ENTYVIO injektioneste, liuos, esitäytetty kynä 108 mg

Entyvio 108 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku

Jokainen 0,68 ml:n esitäytetty ruisku sisältää 108 mg vedolitsumabia.

Entyvio 108 mg injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

Jokainen 0,68 ml:n esitäytetty kynä sisältää 108 mg vedolitsumabia.

Vedolitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen IgG₁‑vasta‑aine, joka on tuotettu kiinanhamsterin munasarjan (CHO) soluissa rekombinantti‑DNA‑tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos (injektioneste).

Haavainen paksusuolitulehdus

Entyvio on tarkoitettu keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista haavaista paksusuolitulehdusta sairastavien aikuispotilaiden hoitoon silloin, kun vaste tavanomaiseen hoitoon tai tuumorinekroositekijä‑alfan (TNFα) estäjään on ollut riittämätön tai se on hävinnyt tai kun potilas ei ole sietänyt näitä hoitoja.

Crohnin tauti

Entyvio on tarkoitettu keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista Crohnin tautia sairastavien aikuispotilaiden hoitoon silloin, kun vaste tavanomaiseen hoitoon tai tuumorinekroositekijä‑alfan (TNFα) estäjään on ollut riittämätön tai se on hävinnyt tai kun potilas ei ole sietänyt näitä hoitoja.

Hoito tulee aloittaa ja sitä tulee seurata haavaisen paksusuolitulehduksen tai Crohnin taudin diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen erikoislääkärin valvonnassa.

Hoito tulee aloittaa ja sitä tulee seurata haavaisen paksusuolitulehduksen tai Crohnin taudin diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen erikoislääkärin valvonnassa, (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Potilaille tulee antaa pakkausseloste.

Annostus

Haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti

Ihon alle annettavan vedolitsumabin suositusannos ylläpitohoidossa on 108 mg ihonalaisena injektiona kerran 2 viikossa, vähintään 2 laskimoon annetun infuusion jälkeen. Ensimmäinen ihonalainen injektio annetaan hoitosuunnitelman mukaisesti seuraavan laskimoinfuusion antoajankohtana, ja seuraavat sen jälkeen 2 viikon välein.

Katso laskimoinfuusioiden antoaikataulu Entyvio 300 mg, kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos -valmisteen valmisteyhteenvedon kohdasta Annostus ja antotapa.

Riittämättömien tietojen pohjalta ei pystytä määrittelemään, hyötyisivätkö potilaat, joiden vaste heikkenee ihon alle annettavalla vedolitsumabilla toteutettavan ylläpitohoidon aikana, valmisteen antamisesta useammin.

Potilaiden siirtymistä ihonalaisen vedolitsumabin käytöstä laskimonsisäisen vedolitsumabin käyttöön ylläpitohoidon aikana ei ole olemassa tietoja.

Vedolitsumabihoitoon reagoineiden potilaiden kortikosteroidilääkitystä voidaan vähentää tai se voidaan lopettaa tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti.

Uudelleenhoito ja ottamatta jääneet annokset

Jos ihon alle annettavalla vedolitsumabilla toteutettava hoito keskeytetään tai jos potilaalta jää ottamatta hoito-ohjelman mukainen annos / mukaisia annoksia ihon alle annettavaa vedolitsumabia, potilasta pitää neuvoa ottamaan seuraava ihonalainen annos mahdollisimman pian ja seuraavat 2 viikon välein sen jälkeen. Hoidon keskeytysjakso kliinisissä tutkimuksissa kesti enintään 46 viikkoa ilman haittavaikutuksien tai injektiokohdan reaktioiden lisääntymistä, kun hoito ihon alle annettavalla vedolitsumabilla aloitettiin uudelleen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Iäkkäiden potilaiden annostusta ei tarvitse muuttaa. Populaatiofarmakokineettisissä analyyseissa ei havaittu ikään liittyviä vaikutuksia (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Vedolitsumabin käyttöä näiden potilaiden hoidossa ei ole tutkittu. Annossuosituksia ei voida antaa.

Pediatriset potilaat

Vedolitsumabin turvallisuutta ja tehoa 0–17 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Entyvio-injektioneste, liuos (esitäytetty ruisku tai esitäytetty kynä) on tarkoitettu vain ihonalaisia injektioita varten.

Kun oikea ihonalaisten injektioiden antotekniikka on opetettu, potilas tai hänen hoidostaan huolehtiva henkilö voi pistää vedolitsumabia ihon alle, jos se lääkärin mielestä on tarkoituksenmukaista. Perusteelliset ohjeet valmisteen ottamisesta käyttämällä esitäytettyä ruiskua tai esitäytettyä kynää on esitetty kummankin valmisteen pakkausselosteessa.

Katso valmistelua ja käsittelyä koskevat lisäohjeet kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Aktiiviset vaikeat infektiot, kuten tuberkuloosi, sepsis, sytomegalovirus, listerioosi ja opportunistiset infektiot, kuten progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Yliherkkyysreaktiot

Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu yliherkkyysreaktioita, joista suurin osa oli vakavuudeltaan lieviä tai keskivaikeita (ks. kohta Haittavaikutukset).

Jos potilas saa anafylaktisen reaktion tai jonkin muun vaikean reaktion, vedolitsumabin anto on lopetettava välittömästi ja asianmukainen hoito aloitettava (ks. kohta Vasta-aiheet).

Infektiot

Vedolitsumabi on suolistoselektiivinen integriinin estäjä, jolla ei ole havaittu systeemistä immunosuppressiivista vaikutusta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Lääkäreiden on huomioitava opportunististen infektioiden tai sellaisten infektioiden mahdollisesti suurentunut riski, joita vastaan suolisto toimii suojaesteenä (ks. kohta Haittavaikutukset). Hoitoa ei saa aloittaa, jos potilaalla on aktiivinen vaikea infektio, ennen kuin infektio saadaan hallintaan. Lääkärin on harkittava hoidon lopettamista, jos potilas saa vaikean infektion jatkuvan vedolitsumabihoidon aikana. Vedolitsumabin käyttöä on harkittava tarkkaan hoidettaessa potilaita, joilla on hallinnassa oleva krooninen vaikea infektio tai joilla on aiemmin esiintynyt toistuvia vaikeita infektioita. Potilaiden tilaa on seurattava tarkkaan infektioiden varalta ennen hoitoa, hoidon aikana ja hoidon jälkeen.

Vedolitsumabin käyttö on vasta‑aiheista aktiivista tuberkuloosia sairastavien potilaiden hoidossa (ks. kohta Vasta-aiheet). Ennen vedolitsumabihoidon aloittamista potilaat on seulottava tuberkuloosin varalta paikallisen käytännön mukaisesti. Jos potilaalla diagnosoidaan latentti tuberkuloosi, asianmukainen tuberkuloosihoito on aloitettava paikallisten suositusten mukaisesti ennen vedolitsumabihoidon aloittamista. Jos potilaalla diagnosoidaan tuberkuloosi vedolitsumabihoidon aikana, vedolitsumabihoito on keskeytettävä, kunnes tuberkuloosi‑infektio saadaan hoidettua.

Joidenkin integriinin estäjien ja systeemisten immunosuppressiivisten aineiden käyttöön on liittynyt progressiivista multifokaalista leukoenkefalopatiaa (PML), joka on harvinainen ja usein fataali JC‑viruksen aiheuttama opportunistinen infektio. Sitoutumalla suoliston lymfosyyteissa ilmentyvään α₄β₇‑integriiniin vedolitsumabi saa aikaan immunosuppressiivisen vaikutuksen, joka kohdistuu spesifisesti suolistoon. Vaikka terveillä tutkimushenkilöillä ei havaittu systeemistä immunosuppressiivista vaikutusta, ei tiedetä, miten lääkeaine vaikuttaa tulehduksellista suolistosairautta sairastavien potilaiden systeemisen immuunijärjestelmän toimintaan.

Terveydenhuollon ammattilaisten on seurattava vedolitsumabihoitoa saavien potilaiden tilaa neurologisten merkkien ja oireiden ilmaantumisen tai pahenemisen varalta. Jos tällaisia ilmenee, on harkittava potilaan lähettämistä neurologille. Jos PML:ää epäillään, vedolitsumabihoito on keskeytettävä; jos epäilys vahvistetaan, hoito on lopetettava kokonaan.

Maligniteetit

Haavaista paksusuolitulehdusta ja Crohnin tautia sairastavilla potilailla on suurentunut maligniteettiriski. Immunomoduloivat lääkevalmisteet voivat suurentaa maligniteettiriskiä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Aiempi ja samanaikainen biologisten valmisteiden käyttö

Vedolitsumabin käytöstä aiemmin natalitsumabia tai rituksimabia saaneiden potilaiden hoidossa ei ole saatavissa kliinisiä tutkimustietoja. On syytä varovaisuuteen, kun vedolitsumabihoitoa harkitaan näille potilaille.

Aiemmin natalitsumabia saaneiden potilaiden on tavallisesti odotettava vähintään 12 viikkoa ennen vedolitsumabihoidon aloittamista, ellei potilaan kliininen tila anna muuhun aihetta.

Vedolitsumabin käytöstä samanaikaisesti biologisten immunosuppressanttien kanssa ei ole saatavissa kliinisiä tutkimustietoja. Siksi vedolitsumabia ei suositella tällaisten potilaiden hoitoon.

Elävät ja suun kautta otettavat rokotteet

Terveille vapaaehtoisille tehdyssä lumekontrolloidussa tutkimuksessa yksi 750 mg:n annos vedolitsumabia ei heikentänyt tutkimushenkilöiden immuunisuojaa hepatiitti B ‑virusta vastaan, kun he saivat 3 rokoteannosta rekombinantti‑DNA‑tekniikalla valmistettua hepatiitti B:n pinta‑antigeeniä lihakseen. Vedolitsumabia saaneiden tutkimushenkilöiden serokonversio hidastui, kun he saivat tapettuja taudinaiheuttajia sisältävän kolerarokotteen suun kautta. Ei tiedetä, miten vedolitsumabi vaikuttaa muihin suun tai nenän kautta annettaviin rokotteisiin. Potilaalle on hyvä antaa kaikki nykyisen rokotusohjelman rokotteet ennen vedolitsumabihoidon aloittamista. Vedolitsumabia saaville potilaille voidaan edelleen antaa rokotteita, jotka eivät sisällä eläviä taudinaiheuttajia. Eläviä taudinaiheuttajia sisältävien rokotteiden vedolitsumabia käyttäville potilaille aiheuttamista sekundaarisista infektiotartunnoista ei ole tietoja. Influenssarokote annetaan injektiona normaalin hoitokäytännön mukaisesti. Muita eläviä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita voidaan antaa samanaikaisesti vedolitsumabin kanssa vain, jos hyödyt ovat selvästi riskejä suuremmat.

Remission induktio Crohnin taudissa

Remission induktio Crohnin taudissa voi kestää jopa 14 viikkoa joillakin potilailla. Syytä tähän ei täysin tiedetä, ja se liittyy mahdollisesti valmisteen vaikutusmekanismiin. Tämä on otettava huomioon, erityisesti hoidettaessa potilaita, joilla on lähtötilanteessa vaikea aktiivinen tauti ja jotka eivät ole aiemmin saaneet TNFα:n estäjiä (ks. myös kohta Farmakodynamiikka).

Crohnin tautia sairastaville tehtyjen kliinisten tutkimusten eksploratiiviset alaryhmäanalyysit viittasivat siihen, että vedolitsumabin antaminen potilaille, jotka eivät saa samanaikaista kortikosteroidihoitoa, saattaa indusoida tehottomammin Crohnin taudin remissiota kuin potilailla, jotka jo saavat samanaikaisesti kortikosteroideja (riippumatta immunomoduloivien lääkeaineiden samanaikaisesta käytöstä; ks. kohta Farmakodynamiikka).

Natriumpitoisuus

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Vedolitsumabin samanaikaista käyttöä kortikosteroidien, immunomodulaattorien (atsatiopriini, 6‑merkaptopuriini ja metotreksaatti) ja aminosalisylaattien kanssa on tutkittu haavaista paksusuolitulehdusta ja Crohnin tautia sairastaville aikuispotilaille tehdyssä tutkimuksessa. Populaatiofarmakokineettiset analyysit viittaavat siihen, että tällaisten lääkeaineiden yhteiskäytöllä ei ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta vedolitsumabin farmakokinetiikkaan. Vedolitsumabin vaikutusta yleensä samanaikaisesti annettujen lääkeaineiden farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

Rokotukset

Eläviä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita, erityisesti suun kautta annettavia, on käytettävä varoen yhdessä vedolitsumabin kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä raskauden ehkäisemiseen ja jatkettava sen käyttöä vähintään 18 viikkoa viimeisen hoitoannoksen jälkeen.

Raskaus

On vain vähän tietoja vedolitsumabin käytöstä raskaana oleville naisille.

Pienessä prospektiivisessa havainnoivassa tutkimuksessa merkittävien syntymävikojen esiintyvyys oli 7,4 %, kun tarkasteltavana oli 99 haavaista paksusuolitulehdusta tai Crohnin tautia sairastavaa naista, joita hoidettiin vedolitsumabilla, ja 5,6 %, kun tarkasteltavana oli 76 haavaista paksusuolitulehdusta tai Crohnin tautia sairastavasta naista, joita hoidettiin muilla biologisilla lääkkeillä (korjattu suhteellinen riski 1,07, 95 %:n luottamusväli: 0,33, 3,52).

Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Varmuuden vuoksi vedolitsumabin käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana, elleivät hoidon hyödyt ole selvästi suuremmat kuin sekä äitiin että sikiöön kohdistuva mahdollinen riski.

Imetys

Vedolitsumabia on havaittu ihmisen rintamaidossa. Vedolitsumabin vaikutusta rintaruokittavaan imeväiseen ja vaikutuksia maidontuotantoon ei tunneta. Vain maitoa tarkastelleessa imetystutkimuksessa, jossa arvioitiin vedolitsumabipitoisuutta aktiivista haavaista paksusuolitulehdusta tai Crohnin tautia sairastavien ja vedolitsumabia saavien, imettävien naisten rintamaidossa, vedolitsumabipitoisuus ihmisen rintamaidossa oli noin 0,4–2,2 % aiemmin tehdyissä vedolitsumabitutkimuksissa todetuista, äidin seerumista mitatuista pitoisuuksista. Arvioitu keskimääräinen imeväisen saama vedolitsumabiannos vuorokaudessa oli 0,02 mg/kg/vrk, joka on noin 21 % keskimääräisestä, painon mukaan sopeutetusta äidin annoksesta.

Pohdittaessa vedolitsumabin käyttöä imettävillä naisilla on punnittava hoidon hyötyjä äidille ja mahdollisia imeväiseen kohdistuvia riskejä.

Hedelmällisyys

Vedolitsumabin vaikutuksista ihmisten hedelmällisyyteen ei ole saatavissa tietoja. Miesten tai naisten hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei ole tutkittu eläimille tehdyissä tutkimuksissa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vedolitsumabilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn, sillä huimausta on raportoitu esiintyneen pienellä määrällä potilaita.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat infektiot (kuten nasofaryngiitti, ylähengitystieinfektio, bronkiitti, influenssa ja sinuiitti), päänsärky, pahoinvointi, kuume, uupumus, yskä, nivelkipu.

Turvallisuusprofiilissa ja haittavaikutuksissa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja vedolitsumabia ihon alle saaneilla potilailla verrattuna niiden kliinisten tutkimusten turvallisuusprofiiliin, joissa käytettiin laskimoon annettua vedolitsumabia. Poikkeuksena tähän olivat injektiokohdan reaktiot (käytettäessä annostelua ihon alle).

Haittavaikutustaulukko

Seuraava haittavaikutustaulukko perustuu kliinisistä tutkimuksista ja valmisteen kaupallisesta käytöstä saatuihin kokemuksiin. Haittavaikutukset on esitetty elinjärjestelmäluokittain. Kussakin elinjärjestelmäluokassa haittavaikutukset on lueteltu yleisyysluokkien mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100) hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

^#Vain ihonalaisen annostelun yhteydessä.

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Injektiokohdan reaktiot

Injektiokohdan reaktioita (kuten kipua, turvotusta, punoitusta tai kutinaa) raportoitiin 5,1 %:lla potilaista, jotka saivat vedolitsumabia ihon alle (yhdistetty turvallisuusanalyysi). Reaktiot eivät johtaneet tutkimushoidon lopettamiseen tai antoaikataulun muuttamiseen. Suurin osa injektiokohdan reaktioista korjautui 1–4 päivän kuluessa. Ihonalaisen vedolitsumabin käytön yhteydessä ei raportoitu anafylaksiaa.

Infektiot

Kontrolloiduissa GEMINI 1‑ ja 2 ‑tutkimuksissa, joissa käytettiin laskimoon annettavaa vedolitsumabia, infektioiden esiintyvyys oli 0,85/potilasvuosi vedolitsumabia saaneilla potilailla ja 0,70/potilasvuosi lumehoitoa saaneilla potilailla. Esiintyneet infektiot olivat pääasiassa nasofaryngiitti, ylähengitystieinfektio, sinusiitti ja virtsatieinfektio. Useimmat potilaat jatkoivat vedolitsumabihoitoa infektion parannuttua.

Kontrolloiduissa GEMINI 1‑ ja 2 ‑tutkimuksissa, joissa käytettiin laskimoon annettavaa vedolitsumabia, vakavien infektioiden esiintyvyys oli 0,07/potilasvuosi vedolitsumabia saaneilla potilailla ja 0,06/potilasvuosi lumehoitoa saaneilla potilailla. Vakavien infektioiden määrä ei merkittävästi suurentunut ajan myötä.

Kontrolloiduissa ja avoimissa tutkimuksissa, joissa annettiin aikuispotilaille vedolitsumabia laskimoon, raportoitiin vakavia infektioita. Tällaisia olivat mm. tuberkuloosi, sepsis (jotkin fataaleja tapauksia), salmonella sepsis, listeriameningiitti ja sytomegaloviruskoliitti.

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin ihon alle annettavaa vedolitsumabia, infektioiden määrä oli 0,26/potilasvuosi vedolitsumabia saaneilla potilailla. Yleisimmin esiintyneitä infektioita olivat nasofaryngiitti, ylähengitystieinfektio, bronkiitti ja influenssa.

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin ihon alle annettavaa vedolitsumabia, vakavien infektioiden määrä oli 0,02/potilasvuosi vedolitsumabia ihon alle saaneilla potilailla.

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin laskimoon ja ihon alle annettavaa vedolitsumabia, infektioiden määrä niillä vedolitsumabilla hoidetuilla potilailla, joiden painoindeksi oli 30 kg/m² ja sen yli, oli suurempi kuin potilailla, joiden painoindeksi oli alle 30 kg/m².

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa annettiin vedolitsumabia laskimoon, vakavien infektioiden ilmaantuvuus oli lievästi suurempi niillä vedolitsumabia saaneilla potilailla, jotka olivat aiemmin altistuneet TNFα-estäjähoidolle verrattuna potilaisiin, jotka eivät olleet aiemmin saaneet TNFα‑estäjähoitoa.

Maligniteetit

Tähän mennessä tehtyjen kliinisten tutkimusten tulokset eivät viittaa siihen, että vedolitsumabihoitoon liittyisi suurentunut maligniteettiriski; maligniteettien määrä oli kuitenkin pieni ja pitkäaikainen altistus rajallinen. Pitkäaikainen turvallisuusarviointi on meneillään.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Kliinisissä tutkimuksissa laskimoon annetut enimmäisannokset olivat 10 mg/kg (noin 2,5 kertaa suositeltu annos). Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu annosta rajoittavaa toksisuutta.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: immunosuppressantit, monoklonaaliset vasta-aineet, ATC‑koodi: L04AG05

Vaikutusmekanismi

Vedolitsumabi on suolistoselektiivinen immunosuppressiivinen biologinen lääkeaine. Se on humanisoitu monoklonaalinen vasta‑aine. Se sitoutuu spesifisesti α₄β₇‑integriiniin, joka ilmentyy ensisijaisesti suolistoon kotiutuvissa auttaja‑T‑lymfosyyteissa. Sitoutumalla tiettyjen lymfosyyttien α₄β₇‑integriiniin vedolitsumabi estää näiden solujen kiinnittymisen adheesiomolekyyli MAdCAM‑1:een (mucosal addressin cell adhesion molecule‑1), mutta ei VCAM‑1:een (vascular cell adhesion molecule‑1). MAdCAM‑1 ilmentyy pääasiassa suoliston endoteelisoluissa, ja sillä on tärkeä rooli T‑lymfosyyttien kotiutumisessa maha‑suolikanavan kudoksiin. Vedolitsumabi ei sitoudu α₄β₁‑ ja α_Eβ₇‑integriineihin eikä estä näiden toimintaa.

α₄β₇‑integriini ilmentyy muisti‑T‑auttajalymfosyyttien erillisessä alaryhmässä, joka siirtyy ensisijaisesti maha‑suolikanavaan ja aiheuttaa haavaiselle paksusuolitulehdukselle ja Crohnin taudille tunnusomaisen tulehduksen. Nämä kumpikin ovat kroonisia, tulehduksellisia immuunivälitteisiä maha‑suolikanavan sairauksia. Vedolitsumabi vähentää haavaista paksusuolitulehdusta ja Crohnin tautia sairastavien maha‑suolikanavan tulehdusta. Vedolitsumabi estää α₄β₇‑integriinin ja MAdCAM‑1:n interaktion, mikä estää suoleen kotiutuvien muisti‑T‑auttajalymfosyyttien transmigraation verisuonien endoteelin läpi parenkyymikudokseen eläinkokeissa (muilla kädellisillä kuin ihmisillä). Tämä saa aikaan sen, että näiden solujen määrä perifeerisessä verenkierrossa kolminkertaistuu palautuvasti. Vedolitsumabin hiiriperäinen esimuoto lievitti maha‑suolikanavan tulehdusta, kun sitä annettiin koliittia sairastaville valkotöyhtötamariineille haavaisen paksusuolitulehduksen koe‑eläinmallissa.

Terveille tutkimushenkilöille, haavaista paksusuolitulehdusta tai Crohnin tautia sairastaville annettu vedolitsumabi ei suurentanut neutrofiilien, basofiilien, eosinofiilien, auttaja‑B‑solujen ja sytotoksisten T‑lymfosyyttien, kaikkien muisti‑T‑auttajalymfosyyttien, monosyyttien tai luonnollisten tappajasolujen määrää perifeerisessä veressä ja leukosytoosia ei havaittu.

Vedolitsumabi ei vaikuttanut keskushermoston immuunivalvontaan tai tulehdukseen multippeliskleroosin koe‑eläinmallina käytetyssä muiden kädellisten kuin ihmisten kokeellisessa autoimmuunienkefalomyeliitissa. Vedolitsumabi ei vaikuttanut antigeenialtistuksen immuunivasteisiin verinahassa ja lihaksessa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Terveille vapaaehtoisille annettu vedolitsumabi esti sitä vastoin immuunivasteen maha‑suolikanavan antigeenialtistukselle (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Immunogeenisuus

Vedolitsumabihoidon aikana voi kehittyä vedolitsumabivasta‑aineita, joista useimmat ovat neutraloivia. Vedolitsumabivasta‑aineiden muodostumiseen liittyy vedolitsumabin puhdistuman suurentuminen ja kliinisten remissiolukujen pieneneminen.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kliinisissä tutkimuksissa potilaille laskimoon annetut vedolitsumabiannokset 0,2–10 mg/kg saivat aikaan suoliston immuunivalvonnassa mukana olevien kiertävien lymfosyyttien alayksikköjen α₄β₇‑reseptorien > 95 %:n saturaation.

Vedolitsumabi ei vaikuttanut CD4+‑ ja CD8+‑solujen liikkumiseen keskushermostoon: ennen vedolitsumabin antoa ja sen annon jälkeen määritetyssä selkäydinnesteen CD4+/CD8+‑suhteessa ei ilmennyt muutosta terveille vapaaehtoisille tehdyssä tutkimuksessa. Nämä tiedot ovat yhdenmukaisia eläinkokeiden (muut kädelliset kuin ihmiset) kanssa; niissä ei havaittu keskushermoston immuunivalvontaan kohdistuvia vaikutuksia.

Kliininen teho ja turvallisuus

Haavainen paksusuolitulehdus – laskimoon annettava vedolitsumabi

Laskimoon annettavan vedolitsumabin teho ja turvallisuus keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista haavaista paksusuolitulehdusta (Mayo‑asteikolla 6–12, endoskooppinen pisteytys ≥ 2) sairastavien aikuisten hoidossa osoitettiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa arvioitiin tehoa mittaavia päätetapahtumia viikolla 6 ja viikolla 52 (GEMINI 1). Mukaan otetuilla potilailla oli vähintään yksi epäonnistunut tavanomainen hoito, kuten kortikosteroidit, immunomodulaattorit ja/tai TNFα:n estäjä infliksimabi (mukaan lukien potilaat, jotka eivät saaneet primaarivastetta). Tutkimuksen aikana sallittiin suun kautta annosteltavien aminosalisylaattien, kortikosteroidien ja/tai immunomodulaattorien käyttö.

Viikon 6 päätetapahtumien arviointia varten 374 potilasta satunnaistettiin kaksoissokkouttamalla (3:2) saamaan joko 300 mg vedolitsumabia tai lumevalmistetta viikolla 0 ja viikolla 2. Ensisijaisena päätetapahtumana oli kliinisen vasteen (Mayo‑kokonaisasteikolla ≥ 3 pisteen ja ≥ 30 %:n vähenemä lähtötasosta sekä samanaikaisesti peräsuoliverenvuotoa mittaavalla ala‑asteikolla ≥ 1 pisteen vähenemä tai peräsuoliverenvuodon absoluuttinen pistearvo ≤ 1 pistettä) saaneiden potilaiden osuus viikolla 6. Taulukossa 2 on esitetty arvioitujen ensisijaisten ja toissijaisten päätetapahtumien tulokset.

Vedolitsumabilla havaittiin olevan suotuisa vaikutus kliiniseen vasteeseen, remissioon ja limakalvojen paranemiseen sekä niiden potilaiden hoidossa, joilla ei ollut aiempaa TNFα‑estäjäaltistusta, että niiden potilaiden hoidossa, joilla aiempi TNFα‑estäjähoito ei ollut tehonnut.

GEMINI 1 ‑tutkimuksessa 2 kohorttia sai vedolitsumabia viikolla 0 ja viikolla 2: kohortti 1:n potilaat satunnaistettiin saamaan joko 300 mg vedolitsumabia tai lumevalmistetta kaksoissokkouttamalla ja kohortti 2:n potilaan saivat 300 mg vedolitsumabia avoimen menetelmän mukaisesti. Vedolitsumabin tehoa viikolla 52 arvioitiin satunnaistamalla kaksoissokkomenetelmällä (1:1:1) kohorteissa 1 ja 2 olleet 373 potilasta, jotka saivat vedolitsumabihoitoa ja saavuttivat kliinisen vasteen viikolla 6, yhteen seuraavista hoito‑ohjelmista viikosta 6 alkaen: 300 mg vedolitsumabia joka 8. viikko, 300 mg vedolitsumabia joka 4. viikko tai lumevalmistetta joka 4. viikko. Ne potilaat, jotka olivat saavuttaneet kliinisen vasteen ja jotka olivat saaneet kortikosteroideja, joutuivat aloittamaan kortikosteroidiannoksen vähittäisen pienentämisen viikosta 6 alkaen. Ensisijaisena päätetapahtumana oli kliinisen remission saavuttaneiden potilaiden osuus viikolla 52. Taulukossa 3 on esitetty arvioitujen ensisijaisten ja toissijaisten päätetapahtumien tulokset.

Eksploratiivisissa analyyseissa on lisätietoja tärkeimmistä tutkituista alaryhmistä. Noin kolmanneksella potilaista oli takanaan epäonnistunut TNFα‑estäjähoito. Näistä potilaista 37 % vedolitsumabia joka 8. viikko saaneista, 35 % vedolitsumabia joka 4. viikko saaneista ja 5 % lumevalmistetta saaneista saavutti kliinisen remission viikolla 52. Paranemista havaittiin seuraavissa päätetapahtumissa: kestävä kliininen vaste (47 %, 43 %, 16 %), limakalvojen paraneminen (42 %, 48 %, 8 %), kestävä kliininen remissio (21 %, 13 %, 3 %) ja kliininen remissio ilman kortikosteroideja (23 %, 32 %, 4 %), kun hoidettiin potilaita, joiden aiempi TNFα‑estäjähoito oli epäonnistunut ja jotka saivat vedolitsumabia joka 8. viikko, vedolitsumabia joka 4. viikko tai lumevalmistetta (prosenttilukemat suluissa).

Potilaat, joiden ei havaittu saaneen vastetta viikolla 6, pysyivät tutkimuksessa ja saivat vedolitsumabia joka 4. viikko. Osittaisella Mayo‑asteikolla mitattuna suurempi osa vedolitsumabia saaneista potilaista saavutti kliinisen vasteen viikolla 10 ja viikolla 14 verrattuna lumevalmistetta saaneisiin (vedolitsumabia saaneista 32 % viikolla 10 ja 39 % viikolla 14; lumevalmistetta saaneista 15 % viikolla 10 ja 21 % viikolla 14).

Potilaat, joiden vaste vedolitsumabille hävisi, kun heitä hoidettiin joka 8. viikko, saivat osallistua avoimeen jatkotutkimukseen, jossa vedolitsumabia annettiin joka 4. viikko. Näistä potilaista 25 % saavutti kliinisen remission viikolla 28 ja viikolla 52.

Potilaat, jotka saivat kliinisen vasteen saatuaan vedolitsumabia viikolla 0 ja viikolla 2 ja jotka sen jälkeen satunnaistettiin saamaan lumevalmistetta (6–52 viikkoa) ja joilta vaste hävisi, saivat osallistua avoimeen jatkotutkimukseen, jossa annettiin vedolitsumabia joka 4. viikko. Näistä potilaista 45 % saavutti kliinisen remission viikkoon 28 mennessä ja 36 % viikkoon 52 mennessä.

Tässä avoimessa jatkotutkimuksessa vedolitsumabihoidon hyödyt, jotka arvioitiin osittaisen Mayo‑asteikon, kliinisen remission ja kliinisen vasteen avulla, kestivät jopa 196 viikkoa.

Terveyteen liittyvää elämänlaatua arvioitiin tulehduksellisia suolistosairauksia spesifisesti arvioivan IBDQ‑kyselylomakkeen ja yleisesti elämänlaatua mittaavien SF‑36‑ ja EQ‑5D‑kyselylomakkeiden avulla. Eksploratiivinen analyysi osoitti kliinisesti merkitsevää elämänlaadun paranemista vedolitsumabiryhmissä. Lumeryhmään verrattuna parannukset olivat merkitsevästi suurempia viikolla 6 ja viikolla 52 EQ‑5D‑ ja EQ‑5D VAS ‑pisteissä, kaikissa IBDQ:n ala‑asteikoissa (suolisto‑oireet, systeeminen toiminta, tunne‑elämän toimintakyky, sosiaalinen toimintakyky) ja kaikissa SF‑36‑mittarin ala‑asteikoissa fyysisen osion (PCS) ja psyykkisen osion (MCS) yhteenvedot mukaan lukien.

Haavainen paksusuolitulehdus – ihon alle annettava vedolitsumabi

Ihon alle annettavan vedolitsumabin teho ja turvallisuus keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista haavaista paksusuolitulehdusta (Mayo‑asteikolla 6–12, endoskooppinen pisteytys ≥2) sairastavien aikuisten hoidossa osoitettiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa arvioitiin tehoa mittaavia päätetapahtumia viikolla 52 (VISIBLE 1). VISIBLE 1 -tutkimukseen mukaan otetuilla potilailla (n = 383) oli vähintään 1 epäonnistunut tavanomainen hoito, kuten kortikosteroidit, immunomodulaattorit ja/tai TNFα:n estäjät (mukaan lukien potilaat, jotka eivät saaneet primaarivastetta). Tutkimuksen aikana sallittiin suun kautta otettavien aminosalisylaattien, kortikosteroidien ja/tai immunomodulaattorien käyttö.

Potilaat, jotka saivat vasteen avoimeen, laskimoon annettavaan vedolitsumabihoitoon viikolla 6 voitiin satunnaistaa tutkimukseen. Viikolla 52 tapahtunutta päätetapahtumien arviointia varten satunnaistettiin, ja hoidettiin kaksoissokkouttamalla, 216 (56,4 %) potilasta suhteessa 2:1:1 saamaan yhtä seuraavista vaihtoehdoista: 108 mg vedolitsumabia ihon alle 2 viikon välein, 300 mg vedolitsumabia laskimoon 8 viikon välein tai lumevalmistetta.

Potilaiden tiedot lähtötilanteessa olivat samanlaiset vedolitsumabi- ja lumeryhmissä. Lähtötilanteen Mayo-asteikon pisteet olivat 9–12 (vaikea haavainen paksusuolitulehdus) noin 62%:lla ja 6–8 (keskivaikea haavainen paksusuolitulehdus) noin 38 %:lla koko tutkimuspopulaatiosta.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma, kliininen remissio, määriteltiin seuraavasti: Mayo-kokonaisasteikolla ≤ 2 pistettä eikä yksikään yksittäinen arvo > 1 pistettä viikolla 52 potilailla, jotka olivat saaneet kliinisen vasteen laskimoon annetulla vedolitsumabilla toteutetun aloitusjakson viikolla 6. Kliininen vaste määriteltiin seuraavasti: ≥ 3 pisteen vähenemä Mayo-kokonaisasteikolla ja ≥ 30 %:n vähenemä lähtötilanteesta sekä samanaikaisesti peräsuoliverenvuotoa mittaavalla ala-asteikolla ≥1 pisteen vähenemä tai peräsuoliverenvuodon absoluuttinen pistearvo ≤ 2 pistettä eikä yksikään yksittäinen arvo > 1 pistettä.

Taulukossa 4 esitetään ensisijaisten ja toissijaisten päätetapahtumien arvioidut tulokset.

Taulukko 4. VISIBLE 1 -tutkimuksen tehoa mittaavat tulokset viikolla 52

^aPäätetapahtumat esitetään siinä järjestyksessä, jossa tyypin 1 virheen rajoittamiseksi 5 %:iin tapahtunut kiinteäsekvenssinen testaus tehtiin.

^bLumeryhmä sisältää ne koehenkilöt, jotka saivat vedolitsumabia laskimoon viikoilla 0 ja 2 ja jotka satunnaistettiin saamaan lumevalmistetta viikosta 6 viikkoon 52.

^cArvio hoitojen erosta ja kaikkien päätetapahtumien p-arvo perustuu Cochrane–Mantel–Haenszel‑menetelmään.

^dKliininen remissio: Mayo-kokonaisasteikolla ≤ 2 pistettä eikä yksikään yksittäinen arvo > 1 pistettä viikolla 52

^eLimakalvon paraneminen: Mayo-ala-asteikolla endoskooppiset pisteet ≤ 1 pistettä

^fKestävä kliininen vaste: Kliininen vaste viikoilla 6 ja 52

^gKestävä kliininen remissio: Kliininen remissio viikoilla 6 ja 52

^hKliininen remissio ilman kortikosteroideja: Lähtötilanteessa kortikosteroideja suun kautta käyttäneet potilaat, jotka olivat lopettaneet kortikosteroidien käytön ja olivat kliinisessä remissiossa viikolla 52. Lähtötilanteessa kortikosteroideja käyttäneiden potilaiden määrät olivat n = 24 lumeryhmässä, n = 45 vedolitsumabia ihon alle saaneessa ryhmässä ja n = 21 vedolitsumabia laskimoon saaneessa ryhmässä

NS = ei merkitsevä (2-suuntaisen testin p-arvo > 0.05)

Ensisijaiset ja toissijaiset päätetapahtumat analysoitiin alaryhmissä, joiden potilaiden aiempi TNFα‑estäjähoito oli epäonnistunut (37 %; n = 80) ja joiden potilaat eivät olleet aiemmin saaneet TNFα‑estäjähoitoa (63 %; n = 136). Tiedot näiden alaryhmien potilaista, jotka saivat lumevalmistetta ja vedolitsumabia ihon alle, esitetään taulukossa 5.

Taulukko 5. VISIBLE 1 -tutkimuksen tulokset viikolla 52 analysoituna aiemmalle TNFα‑estäjähoidolle saadun vasteen mukaan

^a Potilaat, joiden aiempi TNFα-estäjähoito oli epäonnistunut ja jotka käyttivät kortikosteroideja suun kautta lähtötilanteessa, n = 12 lumeryhmässä ja n = 22 vedolitsumabia ihon alle saaneessa ryhmässä

^b Potilaat, jotka eivät olleet aiemmin saaneet TNFα-estäjähoitoa ja jotka käyttivät kortikosteroideja suun kautta lähtötilanteessa, n = 12 lumeryhmässä ja n = 23 vedolitsumabia ihon alle saaneessa ryhmässä

Terveyteen liittyvää elämänlaatua arvioitiin tulehduksellisia suolistosairauksia spesifisesti arvioivan IBDQ‑kyselylomakkeen ja yleisesti elämänlaatua mittaavan EuroQol-5 Dimension -kyselylomakkeen avulla (EQ-5D, mukaan lukien EQ 5D VAS). Työn tuottavuutta arvioitiin työn tuottavuuden ja aktiivisuuden heikkenemisen kyselyllä (WPAI-UC). Vedolitsumabia ihon alle saaneet potilaat säilyttivät parantuneet tulokset IBDQ-, EQ-5D- ja WPAI-UC-kyselyissä viikolla 52 paremmin kuin lumevalmistetta saaneet potilaat.

VISIBLE 1 -tutkimuksessa loppuun asti mukana olleet potilaat voivat osallistua käynnissä olevaan avoimeen jatkotutkimukseen, jossa arvioidaan ihon alle annettavan vedolitsumabin pitkän ajan turvallisuutta ja tehoa haavaista paksusuolitulehdusta tai Crohnin tautia sairastavilla potilailla.

Ne VISIBLE 1 -tutkimukseen osallistuneet potilaat, jotka eivät saavuttaneet kliinistä vastetta viikkoon 6 mennessä, saivat kolmannen 300 mg:n annoksen vedolitsumabia laskimoon viikolla 6. Näistä potilaista, jotka saivat kolmannen 300 mg:n annoksen vedolitsumabia laskimoon viikolla 6, 79,7 % (114/143) saavutti kliinisen vasteen viikolla 14. Viikolla 14 kliinisen vasteen saavuttaneet potilaat saattoivat osallistua avoimeen jatkotutkimukseen ja saada 108 mg vedolitsumabia ihon alle 2 viikon välein. Näistä potilaista 39,2 % (40/102) saavutti kliinisen vasteen arvioituna osittaisen Mayo‑asteikon mukaisesti (standardoitu vertailuperuste, joka sisältää Mayo-kokonaisasteikon 3 ala-asteikkoa 4:stä: ulostamistiheys, peräsuoliverenvuoto ja lääkärin kokonaisarvio) viikolla 40 sen jälkeen, kun heidän hoidokseen oli vaihdettu ihon alle annettava vedolitsumabi avoimessa jatkotutkimuksessa.

Potilaat, jotka satunnaistettiin saamaan vedolitsumabihoitoa laskimoon VISIBLE 1 -tutkimuksessa, saivat 300 mg vedolitsumabia laskimoon viikoilla 0, 2 ja 6 ja sen jälkeen 8 viikon välein viikolle 52 asti. Viikolla 52 nämä potilaat siirtyivät avoimeen jatkotutkimukseen ja saivat 108 mg vedolitsumabia ihon alle 2 viikon välein. Potilaista 77 % säilytti osittaisen Mayo-asteikon mukaisesti arvioidun kliinisen vasteen viikolla 24 sen jälkeen, kun heidän hoidokseen oli vaihdettu ihon alle annettava vedolitsumabi avoimessa jatkotutkimuksessa.

Crohnin tauti – laskimoon annettava vedolitsumabi

Laskimoon annettavan vedolitsumabin tehoa ja turvallisuutta keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista Crohnin tautia (pisteet taudin aktiivisuutta mittaavalla CDAI‑indeksillä 220–450) sairastavien aikuisten hoidossa arvioitiin 2 tutkimuksessa (GEMINI 2 ja 3). Mukaan otetuilla potilailla oli vähintään yksi epäonnistunut tavanomainen hoito, kuten kortikosteroidit, immunomodulaattorit ja/tai TNFα:n estäjät (mukaan lukien potilaat, jotka eivät saaneet primaarivastetta). Tutkimuksen aikana sallittiin suun kautta annosteltavien kortikosteroidien, immunomodulaattorien ja antibioottien käyttö.

GEMINI 2 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jossa arvioitiin tehoa mittaavia päätetapahtumia viikolla 6 ja viikolla 52. Potilaat (n = 368) satunnaistettiin kaksoissokkouttamalla (3:2) saamaan joko kaksi 300 mg:n annosta vedolitsumabia tai lumevalmistetta viikolla 0 ja viikolla 2. Kahtena ensisijaisena päätetapahtumana oli kliinisen remission (CDAI‑pisteet ≤ 150) saavuttaneiden potilaiden osuus viikolla 6 ja parantuneen kliinisen vasteen (≥ 100 pisteen alenema lähtötasosta CDAI‑pisteissä) saavuttaneiden potilaiden osuus viikolla 6 (ks. taulukko 6).

GEMINI 2 ‑tutkimuksessa oli 2 kohorttia, joissa potilaat saivat vedolitsumabia viikolla 0 ja viikolla 2: kohortti 1:n potilaat satunnaistettiin saamaan joko 300 mg vedolitsumabia tai lumevalmistetta kaksoissokkouttamalla ja kohortti 2:n potilaan saivat 300 mg vedolitsumabia avoimen menetelmän mukaisesti. Vedolitsumabin tehoa viikolla 52 arvioitiin satunnaistamalla kaksoissokkomenetelmällä (1:1:1) kohorteissa 1 ja 2 olleet 461 potilasta, jotka saivat vedolitsumabihoitoa ja saavuttivat kliinisen vasteen (≥ 70 pisteen alenema lähtötasosta CDAI‑pisteissä) viikolla 6, yhteen seuraavista hoito‑ohjelmista viikosta 6 alkaen: 300 mg vedolitsumabia joka 8. viikko, 300 mg vedolitsumabia joka 4. viikko tai lumevalmistetta joka 4. viikko. Viikolla 6 kliinisen vasteen saaneet potilaat aloittivat kortikosteroidiannoksen vähittäisen pienentämisen. Ensisijaisena päätetapahtumana oli kliinisen remission saavuttaneiden potilaiden osuus viikolla 52 (ks. taulukko 7).

GEMINI 3 oli toinen satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jossa arvioitiin tehoa viikolla 6 ja viikolla 10. Siinä oli mukana potilasalaryhmä, joilla oli vähintään yksi epäonnistunut, tavanomainen hoito ja epäonnistunut TNFα‑estäjähoito (mukaan lukien potilaat, jotka eivät saaneet primaarivastetta), sekä koko tutkimuspopulaatio. Tämä käsitti myös potilaita, joilla oli vähintään yksi epäonnistunut tavanomainen hoito ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet TNFα‑estäjähoitoa. Potilaat (n = 416), joka käsitti noin 75 % TNFα‑estäjähoidossa epäonnistuneita, satunnaistettiin kaksoissokkouttamalla (1:1) saamaan joko 300 mg vedolitsumabia tai lumevalmistetta viikoilla 0, 2 ja 6. Ensisijaisena päätetapahtumana oli kliinisen remission saaneiden osuus viikolla 6 TNFα‑estäjähoidossa epäonnistuneiden alapopulaatiossa. Kuten taulukosta 6 voidaan todeta, eksploratiiviset analyysit osoittavat kliinisesti merkitseviä tuloksia, vaikka ensisijaista päätetapahtumaa ei saavutettukaan.

Eksploratiivisissa analyyseissa tutkittiin vedolitsumabin kanssa samanaikaisesti annettujen kortikosteroidien ja immunomodulaattorien vaikutusta remission induktioon. Yhdistelmähoito, varsinkin samanaikaisesti annetut kortikosteroidit, näytti indusoivan tehokkaammin remissiota Crohnin taudissa kuin pelkkä vedolitsumabi tai sen kanssa samanaikaisesti annetut immunomodulaattorit, joita käytettäessä remissioasteen ero lumevalmisteeseen oli pienempi. Kliininen remissioaste oli 10 % (ero lumevalmisteeseen 2 %, 95 %:n luottamusväli: –6, 10) GEMINI 2 ‑tutkimuksessa viikolla 6, kun samanaikaisesti ei annettu kortikosteroideja, kun taas kliininen remissioaste oli 20 % (ero lumevalmisteeseen 14 %, 95 %:n luottamusväli: –1, 29), kun samanaikaisesti annettiin kortikosteroideja. GEMINI 3 -tutkimuksessa vastaavat kliiniset remissioasteet olivat 18 % (ero lumevalmisteeseen 3 %, 95 %:n luottamusväli: –7, 13) viikolla 6 ja 22 % (ero lumevalmisteeseen 8 %, 95 %:n luottamusväli: –3, 19) viikolla 10, kun samanaikaisesti ei annettu kortikosteroideja, kun taas kliiniset remissioasteet olivat 20 % (ero lumevalmisteeseen 11 %, 95 %:n luottamusväli: 2, 20) viikolla 6 ja 35 % (ero lumevalmisteeseen 23 %, 95 %:n luottamusväli: 12, 33) viikolla 10, kun samanaikaisesti annettiin kortikosteroideja. Nämä vaikutukset havaittiin riippumatta siitä, annettiinko samanaikaisesti myös immunomodulaattoreita.

Eksploratiivisissa analyyseissa on lisätietoja tärkeimmistä tutkituista alaryhmistä. GEMINI 2 ‑tutkimuksessa noin puolella potilaista aiempi TNFα‑estäjähoito oli epäonnistunut. Näistä potilaista 28 % vedolitsumabia joka 8. viikko saaneista, 27 % vedolitsumabia joka 4. viikko saaneista ja 13 % lumevalmistetta saaneista saavutti kliinisen remission viikolla 52. Vastaavasti parantuneen kliinisen vasteen saavutti 29 %, 38 %, 21 % ja kliinisen remission ilman kortikosteroideja 24 %, 16 % ja 0 % potilaista.

Potilaat, joiden ei havaittu saaneen vastetta GEMINI 2 ‑tutkimuksessa viikolla 6, pysyivät tutkimuksessa ja saivat vedolitsumabia joka 4. viikko. Suurempi osa vedolitsumabia saaneista potilaista saavutti parantuneen kliinisen vasteen viikolla 10 ja viikolla 14 verrattuna lumevalmistetta saaneisiin potilaisiin (vedolitsumabia saaneista 16 % viikolla 10 ja 22 % viikolla 14; lumevalmistetta saaneista 7 % viikolla 10 ja 12 % viikolla 14). Hoitoryhmien välillä ei ollut kliinisesti merkitsevää eroa kliinisessä remissiossa näinä ajankohtina. Analyysit viikolla 52 kliinisessä remissiossa olleista potilaista, jotka eivät olleet saaneet vastetta viikolla 6 mutta jotka saavuttivat sen viikolla 10 tai viikolla 14, viittaavat siihen, että ilman hoitovastetta jääneet Crohnin tautia sairastavat potilaat saattavat hyötyä vedolitsumabiannoksesta viikolla 10.

Potilaat, joiden vaste vedolitsumabille hävisi, kun heitä hoidettiin joka 8. viikko GEMINI 2 ‑tutkimuksessa, saivat osallistua avoimeen jatkotutkimukseen, jossa vedolitsumabia annettiin joka 4. viikko. Näistä potilaista 23 % saavutti kliinisen remission viikolla 28 ja 32 % viikolla 52.

Potilaat, jotka saivat kliinisen vasteen saatuaan vedolitsumabia viikolla 0 ja viikolla 2 ja jotka sitten satunnaistettiin saamaan lumevalmistetta (6–52 viikkoa) ja joilta vaste hävisi, saivat osallistua avoimeen jatkotutkimukseen, jossa annettiin vedolitsumabia joka 4. viikko. Näistä potilaista 46 % saavutti kliinisen remission viikkoon 28 mennessä ja 41 % viikkoon 52 mennessä.

Tässä avoimessa jatkotutkimuksessa kliinisen remission ja kliinisen vasteen havaittiin kestävän jopa 196 viikkoa.

GEMINI 2 ‑tutkimuksen eksploratiivinen analyysi osoitti kliinisesti merkitsevää paranemista joka 4. viikko ja joka 8. viikko vedolitsumabia saaneiden ryhmissä. Lumeryhmään verrattuna parannukset olivat merkitsevästi suurempia EQ‑5D‑ ja EQ‑5D VAS ‑pisteissä, IBDQ:n kokonaispisteissä ja IBDQ:n ala‑asteikoissa (suolisto‑oireet ja systeeminen toiminta) lähtötilanteesta viikolle 52.

Crohnin tauti – ihon alle annettava vedolitsumabi

Ihon alle annettavan vedolitsumabin teho ja turvallisuus keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista Crohnin tautia (pisteet taudin aktiivisuutta mittaavalla CDAI‑indeksillä 220–450) sairastavien aikuisten hoidossa osoitettiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa arvioitiin tehoa mittaavia päätetapahtumia viikolla 52 (VISIBLE 2). VISIBLE 2 -tutkimukseen mukaan otetut potilaat (n = 644) olivat saaneet riittämättömän vasteen tai menettäneet vasteen tavanomaiseen hoitoon, kuten kortikosteroideille, immunomodulaattoreille ja/tai TNFα:n estäjille (mukaan lukien potilaat, jotka eivät saaneet primaarivastetta), tai he eivät sietäneet näitä hoitoja. Tutkimuksen aikana sallittiin suun kautta annosteltavien aminosalisylaattien, kortikosteroidien ja/tai immunomodulaattorien käyttö.

Potilaat, jotka saivat vasteen avoimeen, laskimoon annettavaan vedolitsumabihoitoon viikolla 6 voitiin satunnaistaa tutkimukseen. Viikolla 52 tapahtunutta päätetapahtumien arviointia varten satunnaistettiin, ja hoidettiin kaksoissokkouttamalla, 409 (64 %) potilasta suhteessa 2:1 saamaan joko 108 mg vedolitsumabia ihon alle (n = 275) tai lumevalmistetta ihon alle (n = 134) kahden viikon välein.

Potilaiden tiedot lähtötilanteessa olivat samanlaiset vedolitsumabi- ja lumeryhmissä. Lähtötilanteen CDAI-pisteet olivat > 330 (vaikea Crohnin tauti) noin 41 %:lla ja ≤ 330 (keskivaikea Crohnin tauti) noin 59 %:lla koko potilaspopulaatiosta.

Viikon 6 alussa ne potilaat, jotka olivat saaneet kliinisen vasteen (määritelmä ≥ 70 pisteen vähenemä CDAI-pisteissä lähtötilanteesta) ja jotka käyttivät kortikosteroideja, aloittivat kortikosteroidien käytön asteittaisen purkamisen. Ensisijainen päätetapahtuma oli kliinisen remission saavuttaneiden potilaiden osuus (CDAI-pisteet ≤ 150) viikolla 52. Toissijaiset päätetapahtumat olivat niiden potilaiden osuus, joiden kliininen vaste oli parantunut (≥ 100 CDAI-pisteen vähenemä lähtötilanteesta) viikolla 52, niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat remission ilman kortikosteroideja (lähtötilanteessa kortikosteroideja käyttäneet potilaat, jotka olivat lopettaneet kortikosteroidien käytön ja olivat kliinisessä remissiossa) viikolla 52 sekä niiden aiemmin TNFα:n estäjiä käyttämättömien potilaiden osuus, jotka saavuttivat kliinisen remission (CDAI-pisteet ≤ 150) viikolla 52. Taulukossa 8 esitetään ensisijaisen ja toissijaisten päätetapahtumien arvioidut tulokset.

Ensisijainen ja toissijaiset päätetapahtumat analysoitiin seuraavissa alaryhmissä: potilaat, jotka eivät aiemmin olleet saaneet TNFα-estäjähoitoa (42 %; n = 170), potilaat, joiden aiempi TNFα-estäjähoito oli epäonnistunut (51 %; n = 210) ja potilaat, jotka olivat saaneet aiemmin TNFα-estäjähoitoa mutta joiden hoito ei ollut epäonnistunut (7 %; n = 29). Näissä alaryhmissä lumevalmisteella ja ihon alle annettavalla vedolitsumabilla hoidettuja tutkimuspotilaita koskevat tulokset esitetään taulukoissa 9 ja 10.

Terveyteen liittyvää elämänlaatua arvioitiin tulehduksellisia suolistosairauksia spesifisesti arvioivan IBDQ‑kyselylomakkeen ja yleisesti elämänlaatua mittaavan EQ-5D-kyselyn avulla (mukaan lukien EQ-5D VAS). Työn tuottavuutta arvioitiin WPAI-CD-kyselyllä. Vedolitsumabia ihon alle saaneet potilaat säilyttivät parantuneet tulokset IBDQ-, EQ-5D- ja WPAI-CD-kyselyissä viikolla 52 paremmin kuin lumevalmistetta saaneet potilaat.

VISIBLE 2 -tutkimuksessa loppuun asti mukana olleet potilaat voivat osallistua käynnissä olevaan avoimeen jatkotutkimukseen, jossa arvioidaan ihon alle annettavan vedolitsumabin pitkän ajan turvallisuutta ja tehoa haavaista paksusuolitulehdusta tai Crohnin tautia sairastavilla potilailla.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset vedolitsumabin käytöstä haavaisen paksusuolitulehduksen tai Crohnin taudin hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Vedolitsumabin yhden ja usean annoksen farmakokinetiikkaa on tutkittu terveille tutkimushenkilöille ja keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista haavaista paksusuolitulehdusta tai Crohnin tautia sairastaville tehdyissä tutkimuksissa.

Imeytyminen

Kun potilaille annettiin laskimoon 300 mg vedolitsumabia 30 minuutin laskimoinfuusiona viikolla 0 ja viikolla 2, lääkeaineen keskimääräinen minimipitoisuus seerumissa viikolla 6 oli 27,9 mikrog/ml (SD ± 15,51) haavaista paksusuolitulehdusta sairastavilla ja 26,8 mikrog/ml (SD ± 17,45) Crohnin tautia sairastavilla. Tutkimuksissa, joissa tarkasteltiin laskimoon annettavaa vedolitsumabia, potilaat saivat viikosta 6 alkaen 300 mg vedolitsumabia laskimoonjoka 8. tai joka 4. viikko. Haavaista paksusuolitulehdusta sairastavilla potilailla lääkeaineen keskimääräinen vakaan tilan minimipitoisuus seerumissa oli 11,2 mikrog/ml (SD ± 7,24), kun vedolitsumabia annettiin joka 8. viikko, ja 38,3 mikrog/ml (SD ± 24,43), kun vedolitsumabia annettiin joka 4. viikko. Crohnin tautia sairastavilla potilailla lääkeaineen keskimääräinen vakaan tilan minimipitoisuus seerumissa oli 13,0 mikrog/ml (SD ± 9,08), kun vedolitsumabia annettiin joka 8. viikko, ja 34,8 mikrog/ml (SD ± 22,55), kun vedolitsumabia annettiin joka 4. viikko.

Tutkimuksissa, joissa tarkasteltiin haavaista paksusuolitulehdusta tai Crohnin tautia sairastavia, ihon alle annettavaa vedolitsumabia saavia potilaita, potilaat saivat viikosta 6 alkaen 108 mg vedolitsumabia ihon alle joka 2. viikko. Lääkeaineen keskimääräinen vakaan tilan minimipitoisuus seerumissa oli 35,8 mikrog/ml (SD ± 15,2) haavaista paksusuolitulehdusta sairastavilla potilailla ja 31,4 mikrog/ml (SD ± 14,7) Crohnin tautia sairastavilla potilailla. Vedolitsumabin biologinen hyötyosuus ihon alle annetun 108 mg:n kerta-annoksen jälkeen suhteessa laskimoon annettuun kerta‑annokseen oli noin 75 %. Maksimipitoisuuden saavuttamiseen seerumissa kuluneen ajan mediaani (t_max) oli 7 vuorokautta (vaihteluväli 3–14 vuorokautta), ja keskimääräinen maksimipitoisuus seerumissa (C_max) oli 15,4 mikrog/ml (SD ± 3,2).

Jakautuminen

Populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittavat, että vedolitsumabin jakautumistilavuus on noin 5 litraa. Vedolitsumabin sitoutumista plasman proteiineihin ei ole arvioitu. Vedolitsumabi on lääkkeenä käytettävä monoklonaalinen vasta‑aine, eikä sen odoteta sitoutuvan plasman proteiineihin.

Vedolitsumabi ei läpäise veri‑aivoestettä laskimonsisäisen annon jälkeen. Laskimoon annettu 450 mg:n vedolitsumabiannos ei näkynyt terveiden tutkimushenkilöiden aivo‑selkäydinnesteessä.

Eliminaatio

Laskimoon ja ihon alle tapahtuvaan antoon liittyviin tietoihin perustuvat populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittavat, että vedolitsumabin puhdistuma on noin 0,162 l/vrk (lineaarisen eliminaation kautta) ja puoliintumisaika seerumissa 26 vuorokautta. Vedolitsumabin tarkkaa eliminaatioreittiä ei tunneta. Populaatiofarmakokineettiset analyysit viittaavat siihen, että vaikka pieni albumiinipitoisuus, suurempi paino ja aiempi TNF‑hoito voivat suurentaa vedolitsumabin puhdistumaa, näiden vaikutusten suuruutta ei pidetä kliinisesti merkityksellisenä.

Lineaarisuus

Vedolitsumabin farmakokinetiikka on lineaarista, kun pitoisuudet seerumissa ovat yli 1 mikrog/ml.

Erityisryhmät

Populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella ikä ei vaikuta haavaista paksusuolitulehdusta tai Crohnin tautia sairastaville potilaille annetun vedolitsumabin puhdistumaan. Munuaisten ja maksan vajaatoiminnan vaikutuksia vedolitsumabin farmakokinetiikkaan ei ole muodollisesti tutkittu.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis‑ ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Vedolitsumabin karsinogeenisuutta ei ole arvioitu pitkäaikaisissa eläinkokeissa, koska monoklonaalisille vasta‑aineille farmakologisesti reagoivia koe‑eläinmalleja ei ole. Farmakologisesti reagoivalle lajille (jaavanmakaki) tehdyissä 13 ja 26 viikon toksisuustutkimuksissa ei havaittu hyperplasiaa tai systeemistä immunomodulaatiota, jotka voitaisiin yhdistää onkogeneesiin. Vedolitsumabin ei myöskään havaittu vaikuttavan α₄β₇‑integriiniä ilmentävän ihmisen kasvainsolulinjan in vitro jakautumisnopeuteen tai sytotoksisuuteen.

Vedolitsumabille ei ole tehty erityisiä hedelmällisyyttä koskevia eläintutkimuksia. Jaavanmakakeille tehtyjen toistuvan annoksen toksisuustutkimusten vaikutuksista urosten sukuelimiin ei voida tehdä varmoja johtopäätöksiä. Koska vedolitsumabi ei sitoudu urosapinoiden tai miesten lisääntymiskudokseen ja koska β7‑integriinin suhteen poistogeenisten uroshiirien hedelmällisyys pysyi muuttumattomana, vedolitsumabin ei odoteta vaikuttavan miesten hedelmällisyyteen.

Vedolitsumabin antaminen tiineille jaavanmakakeille lähes koko tiineyden ajan ei vaikuttanut teratogeenisuuteen tai pre‑ tai postnataaliseen kehitykseen poikasten 6 kuukauden ikään asti. Rintamaidossa havaittiin pieniä määriä vedolitsumabia (< 300 mikrog/l) 28 päivää synnytyksen jälkeen kolmella jaavanmakakilla 11:sta, jotka saivat vedolitsumabia 100 mg/kg joka toinen viikko. Vedolitsumabia ei havaittu eläimillä, jotka saivat sitä 10 mg/kg.

Sitruunahappomonohydraatti

Natriumsitraattidihydraatti

L‑histidiini

L‑histidiinimonohydrokloridi

L‑arginiinihydrokloridi

Polysorbaatti 80

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

24 kuukautta

Säilytä jääkaapissa (2 °C–8 °C). Pidä esitäytetyt ruiskut tai esitäytetyt kynät ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Ei saa jäätyä.

Tarvittaessa yhtä esitäytettyä ruiskua tai esitäytettyä kynää voidaan säilyttää poissa jääkaapista suojassa valolta huoneenlämmössä (korkeintaan 25 °C) enintään 7 vuorokauden ajan. Esitäytettyä ruiskua tai esitäytettyä kynää ei saa käyttää, jos siitä on säilytetty poissa jääkaapista yli 7 vuorokauden ajan.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ENTYVIO injektioneste, liuos, esitäytetty kynä
108 mg (L:ei) 2 kpl (1007,77 €)

PF-selosteen tieto

Entyvio 108 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku

Injektioneste, liuos tyypin 1 lasisessa 1 ml:n ruiskussa, jossa on kiinteä, ohut 1,27 cm:n neula (27 G). Ruiskussa on muovisen vaipan sisällä kuminen neulansuojus sekä kumikorkki.

Ihon alle annettavaksi tarkoitettu, vedolitsumabia sisältävä esitäytetty ruisku on kertakäyttöinen lääkkeenantoväline, jolla lääkkeen anto tapahtuu manuaalisesti. Esitäytetyssä ruiskussa on turvamekanismi, joka aktivoituu ja peittää neulan suojuksella, kun injektio on otettu.

1 tai 2 esitäytetyn ruiskun pakkaus ja 6 (6 x 1 ruisku) esitäytetyn ruiskun monipakkaukset.

Entyvio 108 mg injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

Injektioneste, liuos, esitäytetty kynä tyypin 1 lasisessa 1 ml:n ruiskussa, jossa on kiinteä, ohut 1,27 cm:n neula (27 G). Ruiskussa on muovisen vaipan sisällä kuminen neulansuojus sekä kumikorkki.

Ihon alle annettavaksi tarkoitettu, vedolitsumabia sisältävä esitäytetty kynä on kertakäyttöinen lääkkeenantoväline, jolla lääke annetaan injektiomekanismin avulla. Esitäytetyssä kynässä on automaattinen neulansuojus, joka lukittuu neulan päälle sen jälkeen, kun laite poistetaan injektiokohdasta.

1 tai 2 esitäytetyn kynän pakkaus ja 6 (6 x 1 kynä) esitäytetyn kynän monipakkaukset.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Väritön tai keltainen liuos.

Ohjeet valmisteen ottamiseen

Kun olet ottanut esitäytetyn ruiskun tai esitäytetyn kynän jääkaapista, odota 30 minuuttia ennen lääkkeen pistämistä, jotta liuos lämpenee huoneenlämpöiseksi.

Älä jätä esitäytettyä ruiskua tai esitäytettyä kynää suoraan auringonvaloon.

Ei saa jäätyä. Valmistetta ei saa käyttää, jos se on jäätynyt.

Tarkastele liuosta visuaalisesti ennen käyttöä hiukkasten tai värimuutosten havaitsemiseksi. Liuoksen pitää olla väritöntä tai keltaista. Älä käytä esitäytettyä ruiskua tai esitäytettyä kynää, jos havaitset liuoksessa näkyviä hiukkasia tai värimuutoksia.

Esitäytetty ruisku tai esitäytetty kynä on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ENTYVIO injektioneste, liuos, esitäytetty kynä
108 mg 2 kpl

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Vedolitsumabi: Haavaisen paksusuolitulehduksen ja Crohnin taudin hoito erityisin edellytyksin (253).
• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Vedolitsumabi: Aikuisten keskivaikean tai vaikean aktiivisen haavaisen paksusuolitulehduksen ja keskivaikean tai vaikean aktiivisen Crohnin taudin hoito erityisin edellytyksin (3042).

L04AG05

07.03.2024