EXPAREL LIPOSOMAL depotinjektioneste, dispersio 133 mg/10 ml, 266 mg/20 ml

Yksi ml sisältää 13,3 mg bupivakaiinin multivesikulaarista liposomaalista dispersiota.

Yksi 10 ml:n injektiopullo depotinjektionestettä, dispersiota, sisältää 133 mg bupivakaiinia.

Yksi 20 ml:n injektiopullo depotinjektionestettä, dispersiota, sisältää 266 mg bupivakaiinia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

• Yksi 10 ml:n injektiopullo sisältää 21 mg natriumia.
• Yksi 20 ml:n injektiopullo sisältää 42 mg natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Depotinjektioneste, dispersio

EXPAREL liposomal on tarkoitettu (ks. kohta Farmakodynamiikka)

• hartiapunoksen tai femoralishermon johtopuudutuksena kirurgisen toimenpiteen jälkeisen kivun hoitoon aikuisille.
• aluepuudutuksena kirurgisen toimenpiteen jälkeiseen, pienistä tai keskisuurista leikkuuhaavoista aiheutuvan somaattisen kivun hoitoon aikuisille ja vähintään 6-vuotiaille lapsille.

Valmiste on annettava ympäristössä, jossa on paikalla koulutettua henkilökuntaa ja välineistöä niin että potilaita, joilla ilmenee neurologista tai sydäntoksisuutta, voidaan hoitaa nopeasti.

EXPAREL liposomal on annettava hoitoympäristössä, jossa on asianmukaisen koulutuksen saanut henkilökunta ja asianmukaiset elvytyslaitteet saatavissa välitöntä hoitoa varten potilaille, joilla ilmenee merkkejä neurologisesta toksisuudesta tai sydäntoksisuudesta.

Annostus

EXPAREL liposomal -valmisteen suositeltu annos aikuisille ja vähintään 6-vuotiaille lapsille perustuu seuraaviin tekijöihin:

• kirurgisen toimenpidealueen laajuus
• alueen kattamiseen tarvittava määrä
• yksilölliset potilastiedot

Maksimiannosta, 266 mg:aa (20 ml:aa laimentamatonta lääkevalmistetta), ei saa ylittää.

Aluepuudutus (infiltraatiopuudutus pieniä ja keskisuuria leikkaushaavoja ympäröivälle alueelle)

• Potilaille, joille tehtiin vaivaisenluun korjausleikkaus, annettiin yhteensä 106 mg (8 ml) EXPAREL liposomal -valmistetta, josta 7 ml infiltroitiin osteotomiaa ympäröiviin kudoksiin ja 1 ml infiltroitiin ihon alaiseen kudokseen.
• Potilaille, joille tehtiin hemorroidektomia, annettiin yhteensä 266 mg (20 ml) EXPAREL liposomal -valmistetta laimennettuna 10 ml:aan keittosuolaliuosta ja näin saatu kokonaismäärä 30 ml jaettiin kuuteen 5 ml:n alikvoottiin, injisoitiin visualisoimalla peräaukon sulkijalihas kellotauluksi ja infiltroitiin hitaasti yksi alikvootti kuhunkin tasanumeroon aluepuudutuksen aikaansaamiseksi.
• Vähintään 6-vuotiaille pediatrisille potilaille EXPAREL liposomal -valmistetta tulee antaa 4 mg/kg (maksimiannos ei saa ylittää 266 mg:aa). EXPAREL liposomal -valmisteen voi antaa joko sellaisenaan tai normaaliin (0,9-prosenttiseen) keittosuolaliuokseen laimennettuna tilavuuden lisäämiseksi, enintään 0,89 mg/ml:n lopulliseen pitoisuuteen (so. tilavuuslaimennus 1:14). Kokonaistilavuus riippuu leikkuuhaavan pituudesta. Esimerkkejä annetaan kohdassa Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet.

Perifeerinen johtopuudutus (femoralishermo ja hartiapunos)

• Potilaille, joille tehtiin polven tekonivelleikkaus, annettiin yhteensä 266 mg (20 ml) EXPAREL liposomal -valmistetta femoralishermon johtopuudutukseen.
• Potilaille, joille tehtiin hartian artroplastia tai kiertäjäkalvosimen korjaus, 133 mg (10 ml) EXPAREL liposomal -valmistetta laimennettiin 10 ml:aan keittosuolaliuosta ja näin saatu kokonaismäärä 20 ml annettiin hartiapunoksen johtopuudutukseen.

Samanaikainen käyttö muiden paikallispuudutteiden kanssa

Paikallispuudutteiden toksiset vaikutukset ovat additiivisia ja niiden samanaikaisessa annossa on noudatettava varovaisuutta huomioimalla paikallispuudutteen annos ja EXPAREL liposomal -valmisteen laajennettu farmakokineettinen profiili. Paikallispuudutteen systeemiseen toksisuuteen liittyviä neurologisia ja kardiovaskulaarisia vaikutuksia on myös seurattava. Ks. kohta Yhteisvaikutukset.

• EXPAREL liposomal on liposomaalinen valmiste, eikä sitä pidä käyttää vaihdellen bupivakaiinin minkään muun lääkemuodon kanssa. Bupivakaiinihydrokloridi (välittömästi vapauttavat muodot) ja EXPAREL liposomal voidaan antaa samanaikaisesti samassa ruiskussa edellyttäen, että bupivakaiiniliuoksen ja EXPAREL liposomal -valmisteen milligramma-annoksien suhde ei ole suurempi kuin 1:2. Sekoitusta valmistettaessa käytettävän bupivakaiinin kokonaismäärä (EXPAREL liposomal + bupivakaiinihydrokloridi) ei saa olla suurempi kuin bupivakaiinihydrokloridin 400 mg:n ekvivalentit aikuisilla. Ks. lisätietoja kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Erityispotilaat

Iäkkäät potilaat (vähintään 65-vuotiaat)

Huolellisuutta on noudatettava valittaessa EXPAREL liposomal -valmisteen annosta iäkkäille potilaille, sillä bupivakaiinin erittymisen munuaisten kautta tiedetään olevan huomattavaa, ja bupivakaiinin toksisten reaktioiden riski saattaa olla suurempi munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla. Annostusta ei tarvitse muuttaa, mutta joidenkin iäkkäiden henkilöiden suurempaa herkkyyttä ei kuitenkaan voida poissulkea (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Iäkkäillä potilailla saattaa olla lisääntynyt kaatumisen riski.

Munuaisten vajaatoiminta

Bupivakaiinin tai sen metaboliittien huomattava erittyminen munuaisten kautta on tiedossa, ja toksisten reaktioiden riski saattaa olla suurempi munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Munuaisten vajaatoiminta on otettava huomioon EXPAREL liposomal -valmisteen annosta valittaessa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka)

Maksan vajaatoiminta

Bupivakaiini metaboloituu maksan kautta. Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä (Child-Pugh-pistemäärä 5–6) tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-pistemäärä 7–9). Tiedot ovat riittämättömät suositusten antamiseksi EXPAREL liposomal -valmisteen käyttöön potilaille, joilla on vaikea (Child-Pugh-pistemäärä ≥10) maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

EXPAREL liposomal -valmistetta voidaan antaa vähintään 6-vuotiaille pediatrisille potilaille 4 mg/kg:n annoksella (maksimiannos ei saa ylittää 266 mg:aa) käytettynä kerta-annoksena aluepuudutukseen kirurgisen toimenpiteen jälkeiseen, pienistä tai keskisuurista leikkuuhaavoista aiheutuvan somaattisen kivun hoitoon.

EXPAREL liposomal -valmisteen turvallisuutta ja tehoa aluepuudutuksena vähintään 1 vuoden ja alle 6 vuoden ikäisille lapsille tai johtopuudutuksena vähintään 1 vuoden ja alle 18 vuoden ikäisille lapsille ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

EXPAREL liposomal -valmistetta ei pidä käyttää alle 1-vuotiaille potilaille, sillä vastasyntyneillä ja vauvoilla on pienentynyt puudutteiden metaboliakyky maksajärjestelmän kehittymättömyyden vuoksi.

Antotapa

EXPAREL liposomal -valmistetta annetaan ainoastaan infiltraatiopuudutuksena tai hermoa ympäröivään kudokseen.

EXPAREL liposomal -valmiste on tarkoitettu annettavaksi ainoastaan kerta-annoksena.

EXPAREL liposomal -valmiste on injisoitava hitaasti (yleensä 1–2 ml/injektio) tiheästi aspiroimalla, kun se on kliinisesti asianmukaista veren tarkistamiseksi ja tahattoman suonensisäisen injektion riskin minimoimiseksi.

EXPAREL liposomal -valmiste annetaan käyttämällä G25:n kokoista tai sitä suurempaa onttoa neulaa liposomaalisen bupivakaiinin hiukkasten rakenteellisen eheyden säilyttämiseksi.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet lääkevalmisteen valmistusohjeet ennen antoa.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Yliherkkyys amidityyppisille paikallispuudutteille.
• Obstetrinen paraservikaalinen johtopuudutus sikiön bradykardian tai kuoleman riskin vuoksi.
• Suonensisäinen anto.
• Nivelensisäinen anto (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tehoa ja turvallisuutta ei ole vahvistettu vatsaan, verisuonistoon tai rintakehään liittyvien laajojen kirurgisten toimenpiteiden yhteydessä.

Paikallispuudutteen systeeminen toksisuus

Koska bupivakaiinin antoon liittyy vaikeiden henkeä uhkaavien haittavaikutusten mahdollinen riski, kaikki bupivakaiinia sisältävät valmisteet on annettava hoitoympäristössä, jossa on koulutettu henkilökunta ja elvytyslaitteet saatavilla potilaiden välitöntä hoitoa varten, jos merkkejä neurologisesta toksisuudesta tai sydäntoksisuudesta ilmenee.

Potilaan kardiovaskulaarisia ja respiratorisia (riittävä ventilaatio) vitaalitoimintoja sekä potilaan valvetilaa on seurattava huolellisesti ja jatkuvasti bupivakaiini-injektion annon jälkeen. Keskushermoston toksisuuden varhaisia merkkejä saattavat olla levottomuus, ahdistuneisuus, sekava puhe, pyörrytys, suun ja huulten tunnottomuus ja pistely, metallin maku suussa, tinnitus, huimaus, näön hämärtyminen, vapina, nykiminen, keskushermostolama ja raukeus.

Paikallispuudutteen toksiset pitoisuudet veressä lamaannuttavat sydänjohtumisen ja eksitabiliteetin, mikä saattaa johtaa eteiskammiokatkokseen, kammioperäisiin rytmihäiriöihin ja sydänpysähdykseen, joita voi seurata kuolema. Paikallispuudutteen toksiset pitoisuudet veressä lamaavat lisäksi sydänlihaksen supistumisvireyttä ja aiheuttavat perifeerisen vasodilataation, jonka seurauksena on sydämen minuuttitilavuuden ja valtimoverenpaineen lasku.

Paikallispuudutteen neurologisen tai kardiovaskulaarisen toksisuuden akuutit hätätilat liittyvät yleensä suuriin plasmapitoisuuksiin, joita voi esiintyä paikallispuudutteen terapeuttisen käytön aikana tai paikallispuuduteliuoksen tahattoman suonensisäisen injektion tapauksessa (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yliannostus).

Bupivakaiinin ja muiden amidia sisältävien valmisteiden useiden annosten injisoiminen saattaa suurentaa plasmapitoisuuksia merkittävästi jokaisen toistetun annoksen myötä, mikä voi johtua vaikuttavan aineen tai sen metaboliittien vähittäisestä kertymisestä tai niiden metabolian hidastumisesta. Kohonneiden veripitoisuuksien sietokyky vaihtelee potilaan statuksen mukaan.

Paikallispuudutteen mahdollisia systeemisen toksisuuden tapauksia on havaittu markkinoilletulon jälkeisen käytön yhteydessä. Vaikka kirjattu kulunut aika havaittuun ilmaantumiseen oli useimmissa tapauksissa alle 1 tunti EXPAREL liposomal -valmisteen annosta, ilmaantumiseen kuluneen ajan ilmoitettiin olevan yli 24 tuntia joissakin harvoissa tapauksissa. Korrelaatiota paikallispuudutteen mahdollisista systeemisen toksisuuden tapauksista liittyen kirurgiseen toimenpiteeseen tai antoreittiin ei ole todettu EXPAREL liposomal -valmisteen käytössä, mutta EXPAREL liposomal -valmisteen toistuvat annokset, yliannostus tai samanaikainen käyttö muiden paikallispuudutteiden kanssa saattavat lisätä paikallispuudutteen systeemisen toksisuuden riskiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Neurologiset vaikutukset

Keskushermostoreaktioiden ominaisuuksia ovat eksitaatio ja/tai keskushermostolama. Voi myös esiintyä levottomuutta, ahdistusta, huimausta, tinnitusta, näön hämärtymistä tai vapinaa, jotka mahdollisesti jatkuvat kouristuksiin. Eksitaatio saattaa kuitenkin olla ohimenevää, jolloin keskushermostolama on haittavaikutuksen ensimmäinen ilmentymä. Tätä saattaa nopeasti seurata raukeus, joka sulautuu tajuttomuuteen ja hengityspysähdykseen. Muita keskushermostovaikutuksia saattavat olla pahoinvointi, oksentelu, vilunväreet ja silmän mustuaisten supistuminen. Paikallispuudutteiden käyttöön liittyvä kouristusten ilmaantuvuus vaihtelee antotavan ja annetun kokonaisannoksen mukaan.

Aluepuudutuksen jälkeisiä neurologisia vaikutuksia saattavat olla jatkuva puudutus, parestesia, heikotuksen tunne ja halvaus, joista kaikista parantuminen saattaa olla hidasta ja epätäydellistä tai joista ei parannu.

Heikentynyt kardiovaskulaarinen toiminta

Bupivakaiinia on myös käytettävä varoen potilaille, joiden kardiovaskulaarinen toiminta on heikentynyt, sillä heillä saattaa olla vähentynyt kyky kompensoida toiminnan muutoksia, jotka liittyvät näiden lääkevalmisteiden aikaansaamaan pidentyneeseen eteiskammion johtuvuuteen.

Maksan vajaatoiminta

Bupivakaiini metaboloituu maksan kautta, joten sitä on käytettävä varoen maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on toksisten plasmapitoisuuksien kehittymisen suurempi riski, sillä he eivät metaboloi paikallispuudutteita normaalisti. Paikallispuudutteen systeemisen toksisuuden seuraamisen lisäämistä on harkittava potilaille, joilla on vaikea maksasairaus (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Ainoastaan 6 % bupivakaiinista erittyy muuttumattomana virtsaan. Bupivakaiinin metaboliittien tiedetään erittyvän suuressa määrin munuaisten kautta. Virtsan kautta erittymiseen vaikuttavat virtsan perfuusio ja virtsan pH:een vaikuttavat tekijät. Virtsan happamoittaminen nopeuttaa munuaisten tapahtuvaa paikallispuudutteiden eliminaatiota. Paikallispuudutteiden useat farmakokineettiset parametrit voivat merkittävästi muuttua, jos potilaalla on munuaissairaus tai virtsan pH:een vaikuttavia tekijöitä, ja ne riippuvat potilaan munuaisverenkierrosta. Tämän lääkevalmisteen toksisten reaktioiden riski saattaa siksi olla suurempi munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Allergiset reaktiot

Allergiatyyppisiä reaktioita saattaa harvoin esiintyä paikallispuudutteen tai muiden lääkevalmisteen aineosien aiheuttaman yliherkkyyden vuoksi. Näiden reaktioiden ominaisuuksia ja merkkejä ovat nokkosihottuma, kutina, eryteema, angioneuroottinen edeema (mukaan lukien nieluturvotus), takykardia, aivastelu, pahoinvointi, oksentelu, huimaus, pyörtyminen, liiallinen hikoilu, kuumeen nousu ja mahdollisesti anafylaktoidin tyyppiset oireet (mukaan lukien vaikea hypertensio). Ristikkäisherkkyyttä on ilmoitettu esiintyneen amidityyppisten paikallispuudutteiden ryhmän lääkkeillä. Allergiset oireet on hoidettava oireenmukaisesti.

Kondrolyysi

Paikallispuudutteiden, mukaan lukien EXPAREL liposomal -valmisteen, nivelensisäiset infuusiot artroskooppisten ja muiden kirurgisten toimenpiteiden jälkeen ovat vasta-aiheisia (ks. kohta Vasta-aiheet). Markkinoilletulon jälkeisiä ilmoituksia on saatu kondrolyysistä tällaisia infuusioita saaneilla potilailla.

Methemoglobinemia

Methemoglobinemian tapauksia on ilmoitettu liittyneen paikallispuudutteiden käyttöön. Vaikka kaikilla potilailla on methemoglobinemian riski, alle 6 kuukauden ikäiset vauvat ja potilaat, joilla on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutostauti, synnynnäinen tai idiopaattinen methemoglobinemia, sydämen tai keuhkojen heikentynyt toiminta tai samanaikainen altistuminen oksidisoiville aineille tai niiden metaboliiteille (ks. kohta Yhteisvaikutukset), ovat herkempiä saamaan sairauden kliinisiä ilmentymiä. Methemoglobinemian oireiden ja merkkien tiivistä tarkkailua suositellaan, jos paikallispuudutteiden käyttö näille potilaille on välttämätöntä.

Methemoglobinemian merkkejä ja oireita saattaa esiintyä välittömästi tai ne saattavat olla viivästyneitä muutaman tunnin verran altistumisesta ja niiden piirteitä ovat sinertynyt iho ja veren poikkeava värjäytyminen. Methemoglobiinipitoisuuden suureneminen saattaa jatkua, minkä vuoksi tarvitaan välitöntä hoitoa vakavammilta keskushermostoon ja kardiovaskulaariseen järjestelmään kohdistuvilta haittavaikutuksilta välttymiseksi; niihin kuuluvat kouristukset, kooma, rytmihäiriöt ja kuolema. Bupivakaiinin ja kaikkien muiden oksidisoivien lääkevalmisteiden anto on lopetettava. Potilaan oireiden vaikeusasteen mukaisesta tukihoidosta saattaa olla hyötyä (so. happihoito, nestehoito). Vaikeampiasteiset oireet saattavat edellyttää hoitoa metyleenisinisellä, verenvaihtoa tai hyperbaarista happihoitoa.

Erityisesti EXPAREL liposomal -valmistetta koskevat varoitukset ja varotoimenpiteet

Bupivakaiinin eri lääkemuodot eivät ole bioekvivalentteja, vaikka annostuksen milligrammamäärä on sama. Siksi ei ole mahdollista konvertoida annostusta mistään muusta bupivakaiinin lääkemuodosta EXPAREL liposomal -valmisteeseen ja päinvastoin. Hoitoa ei pidä korvata millään muilla bupivakaiinia sisältävillä valmisteilla.

EXPAREL liposomal -valmisteen ja bupivakaiinihydrokloridin samanaikaisessa annossa kehotetaan varovaisuuteen, erityisesti annettaessa alueille, joiden verisuonitus on hyvin runsasta, jolloin laajempi systeeminen imeytyminen on odotettavissa. EXPAREL-valmisteen sekoittamista muiden paikallispuudutteiden kanssa ei ole tutkittu lapsilla eikä sitä suositella.

Muiden bupivakaiinin lääkemuotojen käyttöä EXPAREL liposomal -valmisteen käytön jälkeen ei ole tutkittu kliinisissä tutkimuksissa. Kliinisen tilanteen mukaan voidaan kuitenkin antaa bupivakaiinihydrokloridia ottaen huomioon asianmukaiset farmakokineettiset profiilit ja kunkin potilaan yksilölliset ominaisuudet. Kuten kaikkien paikallispuudutteiden suhteen, lääkärien on arvioitava paikallispuudutteen systeemisen toksisuuden riski, joka perustuu kokonaisannokseen antoaikana.

EXPAREL liposomal -valmistetta ei ole arvioitu seuraaviin käyttötarkoituksiin, ja sen vuoksi sitä ei suositella tämän tyyppiseen kivunlievitykseen tai antoreitteihin:

• epiduraalinen
• intratekaalinen

EXPAREL liposomal -valmisteen käyttö ei ole suositeltavaa femoralishermon johtopuudutukseen, jos varhainen liikuntakyvyn palautuminen ja liikkuminen on osa potilaan kuntoutusohjelman tavoitteista (ks. kohta Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn). EXPAREL liposomal -valmisteen käyttöön saattaa liittyä tuntoaistin ja/tai motorisen liikuntakyvyn menetys. Se on kuitenkin ohimenevää, ja menetyksen vaikeusaste ja kesto riippuvat injektiopaikasta ja annetusta annostuksesta. Kuten kliinisissä tutkimuksissa on todettu, ohimenevät tuntoaistin ja/tai motorisen liikuntakyvyn menetykset saattavat kestää jopa 5 vuorokautta.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää 21 mg natriumia per 10 ml:n injektiopullo, joka vastaa 1,1 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille, ja 42 mg natriumia per 20 ml:n injektiopullo, joka vastaa 2,1 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

EXPAREL liposomal -valmisteen käyttö muiden paikallispuudutteiden kanssa

On otettava huomioon kokonaisaltistuminen bupivakaiinille, kun annetaan muita paikallispuudutteita EXPAREL liposomal -valmisteen annon jälkeisten 96 tunnin kuluessa.

EXPAREL liposomal -valmistetta on käytettävä varoen potilaille, jotka saavat muita paikallispuudutteita tai vaikuttavia aineita, jotka ovat rakenteeltaan amidityyppisten paikallispuudutteiden kaltaisia, esimerkiksi tiettyjä rytmihäiriölääkkeitä kuten lidokaiinia ja meksiletiinia, sillä systeemiset toksiset vaikutukset ovat additiivisia.

Muut bupivakaiinivalmisteet

Vaikutus EXPAREL liposomal -valmisteen farmakokineettisiin ja/tai fysiokemiallisiin ominaisuuksiin yhdessä bupivakaiinihydrokloridin kanssa annettuna on pitoisuudesta riippuvainen. Bupivakaiinihydrokloridia voidaan siksi antaa samanaikaisesti samassa ruiskussa edellyttäen, että bupivakaiinihydrokloridiliuoksen ja EXPAREL liposomal -valmisteen milligramma-annoksien suhde ei ole suurempi kuin 1:2. Kun bupivakaiinihydrokloridia ja EXPAREL liposomal -valmistetta annetaan samanaikaisesti, niiden kokonaismäärä ei saa olla suurempi kuin bupivakaiinihydrokloridin 400 mg:n ekvivalentit aikuisilla (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Muut paikallispuudutteet kuin bupivakaiini

EXPAREL liposomal -valmiste voidaan sekoittaa ainoastaan bupivakaiiniin, koska sekoittaminen lidokaiinin, ropivakaiinin tai mepivakaiinin kanssa aiheuttaa bupivakaiinin välittömän vapautuksen lääkkeenantojärjestelmän multivesikulaarisista liposomeista. Kun EXPAREL liposomal -valmiste sekoitetaan lidokaiiniin, lidokaiini sitoutuu liposomeihin syrjäyttäen ja vapauttaen bupivakaiinin välittömästi. Tämä syrjäytys voidaan estää varmistamalla, että EXPAREL liposomal -valmiste annetaan vähintään 20 minuutin kuluttua lidokaiinin annosta. Ei ole tietoja, jotka tukisivat muiden paikallispuudutteiden käyttöä ennen EXPAREL liposomal -valmisteen antoa.

Oksidoituvat lääkevalmisteet

Paikallispuudutteita saavilla potilailla saattaa olla methemoglobinemian kehittymisen riski, kun he saavat seuraavia oksidoituvia lääkevalmisteita samanaikaisesti:

• Nitraatit/Nitriitti - nitroglyseriini, nitroprussidi, typpioksidi, typpioksiduuli
• Paikallispuudutteet - bentsokaiini, lidokaiini, bupivakaiini, mepivakaiini, tetrakaiini, prilokaiini, prokaiini, artikaiini, ropivakaiini
• Syöpälääkkeet - syklofosfamidi, flutamidi, rasburikaasi, isofamidi, hydroksiurea
• Antibiootit - dapsoni, sulfonamidit, nitrofurantoiini, para-aminosalisyylihappo
• Malarialääkkeet - klorokiini, primakiini
• Antikonvulsantit - fenytoiini, natriumvalproaatti, fenobarbitaali
• Muut lääkevalmisteet - asetaminofeeni, metoklopramidi, sulfalääkkeet (esim. sulfasalatsiini), kiniini

Muut lääkevalmisteet

Paikallisantiseptin, kuten povidonijodin, käytön yhteydessä hoidettavan alueen on annettava kuivua ennen EXPAREL liposomal -valmisteen antoa alueelle. EXPAREL liposomal -valmiste ei saa joutua kosketuksiin antiseptisten aineiden kuten povidonijodiliuoksen kanssa (ks. myös kohta Yhteensopimattomuudet).

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja bupivakaiinin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta EXPAREL liposomal -valmisteen käyttöä ei suositella sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä).

Imetys

Ihmisen rintamaito sisältää pieniä määriä bupivakaiinia ja sen metaboliittia, pipekoloksilidiinia. Ei ole saatavissa tietoja lääkkeen vaikutuksista imetettävään vauvaan tai maidon tuottoon. Vakavien haittavaikutusten mahdollisuuden vuoksi on päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko/kartetaanko EXPAREL liposomal -hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapsella ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Kliinisiä tietoja ei ole saatavissa EXPAREL liposomal -valmisteen vaikutuksista hedelmällisyyteen.

Bupivakaiinilla voi olla suuri vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaita on informoitava etukäteen siitä, että bupivakaiinin liposomaalinen dispersio voi aiheuttaa ohimenevää tunneaistin tai motorisen liiketoiminnan menetystä. EXPAREL liposomal -valmisteen käyttöön liittyvä tunneaistin ja/tai motorisen toiminnan mahdollinen menettäminen on ohimenevää ja niiden voimakkuus ja kestoaika määräytyvät injektiopaikan, antoreitin (so. aluepuudutus tai johtopuudutus) ja annetun annostuksen mukaan ja saattavat kestää jopa 5 vuorokautta, kuten kliinisissä tutkimuksissa on todettu.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Kliinisissä tutkimuksissa EXPAREL liposomal -valmisteeseen liittyneitä yleisimpiä haittavaikutuksia (≥5 %) olivat dysgeusia (6,0 %) ja suun hypestesia (6,5 %).

EXPAREL liposomal -valmisteeseen liittyneitä oleellisimpia vakavia haittavaikutuksia olivat systeemiset toksiset reaktiot. Systeemiset toksiset reaktiot ilmenevät tavallisesti pian bupivakaiinin annon jälkeen, mutta reaktiot saattavat viivästyä joissakin tapauksissa. EXPAREL liposomal -valmisteen aiheuttama keskushermostoon kohdistuva vaikea toksisuus saattaa johtaa kouristuksiin (< 0,001 % markkinoille tulon jälkeisten tietojen mukaan). EXPAREL liposomal -valmisteen aiheuttama vaikea sydäntoksisuus saattaa johtaa vakavaan rytmihäiriöön (0,7 %:lla potilaista kliinisissä tutkimuksissa), vakavaan hypotensioon (0,7 %:lla kliinisissä tutkimuksissa) ja/tai sydänpysähdykseen (< 0,001 %:lla markkinoille tulon jälkeisten tietojen mukaan).

Aikuisilla esiintyneiden haittavaikutusten luettelo

EXPAREL liposomal -valmisteeseen liittyvät haittavaikutukset, joita on esiintynyt kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa aikuisilla, on esitetty taulukossa 1 MedDRA:n elinjärjestelmäluokan ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet on määritetty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ja hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintymistiheyden arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1 Aikuisilla esiintyneiden haittavaikutusten taulukko

Pediatrisilla potilailla esiintyneiden haittavaikutusten luettelo

EXPAREL liposomal -valmisteeseen liittyvät haittavaikutukset, joita on esiintynyt kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa pediatrisilla potilailla, on esitetty taulukossa 2 MedDRA:n elinjärjestelmäluokan ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet on määritetty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ja hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintymistiheyden arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2 Lapsilla esiintyneiden haittavaikutusten taulukko

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

Taudinkuva

Harvoja ilmoituksia on saatu EXPAREL liposomal -valmisteen yliannostuksesta yksin tai yhdessä muun paikallispuudutteen kanssa. Systeemisiä toksisia reaktioita, jotka kohdistuvat pääasiassa keskushermostoon ja kardiovaskulaariseen järjestelmään, saattaa esiintyä kun paikallispuudutteiden pitoisuus veressä on suuri. Noin 30 %:iin yliannostusilmoituksista liittyi haittavaikutuksia.

Yliannostuksen merkkejä ja oireita saattavat olla keskushermosto-oireet (perioraalinen parestesia, heitehuimaus, dysartria, sekavuus, henkinen hämmennys, aisti- ja näköhäiriöt sekä lopulta kouristukset) ja kardiovaskulaariset vaikutukset (jotka vaihtelevat hypertensiosta ja takykardiasta sydänlihaksen lamaantumiseen, hypotensioon, bradykardiaan ja sydänpysähdykseen).

Paikallispuudutteen yliannostuksen hoito

Paikallispuudutteen yliannostuksen ensimmäisten merkkien ilmentyessä potilaalle on annettava happea.

Kouristusten, hypoventilaation ja apnean hoidon ensimmäinen vaihe koostuu kiireellisistä toimenpiteistä avoimen hengitystien ylläpitämiseksi, hapella avustetusta tai kontrolloidusta ventilaatiosta ja jakelujärjestelmästä, jonka kautta voidaan aikaansaada välitön positiivinen hengitystiepaine maskin avulla. Välittömästi näiden hengitystietoimenpiteiden jälkeen on varmistuttava riittävästä verenkierrosta pitämällä mielessä se, että kouristusten hoidossa käytettävät lääkevalmisteet lamaavat toisinaan verenkierron laskimoon annettaessa. Mikäli kouristukset jatkuvat riittävästä hengitystietuesta huolimatta, ja jos verenkierron tila sallii, niin voidaan antaa ultra-lyhytvaikutteinen barbituraatti vähän kerrallaan lisättävinä annoksina (esim. tiopentaali tai tiamylaali) tai voidaan antaa bentsodiatsepiini (esim. diatsepaami) laskimoon. Verenkiertolamaa tukeva hoito saattaa edellyttää nesteiden antoa laskimoon, ja mahdollisuuksien mukaan voidaan antaa vasopressori kliinisen tilanteen mukaan (esim. efedriini sydänlihaksen supistumisvoimakkuuden parantamiseksi).

Ilman välitöntä hoitoa kouristusten ja kardiovaskulaarisen laman seurauksia voivat olla hypoksia, asidoosi, bradykardia, dysrytmiat ja sydänpysähdys. Sydänpysähdyksen tapauksessa on aloitettava tavanomaiset kardiopulmonaaliset elvytystoimenpiteet.

Tilanne saattaa edellyttää endotrakeaalista intubaatiota käyttämällä lääkevalmisteita sen jälkeen, kun hapen antaminen on aloitettu maskin avulla, jos avoimen hengitystien ylläpito osoittautuu vaikeaksi tai jos pitempiaikainen ventilaatiotuki (avustettu tai kontrolloitu) on tarpeen.

Lipidiemulsiota on käytetty joissakin yliannostustapauksissa markkinoilletulon jälkeisessä hoitoympäristössä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Paikallispuudutteet, amidit, ATC-koodi: N01BB01

Vaikutusmekanismi

Bupivakaiini on kemiallisesti ja farmakologisesti sukua amidityyppisille paikallispuudutteille. Se on mepivakaiinin homologi ja on kemiallisesti sukua lidokaiinille.

Paikallispuudutteet salpaavat hermoimpulssien muodostumisen ja johtumisen todennäköisesti nostamalla hermon sähköisen eksitaation kynnystä, hidastamalla hermoimpulssin etenemistä ja vähentämällä toimintapotentiaalin nousun nopeutta.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Paikallispuudutteiden systeeminen imeytyminen aiheuttaa kardiovaskulaariseen ja keskushermostojärjestelmään kohdistuvia vaikutuksia. Veripitoisuuksilla, jotka on saavutettu normaaleja terapeuttisia annoksia ja antoreittejä käyttämällä, muutokset sydänjohtumisessa, eksitabiliteetissa, refraktorisuudessa, kontraktiliteetissa ja ääreisverenkierron vastuksessa ovat minimaalisia. Paikallispuudutteen toksisilla pitoisuuksilla veressä on kuitenkin lamaannuttava vaikutus sydänjohtumiseen ja eksitabiliteettiin, mikä saattaa aiheuttaa sydämen eteiskammiokatkoksen, kammioperäisiä rytmihäiriöitä ja sydänpysähdyksen, jotka voivat johtaa kuolemaan. Paikallispuudutteen toksiset pitoisuudet veressä voivat myös heikentää sydänlihaksen kontraktiliteettia ja aiheuttaa perifeeristen verisuonten liiallisen laajentumisen, mikä aiheuttaa sydämen minuuttitilavuuden ja valtimoverenpaineen pienenemisen.

Bupivakaiinin toksinen pitoisuus plasmassa voi vaihdella. Bupivakaiinitoksisuuden aiheuttamia varhaisia subjektiivisia keskushermosto-oireita on ilmoitettu pitoisuuksilla 2 000–4 000 ng/ml, mutta toksisuuden oireita on ilmoitettu niinkin alhaisilla pitoisuuksilla kuin 800 ng/ml.

Kliininen teho ja turvallisuus

Tehon vahvistavat kliiniset tutkimukset

EXPAREL liposomal -valmisteen tehoa arvioitiin neljässä kaksoissokkoutetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa, joihin osallistui 703 potilasta, joilla oli keskivaikeasta vaikeaan vaihteleva akuutti kipu (kivun intensiteetti ≥ 4 laskettuna asteikolla 0–10). Akuuttia kipua arvioitiin 24 tunnin ajan vaivaisenluun korjausleikkauksen jälkeen, 48 tunnin ajan totaalisen hartian artroplastian/kiertäjäkalvosimen korjauksen jälkeen ja 72 tunnin ajan hemorroidektomian ja polven tekonivelleikkauksen jälkeen. Näistä 703 potilaasta 352:lle annettiin EXPAREL liposomal -hoitoa ja 351 sai lumelääkettä. Potilaat olivat sukupuoleltaan sopivia kirurgisen toimenpiteen tyypin suhteen (miehet/naiset suhteessa 329/374), keskimääräinen ikä oli 53,4 vuotta (vaihteluväli 18–88 vuotta [23,2 % (n=163) oli iältään >=65 vuotta tai vanhempia ja 6,3 % (n=44) oli iältään >=75 vuotta tai vanhempia (so. iäkkäät)]), painoindeksi 27,9 kg/m² (vaihteluväli 18,7–43,9) ja rotu oli pääasiassa valkoinen (82,9 %). Ensisijainen päätetapahtuma kaikissa keskeisissä tutkimuksissa oli kivun intensiteetin pistemäärien aikakäyrän alle jäävä pinta-ala (AUC). Kaikissa tutkimuksissa oli saatavissa hätäkipulääkitys, joka oli yksilöity kirurgisen toimenpidetyypin ja tutkimuksen suorituksen aikaisten hoitokäytäntöjen mukaan.

Taulukko 3 Yhteenveto keskeisistä kipupäätetapahtumien tuloksista vaiheen 3 tutkimuksissa

^a: vertailukelpoisuus (non-inferiority) p-arvo; b: TKA-tutkimus oli yhdistetty vaiheen 2 (Osa 1) ja vaiheen 3 (Osa 2) tutkimus; ainoastaan vaiheen 3 tulokset on esitetty tässä. AUC: aikakäyrän alle jäävä pinta-ala; NRS-R: numeerinen arvoasteikko levossa; TKA: polven tekonivelleikkaus; VAS: visuaalinen analogia-asteikko; TSA: hartian artroplastia; RCR: kiertäjäkalvosimen korjaus; (n): potilaiden lukumäärä.

Taulukko 4 Yhteenveto keskeisistä opioidipäätetapahtumien tuloksista sta vaiheen 3 tutkimuksissa

^a: TKA, polven tekonivelleikkaustutkimus oli yhdistetty vaiheen 2 (Osa 1) ja vaiheen 3 (Osa 2) tutkimus. TKA: polven tekonivelleikkaus; TSA: totaalinen hartian artroplastia; RCR: kiertäjäkalvosimen korjaus; MME = Methods-of-Moments (tällä hetkellä käytettävä menetelmä); LS = pienimmän neliösumman menetelmä.

Niistä 1645 potilaasta, jotka osallistuivat EXPAREL liposomal -valmisteen aluepuudutuksen ja perifeerisen johtopuudutuksen kliinisiin tutkimuksiin, 469 potilasta oli iältään 65 vuotta tai vanhempia ja 122 potilasta oli iältään 75 vuotta tai vanhempia.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset EXPAREL liposomal -valmisteen käytöstä postoperatiivisessa kivunlievityksessä kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

EXPAREL liposomal -valmisteen turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa käytettäessä valmistetta aluepuudutuksena vähintään 6-vuotiaille pediatrisille potilaille on tutkittu tutkimuksessa 319, joka oli vaiheen 3, avoin monikeskustutkimus EXPAREL-valmisteen arvioimiseksi annettuna infiltraatiopuudutuksena pediatrisille potilaille iältään 12 – <17 vuotta, joille tehtiin selkärankaleikkaus (Ryhmä 1, n = 61), ja pediatrisille potilaille iältään 6 – <12 vuotta, joille tehtiin selkärankaleikkaus tai sydänleikkaus (Ryhmä 2, n = 34). Ryhmän 1 potilaat satunnaistettiin 1:1 saamaan kerta-annos joko EXPAREL 4 mg/kg (maksimiannos 266 mg) tai bupivakaiinihydrokloridia 2 mg/kg (maksimiannos 175 mg). Kaikki Ryhmän 2 potilaat saivat kerta-annoksen EXPAREL 4 mg/kg (maksimiannos 266 mg). Tutkimuksen ensisijainen tavoite oli arvioida EXPAREL liposomal -valmisteen farmakokinetiikkaa vähintään 6-vuotiailla potilailla.

EXPAREL liposomal on bupivakaiini kapseloituna multivesikulaariseen liposomaaliseen lääkejakelujärjestelmään. Sitä annettaessa bupivakaiini vapautuu hitaasti liposomeista pitkän ajanjakson ajan.

Imeytyminen

EXPAREL liposomal -valmisteen antaminen aikaansaa havaittavissa olevia bupivakaiinipitoisuuksia plasmassa 96 tunnin ajan paikallisinfiltraation jälkeen ja 120 tunnin ajan johtopuudutuksen jälkeen. Perifeerisiin johtopuudutuksiin liittyy yleensä pidempikestoinen systeemialtistus bupivakaiinille paikallisinfiltraatioon verrattuna. EXPAREL liposomal -valmisteen antoa seuraavat bupivakaiinin pitoisuudet plasmassa eivät korreloi paikallisen tehon kanssa. Bupivakaiinin imeytymisnopeus systeemiverenkiertoon riippuu lääkkeen kokonaisannoksesta, antoreitistä ja antoalueen verisuonituksesta.

EXPAREL liposomal -valmisteen farmakokineettisten parametrien yhteenveto tavanomaisia annoksia käytettäessä kuvataan alla olevissa taulukoissa: aluepuudutuksessa (taulukko 5) ja perifeerisessä johtopuudutuksessa käytettäessä (taulukko 6).

Taulukko 5 Yhteenveto bupivakaiinin farmakokineettisistä parametreistä EXPAREL liposomal -valmisteen kerta-annosten jälkeen aluepuudutuksessa aikuisille

AUC_0-t = plasman pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala ajasta 0 lähtien siihen asti kunnes saavutetaan viimeinen määritettävissä oleva pitoisuus; AUC_inf = plasman pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala ajasta 0 lähtien ekstrapoloituna äärettömyyteen asti; C_max = suurin plasmapitoisuus; T_max = aika maksimipitoisuuden saavuttamiseen ; t_1/2 = näennäinen terminaalinen eliminaation puoliintumisaika.

Taulukko 6 Yhteenveto bupivakaiinin farmakokineettisistä parametreistä EXPAREL liposomal -valmisteen kerta-annosten jälkeen perifeerisessä johtopuudutuksessa aikuisille

AUC_0-t = plasman pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala ajankohdasta 0 lähtien siihen asti, kunnes saavutetaan viimeinen määritettävissä oleva pitoisuus; AUC_inf = plasman pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala ajankohdasta 0 lähtien ekstrapoloituna äärettömyyteen asti; C_max = suurin plasmapitoisuus; T_max = aika maksimipitoisuuden saavuttamiseen; t_1/2 = näennäinen terminaalinen eliminaation puoliintumisaika.

Jakautuminen

EXPAREL liposomal -valmisteen sisältämä bupivakaiini vapautuu liposomaalisesta matriksista monimutkaisella mekanismilla, johon liittyy estävien lipidikalvojen uudelleen järjestäytyminen ja sitä seuraava lääkkeen pitkäkestoinen diffuusio. Sen jälkeen, kun bupivakaiini on vapautunut EXPAREL liposomal -valmisteesta ja imeytynyt systeemisesti, sen jakautumisen odotetaan olevan samanlainen minkä tahansa bupivakaiinihydrokloridiliuoksen kanssa.

Bupivakaiini jakautuu jossakin määrin kaikkiin kudoksiin. Suuria pitoisuuksia havaitaan elimissä, joiden perfuusio on runsas, kuten maksa, keuhkot, sydän ja aivot. Diffuusion nopeuteen ja laajuuteen vaikuttavat plasman proteiineihin sitoutumisen, ionisaation ja lipidiliukoisuuden asteet. Bupivakaiinin sitoutuminen proteiineihin on huomattava (95 %), se sitoutuu pääasiassa happamaan α1‑glykoproteiiniin ja suurempina pitoisuuksina myös albumiinin. Bupivakaiinin plasman proteiiniin sitoutuminen riippuu sen pitoisuudesta. Bupivakaiinin maksan ekstraktiosuhteen on kirjallisuudessa ilmoitettu olleen 0,37 laskimonsisäisen annon jälkeen. Bupivakaiinin jakautumistilavuuden vakaassa tilassa on ilmoitettu olevan 73 litraa.

Metabolia

Amidityyppiset paikallispuudutteet kuten bupivakaiini metaboloituvat ensi sijassa maksassa glukuronihappoon konjugoitumalla. Bupivakaiinin metabolia on laajaa, mitä todistaa kanta-aineen minimaalinen määrä virtsassa. Pipekolyyliksylidiini (PPX) on bupivakaiinin pääasiallisin metaboliitti, ja noin 5 % bupivakaiinista konvertoituu PPX:ksi. Ensisijaisen maksaentsyymin pipekolyyliksylidiinin (PPX) muodostumisessa osoitettiin olevan CYP3A4 käyttämällä maksamikrosomeja, CYP2C19 ja CYP2D6 saattavat osallistua tähän vähemmässä määrin. Aromaattisen renkaan hydroksyloituminen on myös päämetaboliareitti, minkä tuloksena syntyy vähäisiä metaboliitteja. Liposomin lipidikomponenttien metaboliareittien oletetaan olevan samankaltainen kuin luontaisilla lipideillä.

Eliminaatio

Munuaiset ovat useimpien paikallispuudutteiden ja niiden metaboliittien pääasiallinen erityselin. Vain 6 % bupivakaiinista erittyy muuttumattomana virtsaan. Paikallispuudutteiden farmakokineettiset parametrit voivat muuttua huomattavasti munuaissairauden, virtsan pH:een vaikuttavien tekijöiden ja munuaisverenkierron muutosten vuoksi. Tähän tietoon pohjautuen kliinikoiden on noudatettava varovaisuutta antaessaan mitä tahansa paikallispuudutetta, EXPAREL liposomal -valmiste mukaan lukien, potilaille, joilla on munuaissairaus. EXPAREL liposomal -valmisteen kliinisiin tutkimuksiin perustuvien populaatiofarmakokineettisten mallien mukaan näennäinen puhdistuma vaihteli leikkausviillon infiltraatiotutkimuksissa havaitusta 22,9 l/h:sta paikallisessa kivunlievityksessä todettuun 10,6 l/h:ssa, ja flip-flop-kinetiikan vuoksi se kuvaa imeytymisnopeutta.

Erityispotilaat

Pediatriset potilaat

Bupivakaiinin farmakokineettinen profiili EXPAREL-valmisteen kerta-annoksen jälkeen aluepuudutuksessa oli samankaltainen pediatrisilla ja aikuisilla tutkimuspotilailla toisiaan vastaavissa kirurgisissa toimenpiteissä. Yhteenveto bupivakaiinin farmakokineettisistä parametreistä, kun EXPAREL-valmistetta annetaan aluepuudutuksessa selkärangan tai sydämen ja rintakehän kirurgisissa toimenpiteissä vähintään 6-vuotiailla pediatrisilla potilailla, on kuvattu taulukossa 7.

Taulukko 7 Yhteenveto bupivakaiinin farmakokineettisistä parametreistä EXPAREL-valmisteeseen ja bupivakaiinihydrokloridiin liittyen lapsilla

Iäkkäät

Johtopuudutus- ja leikkausviillon infiltraatiotutkimuksiin perustuvissa populaatiofarmakokineettisissä malleissa iäkkäillä potilailla havaittiin noin 29 prosenttia pienempi puhdistuma, millä ei katsottu olevan kliinistä merkitystä.

Maksan vajaatoiminta

Paikallispuudutteiden farmakokineettiset parametrit voivat huomattavasti muuttua maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. EXPAREL liposomal -valmisteen antoon liittyvässä tutkimuksessa lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla todettiin, ettei annosta näille potilaille tarvitse muuttaa. Bupivakaiinin kaltaisista amidityyppisistä paikallispuudutteista saatuihin kokemuksiin nojautuen kliinikkojen on kuitenkin otettava huomioon, että maksan vajaatoimintaa, erityisesti vaikeaa maksan vajaatoimintaa, sairastavat potilaat saattavat olla tavallista alttiimpia amidityyppisten paikallispuudutteiden mahdollisille toksisille vaikutuksille.

Munuaisten vajaatoiminta

EXPAREL liposomal -valmisteen johtopuudutuksiin liittyvien kliinisten tutkimusten populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä ei havaittu lievän tai keskivaikean munuaisten vajaatoiminnan aiheuttamia vaikutuksia. EXPAREL liposomal -valmistetta ei ole tutkittu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Populaatiofarmakokinetiikka

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella iällä, sukupuolella, kehon painolla tai rodulla ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta EXPAREL liposomal -valmisteen farmakokinetiikkaan.

Pitkäaikaisia tutkimuksia koe-eläimillä bupivakaiinin karsinogeenisuuden arvioimiseksi ei ole tehty. Bupivakaiinin mutageenisuutta ei ole määritetty.

Bupivakaiini läpäisee istukan. Bupivakaiini aiheutti kehitykseen liittyvää toksisuutta, kun sitä annettiin ihon alle tiineille rotille ja kaneille kliinisesti merkitsevillä annoksilla. Alkio- ja sikiökuolemien lisääntymistä havaittiin kaneilla ja lisääntynyttä poikaskuolleisuutta rotilla. Bupivakaiinin vaikutusta hedelmällisyyteen ei ole määritetty.

Dierukoyylifosfatidyylikoliini (DEPC)

Dipalmitoyylifosfatidyyliglyseroli (DPPG)

Kolesteroli parenteraaliseen käyttöön

Trikapryliini

Natriumkloridi

Fosforihappo

Vesi injektioita varten

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

EXPAREL liposomal -valmistetta ei saa laimentaa vedellä tai muilla hypotonisilla aineilla, koska se aiheuttaa liposomaalisten hiukkasten hajoamista.

Paikallisesti käytettävien antiseptisten aineiden kuten povidonijodin ja EXPAREL liposomal -valmisteen välillä osoitettiin olevan vahva yhteisvaikutus, kun liuokset sekoitetaan keskenään. Tämä perustuu antiseptisten aineiden pinta-aktiiviseen ominaisuuteen, joka vaikuttaa lipideihin. Jos iholle paikallisesti käytettävien antiseptisten aineiden annetaan kuivua ennen EXPAREL liposomal -valmisteen paikallista antoa, yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa normaalissa kliinisessä työssä.

Avaamattomat injektiopullot: 2 vuotta.

Ensimmäisen avaamisen jälkeen

Injektiopulloista vedetyn ja polypropeeniruiskuihin siirretyn EXPAREL liposomal -valmisteen kemiallisen ja fysikaalisen stabiliteetin on osoitettu säilyvän 48 tunnin ajan, kun lääke säilytetään jääkaapissa (2 °C–8 °C) tai 6 tunnin ajan huoneenlämpötilassa (alle 25 °C).

Valmiste on mikrobiologisista syistä käytettävä välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, käytön aikainen säilytysaika ja käyttöä edeltävät olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla eivätkä ne saa olla pitempiä kuin 24 tuntia 2 °C–8 °C:n lämpötilassa, ellei valmistetta ole avattu kontrolloitujen ja validoitujen aseptisten olosuhteiden vallitessa.

Laimentamisen jälkeen

EXPAREL liposomal -valmisteen käytön aikaisen kemiallisen ja fysikaalisen stabiiliuden sekoitettaessa bupivakaiinin muiden lääkemuotojen kanssa on osoitettu säilyvän 24 tuntia huoneenlämpötilassa (alle 25 °C). Sekoitettaessa 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuoksen tai Ringerin liuoksen kanssa käytön aikaisen kemiallisen ja fysikaalisen stabiiliuden on osoitettu säilyvän 4 tuntia jääkaapissa (2 °C–8 °C) ja huoneenlämpötilassa (alle 25 °C). Ellei laimentamistapa sulje pois mikrobikontaminaation riskiä, valmiste on mikrobiologisista syistä käytettävä välittömästi. Jollei sitä käytetä välittömästi, käytön aikainen säilytysaika ja olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

Avaamattomat injektiopullot: säilytettävä jääkaapissa (2 °C–8 °C). Ei saa jäätyä.

Avaamattomia injektiopulloja voidaan säilyttää myös huoneenlämpötilassa (alle 25 °C) enintään 30 vuorokauden ajan. Injektiopulloja ei pidä laittaa uudelleen jääkaappiin.

Avatun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

EXPAREL LIPOSOMAL depotinjektioneste, dispersio
133 mg/10 ml (L:ei) 10 x 10 ml (1962,31 €)
266 mg/20 ml (L:ei) 10 x 20 ml (3392,31 €)

PF-selosteen tieto

10 ml:n tai 20 ml:n kertakäyttöiset, tyypin 1 lasista valmistetut injektiopullot, joissa on etyleenitetrafluoroetyleenilla päällystetyt harmaat butyylikumiset korkit ja alumiiniset/polypropeeniset irti napsautettavat repäisysulkimet.

Saatavissa 4 tai 10 injektiopullon pakkauksissa.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai luonnon valkoinen nestemäinen liposomaalinen dispersio.

Depotinjektionesteen, dispersion, pH on 5,8–7,8, ja se on isotoninen (260–330 mOsm/kg).

EXPAREL liposomal -valmisteen injektiopullot on tarkoitettu ainoastaan kertakäyttöön.

EXPAREL liposomal -valmisteen injektiopullot on tarkistettava visuaalisesti ennen antoa. Välittömästi ennen lääkkeen vetämistä injektiopullosta, pullo on varovasti käännettävä ylösalaisin moneen kertaan dispersiossa olevien hiukkasten uudelleen suspendoitumista varten.

EXPAREL liposomal -valmiste on annettava käyttämällä G25-kokoista tai suurempaa onttoa neulaa, jotta liposomaalisen bupivakaiinin hiukkasten rakenne säilyy.

EXPAREL liposomal -valmiste voidaan antaa käyttövalmiina dispersiona tai laimennettuna enintään 0,89 mg/ml:n pitoisuuteen (so. laimennustilavuus 1:14) käyttämällä 0,9-prosenttista natriumkloridiliuosta 9 mg/ml tai laktaattista Ringerin liuosta.

Infiltroidun tilavuuden mediaani selkärangan kirurgisissa toimenpiteissä tutkimuksessa 319 (31 cm x 2 puolta x 3 kerrosta / 1,5 ml infiltraattia 1 cm:n välein) oli 124 ml. Infiltroidun tilavuuden mediaani sydämen kirurgisissa toimenpiteissä tutkimuksessa 319 (13 cm x 2 puolta x 3 kerrosta / 1,5 ml infiltraattia 1 cm:n välein) oli 52 ml.

Bupivakaiinihydrokloridi (välittömästi vapautuvat lääkemuodot) voidaan antaa samanaikaisesti samassa ruiskussa edellyttäen, että bupivakaiinihydrokloridiliuoksen ja EXPAREL liposomal -valmisteen milligramma-annoksien suhde ei ole suurempi kuin 1:2. Kun bupivakaiinihydrokloridi ja EXPAREL liposomal -valmiste annetaan samanaikaisesti, niiden kokonaismäärä ei saa olla suurempi kuin bupivakaiinihydrokloridin 400 mg:n ekvivalentit aikuisilla. EXPAREL liposomal -valmisteen sisältämän bupivakaiinin määrä ilmaistaan bupivakaiinin vapaana emäksenä, joten bupivakaiinin kokonaisannosta laskettaessa samanaikaista antoa varten EXPAREL liposomal -valmisteen sisältämä bupivakaiinin määrä on konvertoitava bupivakaiinihydrokloridin vastaavaan määrään kertomalla EXPAREL liposomal -valmisteen annos kertoimella 1,128.

Jos valmistetaan EXPAREL liposomal sekoitus bupivakaiinin tai suolaliuoksen taikka molempien kanssa, ei ole väliä sillä, missä järjestyksessä aineosat yhdistetään.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti

EXPAREL LIPOSOMAL depotinjektioneste, dispersio
133 mg/10 ml 10 x 10 ml
266 mg/20 ml 10 x 20 ml

• Ei korvausta.

N01BB01

07.11.2022