PIQRAY tabletti, kalvopäällysteinen 50 mg + 200 mg, 150 mg, 200 mg

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Piqray 50 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 50 mg alpelisibia.

Piqray 150 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 150 mg alpelisibia.

Piqray 200 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 200 mg alpelisibia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).

Piqray on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä fulvestrantin kanssa postmenopausaalisilla naisilla sekä miehillä paikallisesti edenneen tai etäpesäkkeisen hormonireseptoripositiivisen, HER2‑negatiivisen rintasyövän hoitoon, kun syövässä on PIK3CA‑mutaatio ja tauti on edennyt aiemman monoterapiana toteutetun endokriinisen hoidon jälkeen (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ainoastaan syöpälääkkeiden antoon perehtyneen lääkärin tulee aloittaa hoito.

Piqray-hoidon aloittaa lääkäri, jolla on kokemusta syöpähoitojen toteuttamisesta.

Pitkälle edennyttä hormonireseptoripositiivista, HER2‑negatiivista rintasyöpää sairastavat potilaat valikoidaan Piqray‑hoitoon testaamalla potilaiden kasvain- tai plasmanäytteitä validoidulla testillä PIK3CA-mutaation varalta. Jos plasmanäytteessä ei todeta mutaatiota, testataan kasvainkudosta, mikäli sitä on saatavilla.

Annostus

Suositeltu annos on 300 mg alpelisibia (2 kpl 150 mg:n kalvopäällysteisiä tabletteja) kerran vuorokaudessa jatkuvana hoitona. Piqray on otettava välittömästi ruoan jälkeen, suunnilleen samaan aikaan joka päivä (ks. kohta Farmakokinetiikka). Suurin suositeltu Piqray-vuorokausiannos on 300 mg.

Jos Piqray-annos jää väliin, se voidaan ottaa välittömästi ruoan jälkeen 9 tunnin kuluessa tavanomaisesta ottoajankohdasta. Jos annos viivästyy yli 9 tuntia, se jätetään kyseisenä päivänä ottamatta. Seuraavana päivänä Piqray otetaan tavanomaiseen aikaan. Jos potilas oksentaa Piqray-annoksen ottamisen jälkeen, hänen ei pidä ottaa kyseisenä päivänä uutta annosta, vaan lääkkeenottoa jatketaan seuraavana päivänä tavanomaiseen tapaan ja tavanomaiseen aikaan.

Piqray‑valmistetta käytetään yhdessä fulvestrantin kanssa. Suositeltu fulvestranttiannos on 500 mg lihakseen päivinä 1, 15 ja 29 ja tämän jälkeen kerran kuukaudessa. Ks. fulvestrantin täydellinen valmisteyhteenveto.

Hoitoa on jatkettava niin pitkään kuin siitä todetaan olevan kliinistä hyötyä tai kunnes ilmenee ei-hyväksyttävissä olevaa toksisuutta. Annosta on mahdollisesti muutettava siedettävyyden parantamiseksi.

Annosmuutokset

Vaikeiden tai sietämättömien haittavaikutusten hoito voi edellyttää Piqray-hoidon tauottamista, Piqray-annoksen pienentämistä ja/tai Piqray-hoidon lopettamista. Jos annosta on pienennettävä, haittavaikutuksista johtuvat annoksen pienennysohjeet esitetään taulukossa 1. On suositeltavaa pienentää annosta enintään 2 kertaa ja lopettaa sen jälkeen Piqray-hoito pysyvästi. Annoksen pienentäminen perustuu pahimpaan aiemmin todettuun toksisuuteen.

Taulukko 1 Piqray-annoksen pienennysohjeet haittavaikutusten yhteydessä¹

Taulukoissa 2–5 esitetään yhteenvedot Piqray‑hoidon tauottamista, annoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista koskevista suosituksista tiettyjen haittavaikutusten hoidossa. Kunkin potilaan hoitosuunnitelman tulee perustua Piqray-hoidon potilaskohtaiseen hyöty-riskiarvioon ja hoitavan lääkärin kliiniseen arvioon, johon kuuluu tarvittaessa laboratorioarvojen vahvistaminen.

Hyperglykemia

Hyperglykemian hoitoon perehtyneen terveydenhuollon ammattilaisen konsultointia on aina harkittava, ja tällainen konsultointi on suositeltavaa, jos potilaalla on esidiabetes tai paastoglukoosi (fB-gluk) on > 250 mg/dl tai 13,9 mmol/l, painoindeksi ≥ 30 tai ikä ≥ 75 v.

Diabeteksen tai hyperglykemian hoitoon perehtynyttä terveydenhuollon ammattilaista on konsultoitava aina, kun hoitoa annetaan diabetespotilaalle.

Taulukko 2 Annosmuutokset ja hoito – hyperglykemia

Lähtötilanteen tekijöistä diabeteksen, esidiabeteksen, ≥ 30 painoindeksin ja ≥ 75 vuoden iän on osoitettu olevan hyperglykemian riskitekijöitä alpelisibia saavilla potilailla. Näitä riskitekijöitä oli 74,7 %:lla potilaista, joilla esiintyi minkä tahansa asteen hyperglykemiaa, ja 86,2 %:lla potilaista, joilla esiintyi asteen 3 tai 4 hyperglykemiaa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Ihottuma

Piqray-hoidon aloittamisen yhteydessä voidaan harkita peroraalista profylaktista antihistamiinihoitoa. On myös suositeltavaa antaa antihistamiineja ihottuman hoitoon.

Paikallinen kortikosteroidihoito aloitetaan ihottuman ensimerkkien ilmetessä, ja keskivaikean tai vaikean ihottuman hoidossa harkitaan systeemistä kortikosteroidihoitoa. Ihottuman vaikeusasteesta riippuen voi olla aiheellista tauottaa Piqray-hoito, pienentää Piqray-annosta tai lopettaa Piqray-hoito taulukossa 3 kuvattavaan tapaan (ks. kohta Haittavaikutukset).

Taulukko 3 Annosmuutokset ja hoito – ihottuma

Ripuli tai koliitti

Taulukko 4 Annosmuutokset ja hoito – ripuli tai koliitti

Muu toksisuus

Taulukko 5 Annosmuutokset ja hoito – muu toksisuus (ei koske hyperglykemiaa, ihottumaa eikä ripulia tai koliittia)

Erityisryhmät

Iäkkäät

Annosta ei tarvitse muuttaa 65 vuotta täyttäneitä potilaita hoidettaessa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tietoja on rajoitetusti ≥ 75‑vuotiaiden, ja etenkin ≥ 85‑vuotiaiden potilaiden hoidosta.

Munuaisten vajaatoiminta

Populaatiofarmakokinetiikan analyysin mukaan annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Varovaisuutta on noudatettava, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, sillä Piqray-hoidosta ei ole kokemusta tässä potilasryhmässä.

Maksan vajaatoiminta

Annosmuutoksia ei tarvita, jos potilaalla on lievä, keskivaikea vai vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh‑luokka A, B tai C); tieto perustuu maksan vajaatoimintaa koskeneeseen tutkimukseen, johon osallistui syöpää sairastamattomia maksan vajaatoimintapotilaita (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Piqrayn turvallisuutta ja tehoa 0–18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Piqray otetaan suun kautta. Tabletit niellään kokonaisina. Niitä ei saa pureskella, murskata eikä halkaista ennen nielemistä. Rikkoutuneita, halkeilleita tai muutoin vaurioituneita tabletteja ei saa niellä.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Fulvestrantti

Aiemmin fulvestrantti-hoitoa saaneista potilaista (n=39, tutkimuksessa CBYL719X2101) on rajallisesti tietoa, joten tehoa ei katsottu todennetuksi tässä populaatiossa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Yliherkkyys (myös anafylaktiset reaktiot)

Piqray-hoitoa saaneilla potilailla ilmoitettiin vakavia yliherkkyysreaktioita (mm. anafylaktinen reaktio, anafylaktinen sokki ja angioedeema), joiden oireina esiintyi esimerkiksi hengenahdistusta, kuumia aaltoja, ihottumaa, kuumetta tai takykardiaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Jos potilaalle kehittyy vakavia yliherkkyysreaktioita, Piqray‑hoito on lopetettava pysyvästi eikä sitä saa aloittaa uudelleen. Asianmukainen hoito on aloitettava ripeästi.

Vaikeat ihoreaktiot

Alpelisibin käytön yhteydessä on ilmoitettu vaikeita ihoreaktioita. Vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa ilmoitettiin Stevens–Johnsonin oireyhtymä ‑tapaus 1 potilaalla (0,4 %) ja erythema multiforme ‑tapauksia 3 potilaalla (1,1 %). Markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu lääkereaktioita, joihin liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita (DRESS) (ks. kohta Haittavaikutukset).

Piqray-hoitoa ei saa aloittaa, jos potilaalla on aikaisemmin ollut vaikea ihoreaktio.

Potilaille on kerrottava vaikeiden ihoreaktioiden merkeistä ja oireista (esim. ennakko‑oireena esiintyvä kuume, flunssan kaltaiset oireet, limakalvomuutokset tai etenevä ihottuma). Jos vaikeiden ihoreaktioiden merkkejä tai oireita ilmenee, Piqray-hoito on tauotettava, kunnes reaktion etiologia on selvitetty. Ihotautilääkärin konsultointi on suositeltavaa.

Jos vaikea ihoreaktio vahvistuu, Piqray-hoito on lopetettava pysyvästi. Piqray‑hoitoa ei saa aloittaa uudelleen, jos potilaalla on aiemmin ollut vaikeita ihoreaktioita. Jos vaikea ihoreaktio ei vahvistu, voi olla tarpeellista tauottaa Piqray-hoito, pienentää Piqray-annosta tai lopettaa Piqray-hoito taulukossa 3 kuvattavaan tapaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Hyperglykemia

Piqray-hoitoa saaneilla potilailla on havaittu vaikeaa hyperglykemiaa, johon on joissain tapauksissa liittynyt hyperglykeeminen hyperosmolaarinen ei-ketoottinen oireyhtymä (HHNKS) tai ketoasidoosi. Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu joitain kuolemaan johtaneita ketoasidoositapauksia.

Vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa hyperglykemiaa esiintyi useammin potilailla, joilla oli seulontavaiheessa diabetes (0 potilaalla 12:sta [0 %] aste 1–2 ja 10 potilaalla 12:sta [83,3 %] aste 3‑4), esidiabetes (42 potilaalla 159:stä [26,4 %] aste 1–2 ja 77 potilaalla 159:stä [48,4 %] aste 3‑4) tai painoindeksi ≥ 30 (13 potilaalla 74:stä [17,6 %] aste 1–2 ja 38 potilaalla 74:stä [51,4 %] aste 3–4) tai jotka olivat ≥ 75-vuotiaita (6 potilaalla 34:stä [17,6 %] aste 1–2 ja 19 potilaalla 34:stä [55,9 %] aste 3–4).

Hyperglykemia voi kehittyä nopeasti hoidon aloittamisen jälkeen, joten on suositeltavaa, että potilas seuraa verensokeriaan tiheästi ensimmäisten 4 hoitoviikon ajan ja etenkin ensimmäisten 2 hoitoviikon ajan kliinisen tarpeen mukaan. Paastoglukoosipitoisuuden suositeltava seuranta-aikataulu esitetään taulukossa 6.

Vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa potilaat, joilla oli aikaisemmin ollut diabetes, tehostivat diabeteslääkitystään Piqray-hoidon aikana.

Kaikkia potilaita on ohjeistettava elämäntapamuutoksista, joilla voidaan vähentää hyperglykemiaa (esim. ruokavaliorajoitukset ja fyysinen aktiivisuus).

Taulukko 6 Paastoglukoosipitoisuuden seuranta-aikataulu

Potilaille on kerrottava hyperglykemian merkeistä ja oireista (esim. poikkeavan voimakas jano, tihentynyt virtsaaminen tai suurentunut virtsamäärä, voimistunut ruokahalu ja samanaikainen painon lasku).

190 hyperglykemiapotilaasta 87,4 %:lla (166/190) hyperglykemiaa hoidettiin diabeteslääkityksellä ja 75.8 % (144/190) ilmoitti käyttävänsä metformiinia joko ainoana lääkkeenä tai yhdessä muiden diabeteslääkkeiden kanssa (esim. insuliini, dipeptidyylipeptidaasi 4:n [DPP‑4] estäjät, natrium-glukoosi-kuljettajaproteiini 2:n [SGLT2] estäjät ja sulfonyyliureat).

Suun kautta otettavia diabeteslääkkeitä käytettiin 154 potilaalla. Näistä 154 potilaasta 17 (11,0 %) lopetti hoidon hyperglykemian takia. 54 potilasta käytti lisälääkkeenä insuliinia ja näistä 13 (24,1%) lopettivat hoidon hyperglykemian takia.

162 potilaasta, joilla oli asteen ≥ 2 hyperglykemia, 155 potilaalla mediaaniaika lievittymiseen vähintään yhden vaikeusasteen verran ensimmäisestä tapahtumasta (n = 153) oli 8 vrk (95 % lv 8–10 vrk).

Plasman paastoglukoosipitoisuus korjautui lähtötasolle 98,3 %:lla (n = 57) potilaista, joiden plasman paastoglukoosipitoisuus oli suurentunut ja jotka lopettivat Piqray-hoidon mutta jatkoivat fulvestranttihoitoa (n = 58).

Piqray-hoidon turvallisuutta tyypin 1 diabetesta ja huonossa hoitotasapainossa olevaa tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla ei ole osoitettu, sillä nämä potilaat suljettiin pois vaiheen III kliinisestä tutkimuksesta. Mukaan otettiin potilaita, joilla oli anamneesissa tyypin 2 diabetes. Diabetespotilaiden kohdalla diabeteksen hoidon tehostaminen voi olla tarpeen, ja potilaan vointia on seurattava tiiviisti.

Hyperglykemian vaikeusasteesta riippuen voi olla aiheellista tauottaa Piqray-hoito, pienentää Piqray-annosta tai lopettaa Piqray-hoito taulukossa 2 kuvattavaan tapaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Pneumoniitti

Kliinisissä tutkimuksissa Piqray‑hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu pneumoniittia, myös vakavaa pneumoniittia / akuuttia interstitiaalista keuhkosairautta. Potilaita tulee kehottaa ilmoittamaan ripeästi kaikista uusista hengitystieoireista tai hengitystieoireiden pahenemisesta. Jos potilaalla on uusia tai pahenevia hengitystieoireita tai hänelle epäillään kehittyneen pneumoniitti, Piqray-hoito on tauotettava heti ja potilas on arvioitava pneumoniitin varalta. Ei‑infektioperäisen pneumoniitin mahdollisuus on otettava huomioon, jos potilaalla on epäspesifisiä hengitysteihin liittyviä merkkejä ja oireita kuten hypoksiaa, yskää, hengenahdistusta tai radiologisessa tutkimuksessa todettavia interstitiaalisia infiltraatteja, kun infektiot, kasvaimet ja muut syyt on suljettu pois asianmukaisten tutkimusten avulla. Piqray-hoito on aina lopetettava pysyvästi, jos potilaalla todetaan vahvistetusti pneumoniitti.

Ripuli tai koliitti

Potilaita on seurattava ripulin ja koliitin muiden oireiden, kuten vatsakivun ja limaisen tai verisen ulosteen, varalta.

Piqray-hoidon aikana on ilmoitettu vaikeaa ripulia ja sen kliinisiä seurauksia, kuten nestehukkaa ja akuuttia munuaisvauriota; nämä korjautuivat asianmukaisten hoitotoimien avulla. Potilaista 59,5 %:lla (n = 169) esiintyi ripulia Piqray-hoidon aikana. Asteen 3 ripulia esiintyi 7 %:lla (n = 20) potilaista. Asteen 4 tapauksia ei ilmoitettu. Potilailla, joilla esiintyi asteen 2 tai 3 ripulia (n = 76), mediaaniaika alkamiseen oli 50 vrk (vaihteluväli 1–954 vrk).

Piqray-annosta oli pienennettävä 5,6 %:lla potilaista, ja 2,8 % potilaista lopetti Piqray-hoidon ripulin takia. Niistä 169 potilaasta, joilla esiintyi ripulia, 64,5 % (109/169) tarvitsi oireiden hallintaan ripulilääkettä (esim. loperamidia).

Ripulin tai koliitin vaikeusasteesta riippuen Piqray-annosta saatetaan joutua pienentämään tai hoito voidaan joutua tauottamaan tai lopettamaan taulukon 4 ohjeiden mukaisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Potilaita on neuvottava aloittamaan ripulin hoito, lisäämään nesteensaantia suun kautta ja ilmoittamaan lääkärille, jos ripulia tai koliitin muita oireita esiintyy Piqray-hoidon aikana. Koliitin tapauksessa lisähoitoa, kuten steroideja, voidaan harkita kliinisen näytön mukaan.

Leuan osteonekroosi

Varovaisuutta on noudatettava, jos Piqray‑valmistetta ja bisfosfonaatteja tai RANK-ligandin estäjiä (esim. denosumabia) käytetään samanaikaisesti tai peräkkäin. Piqray‑hoitoa ei saa aloittaa, jos potilaalla on parhaillaan leuan osteonekroosi, joka johtuu aiemmasta tai meneillään olevasta bisfosfonaatti‑/denosumabihoidosta. Potilaita on kehotettava ilmoittamaan viipymättä, jos Piqray‑hoidon aikana ilmenee uusia suun oireita (esim. hampaiden heiluminen, kipu tai turvotus, suun haavaumat, jotka eivät parane, tai erite) tai suun oireiden pahenemista.

Jos potilaalle kehittyy leuan osteonekroosi, tavanomainen lääketieteellinen hoito on aloitettava.

Oireiset viskeraalimetastaasit

Lääkevalmisteen tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu potilailla, joilla on oireisia viskeraalimetastaaseja.

Natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Lääkevalmisteet, jotka saattavat suurentaa plasman alpelisibipitoisuuksia

Rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP:n) estäjät

Alpelisibi on BCRP:n substraatti in vitro. BCRP osallistuu alpelisibin poistumiseen maksan ja sapen kautta ja sen erittymiseen suoleen, joten BCRP:n esto maksassa ja suolessa alpelisibin eliminaation aikana voi johtaa systeemisen alpelisibialtistuksen suurenemiseen. Näin ollen varovaisuus ja seuranta haittojen varalta ovat tarpeen BCRP:n estäjien (esim. eltrombopagi, lapatinibi, pantopratsoli) samanaikaisen käytön aikana.

Lääkevalmisteet, jotka saattavat pienentää plasman alpelisibipitoisuuksia

Happoisuutta vähentävät aineet

H2‑reseptorisalpaaja ranitidiinin anto yhdessä suun kautta otetun 300 mg:n alpelisibikerta-annoksen kanssa alensi hieman alpelisibin biologista hyötyosuutta ja alensi kokonaisaltistusta alpelisibille. Vähärasvaisen, vähäkalorisen aterian yhteydessä ranitidiini alensi AUC_inf‑arvoa keskimäärin 21 % ja C_max‑arvoa keskimäärin 36 %. Vaikutus oli voimakkaampi, kun lääke otettiin ilman ruokaa. Tällöin ranitidiini alensi AUC_inf‑arvoa 30 % ja and C_max-arvoa 51 % verrattuna tilanteeseen, jossa lääke otettiin tyhjään mahaan ilman ranitidiinia. Populaatiofarmakokinetiikan analyysissä mahan happamuutta vähentävien aineiden kuten protonipumpun estäjien, H2‑reseptorisalpaajien ja antasidien samanaikainen anto ei vaikuttanut merkitsevästi alpelisibin farmakokinetiikkaan. Näin ollen alpelisibia voidaan käyttää samanaikaisesti happamuutta vähentävien aineiden kanssa, mutta alpelisibi on otettava välittömästi ruoan jälkeen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

CYP3A4:n indusorit

Kun terveille aikuisille (N = 25) annettiin 600 mg rifampisiinia (voimakas CYP3A4:n indusori) kerran päivässä 7 päivän ajan ja päivänä 8 annettiin lisäksi samanaikaisesti 300 mg kerta-annos alpelisibia suun kautta, alpelisibin C_max‑arvo aleni 38 % ja AUC-arvo 57 %. Kun annettiin rifampisiinia 600 mg kerran päivässä 15 päivän ajan ja päivästä 8 päivään 15 annettiin samanaikaisesti alpelisibia 300 mg kerran päivässä, aleni alpelisibin vakaan tilan C_max‑arvo 59 % ja AUC 74 %.

Voimakkaan CYP3A4:n indusorin samanaikainen käyttö alentaa alpelisibin AUC-arvoa, mikä voi vähentää alpelisibin tehoa. Alpelisibin käyttöä samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4:n indusorien (esim. apalutamidi, karbamatsepiini, entsalutamidi, mitotaani, fenytoiini, rifampisiini, mäkikuisma) kanssa on vältettävä. Samanaikaisesti alpelisibin kanssa käytettäviksi lääkkeiksi on harkittava sellaisia vaihtoehtoja, jotka eivät indusoi CYP3A4:a tai indusoivat sitä vain vähän.

Lääkevalmisteet, joiden pitoisuuksiin plasmassa alpelisibi saattaa vaikuttaa

CYP3A4:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n ja CYP2B6:n substraatit

Annosmuutoksia ei tarvita, jos Piqray‑valmistetta annetaan samanaikaisesti CYP3A4:n substraattien (esim. everolimuusi, midatsolaami), CYP2C8:n substraattien (esim. repaglinidi), CYP2C9:n substraattien (esim. varfariini) tai CYP2C19:n substraattien kanssa (esim. omepratsoli). CYP2B6:n substraattien osalta ei havaittu merkittäviä muutoksia altistuksessa, kun Piqray-valmistetta annettiin samanaikaisesti. Näitä tuloksia tulee kuitenkin huomioida varovaisuutta noudattaen, koska saatavilla olevat tiedot ovat rajalliset (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Lääkeaineinteraktiotutkimuksessa alpelisibin anto yhdessä everolimuusin (herkkä CYP3A4‑entsyymin substraatti) kanssa vahvisti, että alpelisibilla ei ole kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia CYP3A4‑entsyymin substraattien kanssa (AUC suureni 11,2 %). Everolimuusialtistuksen ei todettu muuttuneen 250–300 mg:n alpelisibiannoksilla.

Terveillä vapaaehtoisilla CYP2C9:n substraatin (S-varfariini) anto yhdessä alpelisibin kanssa lisäsi S-varfariinialtistusta keskimäärin 34 % AUC_inf-arvon osalta ja 19 % C_max‑arvon osalta verrattuna pelkän S-varfariinin antoon. Tämä osoittaa, että alpelisibi on heikko CYP2C9: n estäjä.

Kuljettajaproteiinien substraattiaineet

In vitro ‑arvioinnit ovat osoittaneet, että alpelisibi (ja/tai sen metaboliitti BZG791) voi estää OAT3‑kuljettajaproteiinien ja suolen BCRP:n ja P‑gp:n toimintaa. Varovaisuutta on noudatettava, jos Piqray‑valmisteen kanssa käytetään samanaikaisesti kyseisten kuljettajaproteiinien herkkiä substraatteja, joiden terapeuttinen leveys on kapea, sillä Piqray voi suurentaa systeemistä altistusta kyseisille substraateille.

Hormonaalinen ehkäisy

Alpelisibin ja hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden mahdollisia lääkeaineinteraktioita ei ole arvioitu kliinisissä tutkimuksissa.

Piqray on tarkoitettu miehille ja postmenopausaalisille naisille. Valmistetta ei saa antaa naisille, jotka ovat raskaana, saattavat olla raskaana tai imettävät (ks. kohta Käyttöaiheet).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / Ehkäisy miehille ja naisille

Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on kerrottava, että eläintutkimusten ja vaikutusmekanismin perusteella alpelisibi voi aiheuttaa haittaa kehittyvälle sikiölle. Alkion‑ ja sikiönkehitystutkimuksissa rotalla ja kaniinilla on todettu, että alpelisibin anto suun kautta organogeneesin aikana aiheuttaa alkiotoksisuutta, sikiötoksisuutta ja teratogeenisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Jos lisääntymiskykyiset naiset ottavat Piqray-valmistetta, heidän on käytettävä tehokasta ehkäisyä (esim. kahta estemenetelmää) Piqray‑hoidon aikana ja vähintään 1 viikon ajan Piqray-hoidon lopettamisen jälkeen.

Jos miespotilaan seksikumppani on raskaana, saattaa olla raskaana tai voi tulla raskaaksi, miehen on käytettävä yhdynnöissä kondomia Piqray-hoidon aikana ja vähintään 1 viikon ajan Piqray-hoidon lopettamisen jälkeen.

Ks. fulvestrantin valmisteyhteenvedon kohta Raskaus ja imetys.

Raskaus

Piqray-valmiste ei ole tarkoitettu eikä sitä tule käyttää raskaana oleville naisille tai naislle, jotka saattavat olla raskaana (ks. kohta Käyttöaiheet).

Ei ole olemassa tietoja alpelisibin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Piqray-valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä.

Lisääntymiskykyisten naisten raskausstatus on tarkistettava ennen Piqray-hoidon aloittamista.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö alpelisibi ihmisen rintamaitoon tai eläinten maitoon.

Imetettävään lapseen kohdistuvien vakavien haittavaikutusten riskin vuoksi on suositeltavaa, että nainen ei imetä Piqray‑hoidon aikana eikä ennen kuin viimeisestä Piqray‑annoksesta on kulunut vähintään 1 viikko.

Hedelmällisyys

Alpelisibin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole kliinistä tietoa saatavilla. Eläimillä tehtyjen toistuvaisannosten toksisuus- ja hedelmällisyystutkimusten perusteella alpelisibi saattaa heikentää lisääntymiskykyisten urosten ja naaraiden hedelmällisyyttä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Piqray-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaita on kehotettava olemaan varovaisia ajaessaan ja käyttäessään koneita, jos heillä esiintyy uupumusta tai näön hämärtymistä hoidon aikana (ks. kohta Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Turvallisuusprofiili perustuu tietoihin kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun vaiheen III tutkimuksen alpelisibi- ja fulvestranttiryhmän 284 potilaasta.

Yleisimpiä haittavaikutuksia (ilmoitettu esiintymistiheys > 20 % yhdistetyssä tutkimuspopulaatiossa, jossa osalla tutkittavista oli mutaatio ja osalla ei) olivat suurentunut plasman glukoosipitoisuus (79,2 %), suurentunut kreatiniinipitoisuus (67,6 %), ripuli (59,5 %), suurentunut gammaglutamyylitransferaasipitoisuus (53,2 %), ihottuma (51,8 %), pienentynyt lymfosyyttimäärä (55,3 %), pahoinvointi (46,8 %), suurentunut alaniiniaminotransferaasipitoisuus (44,0 %), anemia (44.0 %), uupumus (43,3 %), suurentunut lipaasipitoisuus (42,6 %), heikentynyt ruokahalu (35,9 %), suutulehdus (30,3 %), oksentelu (28,5 %), painon lasku (27,8 %), hypokalsemia (27,8 %), pienentynyt plasman glukoosipitoisuus (26,8 %), pidentynyt aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika (APTT) (22,2 %) ja hiustenlähtö (20,4 %).

Yleisimpiä asteen 3 tai 4 haittavaikutuksia (ilmoitettu esiintymistiheys ≥ 2 %) olivat suurentunut plasman glukoosipitoisuus (39,1 %), ihottuma (19,4 %), suurentunut gammaglutamyylitransferaasipitoisuus (12,0 %), pienentynyt lymfosyyttimäärä (9,2 %), ripuli (7,0 %), suurentunut lipaasipitoisuus (7,0 %), hypokalemia (6,3 %), uupumus (5,6 %), painon lasku (5,3 %), anemia (4,9 %), hypertensio (4,6 %), suurentunut alaniiniaminotransferaasipitoisuus (4,2 %), pahoinvointi (2,8 %), suurentunut kreatiniinipitoisuus (2,8 %), suutulehdus (2,5 %), hypokalsemia (2,1 %) ja limakalvotulehdus (2,1 %).

Yleisimpiä hoidon lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia olivat hyperglykemia (6,3 %), ihottuma (4,2 %), ripuli (2,8 %) ja uupumus (2,5 %).

Haittavaikutustaulukko

Vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa ja markkinoilletulon jälkeen ilmoitetut haittavaikutukset (taulukko 7) esitetään MedDRA-elinjärjestelmäluokittain. Kunkin elinjärjestelmäluokan haittavaikutukset esitetään yleisyysjärjestyksessä yleisimmistä alkaen. Kunkin yleisyysluokan haittavaikutukset esitetään vakavuusasteen mukaan alenevassa järjestyksessä vakavimmasta alkaen. Kunkin haittavaikutuksen kohdalla mainittava yleisyysluokka perustuu seuraavaan määritelmään: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 7 Vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa ja markkinoilletulon jälkeenhavaitut haittavaikutukset

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Hyperglykemia

Hyperglykemiaa (plasman paastoglukoosi > 160 mg/dl) ilmoitettiin 190 potilaalla (66,9 %): asteen 2 tapahtumia (plasman paastoglukoosi 160–250 mg/dl) ilmoitettiin 16,2 %:lla potilaista, asteen 3 tapahtumia (plasman paastoglukoosi > 250–500 mg/dl) 33,8 %:lla potilaista ja asteen 4 tapahtumia (plasman paastoglukoosi > 500 mg/dl) taas 4,6 %:lla potilaista.

Lähtötilanteen plasman paastoglukoosipitoisuuksien ja HbA1c‑arvojen perusteella 56 %:lla potilaista oli esidiabetes (plasman paastoglukoosi > 100–126 mg/dl [5,6–6,9 mmol/l] ja/tai HbA1c 5,7–6,4 %) ja 4,2 %:lla oli diabetes (plasman paastoglukoosi ≥ 126 mg/dl [≥ 7,0 mmol/l] ja/tai HbA1c ≥ 6,5 %). 74,8 %:lle potilaista, joilla oli lähtötilanteessa esidiabetes, kehittyi hyperglykemia (mikä tahansa aste) alpelisibihoidon aikana. Kaikilla potilailla, joilla oli asteen ≥ 2 hyperglykemiaa (plasman paastoglukoosi ≥ 160 mg/dl), mediaaniaika sen ensimmäiseen ilmenemiskertaan oli 15 vrk (vaihteluväli 5 vrk – 900 vrk) (laboratoriolöydösten perusteella). Asteen ≥ 2 hyperglykemian mediaanikesto oli 10 vrk (95 % lv 8–13 vrk). Potilailla, joilla oli asteen ≥ 2 hyperglykemiaa, mediaaniaika lievittymiseen (vähintään yhden vaikeusasteen verran ensimmäisestä tapahtumasta) oli 8 vrk (95 % lv 8–10 vrk). Plasman paastoglukoosipitoisuus korjautui lähtötasolle (normaalialueelle) kaikilla potilailla, jotka lopettivat Piqray‑hoidon mutta jatkoivat fulvestranttihoitoa.

Hyperglykemiaa hoidettiin diabeteslääkityksellä, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Ihottuma

Ihottumatapahtumia (mm. makulopapulaarinen, makulaarinen, yleistynyt, papulaarinen ja kutiava ihottuma, dermatiitti ja aknemainen dermatiitti) ilmoitettiin 153 potilaalla (53,9 %). Ihottuma oli useimmiten lievää tai keskivaikeaa (aste 1 tai 2) ja reagoi hoitoon. Joissain tapauksissa ihottumaan liittyi kutinaa ja ihon kuivuutta. Asteen 2 tapahtumia esiintyi 13,7 %:lla ja enintään asteen 3 tapahtumia 20,1 %:lla; mediaaniaika ensimmäiseen alkamiskertaan oli 12 vrk (vaihteluväli 2 vrk – 220 vrk).

Ihottumaa ehkäisevää hoitoa, mm. antihistamiineja, saaneilla potilailla ihottumaa ilmoitettiin harvemmin kuin tutkimuspopulaatiossa yleensä; kaikkien asteiden esiintymistiheys oli 26,1 % vs. 53,9 %, asteen 3 esiintymistiheys 11,4 % vs. 20,1 % ja Piqray-hoidon pysyvään lopettamiseen johtaneen ihottuman esiintymistiheys 3,4 % vs. 4,2 %. Potilaalle voidaan siis aloittaa profylaktinen antihistamiinihoito Piqray-hoidon aloittamisen yhteydessä.

Ruoansulatuskanavaan kohdistuva toksisuus (pahoinvointi, ripuli, oksentelu)

Ripulia raportoitiin 59,5 %:lla potilaista, pahoinvointia 46,8 %:lla ja oksentelua 28,5 %:lla potilaista (ks. taulukko 7).

Asteen 2 ripulitapahtumia esiintyi 19,7 %:lla potilaista ja asteen 3 ripulitapahtumia 7,0 %:lla. Mediaaniaika asteen ≥ 2 ripulin alkamiseen oli 50 vrk (vaihteluväli 1 vrk – 954 vrk).

Piqray-hoidon aikana on ilmoitettu vaikeaa ripulia ja sen kliinisiä seurauksia, kuten nestehukkaa ja akuuttia munuaisvauriota; nämä korjautuivat asianmukaisten hoitotoimien avulla (ks. taulukko 4). Pahoinvointilääkkeitä (esim. ondansetronia) käytettiin oireiden hoitoon 28/153 potilaan kohdalla (17,6 %) ja ripulilääkkeitä (esim. loperamidia) 109/169 potilaan kohdalla (64,5 %).

Leuan osteonekroosi

Leuan osteonekroosia ilmoitettiin Piqray- ja fulvestranttiryhmässä 5,6 %:lla potilaista (16/284). Viisitoista potilasta, joille kehittyi leuan osteonekroosi, oli altistunut samanaikaisesti bisfosfonaateille (esim. tsoledronihapolle) tai RANK-ligandin estäjille (esim. denosumabille). Leuan osteonekroosin riskin suurenemista ei siis voida sulkea pois potilailla, jotka saavat Piqray-valmistetta ja bisfosfonaatteja tai RANK-ligandin estäjiä.

Iäkkäät

Alpelisibin ja fulvestrantin yhdistelmähoitoa saaneilla, 65 vuotta täyttäneillä potilailla asteen 3–4 hyperglykemian ilmaantuvuus oli suurempi (45,3 %) kuin alle 65‑vuotiailla potilailla (33,5 %). Alle 75‑vuotiailla potilailla asteen 3–4 hyperglykemian ilmaantuvuus oli 36 % ja 75 vuotta täyttäneillä 55,9 %.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Oireet

Yliannostukseen liittyvät haittavaikutukset ovat olleet Piqray-valmisteen turvallisuusprofiilin mukaisia, ja niihin ovat kuuluneet hyperglykemia, pahoinvointi, voimattomuus ja ihottuma.

Hoito

Kaikissa yliannostustapauksissa on ryhdyttävä yleisiin oireenmukaisiin hoitotoimiin ja tukitoimiin tarpeen mukaan. Piqray-valmisteelle ei tunneta vastalääkettä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset lääkeaineet, muut antineoplastiset lääkeaineet, ATC-koodi: L01EM03

Vaikutusmekanismi

Alpelisibi on α‑spesifinen luokan I fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasin (PI3Kα) estäjä. PI3K:n katalyyttistä α‑alayksikköä koodaavassa geenissä (PIK3CA) tapahtuvat gain‑of‑function-mutaatiot johtavat PI3Kα:n aktivoitumiseen ja AKT‑signalointiin, solujen transformaatioon ja kasvainten muodostukseen in vitro- ja in vivo ‑malleissa.

Rintasyöpäsolulinjoissa alpelisibi esti PI3K:sta alavirtaan sijaitsevien kohdemolekyylien kuten AKT:n fosforylaatiota ja osoittautui tehokkaaksi solulinjoissa, joissa oli PIK3CA-mutaatio.

In vivo alpelisibi esti PI3K/AKT-signalointireittiä ja vähensi kasvaimen kasvua ksenograftimalleissa, myös rintasyöpämalleissa.

Alpelisibihoidon aikaansaaman PI3K-eston on osoitettu lisäävän estrogeenireseptorin (ER) transkriptiota rintasyöpäsoluissa. Alpelisibin ja fulvestrantin yhdistelmä vaikutti tehokkaammin kasvaimeen kuin kumpikaan näistä hoidoista yksinään, kun niitä arvioitiin ER‑positiivisista, PIK3CA-mutaatiopositiivisista rintasyöpäsolulinjoista johdetuissa ksenograftimalleissa.

PI3K/AKT‑signalointireitti vastaa glukoosihomeostaasista, ja hyperglykemia on PI3K-eston odotettavissa oleva, kohdemolekyyliin kohdistuvasta vaikutuksesta johtuva on-target-haittavaikutus.

Kliininen teho ja turvallisuus

Piqray-valmistetta arvioitiin vaiheen III satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa avaintutkimuksessa, jossa alpelisibia annettiin yhdessä fulvestrantin kanssa postmenopausaalisille naisille sekä miehille, joilla oli hormonireseptoripositiivinen, HER2‑negatiivinen levinnyt (lokoregionaalisesti uusiutunut tai metastasoitunut) rintasyöpä ja joiden tauti oli edennyt tai uusiutunut aromataasinestäjäpohjaisen hoidon aikana tai sen jälkeen (yhdessä tai ilman CDK4/6‑valmistetta).

Yhteensä 572 potilasta rekrytoitiin kahteen kohorttiin; toisen kohortin potilailla oli PIK3CA-mutaatiopositiivinen ja toisen kohortin potilailla PIK3CA-mutaationegatiivinen rintasyöpä. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko alpelisibia (300 mg) ja fulvestranttia tai lumelääkettä ja fulvestranttia. Satunnaistamisen yhteydessä tutkittavat stratifioitiin keuhko- ja/tai maksametastaasien ja aiemman CDK4/6‑estäjähoidon perusteella.

PIK3CA-mutaatiopositiivisessa kohortissa 169 potilasta, joilla oli vähintään yksi PIK3CA-mutaatio (C420R, E542K, E545A, E545D [vain 1635G>T], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R tai H1047Y), satunnaistettiin saamaan alpelisibia ja fulvestranttia, ja 172 potilasta satunnaistettiin saamaan lumelääkettä ja fulvestranttia. Tässä kohortissa 170 potilaalla (49,9 %) oli maksa-/keuhkometastaaseja ja 20 potilasta (5,9 %) oli saanut aiempaa CDK4/6‑estäjähoitoa.

Potilaiden mediaani-ikä oli 63 vuotta (vaihteluväli 25–92 v). Potilaista 44,9 % oli iältään vähintään 65‑vuotiaita ja enintään 85‑vuotiaita. Mukana oli valkoihoisia (66,3 %), aasialaisia (21,7 %) ja mustaihoisia tai afroamerikkalaisia (1,2 %) potilaita. Tutkimuspopulaatiossa oli yksi miespotilas, joka osallistui PIK3CA-mutaatiopositiiviseen kohorttiin ja sai alpelisibi- ja fulvestranttihoitoa. Potilaista 66,0 %:lla ECOG-toimintakykyluokka oli 0 ja 33,4 %:lla 1.

97,7 % potilaista oli saanut aiempaa endokriinista hoitoa. Tutkittavista 67,7 %:lla viimeinen tutkimukseenottoa edeltänyt hoito oli endokriininen hoito. Yleisimmin käytettyjä endokriinisia hoitoja olivat letrotsoli ja anastrotsoli. Viimeinen tutkimukseenottoa edeltänyt endokriininen hoito oli terapeuttista hoitoa 47,8 %:lla tutkittavista ja liitännäishoitoa 51,9 %:lla tutkittavista. Yhteensä 85,6 %:lla potilaista katsottiin olevan endokriiniselle hoidolle resistentti tauti; primaarinen resistenssi endokriiniselle hoidolle (de novo ‑resistenssi) todettiin 13,2 %:lla potilaista ja sekundaarinen resistenssi endokriiniselle hoidolle (relapsi/eteneminen ensivasteen jälkeen) taas 72,4 %:lla potilaista.

Demografiset tiedot ja lähtötilanteen tautitiedot, ECOG-toimintakykyluokka, kasvainkuorma ja aiemmat antineoplastiset hoidot olivat samaa luokkaa molemmissa ryhmissä.

Satunnaistetun hoitovaiheen aikana annettiin alpelisibia (300 mg) tai lumelääkettä suun kautta kerran vuorokaudessa jatkuvana hoitona. Fulvestranttia (500 mg) annettiin lihakseen hoitojakson 1 päivinä 1 ja 15 ja tämän jälkeen hoitovaiheen ajan 28‑päiväisen hoitojakson päivänä 1 (annon aikaikkuna ±3 vrk).

Potilaiden siirtyminen lumelääkeryhmästä alpelisibiryhmään ei ollut sallittua tutkimuksen aikana eikä taudin etenemisen jälkeen.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ‑kriteereillä (RECIST v1.1) arvioitu etenemättömyysaika (PFS) tutkijan arvion mukaan PIK3CA-mutaatiopositiivisilla potilailla. Keskeinen toissijainen päätetapahtuma oli kokonaiselossaoloaika (OS) PIK3CA-mutaatiopositiivisilla potilailla.

Muita toissijaisia päätetapahtumia olivat PFS PIK3CA-mutaationegatiivisilla potilailla ja OS PIK3CA-mutaationegatiivisilla potilailla.

Ensisijainen tehoanalyysi

Tutkimuksen ensisijainen tavoite saavutettiin lopullisessa PFS analyysissä (katkaisupäivä 12.6.2018), jossa osoitettiin, että PFS oli tilastollisesti merkitsevästi pidempi tutkijan arvion mukaan PIK3CA-mutaatiopositiivisessa kohortissa alpelisibia ja fulvestranttia saaneilla potilailla verrattuna lumelääkettä ja fulvestranttia saaneisiin, ja taudin etenemisen tai kuoleman riski pieneni arviolta 35 % käytettäessä hoitona alpelisibia ja fulvestranttia (ks. taulukko 8).

Taulukko 8 Tutkimuksen C2301 ensisijainen tehoanalyysi – tehotulosten yhteenveto perustuen RECIST-kriteereihin (FAS, PIK3CA-mutaatiopositiivinen kohortti). Tiedonkeruun katkaisupäivä: 12.6.2018

PIK3CA‑mutaatiopositiivisessa kohortissa satunnaistamisvaiheen stratifikaatiotekijöiden perusteella muodostetuissa alaryhmissä lasketut PFS-tietojen alaryhmäanalyysit osoittivat, että tutkijan arvioima hoitovaikutus oli yleisesti johdonmukainen alpelisibiryhmän hyväksi riippumatta keuhko-/maksametastaasien olemassaolosta/puuttumisesta.

20 potilaan joukossa, jotka olivat saaneet aiempaa CDK4/6-estäjähoitoa, riskitiheyssuhde (HR) PFS:lle oli 0,48 (95 % lv: 0,17, 1,36); PFS-mediaani oli 1,8 kuukautta lume- ja fulvestranttiryhmässä (95 % lv: 1,7, 3,6) ja 5,5 kuukautta alpelisibi- ja fulvestranttiryhmässä (95 % lv: 1,6, 16,8).

Kun tiedonkeruun katkaisupäivä oli 12.6.2018, PFS-tulokset endokriiniselle hoidolle resistenttien potilaiden alaryhmässä (HR = 0,64; 95 % lv: 0,49, 0,85, n = 292) ja endokriiniselle hoidolle herkkien potilaiden alaryhmässä (HR = 0,87; 95 % lv: 0,35, 2,17, n = 39) olivat suotuisammat alpelisibi- ja fulvestranttiryhmässä. Endokriiniselle hoidolle herkkien, PIK3CA-mutaatiopositiivisten potilaiden määrä oli rajallinen (n = 39), joten tuloksia on tulkittava varoen.

Kokonaisvasteprosentti potilailla, joilla oli lähtötilanteessa mitattavissa oleva tauti, oli alpelisibi- ja fulvestranttiryhmässä 35,7 % (95 % lv 27,4, 44,7) ja lume- ja fulvestranttiryhmässä 16,2 % (95 % lv 10,4, 23,5), kun tiedonkeruun katkaisupäivä oli 12.6.2018.

PFS-tiedolle tehtiin deskriptiivinen seurannan tehoanalyysi ajankohtana, jolloin kokonaiselossaoloajan loppuanalyysi suoritettiin (tiedonkeruun katkaisupäivä 23.4.2020). Mediaanikeston satunnaistamisesta tiedonkeruun katkaisupäivän ollessa noin 42 kuukautta ilmoitetut PFS-tulokset olivat yhdenmukaisia ensisijaisen PFS analyysin tulosten kanssa. Taudin etenemisen tai kuoleman riski pieneni arviolta 36 % käytettäessä hoitona alpelisibia ja fulvestranttia (HR = 0,64; 95 % lv: 0,50, 0,81) (kuva 1).

Kuva 1 Tutkimus C2301 - Kaplan–Meier‑kaavio etenemättömyysajasta tutkijan arvion mukaan (FAS, PIK3CA-mutaatiopositiivisessa kohortissa): deskriptiivinen päivitys tiedonkeruun katkaisupäivään 23.4.2020 mennessä

Kokonaiselossaoloajan loppuanalyysi

Kokonaiselossaoloajan loppuanalyysissä tutkimus ei saavuttanut keskeistä toissijaista tavoitetta. Tiedonkeruun katkaisupäivästä 23.4.2020 lähtien yhteensä 87 (51,5 %) kuolemaa ilmoitettiin alpelisibi- ja fulvestranttiryhmässä ja 94 (54,7 %) lume- ja fulvestranttiryhmässä. HR oli 0,86 (95 % lv: 0,64, 1,15, p = 0,15, yksitahoinen) ja ennalta määriteltyä O’Brien Flemingin tehorajaa p ≤ 0,0161 ei ylitetty. Kokonaiselossaoloajan mediaani oli alpelisibi- ja fulvestranttiryhmässä 39,3 kuukautta (95 % lv: 34,1, 44.9) ja lume- ja fulvestranttiryhmässä 31,4 kuukautta (95 % lv: 26,8, 41,3) (kuva 2).

Kuva 2 Tutkimus C2301 keskeinen toissijainen analyysi - Kaplan–Meier-kaavio kokonaiselossaoloajasta (FAS, PIK3CA-mutaatiopositiivisessa kohortissa) tiedonkeruun katkaisupäivään 23.4.2020 mennessä

Potilailla, joita oli aikaisemmin hoidettu CDK4/6i-hoidolla (n = 20), kokonaisellossaoloajan mediaani oli alpelisibi- ja fulvestranttiryhmässä 29,8 kuukautta (95 % lv: 6,7, 38,2) verrattuna 12,9 kuukauteen (95 % lv: 2,5, 34,6) lume- ja fulvestranttiryhmässä (HR = 0,67; 95 % lv: 0,21, 2,18).

PIK3CA-mutaationegatiivinen kohortti

Potilailla, joiden kasvainkudoksessa ei ollut PIK3CA-mutaatiota, ei todettu PFS-hyötyä.

Aikaisempi fulvestrantin käyttö tutkimuksessa CBYL719X2102

Avaintutkimukseen ei otettu potilaita, jotka olivat saaneet aiemmin fulvestranttihoitoa. Vaiheen I tutkimuksessa CBYL719X2101 39 tutkittavaa ilmoitti käyttäneensä aiemmin fulvestranttia. Parhaat kokonaisvasteet alpelisibin ja fulvestrantin yhdistelmälle 21 tutkittavalla, joilla oli PIK3CA-mutaatio ja lähtötilanteessa mitattavissa oleva tauti, olivat osittainen vaste 7 tutkittavalla, vakaa tauti 11 tutkittavalla ja etenevä tauti 2 tutkittavalla. Näin ollen hoidon tehosta ei ole näyttöä aiempaa fulvestranttihoitoa saaneilla potilailla, sillä tietoja ei ole toistaiseksi riittävästi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Piqray-valmisteen käytöstä rintasyövän hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Alpelisibin farmakokinetiikkaa arvioitiin potilailla, jotka saivat valmistetta päivittäin suun kautta; annokset vaihtelivat 30 mg:sta 450 mg:aan. Terveet henkilöt saivat suun kautta 300–400 mg:n kerta-annoksia. Lääkkeen farmakokinetiikka syöpäpotilailla oli verrattavissa sen farmakokinetiikkaan terveillä henkilöillä.

Imeytyminen

Kun alpelisibia annettiin suun kautta, plasman huippupitoisuuksien saavuttamiseen kuluneen ajan (T_max) mediaani vaihteli 2,0 tunnista 4,0 tuntiin annoksesta, ajasta ja protokollasta riippumatta. Imeytymisen mallintamisen perusteella arvioitiin, että biologinen hyötyosuus on erittäin suuri (> 99 %), kun lääke otetaan ruoan yhteydessä, mutta pienempi, jos lääke otetaan paaston jälkeen (300 mg:n annoksella ~68,7 %). Kun alpelisibi otetaan päivittäin, vakaan tilan pitoisuudet plasmassa saavutetaan useimpien potilaiden kohdalla oletettavasti päivänä 3 hoidon aloittamisen jälkeen.

Ruoan vaikutus

Ruoka vaikuttaa alpelisibin imeytymiseen. Kun terveille vapaaehtoisille annettiin suun kautta 300 mg:n kerta-annos alpelisibia, runsasrasvainen, runsaskalorinen ateria (985 kaloria ja 58,1 g rasvaa) suurensi AUC_inf-arvoa 73 % ja C_max-arvoa 84 % verrattuna lääkkeen ottamiseen tyhjään mahaan; vähärasvainen, vähäkalorinen ateria (334 kaloria ja 8,7 g rasvaa) suurensi AUC_inf-arvoa 77 % ja C_max-arvoa 145 %. AUC_inf-arvoissa ei todettu merkitsevää eroa, kun lääke otettiin joko vähärasvaisen, vähäkalorisen aterian tai runsasrasvaisen, runsaskalorisen aterian yhteydessä; geometristen keskiarvojen suhde (GMR) oli 0,978 (lv 0,876; 1,09), mikä osoittaa, että rasvamäärä eikä energian kokonaissaanti kumpikaan vaikuta merkittävästi imeytymiseen. Ruoan vaikutus johtuu mahdollisesti siitä, että aterian vuoksi erittyvä sappi lisää imeytymistä ruoansulatuskanavasta. Tästä syystä Piqray on otettava välittömästi ruoan jälkeen, suunnilleen samaan aikaan joka päivä.

Jakautuminen

Alpelisibi sitoutuu kohtalaisesti proteiineihin, ja sen vapaa fraktio on 10,8 % pitoisuudesta riippumatta. Alpelisibi jakautuu yhtäläisesti veren punasoluihin ja plasmaan, ja veren ja plasman lääkepitoisuuksien suhde on keskimäärin 1,03 in vivo. Alpelisibi on ihmisen effluksikuljettajien substraatti, joten se ei oletettavasti läpäise veri‑aivoestettä ihmisellä. Alpelisibin jakautumistilavuus vakaassa tilassa (Vss/F) on arviolta 114 litraa (tutkittavien välisen vaihtelun CV% on 49 %).

Biotransformaatio

In vitro ‑tutkimuksissa todettiin, että hydrolyysimetaboliitti BZG791:n muodostus kemiallisen ja entsymaattisen amidihydrolyysin kautta oli merkittävä metaboliareitti ja osa metaboliasta tapahtui CYP3A4‑välitteisen hydroksylaation kautta. Alpelisibin hydrolyysi tapahtuu systeemisesti sekä kemiallisen hajoamisen että entsymaattisen hydrolyysin kautta; entsymaattiseen hydrolyysiin osallistuu kaikkialla elimistössä ilmentyviä suurikapasiteettisia entsyymejä (esteraaseja, amidaaseja, koliiniesteraasi), joita esiintyy muuallakin kuin maksassa. Annoksesta ~15 % metaboloitui CYP3A4‑välitteisesti muodostuviksi metaboliiteiksi ja glukuronideiksi ja ~40‑45 % annoksesta taas BZG791‑metaboliitiksi. Loppuosa annoksesta, joka löytyi muuttumattomana alpelisibina virtsasta ja ulosteista, joko erittyi alpelisibina tai ei imeytynyt.

Eliminaatio

Populaatiofarmakokinetiikan analyysissä, jossa lääke otettiin ruoan kanssa, alpelisibin puhdistuma oli pieni, 9,2 l/h (CV% 21 %). Populaatiotiedoista johdettu, annoksesta ja ajasta riippumaton puoliintumisaika oli 8–9 tuntia vakaassa tilassa 300 mg:n annoksia kerran vuorokaudessa käytettäessä.

Ihmisillä tehdyssä massatasapainotutkimuksessa suun kautta otettu alpelisibi ja sen metaboliitit löytyivät ensisijaisesti ulosteesta (81,0 %) alpelisibina tai metaboloituneena BZG791‑metaboliitiksi. Virtsan kautta tapahtuva erittyminen on vähäistä (13,5 %) ja muuttumattoman alpelisibin osuus 2 %. Kun tutkittavat saivat suun kautta kerta-annoksen [14C]‑alpelisibia, 94,5 % annetusta radioaktiivisesta kokonaisannoksesta poistui 8 päivän kuluessa.

Lineaarisuus/ei‑lineaarisuus

Farmakokinetiikka oli lineaarinen suhteessa annokseen ja aikaan, kun lääke otettiin ruoan kanssa 30–450 mg:n annoksina. Toistuvien annosten jälkeen alpelisibialtistus (AUC) vakaassa tilassa on vain hiukan suurempi kuin kerta-annoksen tuottama altistus. Kun lääke otetaan kerran vuorokaudessa, sen kumulaatiokerroin on keskimäärin 1,3–1,5.

Metaboliset yhteisvaikutukset

CYP3A4:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n ja CYP2B6:n substraatit

Lääkeaineinteraktiotutkimuksessa toistuvien 300 mg:n alpelisibiannosten samanaikainen anto kerta-annoksena ja yhdistelmänä annettavien CYP3A4 (midatsolaami), CYP2C8 (repaglinidi), CYP2C9 (varfariini), CYP2C19 (omepratsoli) ja CYP2B6 (bupropioni) herkkien substraattien kanssa osoitti, että kliinisesti merkittävää farmakokineettistä yhteisvaikutusta ei ole. CYP2B6-substraattia (bupropioni) koskevia tuloksia on tulkittava varoen pienen otoskoon vuoksi.

Terveillä vapaaehtoisilla CYP2C9:n substraatin (S-varfariini) anto yhdessä toistuvien 300 mg alpelisibiannosten kanssa vakaassa tilassa nosti S-varfariinialtistusta keskimäärin 34 % AUC_inf-arvon osalta ja 19 % C_max-arvon osalta verrattuna pelkän S-varfariinin antamiseen. Tämä osoittaa, että alpelisibi on heikko CYP2C9:n estäjä.

Herkällä CYP3A4:n ja P-gp:n substraatilla everolimuusilla toteutetussa lääkeaineinteraktiotutkimuksessa AUC suureni 11,2 % potilailla, joilla oli pitkälle edennyt kiinteä kasvain. Yhteisvaikutukset CYP3A4:n substraattien kanssa eivät todennäköisesti aiheuta kliinisesti merkittäviä muutoksia.

CYP3A4:n indusorit

Lääkeaineinteraktiotutkimuksessa alpelisibin anto yhdessä rifampisiinin (voimakas CYP3A4:n indusori) kanssa vahvisti, että alpelisibin ja voimakkaiden CYP3A4-indusorien välillä on kliinisesti merkittävä farmakokineettinen yhteisvaikutus (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Kuljettajaproteiineihin perustuvat yhteisvaikutukset

In vitro ‑tietojen perusteella alpelisibin (ja/tai sen metaboliitti BZG791:n) indusoimaa munuaisten OAT3-kuljettajaproteiinin estoa ei voida sulkea pois terapeuttista annosta käyttävillä potilailla.

Alpelisibi esti in vitro heikosti kaikkialla elimistössä ilmentyviä effluksikuljettajia (P‑gp, BCRP, MRP2, BSEP), maksan tuloreitin SLC-kuljettajaproteiineja (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) ja munuaisten SLC-kuljettajia (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Vapaan lääkeaineen systeemiset vakaan tilan pitoisuudet (tai pitoisuudet maksan tuloreitillä) sekä terapeuttisilla annoksilla että suurimmilla siedetyillä annoksilla ovat merkitsevästi pienemmät kuin kokeellisesti määritetyt vapaan lääkeaineen inhibitiovakiot tai IC₅₀‑arvot, joten estolla e ole kliinistä merkitystä. Suolen P‑gp‑ ja BCRP‑kuljettajaproteiineihin kohdistuvaa vaikutusta ei voida täysin sulkea pois, sillä alpelisibipitoisuudet suolen luumenissa ovat suuria.

Erityisryhmät

Iän, painon ja sukupuolen vaikutus

Populaatiofarmakokinetiikan analyysi osoitti, että ikä, paino ja sukupuoli eivät vaikuta systeemiseen alpelisibialtistukseen kliinisesti merkittävällä tavalla, joka edellyttäisi Piqray-annoksen muuttamista.

Pediatriset potilaat (alle 18-vuotiaat)

Piqrayn farmakokinetiikkaa 0–18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Iäkkäät (65 vuotta täyttäneet)

Vaiheen III tutkimuksessa 284 potilasta sai Piqray-valmistetta (alpelisibi- ja fulvestranttiryhmä). Heistä 117 potilasta oli täyttänyt 65 vuotta ja 34 potilasta oli 75–87‑vuotiaita. Piqray-altistuksessa ei havaittu yleisiä eroja näiden iäkkäiden potilaiden ja nuorempien potilaiden välillä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Rotu / etninen tausta

Populaatiofarmakokinetiikan analyysit ja farmakokineettiset tiedot japanilaisilla syöpäpotilailla tehdystä vaiheen I tutkimuksesta osoittivat, että etninen tausta ei vaikuta kliinisesti merkittävällä tavalla systeemiseen Piqray-altistukseen.

Japanilaisilla potilailla Piqray‑kerta-annosten ja toistuvien päivittäisten Piqray-annoksen jälkeen havaitut, ilman tilamallinnusta lasketut farmakokinetiikan parametrit olivat hyvin samanlaisia kuin valkoihoisilla ilmoitetut.

Munuaisten vajaatoiminta

Populaatiofarmakokinetiikan analyysiin osallistui 117 munuaistoiminnaltaan normaalia potilasta (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m² / kreatiniinipuhdistuma ≥ 90 ml/min), 108 potilasta, joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta (eGFR 60 – < 90 ml/min/1,73 m² / kreatiniinipuhdistuma 60 – < 90 ml/min), ja 45 potilasta, joilla oli keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR 30 – < 60 ml/min/1,73 m²). Analyysitulosten mukaan lievä ja keskivaikea munuaisten vajaatoiminta eivät vaikuttaneet alpelisibialtistukseen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintapotilailla tehdyn farmakokinetiikan tutkimuksen perusteella keskivaikealla ja vaikealla maksan vajaatoiminnalla oli mitätön vaikutus alpelisibialtistukseen (ks. kohta Annostus ja antotapa). Alpelisibialtistuksen keskiarvo suureni 1,26‑kertaiseksi vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (GMR 1,00 C_max-arvojen kohdalla ja 1,26 AUC_last/AUC_inf-arvojen kohdalla).

Populaatiofarmakokinetiikan analyysiin sisältyi 230 potilasta, joiden maksan toiminta oli normaali, ja 41 potilasta, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta. Yhdelläkään potilaalla ei ollut keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa. Analyysin tulokset tukevat maksan vajaatoimintaa koskeneen spesifisen tutkimuksen tuloksia, ja niiden mukaan lievällä ja keskivaikealla maksan vajaatoiminnalla ei ollut vaikutusta alpelisibialtistukseen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Farmakologinen turvallisuus ja toistuvan altistuksen aiheuttama toksisuus

Valtaosa alpelisibin todetuista vaikutuksista liittyi alpelisibin farmakologiseen vaikutukseen p110α‑spesifisenä PI3K-reitin estäjänä; näitä olivat mm. glukoosihomeostaasiin kohdistuva, hyperglykemiaan johtava vaikutus ja verenpaineen nousun riski. Haittavaikutusten tärkeimpiä kohde-elimiä olivat luuydin ja imukudos, haima ja molemmilla sukupuolilla jotkin lisääntymiselimet. Luuytimen ja imukudoksen haittavaikutukset yleensä korjautuivat, kun hoito lopetettiin. Haimaan ja lisääntymiselimiin kohdistuneet vaikutukset eivät korjautuneet täysin. Muutoksilla oli kuitenkin taipumus korjautua. Rotilla tehdyissä eksploratiivisissa tutkimuksissa havaittiin merkkejä ihon tulehduksellisista muutoksista.

Sydämeen ja verisuonistoon liittyvä farmakologinen turvallisuus

Suositusannoksen 300 mg/vrk käytön yhteydessä hERG‑kanavien esto (IC₅₀ 9,4 mikromol) todettiin in vitro, kun pitoisuudet olivat ~ 13‑kertaiset verrattuna altistukseen ihmisillä. Koirilla ei havaittu merkittävää elektrofysiologista vaikutusta.

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus

Karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty.

Alpelisibia koskevien tavanomaisten in vitro geenitoksisuustutkimusten tulokset olivat negatiiviset. Alpelisibi ei ollut genotoksinen toistuvilla annoksilla rotilla tehtyssä toksisuustutkimuksessa, johon yhdistettiin mikrotuma-analyysi, altistustasoihin saakka, jotka olivat noin kaksinkertaisia ihmisillä arvioituun altistustasoon (AUC) nähden suositellulla 300 mg:n annoksella.

Lisääntymistoksisuus

Alkion‑ ja sikiönkehitystutkimuksissa rotalla ja kaniinilla on todettu, että alpelisibin anto suun kautta organogeneesin aikana aiheuttaa alkiotoksisuutta, sikiötoksisuutta ja teratogeenisuutta. Rotalla ja kaniinilla todettiin prenataalisen alpelisibialtistuksen jälkeen implantoitumattomien ja implantoituneiden alkioiden kuolemien lisääntymistä, sikiöiden painon pienenemistä ja sikiöpoikkeavuuksien (laajentunut aivokammio, puutteellinen luutuminen ja luuston epämuodostumat) ilmaantuvuuden suurenemista. Näitä ilmiöitä alettiin todeta altistuksilla, jotka alittavat ihmisen altistuksen ihmisen suurimmalla suositusannoksella (300 mg). Tämä osoittaa, että havainnoilla saattaa olla kliinistä merkitystä.

Toistuvaisannosten toksisuutta koskeneissa tutkimuksissa todettiin lisääntymiselimiin kohdistuneita haittavaikutuksia kuten emättimen tai kohdun atrofiaa ja kiimakierron vaihtelua rotalla, eturauhasen ja kivesten painon pienenemistä rotalla ja koiralla ja eturauhasen atrofiaa koiralla, kun annos oli kliinisesti merkittävä AUC-arvon perusteella.

Uros- ja naarasrotilla tehdyissä hedelmällisyystutkimuksissa todettiin samanlaisia vaikutuksia hedelmällisyyteen. Naarailla huomattiin implantoitumattomien ja implantoituneiden alkioiden kuolemien lisääntymistä, joka johti implantaatioalueiden ja elävien alkioiden määrän vähenemiseen, altistustasoilla (AUC), jotka vastasivat suunnilleen kaksinkertaisesti ihmisille suositeltua 300 mg:n annosta. Uroksilla ei ollut vaikutusta hedelmällisyyteen ja lisääntymiskykyyn, mukaan lukien siittiöiden määrään ja liikkuvuusparametreihin, altistustasoihin saakka, jotka olivat suunnilleen kaksinkertaisia ihmisillä arvioituun altistustasoon (AUC) nähden suositellulla 300 mg:n annoksella. Altistustasoilla (AUC) vastaten 300 mg:n suositeltua annosta tai sen alapuolella kuitenkin todettiin aksessoristen rauhasten painon (rakkularauhaset, eturauhanen) laskua ja korrelaatiota mikroskooppisesti atrofian ja/tai vähentyneen erityksen kanssa eturauhasessa ja rakkularauhasissa vastaavasti.

Valotoksisuus

In vitro ‑valotoksisuustutkimuksessa hiiren Balb/c3T3‑fibroblastisolulinjassa ei todettu, että alpelisibilla olisi merkittävää valotoksista potentiaalia.

Tabletin ydin

Mikrokiteinen selluloosa

Mannitoli

Natriumtärkkelysglykolaatti

Hypromelloosi

Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste

Hypromelloosi

Musta rautaoksidi (E172)

Punainen rautaoksidi (E172)

Titaanidioksidi (E171)

Makrogoli

Talkki

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

PIQRAY tabletti, kalvopäällysteinen
50 mg + 200 mg 28+28 fol (28x50 mg+28x200 mg) (2500,00 €)
150 mg 56 fol (2500,00 €)
200 mg 28 fol (2500,00 €)

PF-selosteen tieto

PVC/PCTFE/alumiini (polyvinyylikloridi/polyklooritrifluoroetyleeni/alumiini) ‑läpipainopakkaus, joka on sinetöity 14 kalvopäällysteistä tablettia sisältävään läpipainopakkauskorttiin.

Piqray 50 mg ja 200 mg kalvopäällysteiset tabletit

Pakkauksissa on 28 kalvopäällysteistä tablettia (14 kpl 50 mg:n tabletteja ja 14 kpl 200 mg:n tabletteja) tai 56 kalvopäällysteistä tablettia (28 kpl 50 mg:n tabletteja ja 28 kpl 200 mg:n tabletteja).

Monipakkauksissa on 168 kalvopäällysteistä tablettia (3 x 56, kussakin pakkauksessa 28 kpl 50 mg:n tabletteja ja 28 kpl 200 mg:n tabletteja).

Piqray 150 mg kalvopäällysteiset tabletit

Pakkauksessa on 28 tai 56 kalvopäällysteistä tablettia.

Monipakkauksissa on 168 (3 x 56) kalvopäällysteistä tablettia.

Piqray 200 mg kalvopäällysteiset tabletit

Pakkauksessa on 14 tai 28 kalvopäällysteistä tablettia.

Monipakkauksissa on 84 (3 x 28) kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Piqray 50 mg kalvopäällysteiset tabletit

Haalea vaaleanpunainen, pyöreä, pyöristetty, viistoreunainen kalvopäällysteinen tabletti, jossa toisella puolella painatus ”L7” ja toisella painatus ”NVR”. Läpimitta noin 7,2 mm.

Piqray 150 mg kalvopäällysteiset tabletit

Haalea punainen, soikeahko, pyöristetty, viistoreunainen kalvopäällysteinen tabletti, jossa toisella puolella painatus ”UL7” ja toisella painatus ”NVR”. Koko noin 14,2 mm (pituus), 5,7 mm (leveys).

Piqray 200 mg kalvopäällysteiset tabletit

Vaalea punainen, soikeahko, pyöristetty, viistoreunainen kalvopäällysteinen tabletti, jossa toisella puolella painatus ”YL7” ja toisella painatus ”NVR”. Koko noin 16,2 mm (pituus), 6,5 mm (leveys).

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

PIQRAY tabletti, kalvopäällysteinen
50 mg + 200 mg 28+28 fol
150 mg 56 fol
200 mg 28 fol

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Alpelisibi: Postmenopausaalisten naisten sekä miesten hormonireseptoripositiivisen ja HER2-negatiivisen paikallisesti edenneen tai etäpesäkkeisen rintasyövän hoito yhdistelmänä fulvestrantin kanssa erityisin edellytyksin (3057).

L01EM03

14.09.2023