REKAMBYS injektioneste, depotsuspensio 900 mg

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

3 ml:n injektiopullo

Yksi injektiopullo sisältää 900 mg rilpiviriiniä

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, depotsuspensio

Rekambys on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä kabotegraviiri-injektionesteen kanssa tyypin 1 ihmisen immuunikatovirusinfektion (HIV-1-infektion) hoitoon aikuisille, joilla on vakaalla retroviruslääkityksellä saavutettu virologinen suppressio (HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml) ja joilla ei ole olemassa olevaa tai aikaisempaa näyttöä viruksen resistenssistä eikä virologista epäonnistumista NNRTI- ja INI-lääkeryhmiin kuuluville lääkkeille (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Hoidon saa määrätä vain HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Hoidon saa määrätä HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri. Terveydenhuollon ammattilainen antaa injektiot.

Terveydenhuollon ammattilaisen pitää ennen Rekambys-hoidon aloittamista valita tarkoin potilaat, jotka suostuvat noudattamaan tarvittavaa injektiohoito-ohjelmaa, ja kertoa potilaille sovituilla hoitokäynneillä käymisen tärkeydestä, jotta virussuppressio säilyy ja jotta ottamatta jäävien annosten seurauksena tapahtuvan virusten määrän uudelleen lisääntymisen ja mahdollisen resistenssin kehittymisen riski vähenee (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Rekambys-valmisteen ja kabotegraviiri-injektionesteen yhdistelmähoidon lopettamisen jälkeen on välttämätöntä aloittaa vaihtoehtoinen retroviruslääkehoito-ohjelma, jolla saadaan täydellinen suppressio viimeistään yksi kuukausi viimeisen 1 kuukauden välein annettavan Rekambys-injektion jälkeen tai kaksi kuukautta viimeisen 2 kuukauden välein annettavan Rekambys-injektion jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kabotegraviiri-injektion suositeltu annostus pitää tarkistaa sen valmistetiedoista.

Annostus

Rekambys-hoito voidaan aloittaa suun kautta otettavana aloitushoitona tai ilman tällaista aloitushoitoa (suoraan aloitettava injektiohoito).

Terveydenhuollon ammattilainen ja potilas voivat yhdessä päättää, että rilpiviriinitabletteja käytetään suun kautta otettavana aloitushoitona ennen Rekambys-injektioiden aloittamista rilpiviriinin siedettävyyden arvioimiseksi (ks. taulukko 1) tai että siirrytään suoraan Rekambys-hoitoon (ks. taulukosta 2 yhden kuukauden välein annettavan hoidon annostussuositukset ja taulukosta 3 kahden kuukauden välein annettavan hoidon annostussuositukset).

Suun kautta otettavalla valmisteella tapahtuva hoidon aloitus

Kun rilpiviriinitabletteja käytetään suun kautta otettavana aloitushoitona ennen Rekambys-hoidon aloittamista, niitä on otettava noin 1 kuukauden (vähintään 28 päivän) ajan yhdessä suun kautta otettavien kabotegraviiritablettien kanssa, jotta arvioidaan rilpiviriinin ja kabotegraviirin siedettävyyttä. Yksi 25 mg:n rilpiviriinitabletti otetaan ruokailun yhteydessä yhden 30 mg:n kabotegraviiritabletin kanssa kerran päivässä (ks. taulukko 1).

Annostelu 1 kuukauden välein

Injektioiden aloittaminen (900 mg vastaa 3 ml:aa)

Rilpiviriini-injektionesteen suositeltu aloitusannos aikuisille on yksi 900 mg:n injektio lihakseen parhaillaan käytettävän retroviruslääkityksen tai suun kautta otettavan aloitushoidon viimeisenä päivänä.

Jatkoinjektiot (600 mg vastaa 2 ml:aa)

Aloitusinjektion jälkeen rilpiviriini-jatkoinjektioiden suositeltu annos aikuisille on 600 mg kertainjektiona lihakseen kuukausittain. Injektiot voidaan antaa enintään 7 päivää ennen hoitoaikataulun mukaista kuukausittaista injektiota tai 7 päivää sen jälkeen.

Annostelu 2 kuukauden välein

Injektiohoidon aloittaminen–1 kuukauden välein (900 mg vastaa 3 ml:aa)

Rilpiviriini-injektionesteen suositeltu aloitusannos aikuisille on yksi 900 mg:n injektio lihakseen parhaillaan käytettävän retroviruslääkityksen tai suun kautta otettavan aloitushoidon viimeisenä päivänä.

Kuukauden kuluttua annetaan toinen 900 mg:n injektio lihakseen. Toinen 900 mg:n injektio voidaan antaa potilaalle aikaisintaan 7 päivää ennen hoitoaikataulun mukaista ajankohtaa tai viimeistään 7 päivää sen jälkeen.

Injektiohoidon jatkaminen – 2 kuukauden välein (900 mg vastaa 3 ml:aa)

Aloitusinjektion jälkeen rilpiviriini-injektiohoidon jatkamiseen suositeltu annos aikuisille on 900 mg kertainjektiona lihakseen 2 kuukauden välein. Injektiot voidaan antaa aikaisintaan 7 päivää ennen hoitoaikataulun mukaista 2 kuukauden välein annettavaa injektiota tai viimeistään 7 päivää sen jälkeen.

Annossuositukset siirryttäessä kuukausittain otettavista injektioista 2 kuukauden välein otettaviin injektioihin

Kun potilas siirtyy kerran kuukaudessa annettavista jatkoinjektioista 2 kuukauden välein annettaviin jatkoinjektioihin, hänelle annetaan yksi 900 mg:n Rekambys-injektio lihakseen yhden kuukauden kuluttua viimeisestä 600 mg:n Rekambys-jatkoinjektioannoksesta ja tämän jälkeen 900 mg aina 2 kuukauden välein.

Annossuositukset siirryttäessä 2 kuukauden välein otettavista injektioista kuukausittain otettaviin injektioihin

Kun potilas siirtyy 2 kuukauden välein annettavista jatkoinjektioista kerran kuukaudessa annettaviin jatkoinjektioihin, hänelle annetaan yksi 600 mg:n Rekambys-injektio lihakseen 2 kuukauden kuluttua viimeisestä 900 mg:n Rekambys-jatkoinjektioannoksesta ja tämän jälkeen 600 mg kerran kuukaudessa.

Annoksen saamatta jääminen

Jos potilaan hoitokäynti injektion saamista varten jää väliin, potilas on tutkittava kliinisesti sen varmistamiseksi, että hoitoa voidaan jatkaa. Ks. taulukoista 4 ja 5 suositukset injektion saamatta jäämisen jälkeen.

1 kuukauden välein annettavan injektion saamatta jääminen (suun kautta otettavalla valmisteella korvataan enintään kaksi peräkkäistä kuukausittaista injektiota)

Jos potilas suunnittelee jättävänsä hoitoaikataulun mukaisen injektion ottamatta 7 päivää pidempään, enintään 2 peräkkäistä kuukausittaista hoitokäyntiä injektion antamiseksi voidaan korvata suun kautta päivittäin otettavalla hoidolla (yksi [25 mg:n] rilpiviriinitabletti ja yksi [30 mg:n] kabotegraviiritabletti). Muilla täysin suppressiivisilla antiretroviraalisilla (lähinnä integraasin estäjiä sisältävillä) hoidoilla toteutettavasta suun kautta otettavasta siltahoidosta on vähän tietoja, ks. kohta Farmakodynamiikka.

Ensimmäinen suun kautta otettava annos pitää ottaa 1 kuukausi (± 7 päivää) viimeisten Rekambys- ja kabotegraviiri-injektioiden jälkeen. Injektioiden antoa pitää jatkaa sinä päivänä, jolloin suun kautta otettava hoito loppuu, kuten taulukossa 4 suositellaan.

Jos on korvattava useamman kuin kahden kuukauden hoitotarve eli jos useampia kuin kaksi kuukausittaista injektiota jää saamatta, suun kautta otettava vaihtoehtoinen hoito pitää aloittaa yksi kuukausi (± 7 päivää) viimeisen Rekambys-injektion jälkeen.

2 kuukauden välein otettavan injektion saamatta jääminen (suun kautta otettavalla valmisteella korvataan yksi kahden kuukauden välein annettava injektio)

Jos potilas suunnittelee jättävänsä hoitoaikataulun mukaisen hoitokäynnin injektion saamiseksi väliin 7 päivää pidempään, yksi hoitokäynti kahden kuukauden välein otettavien injektioiden saamiseksi voidaan korvata suun kautta päivittäin otettavalla hoidolla (yksi [25 mg:n] rilpiviriinitabletti ja yksi [30 mg:n] kabotegraviiritabletti). Muilla täysin suppressiivisilla antiretroviraalisilla (lähinnä integraasin estäjiä sisältävillä) hoidoilla toteutettavasta suun kautta otettavasta siltahoidosta on vähän tietoja, ks. kohta Farmakodynamiikka.

Ensimmäinen suun kautta otettava annos pitää ottaa noin kaksi kuukautta (± 7 päivää) viimeisten Rekambys- ja kabotegraviiri-injektioiden jälkeen. Injektioiden antoa pitää jatkaa sinä päivänä, jolloin suun kautta otettava hoito loppuu, kuten taulukossa 5 suositellaan.

Jos on korvattava useamman kuin kahden kuukauden hoitotarve eli jos useampi kuin yksi kahden kuukauden välein otettava injektio jää saamatta, suun kautta otettava vaihtoehtoinen hoito pitää aloittaa kaksi kuukautta (± 7 päivää) viimeisen Rekambys-injektion jälkeen.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät

Rekambys-valmisteen käytöstä > 65-vuotiaille potilaille on vähän tietoja. Iäkkäiden potilaiden Rekambys-annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa tai loppuvaiheen munuaissairautta sairastaville potilaille voidaan antaa Rekambys-valmisteen ja voimakkaan CYP3A:n estäjän yhdistelmää vain, jos hyödyt ovat riskejä suuremmat. Vaiheen 3 tutkimuksiin ei otettu mukaan henkilöitä, joiden kreatiniinipuhdistuman arvioitiin olevan < 50 ml/min/1,73 m². Dialyysihoitoa saavista tutkittavista ei ole tietoja saatavissa, mutta farmakokinetiikka ei tässä potilasryhmässä oletettavasti ole erilainen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh-luokka A tai B) sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa, mutta keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa kehotetaan varovaisuuteen. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh-luokka C) sairastavista potilaista ei ole tietoja, joten Rekambys-valmistetta ei suositella tälle potilasryhmälle (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Rekambys-valmisteen turvallisuutta ja tehoa lasten ja < 18 vuoden ikäisten nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Lihakseen.

Rekambys-valmisteen injisoimista vahingossa verisuoneen on vältettävä tarkoin. Suspensio pitää injisoida hitaasti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Rekambys-injektiopullon pitää ennen antoa antaa lämmetä huoneenlämpöiseksi.

Terveydenhuollon ammattilainen antaa Rekambys-valmisteen. Anto-ohjeet, ks. pakkausselosteesta Käyttöohjeet.

Rekambys pitää antaa aina yhdessä kabotegraviiri-injektion kanssa. Rekambys- ja kabotegraviiri-injektiot pitää antaa samalla vastaanottokäynnillä pakaralihakseen eri injektiokohtiin. Injektioiden järjestyksellä ei ole merkitystä.

Terveydenhuollon ammattilaisen pitää ottaa Rekambys-valmisteen annossa huomioon potilaan painoindeksi (BMI) sen varmistamiseksi, että käytetään riittävän pitkää neulaa, joka ulottuu pakaralihakseen. Pakkaus sisältää yhden injektioneulan (ks. kohta Pakkaukset ja valmisteen kuvaus).

Injektiopullosta otetaan tukeva ote, ja ravistetaan voimakkaasti 10 sekunnin ajan. Injektiopullo käännetään ylösalaisin, ja tarkistetaan, että suspensio on sekoittunut. Sen pitää näyttää tasakoosteiselta. Jos suspensio ei ole tasakoosteista, injektiopulloa ravistetaan uudelleen. Jos suspensiossa näkyy pieniä ilmakuplia, se on normaalia.

Injektiot on annettava ventrogluteaaliselle (suositeltu) tai dorsogluteaaliselle alueelle.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Rekambys-valmistetta ei saa antaa yhdessä seuraavien lääkevalmisteiden kanssa, sillä plasman rilpiviriinipitoisuus saattaa pienentyä merkittävästi (CYP3A-entsyymin induktion vuoksi), minkä seurauksena Rekambys-valmisteen hoitoteho saattaa hävitä (ks. kohta Yhteisvaikutukset):

• kouristuksia estävät lääkkeet karbamatsepiini, okskarbatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini
• mykobakteerilääkkeet rifabutiini, rifampisiini, rifapentiini
• systeeminen glukokortikoidi deksametasoni, kerta-annoshoitoa lukuun ottamatta
• mäkikuisma (Hypericum perforatum).

Hoidon lopettamisen jälkeinen resistenssin riski

Virusten resistenssiksi kehittymisen riskin minimoimiseksi on välttämätöntä aloittaa vaihtoehtoinen retroviruslääkehoito-ohjelma, jolla saadaan täydellinen suppressio, viimeistään yksi kuukausi viimeisen 1 kuukauden välein annettavan Rekambys-injektion jälkeen tai kaksi kuukautta viimeisen 2 kuukauden välein annettavan Rekambys-injektion jälkeen.

Jos virologista epäonnistumista epäillään, vaihtoehtoinen hoito-ohjelma on otettava käyttöön mahdollisimman pian.

Rilpiviriini-injektion pitkävaikutteiset ominaisuudet

Potilaiden systeemisessä verenkierrossa saattaa olla rilpiviriinin jäännöspitoisuuksia pitkään (joillakin potilailla jopa 4 vuotta), ja ne on otettava huomioon Rekambys-hoidon lopettamisessa (ks. kohdat Yhteisvaikutukset, Raskaus ja imetys, Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn, Yliannostus).

Virologiseen epäonnistumiseen liittyvät lähtötilanteen tekijät

Ennen hoito-ohjelman aloittamista on otettava huomioon, että monimuuttuja-analyysit osoittavat seuraavista lähtötilanteen tekijöistä vähintään kahden tekijän yhdistelmään voivan liittyä lisääntynyt virologisen epäonnistumisen riski: aiemmin havaitut rilpiviriiniresistenssimutaatiot, HIV-1-alatyyppi A6/A1 tai painoindeksi ≥ 30 kg/m². Saatavissa olevat tiedot viittaavat siihen, että virologinen epäonnistuminen on yleisempää, kun näiden potilaiden saaman hoidon antoväli on 2 kuukauden välein verrattuna antoväliin kuukauden välein. Jos potilaan aiempi hoito on jäänyt kesken tai siitä on epävarmuutta eikä ole hoitoa edeltävää resistenssianalyysia, varovaisuus on aiheellista joko painoindeksin ≥ 30 kg/m² tai HIV‑1-alatyypin A6/A1 yhteydessä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Injektion antamisen jälkeiset reaktiot

Vahingossa tapahtuneesta annosta laskimoon saattaa aiheutua haittavaikutuksia plasman tilapäisesti suurten pitoisuuksien vuoksi. Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu vakavia injektion antamisen jälkeisiä reaktioita minuuttien kuluessa rilpiviriini-injektion jälkeen. Tällaisten tapahtumien oireita olivat mm. hengenahdistus, bronkospasmi, agitaatio, vatsakrampit, ihottuma/urtikaria, heitehuimaus, kasvojen punoitus, hikoilu, suun tunnottomuus, verenpaineen muutokset ja kipu (esim. selässä tai rintakehässä). Nämä tapahtumat olivat hyvin harvinaisia ja alkoivat hävitä minuuttien kuluessa injektion jälkeen. Jotkut potilaat saivat oireenmukaista hoitoa hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.

Noudata Rekambys-injektion valmistelussa ja annossa tarkoin käyttöohjeita (ks. kohta Annostus ja antotapa). Tarkkaile potilasta lyhyen aikaa (noin 10 minuuttia) injektion jälkeen. Jos potilaalla on injektion jälkeinen reaktio, seuraa ja hoida potilasta kliinisen tarpeen mukaan.

Sydän ja verisuonisto

Rekambys-valmisteen käytössä yhdessä sellaisen lääkevalmisteen kanssa, johon tiedetään liittyvän kääntyvien kärkien takykardian riski, pitää olla varovainen. Suun kautta otettavan rilpiviriinin hoitoannoksia suurempiin annoksiin (75 ja 300 mg kerran vuorokaudessa) on liittynyt sydänsähkökäyrässä (EKG) havaittua QTc-ajan pitenemistä (ks. kohdat Yhteisvaikutukset, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka). Suun kautta otettavaan rilpiviriiniin ei liity suositeltuina annoksina 25 mg kerran päivässä käytettynä kliinisesti oleellisia vaikutuksia QTc-aikaan. Rekambys-injektion jälkeen plasman rilpiviriinipitoisuus on verrannollinen plasman rilpiviriinipitoisuuden kanssa käytettäessä suun kautta otettavaa rilpiviriiniä.

Samanaikainen hepatiitti B / hepatiitti C ‑virusinfektio

Rekambys-valmisteella tehdyissä tutkimuksissa ei ollut mukana potilaita, joilla olisi ollut samanaikainen hepatiitti B ‑virusinfektio. Rekambys-hoidon aloittamista potilaille, joilla on samanaikaisesti hepatiitti B ‑virusinfektio, ei suositella. Suun kautta otettavalla rilpiviriinillä hoitoa saavilla samanaikaista hepatiitti B ‑virusinfektiota sairastavilla potilailla maksaentsyymipitoisuuden kohoamisen ilmaantuvuus oli suurempaa kuin potilailla, jotka saivat suun kautta otettavaa rilpiviriiniä ja joilla ei ollut samanaikaista hepatiitti B ‑virusinfektiota. Lääkäreiden pitää tarkistaa voimassa olevista hoito-ohjeistoista ohjeet HIV-infektion hoitoon, jos potilaalla on samanaikaisesti hepatiitti B ‑virusinfektio.

Potilaista, joilla on samanaikainen hepatiitti C ‑virusinfektio, on vähän tietoja saatavissa. Suun kautta otettavalla rilpiviriinillä hoitoa saavilla samanaikaista hepatiitti C ‑virusinfektiota sairastavilla potilailla maksaentsyymipitoisuuden kohoamisen ilmaantuvuus oli suurempaa kuin potilailla, jotka saivat suun kautta otettavaa rilpiviriiniä ja joilla ei ollut samanaikaista hepatiitti C ‑virusinfektiota. Suun kautta otettavan ja injektiona annettavan rilpiviriinin farmakokineettinen altistus oli samanaikaista infektiota sairastavilla potilailla verrannollinen niiden potilaiden kanssa, joilla ei ollut samanaikaista hepatiitti C ‑virusinfektiota. Maksan toimintaa suositellaan seuraamaan, jos potilaalla on samanaikainen hepatiitti C ‑virusinfektio.

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Rekambys-valmistetta ei pidä antaa muiden retroviruslääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta HIV-1-infektion hoitoon käytettävää kabotegraviiria (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Raskaus

Rekambys-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille on vähän tietoja. Rekambys-valmisteen käyttöä raskauden aikana suositellaan vain, jos odotettavissa olevat hyödyt oikeuttavat mahdollisen riskin. Suun kautta otettavan rilpiviriinin käytössä altistuksen havaittiin olevan pienempi, kun 25 mg rilpiviriiniä otettiin kerran päivässä raskauden aikana. Suun kautta otettavalla rilpiviriinillä tehdyissä vaiheen 3 tutkimuksissa samankaltaiseen pienempään rilpiviriinialtistukseen kuin raskauden aikana on havaittu liittyvän suurempi virologisen epäonnistumisen riski. Näin ollen viruskuormaa pitää seurata tarkoin. Vaihtoehtoisesti pitää harkita siirtymistä toiseen antiretroviraaliseen hoitoon (ks. kohdat Raskaus ja imetys, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Sellaisille HIV-infektiopotilaille, joilla on vaikea-asteinen immuunivaje antiretroviraalista yhdistelmähoitoa (CART) aloitettaessa, saattaa kehittyä tulehduksellinen reaktio oireettomia tai piileviä opportunistipatogeeneja kohtaan. Tämä reaktio voi aiheuttaa vakavia kliinisiä oireita tai pahentaa aikaisempia oireita. Tällaisia oireita on todettu tyypillisesti yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä näistä reaktioista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jiroveciin aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet tulee arvioida ja tarvittaessa hoitaa. Elpyvän immuniteetin yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia ja autoimmuunihepatiittia). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen.

Opportunistiset infektiot

Potilaille on kerrottava, ettei Rekambys, eikä mikään muukaan retroviruslääkitys, paranna HIV-infektiota, ja että heille saattaa edelleen kehittyä opportunistisia infektioita ja muita HIV-infektion komplikaatioita. Tämän vuoksi potilaiden on oltava HIV:n liitännäissairauksien hoitoon perehtyneiden lääkäreiden jatkuvassa seurannassa.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per injektio eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Rekambys yhdistelmänä kabotegraviiri-injektion kanssa on tarkoitettu täydeksi HIV-1-infektion hoito-ohjelmaksi, eikä sitä pidä antaa muiden HIV-1-infektion hoitoon käytettävien retroviruslääkevalmisteiden kanssa. Sen vuoksi tietoja lääkkeiden yhteisvaikutuksista muiden retroviruslääkevalmisteiden kanssa ei mainita. Lääkkeiden yhteisvaikutusten kannalta muiden retroviruslääkevalmisteiden käytölle Rekambys-hoidon lopettamisen jälkeen ei ole rajoituksia.

Ks. hoidon aloittamista suun kautta otettavalla rilpiviiriinillä ja saamatta jääneiden annosten korvaamista suun kautta otettavalla rilpiviriinihoidolla koskevat tiedot yhteisvaikutuksista suun kautta otettavan rilpiviriinin valmisteyhteenvedosta.

Rilpiviriinialtistukseen vaikuttavat lääkevalmisteet

Rilpiviriini metaboloituu pääasiassa sytokromi P450 (CYP)3A:n kautta. CYP3A-entsyymiä indusoivat tai estävät lääkevalmisteet saattavat siten vaikuttaa rilpiviriinin puhdistumaan (ks. kohta Farmakokinetiikka). Rilpiviriinin ja CYP3A-entsyymiä indusoivien lääkevalmisteiden samanaikaisen käytön on havaittu pienentävän rilpiviriinipitoisuutta plasmassa, mikä saattaa heikentää rilpiviriinin hoitotehoa.

Rilpiviriinin ja CYP3A-entsyymiä estävien lääkevalmisteiden samanaikaisen käytön on havaittu suurentavan rilpiviriinipitoisuutta plasmassa.

Suun kautta otettavaa rilpiviriiniä käytettäessä protonipumpun estäjät ovat vasta-aiheisia (ks. rilpiviriinitablettien valmisteyhteenveto, kohta Vasta-aiheet).

Lääkevalmisteet, joihin rilpiviriinin käyttö vaikuttaa

Rilpiviriini ei todennäköisesti vaikuta kliinisesti merkityksellisesti CYP-entsyymien välityksellä metaboloituvien lääkevalmisteiden altistukseen.

Rilpiviriini estää P‑glykoproteiinia in vitro (IC₅₀ on 9,2 µM). Suun kautta otettava rilpiviriini (25 mg kerran vuorokaudessa) ei vaikuttanut kliinisessä tutkimuksessa merkityksellisesti digoksiinin farmakokinetiikkaan.

Rilpiviriini on MATE‑2K-kuljettajaproteiinin estäjä in vitro (IC₅₀ < 2,7 nM). Tämän löydöksen kliinistä merkitystä ei toistaiseksi tiedetä.

Yhteisvaikutustaulukko

Taulukossa 6 on lueteltu rilpiviriinin ja samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden valikoidut varmistetut ja teoreettiset yhteisvaikutukset, ja ne perustuvat suun kautta otettavalla rilpiviriinillä tehtyihin tutkimuksiin tai ovat mahdollisia lääkkeiden yhteisvaikutuksia (käytetyt merkinnät: suureneminen ”↑”, pieneneminen ”↓”, ei muutosta ”↔”, ei oleellinen ”NA”, luottamusväli ”CI”).

QT-aikaa pidentävät lääkevalmisteet

Suun kautta otettavaan rilpiviriiniin ei liity suositeltuina annoksina 25 mg kerran päivässä käytettynä kliinisesti oleellisia vaikutuksia QTc-aikaan. Suositusannoksia käytettäessä (600 mg kuukausittain tai 900 mg 2 kuukauden välein) Rekambys-injektion jälkeen saavutettavat plasman rilpiviriinipitoisuudet ovat verrannollisia pitoisuuksiin, jotka saavutetaan suun kautta otettavalla rilpiviriinillä annoksella 25 mg kerran vuorokaudessa. Tutkimuksessa, jossa oli mukana terveitä tutkimushenkilöitä, hoitoannoksia suurempien suun kautta otettavien rilpiviriiniannosten (75 mg kerran vuorokaudessa ja 300 mg kerran vuorokaudessa) osoitettiin pidentävän sydänsähkökäyrässä (EKG) havaittua QTc-aikaa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Rekambys-valmisteen käytössä yhdessä sellaisen lääkevalmisteen kanssa, johon tiedetään liittyvän kääntyvien kärkien takykardian riski, pitää olla varovainen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus

Rekambys-valmisteen vaikutusta ihmisen raskauteen ei tiedetä.

Suun kautta otettavasta rilpiviriinistä saatu kohtalainen määrä (300–1 000 raskauden lopputuloksesta) tietoja ei viittaa siihen, että rilpiviriinillä olisi epämuodostumia tai sikiölle/vastasyntyneelle toksisuutta aiheuttavia vaikutuksia.

Suun kautta otettavaa rilpiviriiniä yhdistelmänä peruslääkityksen kanssa toisella ja kolmannella raskauskolmanneksella sekä synnytyksen jälkeen saaneilla 19 raskaana olleella naisella tehty tutkimus osoitti, että suun kautta otettavan rilpiviriinin käytössä raskauden aikana altistus olisi tavanomaista pienempi. Näin ollen jos Rekambys-valmistetta käytetään raskauden aikana, viruskuormaa pitää seurata tarkoin.

Eläinkokeissa ei ole havaittu lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Rekambys-valmisteen käyttöä raskauden aikana suositellaan vain, jos odotettavissa olevat hyödyt oikeuttavat mahdollisen riskin.

Vaihtoehtoista suun kautta otettavaa hoitoa pitää harkita voimassa olevien hoito-ohjeistojen mukaisesti. Rilpiviriiniä voi olla systeemisessä verenkierrossa joillakin potilailla jopa 4 vuoden ajan Rekambys-hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys

Eläimistä saatujen tietojen perusteella, rilpiviriini oletettavasti erittyy ihmisen rintamaitoon, mutta tätä ei ole varmistettu ihmisillä. Rilpiviriiniä voi olla ihmisen rintamaidossa joillakin potilailla jopa 4 vuoden ajan Rekambys-hoidon lopettamisen jälkeen.

On suositeltavaa, etteivät HIV-tartunnan saaneet naiset imetä lapsiaan, jotta vältettäisiin HIV:n tarttuminen lapseen.

Hedelmällisyys

Rilpiviriinin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Eläinkokeissa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Potilaille pitää kertoa, että Rekambys-hoidon aikana voi esiintyä uupumusta, heitehuimausta ja uneliaisuutta (ks. kohta Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia 1 kuukauden välein tapahtuvaa annostelua koskeneessa tutkimuksessa olivat injektiokohdan reaktiot (enintään 84 %), päänsärky (enintään 12 %) ja kuume (10 %).

Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia 2 kuukauden välein tapahtuvassa annostelussa olivat injektiokohdan reaktiot (76 %), päänsärky (7 %) ja kuume (7 %).

Haittavaikutustaulukko

Rilpiviriiniin ja/tai kabotegraviiriin liittyviksi katsotut haittavaikutukset luetellaan elinjärjestelmäluokan (SOC) ja esiintymistiheyden mukaisesti (ks. taulukko 7). Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10) ja melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100).

Yleinen turvallisuusprofiili FLAIR-tutkimuksen viikolla 96 ja viikolla 124 oli yhdenmukainen viikolla 48 havaitun yleisen turvallisuusprofiilin kanssa eikä uusia turvallisuuteen liittyviä havaintoja todettu. FLAIR-tutkimuksen jatkovaiheessa suoraan aloitettavaan rilpiviriini- ja kabotegraviiri-injektiohoitoon (ilman suun kautta otettavaa aloitushoitoa) ei liittynyt suun kautta otettavan aloitushoitojakson pois jättämiseen liittyviä uusia turvallisuutta koskevia huolenaiheita.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Paikalliset injektiokohdan reaktiot

Rilpiviriini- ja kabotegraviiri-injektiohoidon lopetti injektiokohdan reaktioiden vuoksi enimmillään 1 % tutkittavista.

Injektiokohdan reaktiot olivat yleensä lieviä (1. aste, 70–75 %:lla tutkittavista) tai keskivaikeita (2. aste, 27–36 %:lla tutkittavista). 3–4 %:lla tutkittavista oli vaikea-asteisia (3. asteen) injektiokohdan reaktioita. Potilaiden injektiokohdan reaktioiden kestoajan mediaani oli 3 päivää. Injektiokohdan reaktioita raportoineiden tutkittavien prosenttiosuus pieneni ajan mittaan.

Painon nousu

Vaiheen 3 FLAIR- ja ATLAS-tutkimusten tutkittavilla, jotka saivat rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmää, paino oli viikon 48 aikapisteessä noussut 1,5 kg (mediaani); parhaillaan käyttämäänsä retroviruslääkehoito-ohjelmaa (CAR) jatkaneen ryhmän tutkittavien paino nousi 1,0 kg (mediaani) (yhdistetty analyysi).

Yksittäisissä FLAIR- ja ATLAS-tutkimuksissa rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmää saaneen ryhmän painon nousu oli 1,3 kg (mediaani, FLAIR) ja 1,8 kg (mediaani, ATLAS) verrattuna 1,5 kg:aan (mediaani, FLAIR) ja 0,3 kg:aan (mediaani, ATLAS) parhaillaan käyttämäänsä retroviruslääkehoito-ohjelmaa jatkaneissa ryhmissä.

ATLAS-2M-tutkimuksessa rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmää kuukausittain ja 2 kuukauden välein saaneiden ryhmien painon nousu viikon 48 aikapisteessä oli kummassakin ryhmässä 1,0 kg.

Laboratorioarvojen muutokset

Rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmää kliinisissä tutkimuksissa saaneilla tutkittavilla havaittiin kohonneita transaminaasipitoisuuksia (ALAT/ASAT). Tällainen kohoaminen liittyi pääasiassa akuuttiin virushepatiittiin. Muutamilla suun kautta otettavaa rilpiviriiniä ja suun kautta otettavaa kabotegraviiria yhdistelmänä saaneilla tutkittavilla transaminaasipitoisuuden kohoaminen liittyi epäiltyyn lääkkeeseen liittyvään maksatoksisuuteen; tällaiset muutokset korjautuivat hoidon lopettamisen jälkeen.

Rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmähoidossa havaittiin vähäistä etenemätöntä kokonaisbilirubiinipitoisuuden suurenemista (ilman kliinistä ikterusta). Näitä muutoksia ei katsottu kliinisesti oleellisiksi, sillä ne kuvastavat todennäköisesti kabotegraviirin ja konjugoitumattoman bilirubiinin välistä kilpailua yhteisestä puhdistumareitistä (UGT1A1).

Rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmällä tehtyjen kliinisten tutkimusten aikana havaittiin suurentuneita lipaasipitoisuuksia. Lipaasipitoisuuden 3. ja 4. asteen suurenemista esiintyi rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmähoidossa yleisemmin kuin retroviruslääkehoito-ohjelmassa. Tällainen pitoisuuden suurentuminen oli yleensä oireetonta eikä johtanut rilpiviirinin ja kabotegraviirin yhdistelmähoidon lopettamiseen. ATLAS-2M-tutkimuksessa on raportoitu yksi kuolemaan johtanut haimatulehdustapaus, johon liittyi 4. asteen lipaasipitoisuus ja sekoittavia tekijöitä (mukaan lukien aiemmin sairastettu haimatulehdus) ja jonka syy-yhteyttä injektiohoito-ohjelmaan ei voitu sulkea pois.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Rekambys-yliannoksesta on tällä hetkellä vähän kokemusta. Yliannoksen yhteydessä potilaalle pitää antaa tukihoitoa, ja potilaan elintoimintoja ja EKG:tä (QT-aikaa) on tarvittaessa seurattava siten kuin se on kliinisesti aiheellista. Koska rilpiviriini sitoutuu tehokkaasti plasman proteiineihin, dialyysi ei todennäköisesti poista vaikuttavaa ainetta elimistöstä merkittävässä määrin.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, käänteiskopioijaentsyymin estäjät, muut kuin nukleosidirakenteiset, ATC-koodi: J05AG05

Vaikutusmekanismi

Rilpiviriini on HIV-1-viruksen diaryylipyrimidiini-nonnukleosidi-RT-estäjä (NNRTI). Rilpiviriinin aktiivisuus perustuu HIV‑1-käänteiskopioijaentsyymin ei-kilpailevaan estoon. Rilpiviriini ei estä ihmisen solujen DNA-polymeraaseja α, β ja γ.

Antiviraalinen aktiivisuus in vitro

Rilpiviriinillä on todettu aktiivisuutta villityypin HIV‑1-laboratoriokantoja vastaan akuutisti infektoidussa T-solulinjassa, kun HIV‑1/IIIB:n EC₅₀-arvon mediaani oli 0,73 nM (0,27 ng/ml). Vaikka rilpiviriinillä on todettu vähäistä aktiivisuutta in vitro HIV‑2:ta vastaan, kun EC₅₀-arvot olivat 2 510–10 830 nM (920–3 970 ng/ml), HIV2-infektion hoitoa rilpiviriinillä ei suositella, koska kliiniset tiedot puuttuvat.

Rilpiviriinillä on osoitettu antiviraalista aktiivisuutta useita HIV‑1:n M-alatyypin (A, B, C, D, F, G, H) primaarisia isolaatteja vastaan, kun EC₅₀-arvot olivat 0,07–1,01 nM (0,03–0,37 ng/ml), ja O-alatyypin primaarisia isolaatteja vastaan, kun EC₅₀-arvot olivat 2,88–8,45 nM (1,06–3,10 ng/ml).

Resistenssi

Kun huomioidaan kaikki käytettävissä olevat aiemmin hoitamattomia potilaita koskevat in vitro- ja in vivo ‑tiedot suun kautta otettavasta rilpiviriinistä, seuraavat resistenssiin liittyvät mutaatiot saattavat vaikuttaa rilpiviriinin aktiivisuuteen, kun niitä esiintyy lähtötilanteessa: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L sekä L100I:n ja K103N:n yhdistelmä.

Soluviljelmässä

Soluviljelmän avulla valittiin rilpiviriinille resistenttejä kantoja eri lähteistä peräisin olevista villityypin HIV‑1-kannoista ja sen alatyypeistä lähtien sekä NNRTI-lääkkeille resistentti HIV‑1. Yleisimmin havaitut resistenssiin liittyvät mutaatiot olivat L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C ja M230I.

Potilaat, joilla on virologinen suppressio

Niiden tutkittavien lukumäärä, jotka täyttivät varmistetun virologisen epäonnistumisen kriteerit, oli pieni yhdistetyissä vaiheen 3 ATLAS- ja FLAIR-tutkimuksissa. Viikkoon 48 mennessä todettiin rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmähoidossa 7 varmistettua virologista epäonnistumista (7/591, 1,2 %) ja parhaillaan käytetyssä antiretroviraalisessa yhdistelmähoidossa 7 varmistettua virologista epäonnistumista (7/591, 1,2 %). Rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmää saaneen ryhmän yhdistetyssä analyysissä 5 tutkittavalle 591 tutkittavasta (0,8 %) oli kehittynyt resistenssi: rilpiviriiniresistenssiin liittyviä mutaatioita 5 tutkittavalle 591 tutkittavasta (0,8 %) (K101E [n = 1], E138A/E/K/T [n = 1], E138A [n = 1] tai E138K [n = 2]) ja/tai kabotegraviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita 4 tutkittavalle 591 tutkittavasta (0,7 %) (G140R [n = 1], Q148R [n = 2] tai N155H [n = 1]). FLAIR-tutkimuksessa kabotegraviirin ja rilpiviriinin yhdistelmähoidossa todetuissa 4 varmistetussa virologisessa epäonnistumisessa HIV‑1-alatyyppi oli A1 (n = 3) tai AG (n = 1). Yhdessä FLAIR-tutkimuksen varmistetuista virologisista epäonnistumistapauksista injektiota ei koskaan annettu. ATLAS-tutkimuksessa kabotegraviirin ja rilpiviriinin yhdistelmähoidossa todetuissa 3 varmistetussa virologista epäonnistumisessa HIV‑1-alatyyppi oli A, A1 tai AG. Kahdessa näistä kolmesta varmistetusta virologisesta epäonnistumistapauksesta hoidon epäonnistumisen aikaan havaitut rilpiviriiniresistenssiin liittyvät mutaatiot oli havaittu myös lähtötilanteessa HIV‑1:n DNA-testauksessa ääreisveren mononukleaarisoluista.

ATLAS-2M-tutkimuksessa 10 tutkittavaa täytti viikkoon 48 mennessä varmistetun virologisen epäonnistumisen kriteerit: 8 tutkittavaa 522 tutkittavasta (1,5 %) hoitoa 8 viikon välein saaneessa ryhmässä ja 2 tutkittavaa 523 tutkittavasta (0,4 %) hoitoa 4 viikon välein saaneessa ryhmässä. Hoitoa 8 viikon välein saaneessa ryhmässä 5 tutkittavalle 522 tutkittavasta (1,0 %) oli kehittynyt resistenssi: 4 tutkittavalle 522 tutkittavasta (0,8 %) rilpiviriiniresistenssiin liittyviä mutaatioita (E138A [n = 1], E138K [n = 1], K101E [n = 2] tai Y188L [n = 1]) ja/tai 5 tutkittavalle 522 tutkittavasta (1,0 %) kabotegraviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita (Q148R [n = 3] tai N155H [n = 4]). Hoitoa 4 viikon välein saaneessa ryhmässä 2 tutkittavalle 523 tutkittavasta (0,4 %) oli kehittynyt resistenssi: 1 tutkittavalle 523 tutkittavasta (0,2 %) rilpiviriiniresistenssiin liittyviä mutaatioita (K101E [n = 1], M230L [n = 1]) ja/tai 2 tutkittavalle 523 tutkittavasta (0,4 %) kabotegraviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita (E138K [n = 1], Q148R [n = 1] tai N155H [n = 1]). Hoitoa 8 viikon välein saaneessa ryhmässä 5 tutkittavalla oli lähtötilanteessa rilpiviriiniresistenssiin liittyviä mutaatioita ja yhdellä näistä tutkittavista oli kabotegraviiriresistenssiin liittyvä mutaatio. Kummallakaan hoitoa 4 viikon välein saaneen ryhmän tutkittavista ei ollut lähtötilanteessa rilpiviriini- tai kabotegraviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita. ATLAS-2M-tutkimuksessa kabotegraviirin ja rilpiviriinin yhdistelmähoidossa todetuissa 10 varmistetussa virologisessa epäonnistumistapauksessa HIV‑1-alatyyppi oli A (n = 1), A1 (n = 2), B (n = 4), C (n = 2), tai kompleksi (n = 1).

Ristiresistenssi

Kohdennettu NNRTI-mutanttivirus

Kun paneeli koostui 67 HIV‑1-rekombinantista laboratoriokannasta, joissa oli yksi mutaatio NNRTI-resistenssiin liittyvissä käänteiskopioijakohdissa (RT-kohdissa), kuten yleisimmin esiintyvät substituutiot K103N ja Y181C, rilpiviriinillä todettiin antiviraalista aktiivisuutta näistä kannoista 64:ää (96 %) kantaa vastaan. Yksittäisiä resistenssiin liittyviä mutaatioita, joihin liittyi herkkyyden häviäminen rilpiviriinille, olivat K101P, Y181I ja Y181V. K103N-mutaatio ei yksinään aiheuttanut herkkyyden heikkenemistä rilpiviriinille, mutta K103N ja L100I yhdessä esiintyessään johtivat 7-kertaisesti heikentyneeseen herkkyyteen rilpiviriinille.

Rekombinantit kliiniset isolaatit

Rilpiviriini säilytti herkkyytensä (kerrannaismuutos ≤ biologinen raja-arvo) 62 %:a kohtaan näistä 4 786 HIV‑1-rekombinantista kliinisestä isolaatista, jotka olivat resistenttejä efavirentsille ja/tai nevirapiinille.

Virologisessa suppressiossa olevat potilaat

Vaiheen 3 ATLAS- ja FLAIR-tutkimusten viikon 48 analyysissa seitsemästä varmistetusta virologisesta epäonnistumisesta viidessä oli epäonnistumisen yhteydessä fenotyyppiresistenssiä rilpiviriinille. Näillä viidellä potilaalla havaittiin fenotyyppiristiresistenssiä efavirentsille (n = 4), etraviriinille (n = 3) ja nevirapiinille (n = 4).

Vaikutukset sydänsähkökäyrään

Satunnaistetussa lumelääkkeellä ja vaikuttavalla aineella (moksifloksasiini 400 mg kerran päivässä) kontrolloidussa ristikkäistutkimuksessa 60 terveellä aikuisella, joille tehtiin 13 rekisteröintiä 24 tunnin vakaan tilan aikana, osoitettiin, että suositeltuina annoksina 25 mg kerran päivässä suun kautta otetulla rilpiviriinillä ei ole vaikutusta QTcF-aikaan. Rilpiviriinipitoisuus plasmassa on verrannollinen Rekambys-injektioiden jälkeen ja suun kautta otettavan rilpiviriinin annoksilla 25 mg kerran vuorokaudessa. Suositeltuihin Rekambys-annoksiin 600 mg kuukaudessa tai 900 mg 2 kuukauden väleinei liity kliinisesti merkityksellistä vaikutusta QTc-aikaan.

Kun terapeuttista annosta suurempia suun kautta otettuja rilpiviriiniannoksia 75 mg kerran päivässä ja 300 mg kerran päivässä tutkittiin terveillä aikuisilla, suurimmat keskimääräisen ajan suhteen kaltaistetut (95 %:n luottamusvälin yläraja) erot QTcF-ajassa lumelääkkeeseen verrattuna lähtötilanteen korjauksen jälkeen olivat 10,7 ms (15,3 ms) 75 mg:n annoksen yhteydessä ja 23,3 ms (28,4 ms) 300 mg:n annoksen yhteydessä. Suun kautta otettavien rilpiviriiniannosten 75 mg kerran päivässä ja 300 mg kerran päivässä antaminen vakaassa tilassa johti keskimääräisen C_max-arvon suurenemiseen noin 4,4 kertaa (75 mg:n annos) ja 11,6 kertaa (300 mg:n annos) suuremmaksi kuin suositellun Rekambys-annoksen 600 mg kuukauden välein yhteydessä vakaassa tilassa havaittu keskimääräinen C_max-arvo. Suun kautta otettavien rilpiviriiniannosten 75 mg kerran päivässä ja 300 mg kerran päivässä antaminen vakaassa tilassa johti keskimääräisen C_max-arvon suurenemiseen noin 4,1 kertaa (75 mg:n annos) ja 10,7 kertaa (300 mg:n annos) suuremmaksi kuin suositellun Rekambys-annoksen 900 mg kahden kuukauden välein yhteydessä vakaassa tilassa havaittu keskimääräinen C_max-arvo.

Kliininen teho ja turvallisuus

Annostelu 1 kuukauden välein

Rekambys- ja kabotegraviiri-injektioiden yhdistelmän tehoa on arvioitu kahdessa satunnaistetussa, aktiivisella vertailuaineella kontrolloidussa, rinnakkaisryhmillä tehdyssä, avoimessa, samanveroisuuden (non-inferiority) osoittavassa vaiheen 3 monikeskustutkimuksessa FLAIR (201584) ja ATLAS (201585). Primaarianalyysi tehtiin, kun kaikki tutkittavat olivat käyneet viikon 48 käynnillään tai vetäytyneet tutkimuksesta.

Potilaat, joilla oli virologinen suppressio (ja aiempi 20 viikon pituinen dolutegraviiria sisältävä hoito-ohjelma)

FLAIR-tutkimuksessa oli mukana 629 HIV-1-infektiota sairastavaa tutkittavaa, jotka eivät olleet aiemmin saaneet retroviruslääkehoitoa. He saivat tutkimuksessa dolutegraviiria (integraasientsyymin estäjä, INI) sisältävää hoito-ohjelmaa 20 viikon ajan (joko dolutegraviirin abakaviirin tai lamivudiinin yhdistelmää tai dolutegraviiria ja kahta muuta nukleosidirakenteisen käänteiskopioijaentsyymin estäjää [NRTI], jos tutkittavat olivat HLA-B*5701-positiivisia). Tutkittavat, joilla oli virologinen suppressio (HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml, n = 566), satunnaistettiin sitten (1:1) joko rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmähoitoon tai jatkamaan parhaillaan käyttämäänsä antiretroviraalista yhdistelmähoitoa. Rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmähoitoa saamaan satunnaistetut potilaat aloittivat hoidon suun kautta vähintään kerran päivässä 4 viikon ajan otettavista kabotegraviiritableteista (30 mg) ja rilpiviriinitableteista (25 mg) koostuvalla hoidon aloitusjaksolla, minkä jälkeen hoitoa jatkettiin kabotegraviiri-injektioiden (1. kuukausi: 600 mg; 2. kuukaudesta eteenpäin 400 mg injektioina) ja rilpiviriini-injektioiden (1. kuukausi: 900 mg injektiona; 2. kuukaudesta eteenpäin: 600 mg injektioina) yhdistelmähoitona kuukausittain enintään 96 viikon ajan.

Virologisessa suppressiossa olevat potilaat (aiempi retroviruslääkitys stabiili 6 kuukauden ajan)

ATLAS-tutkimuksessa 616 HIV-1-infektiota sairastavaa tutkittavaa, jotka olivat aiemmin saaneet retroviruslääkehoitoa ja joilla oli virologinen suppressio (vähintään 6 kuukautta) (HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml), satunnaistettiin (1:1) saamaan joko rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmähoitoa tai jatkamaan parhaillaan käyttämäänsä antiretroviraalista yhdistelmähoitoa. Rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmähoitoa saamaan satunnaistetut potilaat aloittivat hoidon suun kautta vähintään kerran päivässä 4 viikon ajan otettavista kabotegraviiritableteista (30 mg) ja rilpiviriinitableteista (25 mg) koostuvalla hoidon aloitusjaksolla, minkä jälkeen hoitoa jatkettiin kabotegraviiri-injektioiden (1. kuukausi: 600 mg; 2. kuukaudesta eteenpäin 400 mg injektioina) ja rilpiviriini-injektioiden (1. kuukausi: 900 mg injektiona; 2. kuukaudesta eteenpäin: 600 mg injektioina) yhdistelmähoitona kuukausittain vielä 44 viikon ajan. ATLAS-tutkimuksessa 50 % tutkittavista sai NNRTI-lääkettä, 17 % tutkittavista sai proteaasin estäjää ja 33 % tutkittavista sai lähtötilanteen hoidon kolmannen lääkeaineen luokan mukaan integraasientsyymin estäjää ennen satunnaistamista ja osuudet hoitoryhmien kesken olivat samankaltaiset.

Yhdistetyt vaiheen 3 tutkimukset

Lähtötilanteen yhdistetyssä analyysissa rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmähoitoa saaneen ryhmän tutkittavien iän mediaani oli 38 vuotta, 27 % oli naisia, 27 % oli muita kuin valkoihoisia, 1 % oli ≥ 65-vuotiaita ja 7 %:lla CD4+-solumäärä oli alle 350 solua/mm³; nämä ominaisuudet olivat hoitoryhmien kesken samankaltaiset.

Kummankin tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli niiden tutkittavien osuus, joilla plasman HIV-1 RNA oli ≥ 50 kopiota/ml viikolla 48 (ITT-E-potilasjoukon snapshot-algoritmi).

Näiden kahden vaiheen 3 tutkimuksen yhdistetyssä analyysissä rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmä oli viikolla 48 samanveroinen (non-inferior) parhaillaan käytettyyn retroviruslääkehoitoon verrattuna niiden tutkittavien osuuden suhteen, joiden plasman HIV-1 RNA oli ≥ 50 kopiota/ml (rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmähoidossa 1,9 % ja parhaillaan käytetyssä retroviruslääkehoidossa 1,7 %). Rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmän ja parhaillaan käytetyn retroviruslääkehoidon välinen korjattu ero (0,2; 95 %:n luottamusväli: -1,4; 1,7) täytti samanveroisuuden (non-inferiority) kriteerin (95 %:n luottamusvälin yläraja alle 4 %) (ks. taulukko 8).

FLAIR- ja ATLAS-tutkimusten sekä yhdistettyjen tietojen ensisijaiset päätetapahtumat ja muut viikon 48 hoitotulokset, mukaan lukien hoitotulokset lähtötilanteen keskeisten tekijöiden mukaan esitetään taulukossa 8 ja taulukossa 9.

FLAIR- ja ATLAS-tutkimuksissa hoitoerot lähtötilanteen ominaisuuksien (CD4+-määrä, sukupuoli, ikä, etninen tausta, painoindeksi, lähtötilanteen hoidon kolmannen lääkeaineen luokka) suhteen olivat verrannolliset.

FLAIR-tutkimuksen viikko 96

FLAIR-tutkimuksen viikolla 96 tulokset olivat edelleen yhdenmukaiset viikon 48 tulosten kanssa. Niiden tutkittavien osuus, joiden plasman HIV-1 RNA oli ≥ 50 kopiota/ml, oli 3,2 % rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmähoidossa (n = 283) ja 3,2 % parhaillaan käytettävässä retroviruslääkehoidossa (n = 283) (Rekambys- ja kabotegraviiriyhdistelmähoidon ja parhaillaan käytettävän retroviruslääkehoidon korjattu ero [0,0; 95 %:n luottamusväli: -2,9; 2,9]). Niiden tutkittavien osuus, joiden plasman HIV-1 RNA oli < 50 kopiota/ml, oli 87 % Rekambys- ja kabotegraviiriyhdistelmähoidossa ja 89 % parhaillaan käytettävässä retroviruslääkehoidossa (Rekambys- ja kabotegraviiriyhdistelmähoidon ja parhaillaan käytettävän retroviruslääkehoidon korjattu ero [-2,8; 95 %:n luottamusväli: -8,2; 2,5]).

FLAIR-tutkimuksen viikko 124: suoraan aloitetun injektiohoidon vertailu suun kautta otettavalla valmisteella toteutettavaan aloitushoitoon

FLAIR-tutkimuksessa arvioitiin viikolla 124 turvallisuutta ja tehoa potilailla, jotka valittiin siirtymään tutkimuksen jatkovaiheessa viikolla 100 abakaviirin, dolutegraviirin ja lamivudiinin yhdistelmästä rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmään. Tutkittaville annettiin mahdollisuus siirtymiseen suun kautta otettavalla valmisteella toteutettavan aloitushoidon kautta tai ilman sitä, jotta muodostettiin suun kautta otettavan aloitushoidon ryhmä ja suoraan aloitetun injektiohoidon ryhmä.

Viikolla 124 niiden tutkittavien osuus, joiden plasman HIV-1 RNA oli ≥ 50 kopiota/ml, oli suun kautta otettavan aloitushoidon ryhmässä 0,8 % (1 tutkittava 121 tutkittavasta) ja suoraan aloitetun injektiohoidon ryhmässä 0,9 % (1 tutkittava 111 tutkittavasta). Virologisessa suppressiossa (HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml) olevien tutkittavien osuudet olivat samankaltaiset sekä suun kautta otettavan aloitushoidon ryhmässä (113/121 [93,4 %]) että suoraan aloitetun injektiohoidon ryhmässä (110/111 [99,1 %]).

Annostelu 2 kuukauden välein

Virologisessa suppressiossa olevat potilaat (aiempi retroviruslääkitys stabiili 6 kuukauden ajan)

Kahden kuukauden välein annettujen rilpiviriini-injektioiden tehoa ja turvallisuutta on arvioitu yhdessä vaiheen 3b satunnaistetussa, rinnakkaisryhmillä toteutetussa, avoimessa, samanveroisuutta (non-inferiority) selvittäneessä monikeskustutkimuksessa ATLAS-2M (207966). Primaarianalyysi tehtiin, kun kaikki tutkittavat olivat käyneet viikon 48 käynnillään tai vetäytyneet tutkimuksesta.

ATLAS-2M-tutkimuksessa 1 045 HIV-1-infektiota sairastavaa, retroviruslääkehoitoa aiemmin saanutta potilasta, joilla oli virologinen suppressio, satunnaistettiin (1:1) saamaan rilpiviriini- ja kabotegraviiri-injektiohoito-ohjelmaa joko 2 kuukauden välein tai kuukausittain. Tutkittaville, jotka eivät alussa saaneet kabotegraviiri- tai rilpiviriinihoitoa, hoito aloitettiin suun kautta otettavalla valmisteella toteutettavalla aloitusjaksolla, joka käsitti yhden rilpiviriinitabletin (25 mg) ja yhden kabotegraviiritabletin (30 mg) päivittäin vähintään 4 viikon ajan. Tutkittavat satunnaistettiin saamaan kuukausittaisia rilpiviriini-injektioita (1. kuukausi: 900 mg injektiona, 2. kuukaudesta eteenpäin: 600 mg injektioina) ja kabotegraviiri-injektioita (1. kuukausi: 600 mg injektiona, 2. kuukaudesta eteenpäin: 400 mg injektioina) vielä 44 viikkoa. Tutkittavat satunnaistettiin saamaan 2 kuukauden välein rilpiviriini-injektioita (900 mg:n injektio kuukausina 1, 2 ja 4, ja sen jälkeen 2 kuukauden välein) ja kabotegraviiri-injektioita (600 mg:n injektio kuukausina 1, 2 ja 4, ja sen jälkeen 2 kuukauden välein) vielä 44 viikkoa. Ennen satunnaistamista tutkittavat saivat rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmää siten, että 63 % tutkittavista sai sitä 0 viikkoa, 13 % sai sitä 1–24 viikkoa ja 24 % sai sitä > 24 viikkoa.

Lähtötilanteessa tutkittavien iän mediaani oli 42 vuotta, 27 % oli naisia, 27 % oli muita kuin valkoihoisia, 4% oli ≥ 65-vuotiaita ja 6 %:lla CD4+-solumäärä oli alle 350 solua/mm³; nämä ominaisuudet olivat hoitoryhmien kesken samankaltaiset.

ATLAS-2M-tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli niiden tutkittavien osuus, joilla plasman HIV-1 RNA oli ≥ 50 kopiota/ml viikolla 48 (ITT-E-potilasjoukon snapshot-algoritmi).

ATLAS-2M-tutkimuksessa rilpiviriinin ja kabotegraviirinyhdistelmä 2 kuukauden välein annettuna oli viikolla 48 samanveroinen (non-inferior) kabotegraviirin ja rilpiviriinin yhdistelmän kuukausittaisen annon kanssa niiden tutkittavien osuuden suhteen, joiden plasman HIV-1 RNA oli ≥ 50 kopiota/ml (anto 2 kuukauden välein 1,7 % ja anto kuukausittain 1,0 %). Rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmän antovälien 2 kuukauden välein ja kuukausittain korjattu hoitoero (0,8; 95 %:n luottamusväli: -0,6; 2,2) täytti samanveroisuuden (non-inferiority) kriteerin (95 %:n luottamusvälin yläraja alle 4 %).

ATLAS-2M-tutkimuksessa hoitojen erot ensisijaisen päätetapahtuman osalta lähtötilanteen ominaisuuksien (CD4+-lymfosyyttimäärä, sukupuoli, etninen tausta, painoindeksi, ikä ja aiempi altistus kabotegraviirille tai rilpiviriinille) suhteen eivät olleet kliinisesti merkittäviä.

Tehon tulokset viikolla 96 ovat yhdenmukaiset ensisijaisen päätetapahtuman tulosten kanssa viikolla 48. Rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmä injektioina 2 kuukauden välein on samanveroinen (non-inferior) kuukausittain annetun rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmän kanssa. Niiden tutkittavien osuus, joilla plasman HIV-1 RNA oli ≥ 50 kopiota/ml viikolla 96, oli rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmää 2 kuukauden välein saaneilla (n = 522) 2,1 % ja rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmää kuukausittain saaneilla (n = 523) 1,1 % (rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmän antovälien 2 kuukauden välein ja kuukausittain korjattu hoitoero [1,0; 95 %:n luottamusväli: ‑0,6; 2,5]). Niiden tutkittavien osuus, joilla plasman HIV-1 RNA oli < 50 kopiota/ml viikolla 96, oli rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmää 2 kuukauden välein saaneilla 91 % ja rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmää kuukausittain saaneilla 90,2 % (rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmän antovälien 2 kuukauden välein ja kuukausittain korjattu hoitoero [0,8; 95 %:n luottamusväli: ‑2,8; 4,3]).

Tehon tulokset viikolla 152 ovat yhdenmukaiset ensisijaisen päätetapahtuman tulosten kanssa viikolla 48 ja viikolla 96. Rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmä injektioina 2 kuukauden välein on samanveroinen (non-inferior) kuukausittain annetun rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmän kanssa. Hoitoaikeen mukaisessa (ITT) analyysissa niiden tutkittavien osuus, joilla plasman HIV-1 RNA oli ≥ 50 kopiota/ml viikolla 152, oli rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmää 2 kuukauden välein saaneilla (n = 522) 2,7 % ja rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmää kuukausittain saaneilla (n = 523) 1,0 % (rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmän antovälien 2 kuukauden välein ja kuukausittain korjattu hoitoero [1,7; 95 %:n luottamusväli: 0,1; 3,3]). Hoitoaikeen mukaisessa (ITT) analyysissa niiden tutkittavien osuus, joilla plasman HIV-1 RNA oli < 50 kopiota/ml viikolla 152, oli rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmää 2 kuukauden välein saaneilla 87 % ja rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmää kuukausittain saaneilla 86 % (rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmän antovälien 2 kuukauden välein ja kuukausittain korjattu hoitoero [1,5; 95 %:n luottamusväli: ‑2,6; 5,6]).

Post-hoc-analyysit

Vaiheen 3 tutkimusten (ATLAS-tutkimus 96 viikkoa, FLAIR-tutkimus 124 viikkoa, ATLAS-2M-tutkimus 152 viikkoa) yhdistettyjen tulosten monimuuttuja-analyysissa tutkittiin eri tekijöiden vaikutusta varmistetun virologisen epäonnistumisen riskiin. Lähtötilanteen tekijöiden analyysissa tarkasteltiin viruksen ja osallistujien ominaisuuksia lähtötilanteessa sekä hoito-ohjelmaa; monimuuttuja-analyysissa oli mukana lähtötilanteen tekijät ja siinä yhdistettiin lähtötilanteen jälkeiset ennustetut plasman lääkeainepitoisuudet varmistettuun virologiseen epäonnistumiseen käyttämällä regressiomallinnusta ja muuttujavalintamenetelmää. Yhteensä 4 291 henkilövuoden jälkeen varmistetun virologisen epäonnistumisen korjaamaton ilmaantuvuusluku oli 0,54 per 100 henkilövuotta; 23 varmistettua virologista epäonnistumista raportoitiin (1,4 %:lla näiden tutkimusten 1 651:stä osallistujasta).

Lähtötilanteen tekijöiden analyysi osoitti, että rilpiviriiniresistenssiin liittyvät mutaatiot (ilmaantuvuuden suhdeluku [incidence rate ratio, IRR] = 21,65, p < 0,0001), HIV-1-alatyyppi A6/A1 (IRR = 12,87, p < 0,0001) ja painoindeksi (IRR = 1,09 per yhden yksikön lisäys, p = 0,04; painoindeksin ≥ 30 kg/m²:n IRR = 3,97, p = 0,01) liittyivät varmistettuun virologiseen epäonnistumiseen. Muilla muuttujilla, joita olivat anto 4 viikon tai 8 viikon välein, naissukupuoli ja CAB/INSTI-resistenssimutaatiot, ei ollut merkitsevää yhteyttä varmistettuun virologiseen epäonnistumiseen. Vähintään kahden seuraavan keskeisen lähtötilanteen tekijän yhdistelmät liittyivät virologisen epäonnistumisen suurentuneeseen riskiin: rilpiviriiniresistenssiin liittyvät mutaatiot, HIV‑1-alatyyppi A6/A1 ja painoindeksi ≥ 30 kg/m² (taulukko 12).

Niiden tutkittavien osuus, joilla oli varmistettu virologinen epäonnistuminen, oli suurempi potilailla, joilla on vähintään kaksi näistä riskitekijöistä, kuin potilailla, joilla ei ollut yhtään tai oli yksi riskitekijä; varmistettu virologinen epäonnistuminen tunnistettiin antovälin 2 kuukauden välein yhteydessä 6 potilaalla 24 potilaasta (25,0 %; 95 %:n luottamusväli [9,8 %, 46,7 %]) ja antovälin kuukauden välein yhteydessä 5 potilaalla 33 potilaasta (15,2 %; 95 %:n luottamusväli [5,1 %, 31,9 %]).

Muulla antiretroviruslääkityksellä toteutettava suun kautta otettava siltahoito

Kolmen kliinisen tutkimuksen (FLAIR, ATLAS-2M ja LATTE-2 / tutkimus 200056) yhdistettyjen tietojen retrospektiiviseen analyysiin otettiin mukaan 29 tutkittavaa, jotka saivat REKAMBYS-valmisteesta ja lihakseen annettavista pitkävaikutteisista kabotegraviiri-injektioista koostuvan yhdistelmähoidon aikana suun kautta otettavana siltahoitona muuta antiretroviruslääkitystä kuin rilpiviriinin ja kabotegraviirin yhdistelmää (vaihtoehtoinen suun kautta otettava siltahoito); suun kautta otettavan siltahoidon kesto oli tällöin 59 päivää (mediaani; 25. ja 75. persentiili 53–135). Tutkittavien iän mediaani oli 32 vuotta, 14 % oli naisia, 31 % oli muita kuin valkoihoisia, 97 % sai vaihtoehtoisena suun kautta otettavana siltahoitona integraasin estäjää sisältävää hoitoa, 41 % sai osana vaihtoehtoista suun kautta otettavaa siltahoitoa NNRTI-valmistetta (mukaan lukien 11/12 tapauksessa rilpiviriiniä) ja 62 % sai jotakin NRTI-valmistetta. Kolme tutkittavaa vetäytyi tutkimuksesta suun kautta otettavan siltahoidon aikana tai pian sen jälkeen muista kuin turvallisuuteen liittyvistä syistä. Valtaosalla (≥ 96 %) tutkittavista virologinen suppressio (plasmassa HIV-1:n RNA:ta < 50 kopiota/ml) säilyi. Vaihtoehtoisella suun kautta otettavalla siltahoidolla toteutetun siltahoidon aikana ja vaihtoehtoisen suun kautta otettavan siltahoidon (suun kautta otettavan siltahoidon jälkeen enintään kaksi REKAMBYS- ja kabotegraviiri-injektioista koostuvaa yhdistelmähoitokertaa) jälkeisenä ajanjaksona ei havaittu varmistettua virologista epäonnistumista (plasmassa varmistettu HIV-1:n RNA:ta ≥ 200 kopiota/ml).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Rekambys-valmisteen käytöstä HIV-1-infektion hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä.

Rekambys-valmisteen farmakokineettisiä ominaisuuksia on arvioitu terveillä ja HIV-1-infektiota sairastavilla aikuisilla.

Imeytyminen

Rilpiviriinidepotinjektiolla on imeytymisnopeusrajoitteinen kinetiikka (eli flip-flop-farmakokinetiikka), joka johtuu hitaasta imeytymisestä pakaralihaksesta systeemiseen verenkiertoon, minkä seurauksena plasmassa on rilpiviriinipitoisuuksia pitkäkestoisesti.

Rilpiviriinipitoisuuksia on lihakseen annetun kerta-annoksen jälkeen havaittavissa plasmassa ensimmäisenä päivänä, minkä jälkeen pitoisuus suurenee asteittain huippupitoisuuteen 3–4 vuorokauden (mediaani) jälkeen. Rekambys-kerta-annoksen jälkeen rilpiviriiniä on havaittu plasmassa 52 viikkoa tai pidempään. Kun injektioita on annettu kuukausittain tai 2 kuukauden välein vuoden ajan, rilpiviriinin farmakokineettisestä vakaan tilan altistuksesta on saavutettu noin 80 %.

Rilpiviriinialtistus plasmassa suurenee lihakseen annettujen 300–1 200 mg:n kerta-annosten tai toistuvien annosten yhteydessä suhteessa tai hieman vähemmän kuin suhteessa annokseen.

Jakautuminen

Rilpiviriini sitoutuu noin 99,7-prosenttisesti plasman proteiineihin in vitro, lähinnä albumiiniin. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella keskustilan tyypillinen laskennallinen tilavuus (Vc/F) rilpiviriinin lihakseen annon jälkeen oli arviolta 132 l, mikä kuvastaa kohtalaista jakautumista ääreiskudoksiin.

Rilpiviriini pääsee aivo-selkäydinnesteeseen. Rilpiviriini-injektioiden ja kabotegraviiri-injektioiden yhdistelmästä koostuvaa hoito-ohjelmaa saaneilla HIV-1-infektiota sairastavilla tutkittavilla aivo-selkäydinnesteen ja plasman rilpiviriinipitoisuuden suhde (mediaani) (n = 16) oli 1,07–1,32 % (vaihteluväli: ei kvantifioitavissa – 1,69 %). Aivo-selkäydinnesteen terapeuttisten rilpiviriinipitoisuuksien mukaisesti aivo-selkäydinnesteen HIV-1 RNA ‑määrä (n = 16) oli < 50 kopiota/ml 100 %:lla tutkittavista ja < 2 kopiota/ml 15 tutkittavalla 16 tutkittavasta (94 %). Samassa aikapisteessä plasman HIV-1 RNA ‑määrä (n = 18) oli < 50 kopiota/ml 100 %:lla tutkittavista ja < 2 kopiota/ml 12 tutkittavalla 18 tutkittavasta (66,7%).

Biotransformaatio

In vitro ‑tutkimukset osoittavat, että rilpiviriini metaboloituu lähinnä sytokromi P450 (CYP) 3A ‑järjestelmävälitteisen oksidatiivisen metabolian kautta.

Eliminaatio

Rekambys-valmisteen annon jälkeen rilpiviriinin laskennallisen puoliintumisajan keskiarvo on imeytymisnopeusrajoitteinen, ja sen arvioitiin olevan 13–28 viikkoa.

Rilpiviriinin näennäiseksi puhdistumaksi plasmasta (CL/F) arvioitiin 5,08 l/h.

Suun kautta otetun ¹⁴C-rilpiviriinikerta-annoksen jälkeen radioaktiivisuudesta keskimäärin 85 % on havaittavissa ulosteissa ja 6,1 % virtsassa. Ulosteissa havaitun muuttumattoman rilpiviriinin määrä oli keskimäärin 25 % annetusta annoksesta. Virtsassa havaittiin vain pieniä jäämiä muuttumattomasta rilpiviriinistä (< 1 % annoksesta).

Erityispotilasryhmät

Sukupuoli

Rilpiviriinin altistuksessa ei ole havaittu lihakseen (i.m.) annon jälkeen kliinisesti merkityksellisiä eroja miesten ja naisten välillä.

Etninen tausta

Etnisellä taustalla ei ole havaittu kliinisesti merkityksellisiä vaikutuksia rilpiviriinialtistukseen lihakseen annon jälkeen.

Painoindeksi

Painoindeksillä ei ole havaittu kliinisesti merkityksellisiä vaikutuksia rilpiviriinialtistukseen lihakseen annon jälkeen.

Iäkkäät

Iällä ei ole havaittu kliinisesti merkityksellisiä vaikutuksia rilpiviriinialtistukseen lihakseen annon jälkeen. Rilpiviriinin käytöstä > 65-vuotiaille potilaille on vähän farmakokineetttisiä tietoja.

Munuaisten vajaatoiminta

Rilpiviriinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Rilpiviriinin eliminaatio munuaisten kautta on hyvin vähäistä. Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. Rekambys-valmistetta pitää käyttää varoen vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa tai loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien potilaiden hoitoon, koska munuaisten toimintahäiriön seurauksena esiintyvä vaihtelu lääkkeen imeytymisessä, jakautumisessa ja/tai metaboliassa saattaa suurentaa pitoisuuksia plasmassa. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa tai loppuvaiheen munuaissairautta sairastaville potilaille voidaan antaa Rekambys-valmisteen ja voimakkaan CYP3A:n estäjän yhdistelmää vain, jos hyödyt ovat riskejä suuremmat. Koska rilpiviriini sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, se ei todennäköisesti poistu elimistöstä merkittävästi hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin avulla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta

Rilpiviriini metaboloituu ja eliminoituu pääasiassa maksassa. Tutkimuksessa, jossa verrattiin 8:aa lievää maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh-luokka A) sairastavaa potilasta 8:aan kaltaistettuun verrokkiin, ja 8:aa keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh-luokka B) sairastavaa potilasta 8:aan kaltaistettuun verrokkiin, altistus oli useiden suun kautta annettujen rilpiviriiniannosten jälkeen 47 % suurempi lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla ja 5 % suurempi keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla. Sitä ei kuitenkaan voida välttämättä sulkea pois, että keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden altistus farmakologisesti aktiiviselle, sitoutumattomalle rilpiviriinille on huomattavasti suurentunut. Annoksen muuttamista ei suositella, mutta keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa kehotetaan noudattamaan varovaisuutta. Rekambys-valmistetta ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Child–Pugh-luokka C). Rekambys-valmistetta ei suositella vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoon (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Potilaat, joilla on hepatiitti B- ja hepatiitti C ‑virusten yhteisinfektio

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että hepatiitti B- ja/tai C ‑virusten yhteisinfektiolla ei ollut kliinisesti merkityksellistä vaikutusta suun kautta otetusta rilpiviriinistä saatavaan altistukseen.

Pediatriset potilaat

Rilpiviriinin farmakokinetiikkaa lapsilla ja < 18 vuoden ikäisillä nuorilla ei ole varmistettu Rekambys-valmisteella.

Kaikki muut kuin Rekambys-injektioiden paikallista siedettävyyttä koskevat tutkimukset on tehty suun kautta otettavalla rilpiviriinillä.

Toistuvan altistuksen toksisuus

Jyrsijöillä havaittiin maksatoksisuutta, johon liittyi maksaentsyymien induktio. Koirilla havaittiin kolestaasin kaltaisia vaikutuksia.

Lisääntymistoksisuustutkimukset

Eläinkokeista ei saatu viitteitä olennaisesta alkio- tai sikiötoksisuudesta eikä vaikutuksista lisääntymistoimintoihin. Suun kautta annettu rilpiviriini ei ollut teratogeeninen rotille ja kaniineille. Altistus alkiolle ja sikiölle haitattomilla annoksilla (No Observed Adverse Effects Levels, NOAELs) oli rotilla ≥ 12 kertaa ja kaniineilla ≥ 57 kertaa suurempi kuin ihmiselle suositellusta suurimmasta vuorokausiannoksesta 25 mg kerran päivässä aiheutuva altistus HIV-1-infektiota sairastaville potilaille tai lihakseen annettavasta 600 mg:n tai 900 mg:n annoksesta rilpiviriinidepotinjektiosuspensiota.

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus

Suun kautta otettavan rilpiviriinin karsinogeenisuutta tutkittiin antamalla valmistetta hiirille ja rotille letkuruokintana suun kautta enintään 104 viikon ajan. Systeeminen altistus rilpiviriinille (AUC:n perusteella) oli pienimmillä karsinogeenisuustutkimuksissa tutkituilla annoksilla ≥ 17 kertaa (hiirellä) ja ≥ 2 kertaa (rotalla) suurempi kuin ihmiselle suositellusta suurimmasta vuorokausiannoksesta 25 mg kerran päivässä aiheutuva altistus HIV-1-infektiota sairastaville potilaille tai lihakseen annettavasta 600 mg:n tai 900 mg:n annoksesta rilpiviriinidepotinjektiosuspensiota. Rotalla ei esiintynyt lääkkeeseen liittyviä neoplasmoja. Hiirellä rilpiviriini oli positiivinen sekä urosten että naaraiden hepatosellulaaristen neoplasmojen osalta. Hiirellä havaitut hepatosellulaariset löydökset saattavat olla jyrsijäspesifisiä.

Rilpiviriini on todettu negatiiviseksi metabolia-aktivaatiojärjestelmän puuttuessa ja läsnäollessa Amesin käänteismutaatiokokeessa in vitro ja klastogeenisessa hiiren lymfoomakokeessa in vitro. Rilpiviriini ei aiheuttanut kromosomivaurioita hiiren mikrotumakokeessa in vivo.

Rekambys-valmisteen paikallinen siedettävyys

Annettaessa Rekambys-valmistetta koirille ja minisioille pitkiä aikoja toistetusti lihakseen havaittiin lievää lyhytaikaista (eli minisioilla 1–4 vuorokautta kestävää) punoitusta, ja ruumiinavauksessa todettiin injektiokohdissa valkoisia kertymiä sekä dreneeraavien imusolmukkeiden turvotusta ja värjäytymistä. Mikroskooppitutkimus osoitti makrofagien infiltraatiota ja eosinofiilisiä kertymiä injektiokohdissa. Makrofagien infiltraatiovaste havaittiin myös dreneeraavissa/alueellisissa imusolmukkeissa. Näiden löydösten katsottiin olevan ennemminkin kertyneen aineen aiheuttama reaktio kuin paikallisärsytyksen ilmenemismuoto.

poloksameeri 338

sitruunahappomonohydraatti

glukoosimonohydraatti

natriumdivetyfosfaattimonohydraatti

natriumhydroksidi (pH:n säätöön ja isotonian varmistamiseen)

injektionesteisiin käytettävä vesi

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden tai laimentimien kanssa.

3 vuotta

Kemialliseksi ja fysikaaliseksi käytönaikaiseksi säilyvyydeksi on osoitettu 6 tuntia 25 °C:ssa.

Kun suspensio on vedetty ruiskuun, injektio on annettava mahdollisimman pian, mutta suspensio voi olla ruiskussa enimmillään 2 tuntia. Jos 2 tuntia ylittyy, lääke, ruisku ja neula on hävitettävä.

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).

Ei saa jäätyä.

Injektiopullon on ennen antoa annettava lämmetä huoneenlämpöiseksi (ei yli 25 °C). Injektiopullo voi olla kartonkikotelossa huoneenlämmössä enintään 6 tuntia; sitä ei saa laittaa takaisin jääkaappiin. Jos injektiopulloa ei käytetä 6 tunnin kuluessa, se on hävitettävä (ks. kohta Kestoaika).

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

REKAMBYS injektioneste, depotsuspensio
900 mg 3 ml (1 ruisku+1 injektiopullon sovitin+1 injektioneula) (962,48 €)

PF-selosteen tieto

Tyypin I lasinen injektiopullo.

900 mg:n pakkaus

Yksi pakkaus sisältää yhden kirkkaasta lasista valmistetun 4 ml:n injektiopullon, jossa on butyylielastomeeritulppa ja alumiininen päällyssinetti sekä muovinen irti napsautettava (flip-off) kiekko, sekä 1 ruiskun (0,2 ml:n asteikko), 1 injektiopullon sovittimen ja 1 injektioneulan (23 G, 1½").

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai luonnonvalkoinen suspensio.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Rekambys-valmisteen koko käyttö- ja käsittelyohjeet ovat pakkausselosteessa (ks. Käyttöohjeet).

REKAMBYS injektioneste, depotsuspensio
900 mg 3 ml

• Ei korvausta.

J05AG05

07.06.2023