievä maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka A, n = 6), keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka B, n = 6) tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C, n = 6). Lievää, keskivaikeaa tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla altistus (sitoutumattomalle temsaviirille ja kokonaistemsaviirille) suureni C_max- ja AUC-arvojen perusteella 1,2–2,2-kertaisesti. Kuitenkin 2-tahoisen 90 % luottamusvälin ylärajat maksan vajaatoiminnan vaikutukselle plasman kokonaistemsaviirin ja sitoutumattoman temsaviirin C_max-arvoihin alittavat temsaviirin altistus-vastesuhteen perusteella lasketun C_max-kynnysarvon eli noin 4,2-kertaisen suureneman (7 500 ng/ml) (ks. kohta Farmakodynamiikka, Vaikutukset sydänsähkökäyrään).

Sukupuoli

Populaatiofarmakokinetiikan analyysit viittasivat siihen, että sukupuolella ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta temsaviirialtistukseen. Analyysiin otettiin tietoja 764 tutkittavasta, joista 216 (28 %) oli naisia.

Etninen tausta

Populaatiofarmakokinetiikan analyysit viittasivat siihen, että etnisellä taustalla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta temsaviirialtistukseen.

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus

Fostemsaviiri ja temsaviiri eivät olleet mutageenisia eivätkä klastogeenisia in vitro ‑testeissä, joissa käytettiin bakteereita ja viljeltyjä nisäkässoluja, eikä rotan mikrotumatestissä in vivo. Fostemsaviiri ei ollut karsinogeeninen pitkäaikaistutkimuksissa, joissa valmistetta annettiin letkulla suun kautta hiirille 26 viikon ajan ja rotille 100 viikon ajan.

Lisääntymistoksisuus

TMR-altistus, joka oli jopa 125-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen ihmisen suositusannoksilla, ei vaikuttanut urosrottien hedelmällisyyteen, vaikka siihen liittyi kives- ja lisäkivestoksisuutta. Altistukset, jotka olivat enintään 186-kertaisia verrattuna ihmisen altistukseen ihmisen suositusannoksilla, eivät myöskään huonontaneet naaraiden hedelmällisyyttä eivätkä vaikuttaneet haitallisesti tiineyden alkuvaiheeseen. Alkion/sikiön todettiin altistuvan valmisteelle erillisessä jakautumistutkimuksessa, jossa tiineille rotille annettiin ¹⁴C-FTR-valmistetta suun kautta. Tällä lajilla ei kuitenkaan todettu alkion/sikiön kehitykseen kohdistuvia vaikutuksia, kun altistus oli enintään 200-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen ihmisen suositusannoksilla. Altistukset, jotka olivat enintään 30-kertaisia verrattuna ihmisen altistukseen ihmisen suositusannoksilla, eivät myöskään vaikuttaneet kaniinien alkioiden/sikiöiden kehitykseen. Rotalla enintään 50-kertainen altistus verrattuna ihmisen altistukseen ihmisen suositusannoksilla ei vaikuttanut poikasten prenataaliseen eikä postnataaliseen kehitykseen kuten puberteetin saavuttamiseen ja oppimismuistiin. Kun emon altistus oli enintään 130-kertainen verrattuna ihmisen AUC-arvoon ihmisen suositusannoksilla, poikasten elinkelpoisuus syntymän jälkeen huononi. Tämä johtui todennäköisesti suurentuneesta TMR-altistuksesta maidon kautta. TMR erittyy imettävien rottien maitoon, ja sitä esiintyy valmisteelle maidon kautta altistuneiden rotanpoikasten veressä.

Toistuvaisannosten toksisuus

Fostemsaviiria on tutkittu toistuvaisannoksilla toteutetuissa toksisuustutkimuksissa rotilla (kesto enintään 26 viikkoa) ja koirilla (kesto enintään 39 viikkoa). Kardiovaskulaaristen telemetriatutkimusten tulokset viittasivat siihen, että sekä FTR että TMR pidensivät koirien QT-aikaa minimaalisesti (noin 8–18 ms), kun plasman TMR-pitoisuus oli > 2-kertainen verrattuna ihmisen suositusannoksilla saavutettavaan C_max-arvoon. Tärkeimpiä löydöksiä olivat kivestoksisuus (siemenepiteelin degeneraatio, siittiöiden liikkuvuuden huononeminen ja siittiöiden morfologian muutokset), munuaistoksisuus (virtsan pH:n lasku, munuaistubulusten dilataatio, munuaisten painon ja virtsavolyymin suureneminen), lisämunuaistoksisuus (angiektasia, lisämunuaisten koon ja painon nousu) ja maksatoksisuus (maksan kanalikulusten sappipigmenttikertymät ja lipofuskiinipigmenttikertymät Kupfferin soluissa). Näitä löydöksiä todettiin vain rotalla (kun systeeminen altistus oli AUC-arvon perusteella ≥ 30-kertainen verrattuna ihmisen kliiniseen altistukseen 600 mg:n annoksilla kahdesti vuorokaudessa); poikkeuksena oli koiralla todettu maksatoksisuus (altistuksen ollessa ≥ 3-kertainen). Valtaosa näistä vaikutuksista oli kestosta riippuvaisia ja korjautui, kun hoito lopetettiin.

Tabletin ydin

Hydroksipropyyliselluloosa

Hypromelloosi

Vedetön kolloidinen piidioksidi

Magnesiumstearaatti

Tabletin päällyste

Poly(vinyylialkoholi)

Titaanidioksidi (E171)

Makrogoli 3350

Talkki

Keltainen rautaoksidi (E172)

Punainen rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

RUKOBIA depottabletti
600 mg 60 kpl (3502,31 €)

PF-selosteen tieto

Valkoinen HDPE-polyeteenipurkki, jossa on polypropeenista valmistettu lapsiturvallinen suljin ja polyeteenipinnoitettu, induktiokuumasaumattu tiiviste. Kussakin pakkauksessa on yksi tai kolme purkkia ja kussakin purkissa on 60 depottablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Vaaleanruskea, kalvopäällysteinen, kaksoiskupera, soikea tabletti, jonka pituus on noin 19 mm, leveys noin 10 mm ja paksuus noin 8 mm ja jonka toisella puolella on kaiverrus ”SV 1V7”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

RUKOBIA depottabletti
600 mg 60 kpl

• Ei korvausta.

J05AX29

14.09.2023