ISENTRESS tabletti, kalvopäällysteinen 600 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 600 mg raltegraviiria (kaliumina).

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan
Yksi 600 mg:n tabletti sisältää 5,72 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kalvopäällysteinen tabletti

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

ISENTRESS 600 mg kalvopäällysteiset tabletit on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä muiden retroviruslääkkeiden kanssa ihmisen immuunikatoviruksen (HIV-1) aiheuttaman infektion hoitoon aikuisille ja vähintään 40 kg painaville lapsille (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Ehto

HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin tulisi aloittaa hoito.

Annostus ja antotapa

ISENTRESS HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin tulee aloittaa hoito.

Annostus

ISENTRESSiä tulee käyttää yhdessä muiden vaikuttavien retroviruslääkkeiden kanssa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Aikuiset ja pediatriset potilaat
Aikuiset ja (vähintään 40 kg painavat) lapset: suositeltu annostus on 1200 mg (kaksi 600 mg:n tablettia) kerran vuorokaudessa aiemmin hoitamattomille potilaille tai potilaille, joiden virusmäärä on pienentynyt ISENTRESSin aloitusannostuksella 400 mg kahdesti vuorokaudessa.

Muut saatavana olevat lääkemuodot ja vahvuudet:
ISENTRESS on saatavana myös 400 mg:n tablettina, joka on tarkoitettu annettavaksi kahdesti vuorokaudessa HIV-infektion hoitoon aikuisille tai vähintään 25 kg painaville lapsille ja nuorille. Annostukseen 1200 mg kerran vuorokaudessa ei saa käyttää 400 mg:n tabletteja (katso lisätietoja 400 mg:n tabletin valmisteyhteenvedosta).

ISENTRESS on saatavana myös purutablettina ja rakeina oraalisuspensiota varten. Katso lisätietoja purutablettien ja oraalisuspension annostuksesta näiden lääkemuotojen valmisteyhteenvedoista.
Raltegraviirin turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu ennenaikaisesti syntyneillä (ennen raskausviikkoa 37 syntyneet) eikä vastasyntyneillä, joilla on alhainen syntymäpaino (< 2 000 g). Tietoja ei ole saatavilla tässä potilasryhmässä eikä annossuosituksia voida antaa.

Purutabletin enimmäisannostus on 300 mg kaksi kertaa vuorokaudessa. Koska lääkemuodoilla on erilainen farmakokineettinen profiili, purutableteilla tai rakeilla oraalisuspensiota varten ei saa korvata 400 mg:n tablettia eikä 600 mg:n tablettia (ks. kohta Farmakokinetiikka). Purutabletteja ja rakeita oraalisuspensiota varten ei ole tutkittu nuorten (12–18-vuotiaiden) eikä aikuisten potilaiden HIV-infektion hoidossa.

Ikääntyneet
Tiedot raltegraviirin käytöstä iäkkäiden potilaiden hoidossa ovat rajalliset (ks. kohta Farmakokinetiikka). Siksi ISENTRESSin käytössä on noudatettava varovaisuutta tässä ikäryhmässä.

Munuaisten vajaatoiminta
Munuaisten vajaatoiminta ei edellytä annostuksen muuttamista (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta ei edellytä annostuksen muuttamista. Raltegraviirin turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu potilailla, joilla on vaikea maksan perussairaus. Siksi ISENTRESSin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

ISENTRESS 600 mg kalvopäällysteisiä tabletteja ei saa käyttää alle 40 kg painavien lasten hoidossa.

Antotapa

Suun kautta.
ISENTRESS 600 mg tabletit voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan annostuksena 1200 mg kerran vuorokaudessa.
Tabletteja ei pidä pureskella, murskata eikä halkaista, koska tällöin farmakokineettisen profiilin oletetaan muuttuvan.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleistä

Potilaille on kerrottava, etteivät nykyiset retroviruslääkkeet paranna HIV-infektiota eikä niiden ole osoitettu estävän HI-viruksen tarttumista muihin ihmisiin veren välityksellä.

Geneettisesti raltegraviirin resistenssikynnys on suhteellisen matala. Siksi raltegraviiria on annettava, mikäli mahdollista, yhdessä kahden muun vaikuttavan retroviruslääkkeen kanssa, jotta mahdollinen virologisen tehottomuuden ja resistenssin kehittymisen vaara voitaisiin välttää (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Aikaisemmin hoitamattomilla potilailla raltegraviirista on kliinistä tutkimustietoa vain yhteiskäytössä kahden nukleotidirakenteisen käänteiskopioijaentsyymin estäjän (NRTI) (emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin) kanssa.

Depressio

Masennusta, mukaan lukien itsetuhoajatuksia ja -käyttäytymistä, on raportoitu esiintyneen erityisesti potilailla, joilla on aikaisemmin ollut masennusta tai psyykkinen sairaus. Varovaisuutta on noudatettava, jos potilaalla on aikaisemmin ollut masennusta tai psyykkinen sairaus.

Maksan vajaatoiminta

Raltegraviirin turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu potilailla, joilla on vaikea maksan perussairaus. Siksi raltegraviirin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Retroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoon liittyvät maksan toimintahäiriöt ovat yleisempiä potilailla, joilla on jo ennestään maksan vajaatoimintaa, mukaan luettuna krooninen hepatiitti, ja näiden potilaiden tilaa on seurattava tavanomaisen käytännön mukaisesti. Jos näillä potilailla havaitaan maksasairauden pahenemiseen viittaavia merkkejä, on harkittava hoidon keskeyttämistä tai lopettamista.

Vaikeiden ja mahdollisesti kuolemaan johtavien maksahaittojen vaara on suurempi niillä retroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa saavilla potilailla, joilla on krooninen B- tai C-hepatiitti.

Osteonekroosi

Vaikka osteonekroosin katsotaan johtuvan useista tekijöistä (joita ovat kortikosteroidien käyttö, alkoholinkäyttö, vaikea immuunivasteen heikkeneminen, suuri painoindeksi), osteonekroositapauksia on raportoitu erityisesti pitkälle edenneen HIV-taudin ja/tai pitkään jatkuneen retroviruslääkkeiden yhdistelmähoidon yhteydessä. Potilaita on kehotettava ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja -kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla voi retroviruslääkkeiden yhdistelmähoidon (CART) aloitus laukaista tulehdusreaktion oireettomia tai residuaalisia opportunistisia patogeeneja vastaan, mikä voi aiheuttaa vakavia kliinisiä oireita tai oireiden pahenemista. Tällaisia oireita on havaittu yleensä yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä tulehduksista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistyneet ja/tai pesäkkeiset mykobakteeri-infektiot ja Pneumocystis jirovecin (aikaisempi nimi Pneumocystis carinii) aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet on tutkittava ja aloitettava hoito tarvittaessa.

Immuunireaktivaation yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tauti ja autoimmuunihepatiitti). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen.

Atatsanaviiri

Kun raltegraviiria annettiin 1200 mg kerran vuorokaudessa yhtaikaa atatsanaviirin kanssa, raltegraviirin pitoisuus plasmassa suureni. Siksi yhteiskäyttöä ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Tipranaviiri/ritonaviiri

Jos raltegraviiria annetaan 1200 mg kerran vuorokaudessa yhtaikaa tipranaviirin/ritonaviirin kanssa, raltegraviirin jäännöspitoisuus plasmassa saattaa pienentyä. Siksi yhteiskäyttöä ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Antasidit

Kun raltegraviiria annettiin 1200 mg kerran vuorokaudessa yhdessä kalsiumkarbonaattia ja alumiinia/magnesiumia sisältävien antasidien kanssa, raltegraviirin pitoisuus plasmassa pieneni. Siksi yhteiskäyttöä ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Lääkeaineita metaboloivien entsyymien voimakkaat induktorit

Lääkeaineita metaboloivien entsyymien voimakkaita induktoreita (esim. rifampisiinia) ei ole tutkittu 1200 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa annettavan raltegraviirin kanssa, mutta ne saattaisivat pienentää raltegraviirin jäännöspitoisuuksia plasmassa. Siksi yhteiskäyttöä 1200 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa annettavan raltegraviirin kanssa ei suositella.

Myopatia ja rabdomyolyysi

Myopatiaa ja rabdomyolyysiä on raportoitu. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on aikaisemmin ollut myopatia tai rabdomyolyysi tai joilla on altistavia tekijöitä, kuten muu lääkitys, joka on liitetty näihin tiloihin (ks. kohta Haittavaikutukset).

Vaikeat iho- ja yliherkkyysreaktiot

Vaikeita, mahdollisesti hengenvaarallisia, ja kuolemaan johtavia ihoreaktioita on raportoitu potilailla, jotka käyttävät raltegraviiria, useimmissa tapauksissa samanaikaisesti muiden näihin reaktioihin yhdistettyjen lääkevalmisteiden kanssa. Näitä reaktioita ovat mm. Stevens-Johnsonin oireyhtymä sekä toksinen epidermaalinen nekrolyysi. Myös yliherkkyysreaktioita on raportoitu, ja niille oli tunnusomaista ihottuma, yleislöydökset ja toisinaan elinten toimintahäiriöt mukaan lukien maksan vajaatoiminta. Raltegraviirin ja muiden epäilyksenalaisten lääkeaineiden käyttö on lopetettava välittömästi, jos ilmaantuu vaikeiden ihoreaktioiden tai yliherkkyysreaktioiden merkkejä tai oireita (näitä voivat olla esim. vaikea ihottuma tai ihottuma, johon liittyy kuume, yleinen huonovointisuus, väsymys, kipu lihaksissa tai nivelissä, rakkuloita, leesioita suussa, sidekalvotulehdus, kasvojen turvotus, maksatulehdus, eosinofilia tai angioedeema). Kliinistä tilaa sekä maksan aminotransferaasiarvoja on tarkkailtava ja aloitettava asianmukainen hoito. Raltegraviirin tai muiden epäilyksenalaisten lääkeaineiden käytön lopettamisen viivästyminen vaikean ihottuman ilmaantumisen jälkeen voi johtaa hengenvaaralliseen reaktioon.

Ihottuma

Ihottuma oli yleisempää aikaisemmin hoitoa saaneilla potilailla, jotka saivat raltegraviiria ja darunaviiria sisältäviä hoito-ohjelmia, verrattuna potilaisiin, jotka saivat raltegraviiria ilman darunaviiria tai darunaviiria ilman raltegraviiria (ks. kohta Haittavaikutukset).

Laktoosi

Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

Raltegraviiri on heikko orgaanisen anionien kuljettajaproteiini (OAT) 1:n (IC₅₀ on 109 µM) ja OAT3:n (IC₅₀ on 18,8 µM) estäjä in vitro. Vaikka kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa, varovaisuutta on noudatettava, kun raltegraviiria käytetään annoksella 1200 mg vuorokaudessa samanaikaisesti herkkien OAT1 ja OAT3 substraattien kanssa.

In vitro -tutkimukset osoittavat, että raltegraviiri ei ole sytokromi-P450 (CYP) ‑entsyymien substraatti, se ei estä CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- eikä CYP3A-entsyymin eikä UDP-glukuronosyylitransferaasien (UGT) 1A1 ja 2B7 toimintaa, ei indusoi CYP3A4-entsyymiä eikä estä P-glykoproteiinia (P-gp), rintasyövän resistenssiproteiinia (BCRP), orgaanisia anioneja kuljettavia polypeptidejä (OATP) 1B1:tä, OATP1B3:a, orgaanista kationien kuljettajaproteiini (OCT) 1:tä ja OCT2:ta, eikä monilääke- ja toksisten aineiden ekstruusioproteiini (MATE) 1:tä ja MATE2-K:ta. Näiden tietojen perusteella raltegraviirin ei odoteta vaikuttavan näiden entsyymien tai kuljettajaproteiinien substraatteja olevien lääkkeiden farmakokinetiikkaan.

In vitro ja in vivo ‑tutkimukset osoittavat, että raltegraviiri eliminoituu pääasiassa metaboloitumalla UGT1A1:n välityksellä glukuronidaatioreitin kautta.

Raltegraviirin farmakokinetiikassa havaittiin huomattavia yksilöiden välisiä ja yksilökohtaisia vaihteluja.

Raltegraviirin vaikutus muiden lääkeaineiden farmakokinetiikkaan

Yhteisvaikutustutkimuksissa, joissa raltegraviiria annettiin 400 mg kahdesti vuorokaudessa, raltegraviirilla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta etraviriinin, maravirokin, tenofoviiridisoproksiilifumaraatin, hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden, metadonin, midatsolaamin eikä bosepreviirin farmakokinetiikkaan. Näiden löydösten voidaan katsoa koskevan myös raltegraviiriannostusta 1200 mg kerran vuorokaudessa, eikä annostuksen muuttaminen ole tarpeen näitä lääkeaineita käytettäessä.

Joissakin tutkimuksissa raltegraviirin antaminen 400 mg:n tabletteina kahdesti vuorokaudessa samanaikaisesti darunaviirin kanssa sai aikaan lievän mutta kliinisesti merkityksettömän vähenemisen darunaviirin pitoisuuksissa plasmassa. Raltegraviirin vaikutus, kun sitä annettiin 400 mg kahdesti vuorokaudessa, viittaa siihen, ettei raltegraviiri 1200 mg kerran vuorokaudessa todennäköisesti vaikuta darunaviirin pitoisuuksiin kliinisesti merkittävästi.

Muiden lääkeaineiden vaikutus raltegraviirin farmakokinetiikkaan

Lääkeaineita metaboloivien entsyymien induktorit
UGT1A1:n voimakkaiden induktoreiden, kuten rifampisiinin, vaikutusta 1200 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa annettavaan raltegraviiriin ei tiedetä, mutta niiden samanaikainen käyttö pienentää todennäköisesti raltegraviirin jäännöspitoisuuksia, koska jäännöspitoisuuksien on havaittu pienenevän, kun raltegraviiria on annettu 400 mg:n annoksina kahdesti vuorokaudessa. Siksi yhteiskäyttöä ei suositella, kun raltegraviiria annetaan 1200 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa. Lääkeaineita metaboloivien entsyymien muiden voimakkaiden induktoreiden, kuten fenytoiinin ja fenobarbitaalin, vaikutusta UGT1A1:een ei tunneta. Siksi yhteiskäyttöä ei suositella, kun raltegraviiria annetaan 1200 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa. Lääkeaineiden yhteisvaikutustutkimuksissa efavirentsilla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta 1200 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa annetun raltegraviirin farmakokinetiikkaan. Siksi muita, heikompia induktoreita (esim. efavirentsiä, nevirapiinia, etraviriinia, rifabutiinia, glukokortikoideja, mäkikuismaa, pioglitatsonia) voidaan käyttää suositellun raltegraviiriannostuksen kanssa.

UGT1A1:n estäjät
Atatsanaviiri suurensi merkittävästi raltegraviirin pitoisuutta plasmassa, kun sitä annettiin samanaikaisesti 1200 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa annetun raltegraviirin kanssa. Siksi yhteiskäyttöä atatsanaviirin kanssa ei suositella, kun raltegraviiria annetaan 1200 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa.

Antasidit
Alumiinia/magnesiumia ja kalsiumkarbonaattia sisältävien antasidien samanaikainen käyttö 1200 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa annettavan raltegraviirin kanssa pienentää todennäköisesti raltegraviirin jäännöspitoisuuksia plasmassa kliinisesti merkittävässä määrin. Näiden havaintojen perusteella alumiinia/magnesiumia ja kalsiumkarbonaattia sisältävien antasidien yhteiskäyttöä 1200 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa annettavan raltegraviirin kanssa ei suositella.

Mahan happamuutta vähentävät lääkkeet
Populaatiofarmakokineettinen analyysi ONCEMRK-tutkimuksesta (tutkimus 292) osoitti, ettei protonipumpun estäjien tai H2-salpaajien samanaikainen käyttö 1200 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa annettavan raltegraviirin kanssa muuttanut raltegraviirin farmakokinetiikkaa tilastollisesti merkitsevästi. Tehoa ja turvallisuutta mittaavat tulokset olivat samanlaiset näiden mahan happamuutta muuttavien lääkkeiden käytön aikana ja ilman niitä. Näiden tietojen perusteella protonipumpun estäjiä ja H2-salpaajia voidaan käyttää samanaikaisesti 1200 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa annettavan raltegraviirin kanssa.

Muita huomioitavia asioita
Raltegraviirin annostuksella 1200 mg (2 x 600 mg) kerran vuorokaudessa ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia ritonaviirin, tipranaviirin/ritonaviirin, bosepreviirin eikä etraviriinin kanssa. Ritonaviirin, bosepreviirin tai etraviriinin aiheuttamat muutokset raltegraviirialtistuksessa olivat pieniä, kun raltegraviiria annettiin 400 mg kahdesti vuorokaudessa, mutta tipranaviirin/ritonaviirin vaikutus oli suurempi (GMR C_trough = 0,45, GMR AUC = 0,76). Yhteiskäyttöä tipranaviirin/ritonaviirin kanssa ei suositella, kun raltegraviiria annetaan 1200 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa.

Aikaisemmat tutkimukset, joissa raltegraviiria annettiin 400 mg kahdesti vuorokaudessa, osoittivat, että tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmävalmisteen komponentti) suurensi raltegraviirialtistusta. Emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmän todettiin suurentavan 1200 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa annetun raltegraviirin hyötyosuutta 12 %, mutta sen vaikutus ei ole kliinisesti merkityksellinen. Siksi emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhteiskäyttö 1200 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa annettavan raltegraviirin kanssa on sallittua.

Kaikissa yhteisvaikutustutkimuksissa on ollut mukana vain aikuisia.
Raltegraviirin annostuksella 400 mg kahdesti vuorokaudessa on tehty laajoja yhteisvaikutustutkimuksia ja annostuksella 1200 mg kerran vuorokaudessa on tehty vain vähän yhteisvaikutustutkimuksia.

Taulukossa 1 ovat yhteisvaikutustutkimusten kaikki käytettävissä olevat tulokset sekä yhteiskäyttöä koskevat suositukset.

Taulukko 1
Farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia koskevat tiedot

Lääkkeet käyttöaiheen mukaan	Yhteisvaikutus (mekanismi, jos tunnettu)	Yhteiskäyttöä koskevat suositukset
RETROVIRUSLÄÄKKEET
Proteaasin estäjät (PI)
atatsanaviiri/ritonaviiri (raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa)	raltegraviirin AUC ↑ 41 % raltegraviirin C_12h ↑ 77 % raltegraviirin C_max ↑ 24 % (UGT1A1:n esto)	Raltegraviirin annosta (400 mg kahdesti vuorokaudessa) ei tarvitse muuttaa.
atatsanaviiri (raltegraviiri 1200 mg kerta-annoksena)	raltegraviirin AUC ↑ 67 % raltegraviirin C_24h ↑ 26 % raltegraviirin C_max ↑ 16 % (UGT1A1:n esto)	Yhteiskäyttöä raltegraviirin (1200 mg kerran vuorokaudessa) kanssa ei suositella.
tipranaviiri/ritonaviiri (raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa)	raltegraviirin AUC ↓ 24 % raltegraviirin C_12h ↓ 55 % raltegraviirin C_max ↓ 18 % (UGT1A1:n induktio)	Raltegraviirin annosta (400 mg kahdesti vuorokaudessa) ei tarvitse muuttaa.
	Annostuksella 400 mg kahdesti vuorokaudessa saatujen tutkimustulosten perusteella	Yhteiskäyttöä raltegraviirin (1200 mg kerran vuorokaudessa) kanssa ei suositella.
Ei-nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI-valmisteet)
efavirentsi (raltegraviiri 400 mg kerta-annoksena)	raltegraviirin AUC ↓ 36 % raltegraviirin C_12h ↓ 21 % raltegraviirin C_max ↓ 36 % (UGT1A1:n induktio)	Raltegraviirin annosta (400 mg kahdesti vuorokaudessa ja 1200 mg kerran vuorokaudessa) ei tarvitse muuttaa.
efavirentsi (raltegraviiri 1200 mg kerta-annoksena)	raltegraviirin AUC ↓ 14 % raltegraviirin C₂₄_h ↓ 6 % raltegraviirin C_max ↓ 9 % (UGT1A1:n induktio)
etraviriini (raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa)	raltegraviirin AUC ↓ 10 % raltegraviirin C_12h ↓ 34 % raltegraviirin C_max ↓ 11 % (UGT1A1:n induktio) etraviriinin AUC ↑ 10 % etraviriinin C_12h ↑ 17 % etraviriinin C_max ↑ 4 %	Raltegraviirin (400 mg kahdesti vuorokaudessa ja 1200 mg kerran vuorokaudessa) tai etraviriinin annosta ei tarvitse muuttaa.
Nukleosidi- ja nukleotidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät
tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa)	raltegraviirin AUC ↑ 49 % raltegraviirin C_12h ↑ 3 % raltegraviirin C_max ↑ 64 % (yhteisvaikutuksen mekanismi tuntematon) tenofoviirin AUC ↓ 10 % tenofoviirin C₂₄_h ↓ 13 % tenofoviirin C_max ↓ 23 %	Raltegraviirin (400 mg kahdesti vuorokaudessa ja 1200 mg kerran vuorokaudessa) tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatin annosta ei tarvitse muuttaa.
emtrisitabiini ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (raltegraviiri 1200 mg (2 x 600 mg) kerran vuorokaudessa)	Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että emtrisitabiinin / tenofoviiri-disoproksiilifumaraatin vaikutus raltegraviirin farmakokinetiikkaan oli vähäinen (suhteellinen hyötyosuus suureni 12 %) eikä se ollut tilastollisesti eikä kliinisesti merkitsevä. (yhteisvaikutuksen mekanismi tuntematon)
CCR5:n estäjät
maraviroki (raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa)	raltegraviirin AUC ↓ 37 % raltegraviirin C_12h ↓ 28 % raltegraviirin C_max ↓ 33 % (yhteisvaikutuksen mekanismi tuntematon) maravirokin AUC ↓ 14 % maravirokin C_12h ↓ 10 % maravirokin C_max ↓ 21 %	Raltegraviirin (400 mg kahdesti vuorokaudessa ja 1200 mg kerran vuorokaudessa) tai maravirokin annosta ei tarvitse muuttaa.
HEPATIITTI C -VIRUSLÄÄKKEET
NS3/4A proteaasin estäjät (PI)
bosepreviiri (raltegraviiri 400 mg kerta-annoksena)	raltegraviirin AUC ↑ 4 % raltegraviirin C_12h ↓ 25 % raltegraviirin C_max ↑ 11 % (yhteisvaikutuksen mekanismi tuntematon)	Raltegraviirin (400 mg kahdesti vuorokaudessa ja 1200 mg kerran vuorokaudessa) tai bosepreviirin annosta ei tarvitse muuttaa.
MIKROBILÄÄKKEET
Mykobakteerilääke
rifampisiini (raltegraviiri 400 mg kerta-annoksena)	raltegraviirin AUC ↓ 40 % raltegraviirin C_12h ↓ 61 % raltegraviirin C_max ↓ 38 % (UGT1A1:n induktio)	Rifampisiini pienentää raltegraviirin pitoisuutta plasmassa. Jos yhteiskäyttö rifampisiinin kanssa on välttämätöntä, voidaan harkita raltegraviiriannoksen (400 mg kahdesti vuorokaudessa) kaksinkertaistamista.
rifampisiini (raltegraviiri 400 mg kerta-annoksena)	Annostuksella 400 mg kahdesti vuorokaudessa saatujen tutkimustulosten perusteella	Yhteiskäyttöä raltegraviirin (1200 mg kerran vuorokaudessa) kanssa ei suositella.
UNILÄÄKKEET
midatsolaami (raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa)	midatsolaamin AUC ↓ 8 % midatsolaamin C_max ↑ 3 %	Raltegraviirin (400 mg kahdesti vuorokaudessa ja 1200 mg kerran vuorokaudessa) tai midatsolaamin annostusta ei tarvitse muuttaa. Nämä tulokset osoittavat, että raltegraviiri ei ole CYP3A4:n induktori eikä estäjä, eikä sen siis odoteta vaikuttavan niiden lääkkeiden farmakokinetiikkaan, jotka ovat CYP3A4:n substraatteja.
METALLIKATIONEJA SISÄLTÄVÄT ANTASIDIT
alumiini- ja magnesiumhydroksidia sisältävät antasidit (raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa)	raltegraviirin AUC ↓ 49 % raltegraviirin C_12h ↓ 63 % raltegraviirin C_max ↓ 44 % 2 tuntia ennen raltegraviiria raltegraviirin AUC ↓ 51 % raltegraviirin C_12h ↓ 56 % raltegraviirin C_max ↓ 51 % 2 tuntia raltegraviirin jälkeen raltegraviirin AUC ↓ 30 % raltegraviirin C_12h ↓ 57 % raltegraviirin C_max ↓ 24 % 6 tuntia ennen raltegraviiria raltegraviirin AUC ↓ 13 % raltegraviirin C₁₂_h ↓ 50 % raltegraviirin C_max ↓ 10 % 6 tuntia raltegraviirin jälkeen raltegraviirin AUC ↓ 11 % raltegraviirin C₁₂_h ↓ 49 % raltegraviirin C_max ↓ 10 % (metallikationien kelatointi)	Alumiinia ja magnesiumia sisältävät antasidit pienentävät raltegraviirin pitoisuuksia plasmassa. Raltegraviirin (400 mg kahdesti vuorokaudessa ja 1200 mg kerran vuorokaudessa) ja alumiinia ja/tai magnesiumia sisältävien antasidien yhteiskäyttöä ei suositella.
alumiini- ja magnesiumhydroksidia sisältävät antasidit (raltegraviiri 1200 mg kerta-annoksena)	12 tuntia raltegraviirin jälkeen raltegraviirin AUC ↓ 14 % raltegraviirin C₂₄_h ↓ 58 % raltegraviirin C_max ↓ 14 % (metalli-ionien kelatointi)
kalsiumkarbonaattia sisältävät antasidit (raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa)	raltegraviirin AUC ↓ 55 % raltegraviirin C_12h ↓ 32 % raltegraviirin C_max ↓ 52 % (metallikationien kelatointi)	Raltegraviirin annosta (400 mg kahdesti vuorokaudessa) ei tarvitse muuttaa.
kalsiumkarbonaattia sisältävät antasidit (raltegraviiri 1200 mg kerta-annoksena)	raltegraviirin AUC ↓ 72 % raltegraviirin C₂₄_h ↓ 48 % raltegraviirin C_max ↓ 74 % 12 tuntia raltegraviirin jälkeen raltegraviirin AUC ↓ 10 % raltegraviirin C₂₄_h ↓ 57 % raltegraviirin C_max ↓ 2 % (metalli-ionien kelatointi)	Yhteiskäyttöä raltegraviirin (1200 mg kerran vuorokaudessa) kanssa ei suositella.
Muut METALLIKATIONIT
Rautasuolat	Odotettu: Raltegraviirin AUC ↓ (metallikationien kelatointi)	Samanaikaisesti annettuna rautasuolojen odotetaan pienentävän raltegraviirin pitoisuuksia plasmassa; rautasuolojen annostelu vähintään kaksi tuntia raltegraviirin annostelusta saattaa rajoittaa tätä vaikutusta.
H2-RESEPTORIN SALPAAJAT JA PROTONIPUMPUN ESTÄJÄT
omepratsoli (raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa)	raltegraviirin AUC ↑ 37 % raltegraviirin C₁₂_h ↑ 24 % raltegraviirin C_max ↑ 51 % (lisääntynyt liukoisuus)	Raltegraviirin annosta (400 mg kahdesti vuorokaudessa ja 1200 mg kerran vuorokaudessa) ei tarvitse muuttaa.
famotidiini (raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa)	raltegraviirin AUC ↑ 44 % raltegraviirin C₁₂_h ↑ 6 % raltegraviirin C_max ↑ 60 % (lisääntynyt liukoisuus)
mahan happamuuteen vaikuttavat lääkkeet: protonipumpun estäjät (esim. omepratsoli), H2-salpaajat (esim. famotidiini, ranitidiini, simetidiini) (raltegraviiri 1200 mg)	Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että mahan happamuutta muuttavien lääkkeiden vaikutus raltegraviirin farmakokinetiikkaan oli vähäinen (suhteellinen hyötyosuus pieneni 8,8 %) eikä se ollut tilastollisesti eikä kliinisesti merkitsevä. (lääkkeen lisääntynyt liukoisuus)
HORMONAALISET EHKÄISYVALMISTEET
etinyyliestradioli norelgestromiini (raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa)	etinyyliestradiolin AUC ↓ 2 % etinyyliestradiolin C_max ↑ 6 % norelgestromiinin AUC ↑ 14 % norelgestromiinin C_max ↑ 29 %	Raltegraviirin (400 mg kahdesti vuorokaudessa ja 1200 mg kerran vuorokaudessa) tai hormonaalisten (estrogeeni- ja/tai progesteronipohjaisten) ehkäisyvalmisteiden annostusta ei tarvitse muuttaa.
OPIOIDIANALGEETIT
metadoni (raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa)	metadonin AUC ↔ metadonin C_max ↔	Raltegraviirin (400 mg kahdesti vuorokaudessa ja 1200 mg kerran vuorokaudessa) tai metadonin annosta ei tarvitse muuttaa.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja raltegraviiriannostuksen 1200 mg kerran vuorokaudessa käytöstä raskaana oleville naisille. Laajat tiedot (yli 1000 raskauden seurannasta) raskaana olevien naisten raltegraviirialtistuksesta (400 mg kahdesti vuorokaudessa) ensimmäisellä raskauskolmanneksella eivät viittaa epämuodostumia aiheuttavaan toksisuuteen. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Kohtalaisen laajat tiedot (300–1000 raskauden seurannasta) raskaana olevien naisten raltegraviirialtistuksesta (400 mg kahdesti vuorokaudessa) toisella ja/tai kolmannella raskauskolmanneksella eivät viittaa fetaalisen tai neonataalisen toksisuuden kasvaneeseen riskiin.

Raltegraviirin käyttöä 1200 mg:n annoksina ei suositella raskauden aikana.

Retroviruslääkkeiden raskaudenaikaisen käytön rekisteri
Raskauden aikana raltegraviiria vahingossa saaneiden äitien ja lasten voinnin seuraamista varten on perustettu retroviruslääkkeiden raskaudenaikaisen käytön rekisteri (Anti-retroviral Pregnancy Registry). Lääkäreitä kehotetaan ilmoittamaan potilaat tähän rekisteriin.

Yleensä harkittaessa retroviruslääkkeiden käyttöä raskaana olevien naisten HIV-infektion hoitoon ja sen myötä syntyvän lapsen HIV-tartuntariskin pienentämiseen on otettava huomioon sekä eläinkokeiden tulokset että raskaudenaikaisesta käytöstä saadut kliiniset kokemukset, kun arvioidaan hoidon turvallisuutta sikiölle.

Imetys

Raltegraviiri/metaboliitit erittyvät ihmisen rintamaitoon siinä määrin, että vaikutukset rintaruokituille vastasyntyneille/imeväisille ovat todennäköisiä. Olemassa olevat farmakodynaamiset/toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet raltegraviirin/metaboliittien erittyvän rintamaitoon (yksityiskohdat, ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

On suositeltavaa, että HIV-infektion saaneet naiset eivät imetä lapsiaan HIV-tartunnan välttämiseksi.

Hedelmällisyys

Hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei havaittu uros- eikä naarasrotilla, kun annostus oli enintään 600 mg/kg/vrk, jonka aikaansaama altistus oli kolme kertaa suurempi kuin ihmisen altistus suositeltua hoitoannosta käytettäessä.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Raltegraviiria sisältävien hoito-ohjelmien aikana joillakin potilailla on esiintynyt heitehuimausta. Heitehuimaus voi vaikuttaa joidenkin potilaiden ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn (ks. kohta Haittavaikutukset).

Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa annettiin 400 mg raltegraviiria kahdesti vuorokaudessa yhdessä kiinteän tai optimoidun peruslääkehoidon kanssa aikaisemmin hoitamattomille aikuisille (n=547) ja aikaisemmin hoitoa saaneille aikuisille (n=462) 96 viikon ajan. Lisäksi 531 aikaisemmin hoitamatonta aikuista sai raltegraviiria 1200 mg kerran vuorokaudessa yhdessä emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa 96 viikon ajan. Katso kohta Farmakodynamiikka.

Hoidon aikana yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat päänsärky, pahoinvointi ja vatsakipu. Yleisimmin raportoidut vakavat haittavaikutukset olivat immuunireaktivaatio-oireyhtymä ja ihottuma. Kliinisissä tutkimuksissa haittavaikutuksista johtuneita raltegraviirihoidon keskeyttämisiä oli korkeintaan 5 %.

Rabdomyolyysiä raportoitiin vakavana haittavaikutuksena melko harvoin lääkkeen markkinoille tulon jälkeen käytettäessä raltegraviiriannostusta 400 mg kahdesti vuorokaudessa.

Taulukoitu yhteenveto haittavaikutuksista

Seuraavassa luetellaan elinjärjestelmän mukaan haittavaikutukset, jotka tutkijoiden arvion mukaan johtuivat raltegraviirihoidosta (kun sitä annettiin yksinään tai yhdessä muiden retroviruslääkkeiden kanssa), sekä markkinoille tulon jälkeen havaitut haittavaikutukset. Yleisyysluokat ovat yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Elinjärjestelmä	Yleisyys	Haittavaikutukset Raltegraviiri (yksinään tai yhdessä muiden retroviruslääkkeiden kanssa)
Infektiot	melko harvinainen	sukuelinherpes, karvatupentulehdus, gastroenteriitti, yskänrokko, herpesvirusinfektio, vyöruusu, influenssa, imusolmukepaise, ontelosyylä, nasofaryngiitti, ylähengitysteiden infektio
Hyvän- ja pahanlaatuiset sekä määrittämättömät kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)	melko harvinainen	ihon papillooma
Veri ja imukudos	melko harvinainen	anemia, raudanpuuteanemia, imusolmukekipu, imusolmukkeiden suurentuminen, neutropenia, trombosytopenia
Immuunijärjestelmä	melko harvinainen	immuunireaktivaatio-oireyhtymä, lääkeyliherkkyys, yliherkkyys
Aineenvaihdunta ja ravitsemus	yleinen	heikentynyt ruokahalu
Aineenvaihdunta ja ravitsemus	melko harvinainen	kuihtuminen, diabetes mellitus, dyslipidemia, hyperkolesterolemia, hyperglykemia, hyperlipidemia, hallitsematon ylensyöminen, lisääntynyt ruokahalu, runsas juominen, kehon rasvakudoksen häiriö
Psyykkiset häiriöt	yleinen	poikkeavat unet, unettomuus, painajaisunet, poikkeava käyttäytyminen, masennus
Psyykkiset häiriöt	melko harvinainen	psyykkinen häiriö, itsemurhayritys, ahdistuneisuus, sekavuustila, masentunut mieliala, vakava masennus, katkonainen yöuni, mielialan muutos, paniikkikohtaus, unihäiriöt, itsetuhoajatukset, itsetuhoinen käyttäytyminen (erityisesti potilailla, joilla on aiemmin ollut psyykkisiä sairauksia)
Hermosto	yleinen	heitehuimaus, päänsärky, psykomotorinen hyperaktiivisuus
Hermosto	melko harvinainen	muistinmenetys, rannekanavaoireyhtymä, kognitiivinen häiriö, tarkkaavaisuuden häiriö, asentohuimaus, makuhäiriö, liikaunisuus, heikentynyt tuntoaisti, horrostila, muistin heikkeneminen, migreeni, perifeerinen neuropatia, tuntoharhat, uneliaisuus, jännityspäänsärky, vapina, huono unen laatu
Silmät	melko harvinainen	näön heikkeneminen
Kuulo ja tasapainoelin	yleinen	kiertohuimaus
Kuulo ja tasapainoelin	melko harvinainen	korvien soiminen
Sydän	melko harvinainen	sydämentykytys, sinusbradykardia, kammiolisälyönnit
Verisuonisto	melko harvinainen	kuumat aallot, hypertensio
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina	melko harvinainen	dysfonia, nenäverenvuoto, nenän tukkoisuus
Ruoansulatuselimistö	yleinen	vatsan pingotus, vatsakipu, ripuli, ilmavaivat, pahoinvointi, oksentelu, ruoansulatusvaivat
Ruoansulatuselimistö	melko harvinainen	gastriitti, vatsavaivat, ylävatsakipu, vatsan aristus, peräsuolen ja peräaukon vaivat, ummetus, suun kuivuminen, ylävatsavaivat, erosiivinen duodeniitti, röyhtäily, ruokatorven refluksitauti, ientulehdus, kielitulehdus, nielemiskipu, akuutti haimatulehdus, maha- tai pohjukaissuolihaava, peräsuolen verenvuoto
Maksa ja sappi	melko harvinainen	maksatulehdus, rasvamaksa, alkoholihepatiitti, maksan vajaatoiminta
Iho ja ihonalainen kudos	yleinen	ihottuma
Iho ja ihonalainen kudos	melko harvinainen	akne, hiustenlähtö, aknetyyppinen ihottuma, kuiva iho, punoitus, kasvojen kuihtuminen, runsas hikoilu, lipoatrofia, hankittu lipodystrofia, lipohypertrofia, yöhikoilu, prurigo, kutina, yleistynyt kutina, makulaarinen ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, kutiseva ihottuma, iholeesio, nokkosihottuma, kseroderma, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, lääkeaineihottuma, johon liittyy eosinofilia ja systeemisiä oireita (DRESS)
Luusto, lihakset ja sidekudos	melko harvinainen	nivelkipu, niveltulehdus, selkäkipu, kylkikipu, luu- ja lihaskipu, lihassärky, niskakipu, osteopenia, raajakipu, jännetulehdus, rabdomyolyysi
Munuaiset ja virtsatiet	melko harvinainen	munuaisten vajaatoiminta, munuaistulehdus, munuaiskivet, yöllinen virtsaamistarve, munuaiskysta, heikentynyt munuaisten toiminta, tubulointerstitiaalinen nefriitti
Sukupuolielimet ja rinnat	melko harvinainen	erektiohäiriö, gynekomastia, vaihdevuosioireet
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat	yleinen	voimattomuus, uupumus, kuume
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat	melko harvinainen	rintakehän vaivat, vilunväristykset, kasvojen turvotus, rasvakudoksen lisääntyminen, hermostuneisuuden tunne, yleinen huonovointisuus, leuanalainen kyhmy, perifeerinen edeema, kipu
Tutkimukset	yleinen	alaniiniaminotransferaasiarvo kohonnut, epätyypillisiä lymfosyyttejä, aspartaattiaminotransferaasiarvo kohonnut, veren triglyseridiarvot kohonneet, lipaasiarvo kohonnut, kohonnut haimaperäisen amylaasin pitoisuus veressä
Tutkimukset	melko harvinainen	absoluuttinen neutrofiilimäärä pienentynyt, alkalisen fosfataasin pitoisuus suurentunut, veren albumiinipitoisuus pienentynyt, veren amylaasiarvo kohonnut, veren bilirubiiniarvo kohonnut, veren kolesteroliarvo kohonnut, veren kreatiniiniarvo kohonnut, veren glukoosipitoisuus suurentunut, veren ureatyppiarvo kohonnut, kreatiinikinaasiarvo kohonnut, verenglukoosin paastoarvo kohonnut, glukoosia virtsassa, HDL-pitoisuus suurentunut, INR-arvo kohonnut, LDL-pitoisuus suurentunut, trombosyyttimäärä pienentynyt, punasoluja virtsassa, vyötärönympärys suurentunut, painonnousu, valkosolumäärä pienentynyt
Vammat ja myrkytykset	melko harvinainen	tahaton yliannos

Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista

Tutkimuksissa, joissa raltegraviiria annettiin 400 mg kahdesti vuorokaudessa, syöpäsairauksia raportoitiin aikaisemmin hoidetuilla ja hoitamattomilla potilailla, joille aloitettiin raltegraviirihoito yhdessä muiden retroviruslääkkeiden kanssa. Spesifiset syövät olivat tyypiltään ja yleisyydeltään vaikeaa immuunivajausta sairastavassa väestössä odotettavissa olevia syöpäsairauksia. Näissä tutkimuksissa syövän kehittymisen riski oli samanlainen raltegraviiriryhmissä ja vertailuvalmisteita saaneissa ryhmissä.

Raltegraviirihoitoa saaneilla potilailla esiintyi asteen 2–4 kreatiinikinaasiarvon muutoksia. Myopatiaa ja rabdomyolyysiä on raportoitu. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on aikaisemmin ollut myopatia tai rabdomyolyysi tai joilla on altistavia tekijöitä, kuten muu lääkitys, joka on liitetty näihin tiloihin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Osteonekroositapauksia on raportoitu, erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnustettuja riskitekijöitä, pitkälle edennyt HIV-tauti tai pitkään jatkunut retroviruslääkkeiden yhdistelmähoito (CART). Tilan yleisyyttä ei tunneta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla voi retroviruslääkkeiden yhdistelmähoidon (CART) aloitus laukaista tulehdusreaktion oireettomia tai residuaalisia opportunistisia infektioita vastaan. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tauti ja autoimmuunihepatiitti) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Seuraavista kliinisistä haittavaikutuksista havaittiin jokaisesta vähintään yksi vakava tapaus: sukuelinherpes, anemia, elpyvän immuniteetin oireyhtymä, masennus, mielenterveyshäiriö, itsemurhayritys, gastriitti, hepatiitti, munuaisten vajaatoiminta, tahaton yliannostus.

Aikaisemmin hoitoa saaneilla potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ihottuma (kausaliteetista riippumatta) oli yleisempää raltegraviiria ja darunaviiria sisältävien hoito-ohjelmien yhteydessä kuin annettaessa raltegraviiria ilman darunaviiria tai darunaviiria ilman raltegraviiria. Ihottumaa, jonka tutkija arvioi lääkkeestä johtuvaksi, esiintyi saman verran kaikissa ryhmissä. Altistuksen mukaan korjattu ihottuman esiintyvyys (kaikki kausaliteetit) oli näissä ryhmissä 10,9; 4,2 ja 3,8 tapausta 100 potilasvuotta kohti ja lääkkeestä johtuneen ihottuman esiintyvyys 2,4; 1,1 ja 2,3 tapausta 100 potilasvuotta kohti. Kliinisissä tutkimuksissa havaitut ihottumat olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia eivätkä vaatineet hoidon keskeyttämistä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Potilaat, joilla on samanaikainen hepatiitti B- ja/tai C -virusinfektio
Kliinisissä tutkimuksissa raltegraviirilla ja muilla HIV-1 lääkkeillä samanaikaisesti hoidetuista potilaista oli 79 potilasta, joilla oli samanaikainen hepatiitti B, 84 potilasta, joilla oli samanaikainen hepatiitti C ja 8 potilasta, joilla oli samanaikainen hepatiitti B ja C. Raltegraviirin yleinen turvallisuusprofiili oli samanlainen potilailla, joilla oli myös hepatiitti B- ja/tai C ‑virusinfektio, kuin potilailla, joilla ei ollut hepatiitti B- ja/tai C ‑virusinfektiota, joskin poikkeavat ASAT- ja ALAT-arvot olivat hieman yleisempiä niiden potilaiden alaryhmässä, joilla oli samanaikainen hepatiitti B- ja/tai C ‑virusinfektio.

Viikolla 96 aikaisemmin hoitoa saaneilla potilailla vähintään 2. asteen muutoksia laboratorioarvoissa eli ASAT-, ALAT- tai kokonaisbilirubiiniarvojen muutosten vaikeutumista lähtöarvoon verrattuna esiintyi 29 prosentilla, 34 prosentilla ja 13 prosentilla niistä raltegraviiria saaneista potilaista, joilla oli samanaikainen hepatiitti-infektio. Muilla raltegraviiria saaneilla potilailla vastaavat luvut olivat 11, 10 ja 9 %. Viikolla 240 aikaisemmin hoitamattomilla potilailla vähintään 2. asteen muutoksia laboratorioarvoissa eli ASAT-, ALAT- tai kokonaisbilirubiiniarvojen muutosten vaikeutumista lähtöarvoon verrattuna esiintyi 22 prosentilla, 44 prosentilla ja 17 prosentilla niistä raltegraviiria saaneista potilaista, joilla oli samanaikainen hepatiitti-infektio. Muilla raltegraviiria saaneilla potilailla vastaavat luvut olivat 13, 13 ja 5 %.

Pediatriset potilaat

ISENTRESS 600 mg tablettia ei ole tutkittu lapsipotilaiden hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

2–18-vuotiaat lapset ja nuoret
IMPAACT P1066 -tutkimuksessa 126:lle aikaisemmin retroviruslääkkeitä saaneelle HIV-1-infektoituneelle 2–18-vuotiaalle lapselle ja nuorelle annettiin raltegraviiria kahdesti vuorokaudessa yhdessä muiden retroviruslääkkeiden kanssa (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka). Näistä 126 potilaasta 96 sai suositeltua raltegraviiriannosta kahdesti vuorokaudessa.

Viikolla 48 lääkityksestä johtuneiden haittavaikutusten esiintymistiheys, tyyppi ja vaikeusaste olivat näillä 96 lapsella ja nuorella verrattavissa aikuispotilailla todettuihin haittavaikutuksiin.

Yhdellä potilaalla todettiin lääkityksestä johtuneina kliinisinä haittavaikutuksina 3. asteen psykomotorista hyperaktiivisuutta, poikkeavaa käyttäytymistä ja unettomuutta, ja yhdelle potilaalle ilmaantui lääkityksestä johtuva 2. asteen vakava allerginen ihottuma.

Yhdellä potilaalla todettiin lääkityksestä johtuneita laboratorioarvojen muutoksia, 4. asteen ASAT- ja 3. asteen ALAT-muutos, jotka luokiteltiin vakaviksi.

4 viikon – alle 2 vuoden ikäiset imeväiset ja leikki-ikäiset lapset
IMPAACT P1066 ‑tutkimuksessa myös 26:lle HIV-1-infektoituneelle vähintään 4 viikon mutta alle 2 vuoden ikäiselle imeväiselle ja leikki-ikäiselle lapselle annettiin raltegraviiria kahdesti vuorokaudessa yhdessä muiden retroviruslääkkeiden kanssa (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Viikolla 48 lääkityksestä johtuneiden haittavaikutusten esiintymistiheys, tyyppi ja vaikeusaste olivat näillä 26 imeväisellä ja leikki-ikäisellä lapsella verrattavissa aikuispotilailla todettuihin haittavaikutuksiin.

Yhdellä potilaalla todettiin lääkityksestä johtuva 3. asteen vakava allerginen ihottuma, joka johti hoidon lopettamiseen.

HIV‑1-virukselle altistuneet vastasyntyneet
IMPAACT P1110 -tutkimukseen (ks. kohta Farmakokinetiikka) osallistuneet imeväiset olivat syntyneet vähintään raskausviikolla 37 ja painoivat vähintään 2 kg. Kuusitoista vastasyntynyttä sai kaksi annosta ISENTRESS-valmistetta kahden ensimmäisen elinviikon aikana, ja 26 vastasyntynyttä sai kuuden viikon ajan päivittäisen annoksen. Kaikkia tutkittavia seurattiin 24 viikon ajan. Lääkkeeseen liittyviä kliinisiä haittavaikutuksia ei esiintynyt ja lääkkeeseen liittyviä haitallisia laboratorioarvojen muutoksia esiintyi kolme (yksi ohimenevä 4. asteen neutropenia potilaalla, joka sai tsidovudiinia ehkäisemään viruksen tarttumista äidistä lapseen, ja kaksi bilirubiinin kohoamista (yksi 1. asteen ja yksi 2. asteen), jotka arvioitiin ei-vakaviksi eivätkä vaatineet erityistä hoitoa).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Spesifistä tietoa raltegraviirin yliannoksen hoidosta ei ole.

Yliannostustapauksissa on suositeltavaa käynnistää tavanomaiset tukitoimenpiteet, esim. poistaa imeytymätön aine ruoansulatuskanavasta, käynnistää kliininen valvonta (myös sydänsähkökäyrä otettava) ja aloittaa tarvittaessa tukihoito. On otettava huomioon, että raltegraviiri toimitetaan kliiniseen käyttöön kaliumsuolana. Ei tiedetä, missä määrin raltegraviiri voidaan poistaa dialyysin avulla.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, Integraasin estäjät, ATC-koodi: J05AJ01.

Vaikutusmekanismi

Raltegraviiri on HIV-integraasientsyymin estäjä, joka tehoaa ihmisen immuunikatovirukseen (HIV-1) estämällä integraasin avulla tapahtuvan viruksen DNA-jakson liittymisen isäntäsolun DNA:han (strand transfer). Raltegraviiri estää integraasin katalyysitoimintaa. Integraasi on viruksen replikaatiossa tarvittava HI-viruksen koodaama entsyymi. Kun integraasin toiminta estetään, HIV-genomin kovalenttinen sitoutuminen eli integraatio isäntäsolun genomiin estyy. Elleivät HIV-genomit onnistu integroitumaan, ne eivät pysty ohjaamaan uusien infektiokykyisten viruspartikkelien tuotantoa. Integraation estäminen estää siis virusinfektion leviämistä.

Virusten lisääntymistä estävä teho in vitro

Raltegraviiri esti 31 ± 20 nM:n pitoisuuksina HIV-1-viruksen replikaation 95-prosenttisesti (IC₉₅) (verrattuna lääkitsemättömään viruksella infektoituun viljelmään) ihmisen T-lymfosyyttien viljelmissä, jotka oli infektoitu solulinjaan adaptoidulla HIV-1-viruksen H9IIIB-variantilla. Lisäksi raltegraviiri esti viruksen replikaation mitogeeneilla aktivoitujen ihmisen perifeerisen veren mononukleaaristen solujen viljelmissä, jotka oli infektoitu HIV-1:n erilaisilla primaarisilla kliinisillä isolaateilla, joihin kuului myös viiden muun alatyypin kuin B-alatyypin isolaatteja ja käänteiskopioijaentsyymin estäjille ja proteaasinestäjille resistenttejä isolaatteja. Yhden syklin infektioanalyysissä (single-cycle infection assay) raltegraviiri esti infektion 23 HIV-isolaatilla, jotka edustivat viittä muuta alatyyppiä kuin B-alatyyppiä ja viittä kiertävää rekombinanttia muotoa, ja IC₅₀-arvot olivat 5–12 nM.

Resistenssi

Useimmat virukset, jotka eristettiin potilailta sen jälkeen kun raltegraviirihoito oli osoittautunut tehottomaksi, olivat huomattavan resistenttejä raltegraviirille, mikä johtui kahden tai useamman mutaation ilmaantumisesta integraasissa. Useimmissa oli tunnusomainen mutaatio aminohapossa 155 (N155:n vaihtuminen H:ksi), aminohapossa 148 (Q148:n vaihtuminen H:ksi, K:ksi tai R:ksi) tai aminohapossa 143 (Y143:n vaihtuminen H:ksi, C:ksi tai R:ksi) sekä lisäksi yksi tai useampia integraasimutaatioita (esim. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Tunnusomaiset mutaatiot heikentävät viruksen herkkyyttä raltegraviirille, ja lisämutaatioiden ilmaantuminen heikentää herkkyyttä raltegraviirille edelleen. Pieni virusmäärä lähtötilanteessa ja muiden vaikuttavien retroviruslääkkeiden käyttö pienensivät resistenssin kehittymisen todennäköisyyttä. Raltegraviiriresistenssiin liittyvät mutaatiot aiheuttavat yleensä resistenssiä myös integraasientsyymin estäjää elvitegraviiria vastaan. Mutaatiot aminohapossa 143 aiheuttavat voimakkaampaa resistenssiä raltegraviiria kuin elvitegraviiria vastaan, ja E92Q-mutaatioon liittyy voimakkaampi resistenssi elvitegraviiria kuin raltegraviiria vastaan. Virukset, joissa on mutaatio aminohapossa 148 ja lisäksi yksi tai useampia muita raltegraviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita, voivat olla kliinisesti merkittävässä määrin resistenttejä myös dolutegraviirille.

Kliiniset kokemukset

Näyttö raltegraviirin tehosta perustui 96 viikon tuloksista tehtyihin analyyseihin kahdesta satunnaistetusta kaksoissokkoutetusta lumevertailututkimuksesta (BENCHMRK 1 ja BENCHMRK 2, tutkimukset 018 ja 019), joissa oli mukana aikaisemmin retroviruslääkkeitä saaneita HIV-1-infektoituneita aikuispotilaita, 240 viikon tulosten analyysiin vaikuttavalla vertailuaineella tehdystä satunnaistetusta kaksoissokkotutkimuksesta (STARTMRK, tutkimus 021), jossa oli mukana HIV-1-infektoituneita aikuispotilaita, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet retroviruslääkkeitä, ja 96 viikon tulosten analyysiin vaikuttavalla vertailuaineella tehdystä satunnaistetusta kaksoissokkotutkimuksesta (ONCEMRK, tutkimus 292), jossa oli mukana HIV-1-infektoituneita aikuispotilaita, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet retroviruslääkkeitä.

Teho

Aikaisemmin hoitoa (400 mg kahdesti vuorokaudessa) saaneet aikuiset potilaat
BENCHMRK 1- ja BENCHMRK 2 -tutkimuksissa (satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja lumevertailu- ja monikeskustutkimuksia) arvioitiin optimoituun peruslääkehoitoon yhdistetyn raltegraviirin (400 mg kahdesti vuorokaudessa) turvallisuutta ja antiretroviraalista tehoa lumevalmisteeseen verrattuna, kun sitä annettiin vähintään 16-vuotiaille HIV-potilaille, joilla oli todettu resistenssi vähintään yhdelle lääkkeelle kustakin kolmesta retroviruslääkkeiden ryhmästä (NRTI, NNRTI, PI). Tutkija valitsi optimoidun peruslääkehoidon ennen satunnaistamista potilaan aikaisemman hoitohistorian sekä lähtötilanteessa genotyyppi- ja fenotyyppimenetelmällä tehtyjen viruksen resistenssimääritysten perusteella.

Potilaiden demografiset (sukupuoli, ikä ja etninen tausta) ja muut ominaisuudet olivat vertailukelpoiset lähtötilanteessa raltegraviirihoitoa (400 mg kahdesti vuorokaudessa) ja lumevalmistetta saaneissa ryhmissä. Potilaat olivat saaneet aikaisemmin keskimäärin 12 retroviruslääkettä (mediaani) keskimäärin 10 vuoden ajan (mediaani). Optimoidussa peruslääkehoidossa käytettiin keskimäärin (mediaani) neljää retroviruslääkettä.

Viikon 48 ja viikon 96 analyysien tulokset
Taulukossa 2 esitetään (viikon 48 ja viikon 96) yhdistetyt tulokset BENCHMRK 1- ja BENCHMRK 2 -tutkimuksista, joissa annettiin raltegraviiria suositeltuna annoksena 400 mg kahdesti vuorokaudessa potilaille.

Taulukko 2
Tehoa kuvaavat tulokset viikoilla 48 ja 96

BENCHMRK 1 ja 2 yhdistettyinä Parametri	Viikko 48		Viikko 96
	Raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa + OBT (N = 462)	Lume + OBT (N = 237)	Raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa + OBT (N = 462)	Lume + OBT (N = 237)
HIV-RNA-määrä < 400 kopiota/ml, % potilaista (95 %:n luottamusväli)
Kaikki potilaat^†	72 (68, 76)	37 (31, 44)	62 (57, 66)	28 (23, 34)
Lähtötilanne^‡
HIV-RNA > 100 000 kopiota/ml	62 (53, 69)	17 (9, 27)	53 (45, 61)	15 (8, 25)
≤ 100 000 kopiota/ml	82 (77, 86)	49 (41, 58)	74 (69, 79)	39 (31, 47)
CD4-solumäärä ≤ 50 solua/mm³	61 (53, 69)	21 (13, 32)	51 (42, 60)	14 (7, 24)
> 50 ja ≤ 200 solua/mm³	80 (73, 85)	44 (33, 55)	70 (62, 77)	36 (25, 48)
> 200 solua/mm³	83 (76, 89)	51 (39, 63)	78 (70, 85)	42 (30, 55)
Herkkyysluku (GSS) ^§
0	52 (42, 61)	8 (3, 17)	46 (36, 56)	5 (1, 13)
1	81 (75, 87)	40 (30, 51)	76 (69, 83)	31 (22, 42)
2 ja suurempi	84 (77, 89)	65 (52, 76)	71 (63, 78)	56 (43, 69)
HIV-RNA-määrä < 50 kopiota/ml, % potilaista (95 %:n luottamusväli)
Kaikki potilaat^†	62 (57, 67)	33 (27, 39)	57 (52, 62)	26 (21, 32)
Lähtötilanne^‡
HIV-RNA > 100 000 kopiota/ml	48 (40, 56)	16 (8, 26)	47 (39, 55)	13 (7, 23)
≤ 100 000 kopiota/ml	73 (68, 78)	43 (35, 52)	70 (64, 75)	36 (28, 45)
CD4-solumäärä ≤ 50 solua/mm³	50 (41, 58)	20 (12, 31)	50 (41, 58)	13 (6, 22)
> 50 ja ≤ 200 solua/mm³	67 (59, 74)	39 (28, 50)	65 (57, 72)	32 (22, 44)
> 200 solua/mm³	76 (68, 83)	44 (32, 56)	71 (62, 78)	41 (29, 53)
Herkkyysluku (GSS) ^§
0	45 (35, 54)	3 (0, 11)	41 (32, 51)	5 (1, 13)
1	67 (59, 74)	37 (27, 48)	72 (64, 79)	28 (19, 39)
2 ja suurempi	75 (68, 82)	59 (46, 71)	65 (56, 72)	53 (40, 66)
CD4-solumäärän muutos, keskiarvo (95 %:n luottamusväli), solua/mm³
Kaikki potilaat^‡	109 (98, 121)	45 (32, 57)	123 (110, 137)	49 (35, 63)
Lähtötilanne^‡
HIV-RNA > 100 000 kopiota/ml	126 (107, 144)	36 (17, 55)	140 (115, 165)	40 (16, 65)
≤ 100 000 kopiota/ml	100 (86, 115)	49 (33, 65)	114 (98, 131)	53 (36, 70)
CD4-solumäärä ≤ 50 solua/mm³	121 (100, 142)	33 (18, 48)	130 (104, 156)	42 (17, 67)
> 50 ja ≤ 200 solua/mm³	104 (88, 119)	47 (28, 66)	123 (103, 144)	56 (34, 79)
> 200 solua/mm³	104 (80, 129)	54 (24, 84)	117 (90, 143)	48 (23, 73)
Herkkyysluku (GSS) ^§
0	81 (55, 106)	11 (4, 26)	97 (70, 124)	15 (-0, 31)
1	113 (96, 130)	44 (24, 63)	132 (111, 154)	45 (24, 66)
2 ja suurempi	125 (105, 144)	76 (48, 103)	134 (108, 159)	90 (57, 123)
^† Ennenaikaisesti keskeyttäneitä potilaita käsitellään keskeyttämisestä lähtien hoitotehon puuttumistapauksina ('failure'). Hoitovasteen saavuttaneiden potilaiden osuus (%) ja siihen liittyvä 95 prosentin luottamusväli esitetään. ^‡ Ennustetekijöiden mukaan tehdyssä analyysissä niiden tapausten tiedot, joissa hoito osoittautui virologisesti tehottomiksi, siirrettiin eteenpäin prosenttiosuuksiin < 400 ja 50 kopiota/ml. CD4-muutosten keskiarvon osalta käytettiin lähtöarvon siirtoa eteenpäin, jos hoito osoittautui virologisesti tehottomaksi. ^§ Genotyypitykseen perustuva herkkyysluku (Genotypic Sensitivity Score, GSS) määritettiin niiden oraalisten retroviruslääkkeiden kokonaismääräksi optimoidussa peruslääkehoidossa, joille potilaan virusisolaatti todettiin herkäksi genotyyppimenetelmällä tehdyssä resistenssimäärityksessä. Jos enfuvirtidia annettiin optimoidussa peruslääkehoidossa potilaille, jotka eivät olleet aiemmin saaneet enfuvirtidia, se laskettiin optimoidun peruslääkehoidon yhdeksi vaikuttavaksi lääkkeeksi. Vastaavasti, jos darunaviiria annettiin optimoidussa peruslääkehoidossa potilaille, jotka eivät olleet aiemmin saaneet darunaviiria, se laskettiin optimoidun peruslääkehoidon yhdeksi vaikuttavaksi lääkkeeksi.

Virologisen vasteen (HIV-RNA-määrä < 50 kopiota/ml) saavuttaneiden osuus raltegraviiria saaneista potilaista (kun keskeyttämiset luokiteltiin hoitotehon puuttumisiksi) oli 61,7 % viikolla 16, 62,1 % viikolla 48 ja 57,0 % viikolla 96. Joidenkin potilaiden virusmäärä lisääntyi uudelleen (rebound-ilmiö) viikon 16 ja viikon 96 välillä. Hoitotehon puuttumiseen vaikuttaneita tekijöitä olivat suuri virusmäärä lähtötilanteessa ja optimoitu peruslääkehoito, johon ei sisältynyt edes yhtä tehokasta vaikuttavaa ainetta.

Siirtyminen raltegraviiriin (400 mg kahdesti vuorokaudessa)
SWITCHMRK 1 & 2 -tutkimuksissa (tutkimukset 032 & 033) arvioitiin HIV-infektoituneita potilaita, jotka saivat estolääkityksenä (seulonnassa HIV-RNA-määrä < 50 kopiota/ml; vakaa hoito-ohjelma > 3 kuukautta) lopinaviiria 200 mg (+) ritonaviiria 50 mg 2 tablettia kahdesti vuorokaudessa ja vähintään kahta nukleosidirakenteista käänteiskopioijaentsyymin estäjää. Potilaat jaettiin satunnaistetusti 1:1 kahteen ryhmään, joista toinen jatkoi lopinaviiria (+) ritonaviiria 2 tablettia kahdesti vuorokaudessa (n = 174 ja n = 178) ja toisessa lopinaviiri (+) ritonaviiri korvattiin raltegraviirilla 400 mg kahdesti vuorokaudessa (n = 174 ja n = 176). Potilaita, joiden aikaisempi hoito oli todettu virologisesti tehottomaksi, ei suljettu pois tutkimuksesta eikä aikaisempien retroviruslääkkeiden lukumäärälle asetettu rajoituksia.

Nämä tutkimukset lopetettiin viikolla 24 tehdyn primaarisen tehoa mittaavan analyysin jälkeen, koska ne eivät pystyneet osoittamaan raltegraviirin yhdenvertaisuutta (non-inferiority) lopinaviirin (+) ritonaviirin kanssa. Viikolla 24 HIV-RNA-määrä oli pysynyt tasolla < 50 kopiota/ml 84,4 prosentilla raltegraviiriryhmän potilaista ja 90,6 prosentilla lopinaviiria (+) ritonaviiria saaneen ryhmän potilaista molemmissa tutkimuksissa (keskeyttämiset luokiteltiin hoitotehon puuttumisiksi). Tarpeesta antaa raltegraviiria yhdessä kahden muun vaikuttavan lääkkeen kanssa, katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Aikaisemmin hoitamattomat aikuiset potilaat (400 mg kahdesti vuorokaudessa)
STARTMRK-tutkimuksessa (vaikuttavalla vertailuaineella tehty satunnaistettu kaksoissokkoutettu monikeskustutkimus) raltegraviirin (400 mg kahdesti vuorokaudessa) turvallisuutta ja antiretroviraalista tehoa verrattiin efavirentsiin (600 mg nukkumaan mennessä). Molempia lääkkeitä annettiin yhdessä emtrisitabiinin (+) tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa aikaisemmin hoitamattomille HIV-infektoituneille potilaille, joiden HIV-RNA-määrä oli > 5000 kopiota/ml. Satunnaistaminen ositettiin HIV-RNA-seulontatuloksen (≤ 50 000 kopiota/ml ja > 50 000 kopiota/ml) ja hepatiitti B- tai C ‑statuksen (positiivinen tai negatiivinen) mukaan.

Potilaiden demografiset (sukupuoli, ikä ja etninen tausta) ja muut ominaisuudet lähtötilanteessa olivat vertailukelpoiset raltegraviiria (400 mg kahdesti vuorokaudessa) ja efavirentsiä (600 mg nukkumaan mennessä) saaneissa ryhmissä.

Viikon 48 ja viikon 240 analyysien tulokset
Ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma, HIV-RNA-määrän < 50 kopiota/ml saavuttaneiden potilaiden osuus viikolla 48, oli raltegraviiria saaneessa ryhmässä 241/280 (86,1 %) ja efavirentsiä saaneessa ryhmässä 230/281 (81,9 %). Hoitojen välinen ero (raltegraviiri – efavirentsi) oli 4,2 % ja siihen liittyvä 95 %:n luottamusväli (-1,9; 10,3), mikä osoittaa, että raltegraviiri on yhdenvertainen (non-inferior) efavirentsin kanssa (yhdenvertaisuuden p-arvo < 0,001). Viikolla 240 hoitojen välinen ero (raltegraviiri – efavirentsi) oli 9,5 % ja siihen liittyvä 95 %:n luottamusväli (1,7; 17,3). Taulukossa 3 esitetään viikon 48 ja viikon 240 tulokset STARTMRK-tutkimuksesta, jossa raltegraviiria annettiin suositeltuina annoksina 400 mg kahdesti vuorokaudessa.

Taulukko 3
Tehoa kuvaavat tulokset viikoilla 48 ja 240

STARTMRK-tutkimus Parametri	Viikko 48		Viikko 240
	Raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa (N = 281)	Efavirentsi 600 mg nukkumaan mennessä (N = 282)	Raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa (N = 281)	Efavirentsi 600 mg nukkumaan mennessä (N = 282)
HIV-RNA-määrä < 50 kopiota/ml, % potilaista (95 %:n luottamusväli)
Kaikki potilaat^†	86 (81, 90)	82 (77, 86)	71 (65, 76)	61 (55, 67)
Lähtötilanne^‡
HIV-RNA > 100 000 kopiota/ml	91 (85, 95)	89 (83, 94)	70 (62, 77)	65 (56, 72)
≤ 100 000 kopiota/ml	93 (86, 97)	89 (82, 94)	72 (64, 80)	58 (49, 66)
CD4-solumäärä ≤ 50 solua/mm³	84 (64, 95)	86 (67, 96)	58 (37, 77)	77 (58, 90)
> 50 ja ≤ 200 solua/mm³	89 (81, 95)	86 (77, 92)	67 (57, 76)	60 (50, 69)
> 200 solua/mm³	94 (89, 98)	92 (87, 96)	76 (68, 82)	60 (51, 68)
Viruksen alatyyppi B	90 (85, 94)	89 (83, 93)	71 (65, 77)	59 (52, 65)
muu kuin B	96 (87, 100)	91 (78, 97)	68 (54, 79)	70 (54, 82)
CD4-solumäärän muutos, keskiarvo (95 %:n luottamusväli), solua/mm³
Kaikki potilaat^‡	189 (174, 204)	163 (148, 178)	374 (345, 403)	312 (284, 339)
Lähtötilanne^‡
HIV-RNA > 100 000 kopiota/ml	196 (174, 219)	192 (169, 214)	392 (350, 435)	329 (293, 364)
≤ 100 000 kopiota/ml	180 (160, 200)	134 (115, 153)	350 (312, 388)	294 (251, 337)
CD4-solumäärä ≤ 50 solua/mm³	170 (122, 218)	152 (123, 180)	304 (209, 399)	314 (242, 386)
> 50 ja ≤ 200 solua/mm³	193 (169, 217)	175 (151, 198)	413 (360, 465)	306 (264, 348)
> 200 solua/mm³	190 (168, 212)	157 (134, 181)	358 (321, 395)	316 (272, 359)
Viruksen alatyyppi B	187 (170, 204)	164 (147, 181)	380 (346, 414)	303 (272, 333)
muu kuin B	189 (153, 225)	156 (121, 190)	332 (275, 388)	329 (260, 398)
^† Ennenaikaisesti keskeyttäneitä potilaita käsitellään keskeyttämisestä lähtien hoitotehon puuttumistapauksina ('failure'). Hoitovasteen saavuttaneiden potilaiden osuus (%) ja siihen liittyvä 95 prosentin luottamusväli esitetään. ^‡ Ennustetekijöiden mukaan tehdyssä analyysissä niiden tapausten tiedot, joissa hoito osoittautui virologisesti tehottomiksi, siirrettiin eteenpäin prosenttiosuuksiin < 50 ja 400 kopiota/ml. CD4-muutosten keskiarvon osalta käytettiin lähtöarvon siirtoa eteenpäin, jos hoito osoittautui virologisesti tehottomaksi. Huom: Analyysi perustuu kaikkiin käytettävissä oleviin tietoihin. Raltegraviiri ja efavirentsi annettiin yhdessä emtrisitabiinin (+) tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa.

Aikaisemmin hoitamattomat aikuiset potilaat (1200 mg [2 x 600 mg] kerran vuorokaudessa)
ONCEMRK-tutkimuksessa (vaikuttavalla vertailuaineella tehty satunnaistettu kaksoissokkoutettu monikeskustutkimus, tutkimus 292) verrattiin 1200 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa annetun raltegraviirin turvallisuutta ja antiretroviraalista tehoa 400 mg:n annoksina kahdesti vuorokaudessa annettuun raltegraviiriin. Molempia annostuksia annettiin yhdessä emtrisitabiinin (+) tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa aikaisemmin hoitamattomille HIV-infektoituneille potilaille, joiden HIV-RNA-määrä oli > 1000 kopiota/ml. Satunnaistaminen ositettiin HIV-RNA-seulontatuloksen (≤ 100 000 kopiota/ml ja > 100 000 kopiota/ml) ja hepatiitti B tai C ‑statuksen (positiivinen tai negatiivinen) mukaan.

Potilaiden demografiset (sukupuoli, ikä ja etninen tausta) ja muut ominaisuudet lähtötilanteessa olivat vertailukelpoiset raltegraviiria 1200 mg kerran vuorokaudessa ja raltegraviiria 400 mg kahdesti vuorokaudessa saaneissa ryhmissä.

Viikon 48 ja viikon 96 analyysien tulokset
Ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma, HIV-RNA-määrän < 40 kopiota/ml saavuttaneiden potilaiden osuus viikolla 48, oli raltegraviiria 1200 mg kerran vuorokaudessa saaneessa ryhmässä 472/531 (88,9 %) ja raltegraviiria 400 mg kahdesti vuorokaudessa saaneessa ryhmässä 235/266 (88,3 %). Hoitojen välinen ero (raltegraviiri 1200 mg kerran vuorokaudessa – raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa) oli 0,5 % ja siihen liittyvä 95 %:n luottamusväli (‑4,2; 5,2), mikä osoittaa, että raltegraviirin annostus 1200 mg kerran vuorokaudessa on yhdenvertainen (non-inferior) annostuksen 400 mg kahdesti vuorokaudessa kanssa.

Viikolla 96 HIV-RNA-määrän < 40 kopiota/ml saavuttaneiden potilaiden osuus oli 433/531 (81,5 %) raltegraviiria 1200 mg kerran vuorokaudessa saaneessa ryhmässä ja 213/266 (80,1 %) raltegraviiria 400 mg kahdesti vuorokaudessa saaneessa ryhmässä. Hoitojen välinen ero (raltegraviiri 1200 mg kerran vuorokaudessa – raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa) oli 1,5 % ja siihen liittyvä 95 %:n luottamusväli (‑4,4; 7,3). Taulukossa 4 esitetään viikon 48 ja viikon 96 tulokset ONCEMRK-tutkimuksesta.

Taulukko 4
Tehoa kuvaavat tulokset viikoilla 48 ja 96

ONCEMRK-tutkimus Parametri	Viikko 48		Viikko 96
ONCEMRK-tutkimus Parametri	Raltegraviiri 600 mg (1200 mg kerran vuorokaudessa) (N = 531)	Raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa (N = 266)	Raltegraviiri 600 mg (1200 mg kerran vuorokaudessa) (N = 531)	Raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa (N = 266)
HIV-RNA-määrä < 40 kopiota/ml, % potilaista (95 %:n luottamusväli)
Kaikki potilaat^†	88,9 (85,9; 91,4)	88,3 (83,9; 91,9)	81,5 (78,0, 84,8)	80,1 (74,8, 84,7)
Lähtötilanne^‡
HIV-RNA > 100 000 kopiota/ml	86,7 (80,0; 91,8)	83,8 (73,4; 91,3)	84,7 (77,5, 90,3)	82,9 (72,0, 90,8)
≤ 100 000 kopiota/ml	97,2 (94,9; 98,7)	97,7 (94,3; 99,4)	91,9 (88,5, 94,5)	93,0 (89,1, 97,1)
CD4-solumäärä ≤ 200 solua/mm³	85,1 (74,3; 92,6)	87,9 (71,8; 96,6)	79,0 (66,8, 88,3)	80 (61,4, 92,3)
> 200 solua/mm³	95,6 (93,2; 97,3)	94,5 (90,6; 97,1)	91,4 (88,3, 93,9)	92,2 (87,6, 95,5)
Viruksen alatyyppi B	94,6 (91,4; 96,8)	93,7 (89,0; 96,8)	90,0 (86,0, 93,2)	88,9 (83,0, 93,3)
muu kuin B	93,6 (89,1; 96,6)	93,2 (84,9; 97,8)	89,5 (84,1, 93.6)	94,4 (86,2, 98.4)
CD4-solumäärän muutos, keskiarvo (95 %:n luottamusväli), solua/mm³
Kaikki potilaat^‡	232 (215, 249)	234 (213, 255)	262 (243, 280)	262 (236, 288)
Lähtötilanne^‡
HIV-RNA > 100 000 kopiota/ml	276 (245, 308)	256 (218, 294)	297 (263, 332)	281 (232, 329)
≤ 100 000 kopiota/ml	214 (194, 235)	225 (199, 251)	248 (225, 270)	254 (224, 285)
CD4-solumäärä ≤ 200 solua/mm³	209 (176, 243)	209 (172, 245)	239 (196, 281)	242 (188, 296)
> 200 solua/mm³	235 (216, 255)	238 (214, 262)	265 (245, 286)	265 (237, 294)
Viruksen alatyyppi B	232 (209, 254)	240 (213, 266)	270 (245, 296)	267 (236, 297)
muu kuin B	233 (205, 261)	226 (191, 261)	246 (219, 274)	259 (211, 307)
^† Ennenaikaisesti keskeyttäneitä potilaita käsitellään keskeyttämisestä lähtien hoitotehon puuttumistapauksina ('failure'). Hoitovasteen saavuttaneiden potilaiden osuus (%) ja siihen liittyvä 95 prosentin luottamusväli esitetään. ^‡ Ennustetekijöiden mukaan tehdyssä analyysissä niiden tapausten tiedot, joissa hoito osoittautui virologisesti tehottomaksi, siirrettiin eteenpäin prosenttiosuuksiin < 40 kopiota/ml. CD4-muutosten keskiarvon osalta käytettiin lähtöarvon siirtoa eteenpäin, jos hoito osoittautui virologisesti tehottomaksi. Raltegraviiri 1200 mg kerran vuorokaudessa ja raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa annettiin yhdessä emtrisitabiinin (+) tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Tutkimukset, joissa raltegraviiria annettiin terveille vapaaehtoisille kerta-annoksena tyhjään mahaan, osoittivat, että raltegraviiri imeytyy nopeasti ja saavuttaa huippupitoisuuden noin 3 tunnin kuluttua (t_max) annoksesta. Raltegraviirin AUC- ja C_max-arvot suurenevat suhteessa annokseen annosalueella 100–1600 mg. Raltegraviirin C_12h-arvo suurenee suhteessa annokseen annosalueella 100–800 mg ja hieman vähemmän kuin suhteessa annokseen annosalueella 100–1600 mg.

Farmakokineettinen vakaa tila saavutetaan nopeasti, noin kahden ensimmäisen vuorokauden kuluessa, kun lääke otetaan kahdesti vuorokaudessa. AUC- ja C_max-arvojen perusteella kumuloitumista tapahtuu hyvin vähän tai ei lainkaan, ja C_12h-arvo viittaa vähäiseen kumuloitumiseen. Raltegraviirin absoluuttista hyötyosuutta ei ole määritetty.

Raltegraviiri imeytyy nopeasti myös 1200 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa annettaessa. Huippupitoisuus saavutetaan ∼1,5–2 tunnin kuluttua (t_max, mediaani), kun annos annetaan tyhjään mahaan, ja imeytymishuippu on jyrkempi ja huippupitoisuus (C_max) nousee usein suuremmaksi kuin annettaessa raltegraviiria kahdesti vuorokaudessa (1 x 400 mg:n tabletti kahdesti vuorokaudessa). Lisäksi raltegraviirin 600 mg:n lääkemuodolla, jota käytetään annostuksessa 1200 mg (2 x 600 mg) kerran vuorokaudessa, on suurempi suhteellinen hyötyosuus (21–66 %) kuin raltegraviirin 400 mg:n lääkemuodolla. Imeytymisen jälkeen näiden molempien raltegraviirin lääkemuotojen systeeminen farmakokinetiikka on samanlainen. Kun raltegraviiria annettiin 1200 mg kerran vuorokaudessa, vakaan tilan aikainen AUC_0-24-arvo oli 53,7 h·μM, C₂₄ oli 75,6 nM ja t_max-mediaani oli 1,50 h.

Raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa voidaan antaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan. Keskeisissä tehoa ja turvallisuutta selvittelevissä tutkimuksissa raltegraviiria annettiin HIV-potilaille ateria-ajoista riippumatta. Kun raltegraviiria annettiin toistuvina annoksina kohtalaisesti rasvaa sisältäneen aterian jälkeen, raltegraviirin AUC-arvo ei muuttunut kliinisesti merkittävästi: se oli 13 % suurempi kuin tyhjään mahaan annetun annoksen jälkeen. Raltegraviirin C_12h-arvo oli 66 % suurempi ja C_max oli 5 % suurempi kohtalaisesti rasvaa sisältäneen aterian jälkeen kuin tyhjään mahaan annetun annoksen jälkeen. Kun raltegraviiri annettiin runsasrasvaisen aterian jälkeen, AUC- ja C_max-arvo suurenivat noin 2-kertaisiksi ja C_12h suureni 4,1-kertaiseksi. Vähärasvaisen aterian jälkeen raltegraviirin AUC-arvo pieneni 46 % ja C_max-arvo 52 %. C_12h-arvo pysyi lähes muuttumattomana. Ruoka näyttää lisäävän farmakokineettistä vaihtelua tyhjään mahaan annettuihin annoksiin verrattuna.

Raltegraviirin 600 mg:n tabletit (2 x 600 mg kerran vuorokaudessa) voidaan antaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan. Ruoan vaikutusta kartoittava kerta-annostutkimus osoitti, että annettaessa 1200 mg:n annoksia kerran vuorokaudessa ruoan vaikutus oli samanlainen tai heikompi runsasrasvaisen ja vähärasvaisen aterian jälkeen kuin annettaessa 400 mg annoksia kahdesti vuorokaudessa. Kun raltegraviiria annettiin 1200 mg kerran vuorokaudessa vähärasvaisen aterian yhteydessä, AUC_0–_last-arvo pieneni 42 %, C_max-arvo 52 % ja C_24h-arvo 16 %. Kun annos annettiin runsasrasvaisen aterian yhteydessä, AUC_0–last-arvo suureni 1,9 %, C_max-arvo pieneni 28 % ja C_24h-arvo pieneni 12 %.

Raltegraviirin farmakokinetiikassa havaittiin yleisesti huomattavaa vaihtelua. BENCHMRK 1- ja 2 ‑tutkimuksissa todettujen C_12h-arvojen variaatiokerroin (CV) yksilöiden välisille vaihteluille = 212 % ja yksilökohtaisille vaihteluille = 122 %. Vaihteluun vaikuttavia tekijöitä voivat olla erot aterian yhteydessä tapahtuvassa annostelussa ja muut samanaikaiset lääkkeet.

Jakautuminen

Raltegraviiri sitoutuu noin 83-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin pitoisuusalueella 2–10 µM.

Raltegraviiri läpäisi helposti rotan istukan, mutta ei kulkeutunut merkittävässä määrin aivoihin.

Kahdessa tutkimuksessa, jossa HIV-1-infektoituneet potilaat saivat raltegraviiria 400 mg kahdesti vuorokaudessa, raltegraviiri oli helposti havaittavissa aivo-selkäydinnesteessä. Ensimmäisessä tutkimuksessa (n = 18) aivo-selkäydinnesteestä mitattujen pitoisuuksien mediaani oli 5,8 % (vaihteluväli 1–53,5 %) vastaavasta pitoisuudesta plasmassa. Toisessa tutkimuksessa (n = 16) aivo-selkäydinnesteestä mitattujen pitoisuuksien mediaani oli 3 % (vaihteluväli 1–61 %) vastaavasta pitoisuudesta plasmassa. Nämä suhteelliset osuudet ovat noin 3‑6 kertaa matalampia kuin raltegraviirin vapaa fraktio plasmassa.

Biotransformaatio ja erittyminen

Raltegraviirin laskettu terminaalinen puoliintumisaika on noin 9 tuntia, lyhyemmän alfa-vaiheen puoliintumisajan (∼1 tunti) selittäessä suureksi osaksi AUC-arvon. Suun kautta annetusta radioaktiivisesti merkitystä raltegraviiriannoksesta noin 51 % erittyi ulosteeseen ja 32 % virtsaan. Ulosteessa oli vain raltegraviiria, josta suurin osa on prekliinisillä lajeilla tehtyjen havaintojen perusteella todennäköisesti peräisin sappeen erittyneen raltegraviiriglukuronidin hydrolyysistä. Virtsasta eristettiin kaksi aineosaa, raltegraviiri ja raltegraviiriglukuronidi. Raltegraviirin osuus oli noin 9 % ja raltegraviiriglukuronidin noin 23 % annoksesta. Tärkein verenkierrossa todettu aine oli raltegraviiri, jonka osuus oli noin 70 % radioaktiivisesta kokonaisannoksesta. Loppuosa plasmassa tavatusta radioaktiivisuudesta johtui raltegraviiriglukuronidista. Tutkimukset, joissa käytetään isoentsyymiselektiivisiä kemiallisia estäjiä ja cDNA:ta ilmentäviä UDP-glukuronosyylitransferaaseja (UGT), osoittavat, että UGT1A1 on tärkein raltegraviiriglukuronidin muodostumisesta vastaava entsyymi. Tiedot osoittavat, että UGT1A1-välitteinen glukuronidaatio on raltegraviirin tärkein poistumistie ihmiselimistössä.

UGT1A1-polymorfismi
Verrattaessa 30 tutkimushenkilöä, joilla oli *28/*28-genotyyppi, 27 tutkimushenkilöön, joilla oli villin tyypin genotyyppi, AUC-arvojen välisen suhteen geometrinen keskiarvo (90 % CI) oli 1,41 (0,96, 2,09) ja C_12h-arvojen välisen suhteen geometrinen keskiarvo oli 1,91 (1,43, 2,55). Annoksen muuttamista ei pidetä tarpeellisena hoidettaessa potilaita, joilla UGT1A1-entsyymin toiminta on heikentynyt geneettisen polymorfismin vuoksi.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat
Terveillä aikuisilla tehdyn lääkemuotojen vertailututkimuksen perusteella suun kautta annetun purutabletin ja oraalisuspension hyötyosuus on suurempi kuin 400 mg:n tabletin. Tässä tutkimuksessa, kun purutabletti annettiin rasvaisen aterian yhteydessä, AUC-arvo pieneni keskimäärin 6 % ja C_max-arvo 62 % ja C_12h‑arvo suureni 188 % verrattuna tyhjään mahaan annetun annoksen jälkeisiin arvoihin. Purutabletin antaminen rasvaisen aterian yhteydessä ei vaikuta kliinisesti merkittävästi raltegraviirin farmakokinetiikkaan, ja purutabletti voidaan antaa ateria-ajoista riippumatta. Ruoan vaikutusta oraalisuspensioon ei tutkittu.

Taulukossa 5 on esitetty 400 mg tablettien, purutablettien ja oraalisuspension farmakokineettiset parametrit painon mukaan.

Taulukko 5
Raltegraviirin farmakokineettiset parametrit IMPAACT P1066 -tutkimuksessa kohdassa Annostus ja antotapa suositeltujen annosten jälkeen (pois lukien vastasyntyneet)

Paino	Lääkemuoto	Annos	N*	Geometrinen keskiarvo *(%CV^†)* AUC_0-1_2h (μM●hr)	Geometrinen keskiarvo (%CV^†) C_12h(nM)
≥ 25 kg	Kalvopäällysteinen tabletti	400 mg kahdesti vuorokaudessa	18	14,1 (121 %)	233 (157 %)
≥ 25 kg	Purutabletti	Painonmukainen annos, ks. purutabletin annostustaulukot	9	22,1 (36 %)	113 (80 %)
11 – < 25 kg	Purutabletti	Painonmukainen annos, ks. purutabletin annostustaulukot	13	18,6 (68 %)	82 (123 %)
3 – < 20 kg	Oraalisuspensio	Painonmukainen annos, ks. annostustaulukot rakeille oraalisuspensiota varten	19	24,5 (43 %)	113 (69 %)
*Potilaita, joilta saatiin tehostetun farmakokineettisen arvioinnin tulokset lopullisella suositellulla annoksella. ^†Geometrinen variaatiokerroin.

Ikääntyneet
Ikä ei vaikuttanut kliinisesti merkittävässä määrin raltegraviirin farmakokinetiikkaan tutkitussa ikäryhmässä, kun raltegraviiria annettiin 400 mg kahdesti vuorokaudessa. Ikä ei vaikuttanut kliinisesti merkittävässä määrin raltegraviirin farmakokinetiikkaan tutkitussa ikäryhmässä ONCEMRK tutkimuksessa, kun raltegraviiria annettiin 1200 mg (2 x 600 mg) kerran vuorokaudessa.

Sukupuoli, etninen tausta ja paino
Sukupuoleen, etniseen taustaan tai painoon liittyviä kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä eroja ei esiintynyt aikuisilla, kun raltegraviiria annettiin 400 mg kahdesti vuorokaudessa, eikä niillä katsottu olevan kliinisesti merkittäviä vaikutuksia raltegraviirin farmakokinetiikkaan. Myös populaatiofarmakokineettinen analyysi raltegraviiriannostuksesta 1200 mg (2 x 600 mg) kerran vuorokaudessa osoitti, etteivät sukupuoleen, etniseen taustaan tai painoon liittyvät vaikutukset ole kliinisesti merkittäviä.

Munuaisten vajaatoiminta
Muuttumattoman lääkeaineen poistuminen munuaisten kautta on vähäistä. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien aikuisten potilaiden ja terveiden tutkittavien välillä ei havaittu kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä eroja (ks. kahdesti vuorokaudessa annettavien 400 mg:n tablettien valmisteyhteenvedon kohta Annostus ja antotapa). Ei tiedetä, missä määrin raltegraviiri poistuu dialyysissä, joten sitä ei pidä antaa ennen dialyysiä. Raltegraviirin annostusta 1200 mg kerran vuorokaudessa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä, mutta kahdesti vuorokaudessa annettavista 400 mg:n tableteista saatujen tulosten perusteella kliinisesti merkittäviä vaikutuksia ei ole odotettavissa.

Maksan vajaatoiminta
Raltegraviiri eliminoituu pääasiassa maksassa tapahtuvan glukuronidaation välityksellä. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien aikuisten potilaiden ja terveiden tutkittavien välillä ei havaittu kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä eroja. Vaikean maksan vajaatoiminnan vaikutusta raltegraviirin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu (ks. kahdesti vuorokaudessa annettavien 400 mg:n tablettien valmisteyhteenvedon kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Raltegraviirin annostusta 1200 mg kerran vuorokaudessa ei ole tutkittu maksan vajaatoiminnan yhteydessä, mutta kahdesti vuorokaudessa annettavista 400 mg:n tableteista saatujen tulosten perusteella kliinisesti merkittäviä vaikutuksia ei ole odotettavissa lievässä tai kohtalaisessa maksan vajaatoiminnassa.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Raltegraviirin prekliiniset toksisuustutkimukset, joihin kuuluu farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, kehitystoksisuutta ja nuoriin eläimiin kohdistuvaa toksisuutta koskevia konventionaalisia tutkimuksia, on tehty hiirillä, rotilla, koirilla ja kaniineilla. Tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille, kun on käytetty altistuksia, jotka ylittävät riittävästi kliiniset altistustasot.

Mutageenisuus

Mutageenisuuteen tai genotoksisuuteen viittaavia merkkejä ei havaittu mikrobeilla tehdyissä mutageenisuustutkimuksissa (Ames) in vitro, DNA-vaurioiden osoittamiseen tarkoitetuissa alkalisissa eluutiotutkimuksissa in vitro eikä kromosomipoikkeavuustutkimuksissa in vitro ja in vivo.

Karsinogeenisuus

Hiirillä tehdyssä raltegraviirin karsinogeenisuustutkimuksessa ei havaittu viitteitä karsinogeenisuudesta. Suurimmilla annostasoilla, naarailla 400 mg/kg/vrk ja uroksilla 250 mg/kg/vrk, systeeminen altistus vastasi kliinisen annostuksen (1200 mg kerran vuorokaudessa) aikaansaamaa altistusta. Nenän/nenänielun kasvaimia (levyepiteelikarsinooma) todettiin naarasrotilla annostasoilla 300 ja 600 mg/kg/vrk ja urosrotilla annostasolla 300 mg/kg/vrk. Kasvainten muodostuminen saattaa johtua lääkkeen paikallisesta kertymisestä ja/tai aspiraatiosta nenän/nenänielun limakalvoon letkuruokintana suun kautta annetun annostelun aikana ja sitä seuranneesta kroonisesta ärsytyksestä ja tulehduksesta. Kliinisen käyttötarkoituksen kannalta sen merkitys on todennäköisesti vähäinen. Annostasolla, joka ei aiheuttanut eläimissä haitallisia vaikutuksia (NOAEL), systeeminen altistus vastasi kliinisen annostuksen (1200 mg kerran vuorokaudessa) aikaansaamaa altistusta. Mutageenisuutta ja klastogeenisuutta arvioivien tavanomaisten genotoksisuustutkimusten tulokset olivat negatiivisia.

Kehitystoksisuus

Raltegraviiri ei aiheuttanut epämuodostumia, kun yksilönkehitykseen kohdistuvaa toksisuutta tutkittiin rotilla ja kaniineilla. Ylimääräisiä kylkiluita, jotka ovat normaalin kehitysprosessin variantti, havaittiin hieman useammin niiden rottaemojen sikiöillä, joiden raltegraviirialtistus oli AUC_{0-24 h}-arvon perusteella noin 4,4-kertainen ihmisille suositellun annostuksen aikaansaamaan altistukseen verrattuna. Yksilönkehitykseen kohdistuvia vaikutuksia ei havaittu, kun altistus oli 3,4-kertainen ihmisille suositellun annostuksen aikaansaamaan altistukseen verrattuna. Vastaavia muutoksia ei havaittu kaniineilla.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin

Mikrokiteinen selluloosa
Hypromelloosi 2910
Magnesiumstearaatti
Kroskarmelloosinatrium

Kalvopäällyste

Laktoosimonohydraatti
Hypromelloosi 2910
Titaanidioksidi
Triasetiini
Keltainen rautaoksidi
Musta rautaoksidi

Tabletti saattaa sisältää myös vähäisiä määriä karnaubavahaa.

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

2 vuotta

Säilytys

Pidä purkki tiiviisti suljettuna. Pidä kuivatusaine purkissa. Herkkä kosteudelle.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ISENTRESS tabletti, kalvopäällysteinen
600 mg (L:kyllä) 60 kpl (773,84 €)

PF-selosteen tieto

Polyetyleenipurkki (HDPE), jossa on polypropyleenistä valmistettu turvakorkki, sisäsinetti sekä silikageeliä kuivatusaineena.
Saatavana on kaksi pakkauskokoa: 1 purkki, jossa on 60 tablettia ja kerrannaispakkaus, jossa on 180 (3 x 60) tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Keltainen, soikea tabletti, jonka mitat ovat 19,1 mm x 9,7 mm x 6,1 mm ja jossa on toisella puolella MSD:n yrityslogo ja merkintä "242" ja toisella puolella ei ole merkintöjä.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

Korvattavuus

ISENTRESS tabletti, kalvopäällysteinen
600 mg 60 kpl

Ei korvausta.

ATC-koodi

J05AJ01

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

17.10.2022

Yhteystiedot

MSD FINLAND OY
Keilaniementie 1, PL 46
02151 Espoo

09 804 650
www.msd.fi
info@msd.fi