DUTASTERIDE/TAMSULOSINHYDROCHLORID STADA kapsel, hård 0,5/0,4 mg

En hård kapsel innehåller 0,5 mg dutasterid och 0,4 mg tamsulosinhydroklorid (motsvarande 0,367 mg tamsulosin).

Hjälpämnen med känd effekt

Varje kapsel innehåller sojalecitin och propylenglykol.

Detta läkemedel innehåller 299,46 mg propylenglykol per kapsel, motsvarande 4,27 mg/kg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Hård kapsel

Behandling av måttliga till svåra symtom av benign prostatahyperplasi (BPH).

Reduktion av risken för akut urinretention (AUR) och kirurgiska ingrepp hos patienter med måttliga till svåra symtom av BPH.

För information om behandlingseffekter och patientpopulationer som studerats i kliniska prövningar se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper.

Dosering

Vuxna (inklusive äldre)

Den rekommenderade dosen av Dutasteride/Tamsulosinhydrochlorid Stada är en kapsel (0,5 mg/0,4 mg) en gång per dag.

Vid behov kan Dutasteride/Tamsulosinhydrochlorid Stada användas för att ersätta samtidig användning av dutasterid och tamsulosinhydroklorid vid pågående dubbelbehandling för att förenkla behandlingen.

Om det är kliniskt lämpligt kan direkt byte från monoterapi med dutasterid eller tamsulosinhydroklorid till Dutasteride/Tamsulosinhydrochlorid Stada övervägas.

Nedsatt njurfunktion

Effekten av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken av kombinationen av dutasterid och tamsulosin har inte studerats. Dosjustering för patienter med nedsatt njurfunktion förväntas inte vara nödvändig (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper).

Nedsatt leverfunktion

Effekten av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken av kombinationen av dutasterid och tamsulosin har inte studerats så försiktighet bör iakttas hos patienter med milt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper). Hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion är användning av Dutasteride/Tamsulosinhydrochlorid Stada kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Pediatrisk population

Dutasteride/Tamsulosinhydrochlorid Stada är kontraindicerat för barn (under 18 år) (se avsnitt Kontraindikationer).

Administreringssätt

Oral användning.

Patienterna ska instrueras att svälja kapslarna hela, ungefär 30 minuter efter samma måltid varje dag. Kapslarna får inte tuggas eller öppnas, eftersom kontakt med innehållet i dutasteridkapslarna som finns inuti de hårda kapslarna kan orsaka irritation i munnens och svalgets slemhinnor.

Dutasteride/Tamsulosinhydrochlorid Stada är kontraindicerat för:

• kvinnor, barn och ungdomar (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning)
• patienter med överkänslighet mot detta läkemedel, andra 5-alfa-reduktashämmare, soja, jordnötter eller mot något annat hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen
• patienter som tidigare har haft ortostatisk hypotension
• patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion.

Kombinationsbehandling ska förskrivas efter en noggrann risk-nyttabedömning på grund av den potentiellt ökade risken för biverkningar (inklusive hjärtsvikt) och efter övervägande av alternativa behandlingsval inklusive monoterapi.

Prostatacancer och höggradiga tumörer

Studien REDUCE, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie som pågick i 4 år, undersökte effekten av dutasterid 0,5 mg dagligen på patienter med hög risk för prostatacancer (inkluderande män i åldern 50 till 75 år med PSA-nivåer på 2,5 till 10 ng/ml och en negativ prostatabiopsi 6 månader före rekrytering till studien) jämfört med placebo. Resultaten av denna studie visade en högre incidens av prostatacancer med Gleason score 8–10 hos dutasteridbehandlade män (n=29, 0,9 %) jämfört med placebo (n=19, 0,6 %). Sambandet mellan dutasterid och prostatacancer med Gleason score 8–10 är inte klarlagt. Män som tar Dutasteride/Tamsulosinhydrochlorid Stada ska därför regelbundet utvärderas för prostatacancer (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Prostataspecifikt antigen (PSA)

Koncentrationen av prostataspecifikt antigen (PSA) i serum är en viktig komponent i detektionen av prostatacancer. Dutasteride/Tamsulosinhydrochlorid Stada orsakar en minskning av medelvärdet för PSA i serum med cirka 50 % efter 6 månaders behandling.

Patienter som får Dutasteride/Tamsulosinhydrochlorid Stada ska få ett nytt utgångsvärde för PSA fastställt efter 6 månaders behandling med Dutasteride/Tamsulosinhydrochlorid Stada. Därefter rekommenderas regelbunden kontroll av PSA-värdena. Varje bekräftad ökning från lägsta PSA-värde medan patienten står på Dutasteride/Tamsulosinhydrochlorid Stada kan signalera förekomsten av prostatacancer eller att patienten inte följer ordinationen med Dutasteride/Tamsulosinhydrochlorid Stada. Ökningen ska noggrant utvärderas även om dessa värden fortfarande är inom det normala intervallet för män som inte tar en 5‑alfa‑reduktashämmare (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper). Vid tolkningen av ett PSA-värde för en patient som tar dutasterid ska det tidigare PSA-värdet uppsökas för jämförelse.

Behandlingen med Dutasteride/Tamsulosinhydrochlorid Stada påverkar inte användningen av PSA som ett verktyg för att underlätta diagnos av prostatacancer efter att ett nytt utgångsvärde för PSA har fastställts.

Serumnivåerna av totalt PSA återgår till utgångsvärdena inom 6 månader efter avbruten behandling. Förhållandet mellan fritt och totalt PSA förblir konstant även under påverkan av Dutasteride/Tamsulosinhydrochlorid Stada. Om man väljer att använda procent fritt PSA som en hjälp att upptäcka prostatacancer hos män som genomgår behandling med Dutasteride/Tamsulosinhydrochlorid Stada, tycks inte någon justering av värdet vara nödvändig.

Digital rektalundersökning liksom andra undersökningar för att utesluta prostatacancer eller andra tillstånd som kan orsaka samma symtom som BPH måste utföras på patienter innan behandling med Dutasteride/Tamsulosinhydrochlorid Stada påbörjas och regelbundet därefter.

Kardiovaskulära biverkningar

I två kliniska studier som pågick under 4 år var incidensen av hjärtsvikt (kombinerad term som huvudsakligen omfattar hjärtsvikt och hjärtinsufficiens) marginellt högre hos personer som tog en kombination av dutasterid och en alfa-blockerare, främst tamsulosin, än hos dem som inte tog kombinationen. Incidensen av hjärtsvikt i dessa studier var dock lägre i alla aktiva behandlingsgrupper jämfört med placebogruppen, och annan data tillgänglig för dutasterid eller alfablockerare stöder inte en slutsats om ökade kardiovaskulära risker (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Bröstneoplasi

Bröstcancer har rapporterats sällan hos män som tagit dutasterid i kliniska prövningar och efter lansering. Emellertid visar epidemiologiska studier ingen ökad risk för utveckling av manlig bröstcancer vid användning av 5-alfa-reduktashämmare (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper). Läkare ska instruera sina patienter att omgående rapportera alla förändringar i bröstvävnaden såsom knölar eller utsöndring från bröstvårtan.

Nedsatt njurfunktion

Patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <10 ml/min) ska behandlas med försiktighet då denna patientgrupp inte har studerats.

Hypotension

Ortostatisk: Liksom för andra alfa₁-adrenoceptorantagonister kan en blodtryckssänkning ses hos enstaka individer vid behandling med tamsulosin, vilket i sällsynta fall kan resultera i svimning (synkope). Patienter som börjar behandling med Dutasteride/Tamsulosinhydrochlorid Stada ska instrueras att vid de första tecknen på ortostatisk hypotension (yrsel, svaghet) sätta sig eller lägga sig ned tills symtomen försvunnit.

För att minska risken för postural hypotension, ska patienten vara hemodynamiskt stabil med en alfa₁-adrenoceptorantagonist innan behandling med PDE5-hämmare inleds.

Symtomatisk: Försiktighet ska iakttas vid samtidig användning av adrenerga alfablockerare, inklusive tamsulosin, och PDE5-hämmare (t.ex. sildenafil, tadalafil, vardenafil). Alfa₁-adrenoceptorantagonister och PDE5-hämmare är båda kärlvidgande medel som kan sänka blodtrycket. Samtidig användning av dessa två läkemedelsgrupper kan orsaka symtomatisk hypotension (se avsnitt Interaktioner).

Intraoperative Floppy Iris Syndrome

IFIS (”Intraoperative Floppy Iris Syndrome”, en variant av liten pupill-syndrom) har observerats under kataraktkirurgi hos vissa patienter som behandlas eller tidigare behandlats med tamsulosin. IFIS kan öka risken för ögonkomplikationer under och efter operationen. Att påbörja behandling med Dutasteride/Tamsulosinhydrochlorid Stada hos patienter för vilka kataraktkirurgi är inplanerad rekommenderas därför inte.

Vid undersökning inför planerad kataraktkirurgi ska kataraktkirurger och oftalmologisk personal ta hänsyn till om patienter behandlas eller har behandlats med Dutasteride/Tamsulosinhydrochlorid Stada, för att säkerställa att nödvändiga förutsättningar finns för att hantera IFIS under operationen.

Utsättning av tamsulosin 1–2 veckor före kataraktkirurgi har angetts vara till hjälp, men nyttan med utsättning av behandlingen och hur lång tid före kataraktkirurgi läkemedlet bör sättas ut har ännu inte fastställts.

Läckande kasplar

Dutasterid absorberas genom huden. Kvinnor, barn och ungdomar måste därför undvika kontakt med läckande kapslar (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning). Om kontakt sker med läckande kapslar, ska kontaktområdet omedelbart tvättas med tvål och vatten.

CYP3A4- och CYP2D6-hämmare

Samtidig användning av tamsulosinhydroklorid och starka CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol) eller, i mindre grad, starka CYP2D6-hämmare (t.ex. paroxetin), kan öka exponeringen för tamsulosin (se avsnitt Interaktioner). Tamsulosinhydroklorid rekommenderas därför inte för patienter som behandlas med en stark CYP3A4-hämmare och ska användas med försiktighet för patienter som behandlas med en måttlig CYP3A4-hämmare, en stark eller måttlig CYP2D6-hämmare, en kombination av CYP3A4- och CYP2D6-hämmare eller för patienter som man vet är långsamma metaboliserare av CYP2D6.

Nedsatt leverfunktion

Kombinationen av dutasterid och tamsulosin har inte studerats på patienter med leversjukdom. Försiktighet bör iakttas vid administrering av Dutasteride/Tamsulosinhydrochlorid Stada till patienter med milt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och administreringssätt, avsnitt Kontraindikationer och avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per kapsel, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Inga interaktionsstudier har utförts med kombinationen av dutasterid och tamsulosin. Följande uppgifter återger den tillgängliga informationen om de enskilda komponenterna.

Dutasterid

För information om minskningen av nivåer av PSA i serum under behandling med dutasterid och vägledning angående detektion av prostatacancer, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Effekter av andra läkemedel på dutasterids farmakokinetik

Dutasterid elimineras främst genom metabolism. In vitro-studier indikerar att denna metabolism katalyseras av CYP3A4 och CYP3A5. Inga formella interaktionsstudier har utförts med potenta CYP3A4-hämmare. I en populationskinetisk studie hade dock ett litet antal patienter som samtidigt behandlades med antingen verapamil eller diltiazem (måttliga CYP3A4-hämmare och P‑glykoproteinhämmare) i medeltal 1,6 respektive 1,8 gånger högre serumkoncentrationer än övriga patienter.

Långvarig behandling med en kombination av dutasterid och läkemedel som är potenta hämmare av enzymet CYP3A4 (t.ex. ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol administrerat oralt) kan öka serumkoncentrationerna av dutasterid. Ytterligare 5-alfa-reduktashämning är inte trolig vid ökad exponering för dutasterid. En reduktion av doseringsfrekvensen av dutasterid kan dock övervägas vid uppkomst av biverkningar. Observera att vid enzymhämning kan den långa halveringstiden ytterligare förlängas och det kan ta mer än 6 månader innan nytt steady state uppnås.

Administrering av 12 g kolestyramin 1 timme efter en 5 mg enkeldos av dutasterid påverkade inte dutasterids farmakokinetik.

Effekter av dutasterid på andra läkemedels farmakokinetik

I en liten studie (n = 24) under två veckor på friska män hade dutasterid (0,5 mg dagligen) ingen effekt på farmakokinetiken för tamsulosin eller terazosin. Det fanns inte heller någon indikation på farmakodynamiska interaktioner i denna studie.

Dutasterid har inga effekter på warfarins eller digoxins farmakokinetik. Detta indikerar att dutasterid inte hämmar/inducerar CYP2C9 eller transportproteinet P-glykoprotein. In vitro-interaktionsstudier indikerar att dutasterid inte hämmar enzymerna CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4.

Tamsulosin

Samtidig administrering av tamsulosinhydroklorid och läkemedel som kan sänka blodtrycket, inklusive anestesiläkemedel, PDE5-hämmare och andra alfa₁-adrenoceptorantagonister kan leda till ökad hypotensiv effekt. Kombinationen av dutasterid och tamsulosin ska inte användas i kombination med andra alfa₁-adrenoreceptorantagonister.

Samtidig administrering av tamsulosinhydroklorid med ketokonazol (en känd, stark CYP3A4-hämmare) resulterade i en ökning av C_max och AUC för tamsulosinhydroklorid med 2,2- respektive 2,8 gånger. Administrering av tamsulosinhydroklorid tillsammans med paroxetin, en stark CYP2D6-hämmare, resulterade i en ökning av C_max och AUC för tamsulosinhydroklorid med 1,3 respektive 1,6 gånger. En liknande ökning i exponeringen förväntas hos långsamma metaboliserare av CYP2D6 jämfört med snabba metaboliserare vid samtidig administrering av en stark CYP3A4-hämmare. Effekterna av samtidig administrering av både CYP3A4- och CYP2D6-hämmare och tamsulosinhydroklorid har inte kliniskt utvärderats, men en signifikant ökning av exponeringen för tamsulosin är möjlig (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig administrering av tamsulosinhydroklorid (0,4 mg) och cimetidin (400 mg var sjätte timme i sex dagar) resulterade i en minskning av clearance (26 %) och i en ökning av AUC (44 %) för tamsulosinhydroklorid. Försiktighet ska iakttas när dutasterid och tamsulosin används i kombination med cimetidin.

En definitiv studie om läkemedelsinteraktioner mellan tamsulosinhydroklorid och warfarin har inte utförts. Resultat från begränsade in vitro- och in vivo-studier är ofullständiga. Diklofenak och warfarin kan däremot öka elimineringshastigheten av tamsulosin. Försiktighet ska iakttas vid samtidig administrering av warfarin och tamsulosinhydroklorid.

Inga interaktioner har setts när tamsulosinhydroklorid gavs tillsammans med atenolol, enalapril, nifedipin eller teofyllin. Administrering tillsammans med furosemid ger en sänkning av plasmanivåer av tamsulosin, men eftersom nivåerna håller sig inom normalvärdena behöver dosen inte justeras.

In vitro, påverkades inte den obundna fraktionen av tamsulosin i human plasma av diazepam, propranolol, triklormetiazid, klormadinon, amitriptylin, diklofenak, glibenklamid eller simvastatin. Tamsulosin påverkade inte den obundna fraktionen av diazepam, propranolol, triklormetiazid eller klormadinon.

Dutasteride/Tamsulosinhydrochlorid Stada är kontraindicerat för användning hos kvinnor. Inga studier om effekten av kombinationen av dutasterid och tamsulosin på graviditet, amning och fertilitet har utförts. Följande uppgifter återger den tillgängliga informationen från studier med enskilda komponenter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Graviditet

Liksom andra 5-alfa-reduktashämmare hämmar dutasterid omvandlingen av testosteron till dihydrotestosteron och kan, administrerat till en kvinna som bär på ett foster av manligt kön, hämma utvecklingen av fostrets yttre genitalia (se avsnitt Varningar och försiktighet). Små mängder dutasterid har återfunnits i sädesvätskan hos individer som fått dutasterid. Det är inte känt om ett foster av manligt kön påverkas negativt om modern exponeras för sädesvätska från en patient som behandlats med dutasterid (risken är som störst under de första 16 graviditetsveckorna).

Liksom för alla 5-alfa-reduktashämmare rekommenderas att patienten undviker att exponera sin partner för sädesvätska genom att använda kondom när patientens partner är eller kan tänkas vara gravid.

Administrering av tamsulosinhydroklorid till dräktiga råttor och kaniner visade inga bevis på fosterskador.

För information om prekliniska data, se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter.

Amning

Det är okänt om dutasterid eller tamsulosin passerar över i modersmjölken.

Fertilitet

Dutasterid har rapporterats påverka sädesvätskans egenskaper (reducerat spermieantal, volym sädesvätska och spermierörlighet) hos friska män (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper). En möjlig reduktion av manlig fertilitet kan inte uteslutas.

Effekter av tamsulosinhydroklorid på spermieantalet eller spermiefunktionen har inte utvärderats.

Inga studier avseende effekterna på förmågan att köra bil eller använda maskiner har utförts. Patienter bör däremot vara medvetna om att möjliga symtom relaterad till ortostatisk hypotension såsom yrsel kan förekomma under behandling med Dutasteride/Tamsulosinhydrochlorid Stada.

De nedan presenterade data som gäller den samtidiga administreringen av dutasterid och tamsulosin har inhämtats från en 4-årsanalys av studien CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin) som jämförde dutasterid 0,5 mg och tamsulosin 0,4 mg en gång per dag under 4 år antingen i kombination eller som monoterapi. Bioekvivalensen mellan kombinationen av dutasterid och tamsulosin och samtidigt administrerat dutasterid och tamsulosin har påvisats (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper). Information om biverkningsprofilerna för de enstaka komponenterna (dutasterid och tamsulosin) anges också. Observera att inte alla biverkningar som rapporterats med de individuella komponenterna har rapporterats med kombinationen av dutasterid och tamsulosin och dessa inkluderas i förskrivarinformationen.

Data från år 4 i CombAT studien har visat att incidensen av biverkningar, bedömda av prövare som läkemedelsrelaterade, under första, andra, tredje och fjärde årets behandling var 22 %, 6 %, 4 % respektive 2 % för kombinationsbehandling med dutasterid och tamsulosin, 15 %, 6 %, 3 % respektive 2 % för dutasterid som monoterapi och 13 %, 5 %, 2 % respektive 2 % för tamsulosin som monoterapi. Den högre incidensen av biverkningar i gruppen med kombinationsbehandling under första behandlingsåret berodde på att en högre incidens av rubbningar i reproduktionsorganen, särskilt ejakulationsstörningar, observerades i denna grupp.

Biverkningar, bedömda av prövare som läkemedelsrelaterade, som har rapporterats med en incidens som är större än eller lika med 1 % under första behandlingsåret i CombAT-studien, i kliniska studier av BPH monoterapi och i REDUCE-studien, visas i följande tabell.

De nedan presenterade oönskade effekterna av tamsulosin baseras också på offentligt tillgänglig information. Frekvenserna för biverkningar kan öka när kombinationsbehandling används.

Frekvenser för biverkningar rapporterade i kliniska studier:

Vanliga ≥ 1/100, < 1/10; mindre vanliga ≥ 1/1 000, < 1/100; sällsynta ≥ 1/10 000, < 1/1 000; mycket sällsynta < 1/10 000. Inom varje frekvensgrupp presenteras de oönskade effekterna i fallande allvarlighetsgrad.

^a. Dutasterid + tamsulosin: från studien CombAT – frekvensen av dessa biverkningar minskar med behandlingstiden, från år 1 till år 4.

^b. Dutasterid: från kliniska studier om BPH-monoterapi.

^c. Tamsulosin: från EU:s centrala säkerhetsprofil (Central Safety Profile) för tamsulosin.

^d. Studien REDUCE (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

^1. Hjärtsvikt, sammansatt term som omfattar kronisk hjärtsvikt, hjärtsvikt, vänsterkammarsvikt, akut hjärtsvikt, kardiogen chock, akut vänsterkammarsvikt, högerkammarsvikt, akut högerkammarsvikt, ventrikulärsvikt, kardiopulmonalsvikt, kronisk kardiomyopati.

^2. Inklusive ömhet i brösten och bröstförstorning.

^3. Dessa sexuella biverkningar är förenade med dutasteridbehandling (inklusive monoterapi och kombinationsbehandling med tamsulosin). Dessa biverkningar kan kvarstå efter avslutad behandling. Dutasterids inverkan på biverkningarnas varaktighet är okänd.

^{^.} Inklusive minskad spermavolym.

ANDRA DATA

Resultaten från REDUCE-studien påvisade en högre incidens av prostatacancer med Gleason score 8‑10 hos män som behandlades med dutasterid jämfört med placebo (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper). Huruvida studieresultaten påverkades av effeken av dutasterid för att minska prostatavolymen eller studierelaterade faktorer har inte fastställts.

Följande har rapporterats i kliniska prövningar och efter lansering: manlig bröstcancer (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Data insamlade efter godkännande för försäljning

Biverkningar från erfarenheter efter godkännande för försäljning har identifierats från spontana rapporter efter godkännande för försäljning, och därför är den faktiska incidensen av dessa inte känd.

Dutasterid

Immunsystemet

Ingen känd frekvens: Allergiska reaktioner, inklusive utslag, klåda, urtikaria, lokaliserat ödem och angioödem.

Psykiska störningar

Ingen känd frekvens: Depression.

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga: Alopeci (primärt håravfall i kroppen), hypertrikos.

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Ingen känd frekvens: Ont och svullnad i testiklarna.

Tamsulosin

Efter godkännandet har rapporter om IFIS (“Intraoperative Floppy Iris Syndrome”), en variant av liten pupill-syndrom under kataraktkirurgi associerats med α1-adrenoceptorantagonister, inklusive tamsulosin (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Utöver de biverkningar som listas ovan har förmaksflimmer, arytmier, takykardi, dyspné, epistaxis, dimsyn, nedsatt syn, erythema multiforme, exfoliativ dermatit, ejakulationsbesvär, retrograde ejaculation och torr mun rapporterats i samband med tamsulosinbehandling. Frekvensen för dessa händelser och vilken roll tamsulosin spelat förorsakssambandet kan inte fastställas på ett tillförlitligt sätt.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Inga data om överdosering av kombinationen av dutasterid och tamsulosin finns tillgängliga. Följande uppgifter återger den tillgängliga informationen om de enskilda komponenterna.

Dutasterid

I studier med dutasterid på frivilliga har dagliga engångsdoser av dutasterid på upp till 40 mg/dag (80 gånger den terapeutiska dosen) administrerats i 7 dagar utan signifikanta säkerhetsproblem. I kliniska studier har doser på 5 mg dagligen administrerats till patienter i 6 månader utan ytterligare biverkningar än de som sågs vid terapeutiska doser på 0,5 mg. Det finns ingen specifik antidot mot dutasterid. Därför ska, när så är lämpligt, symtomatisk och stödjande behandling ges vid misstänkt överdosering.

Tamsulosin

Akut överdos med 5 mg tamsulosinhydroklorid har rapporterats. Akut hypotension (systoliskt blodtryck 70 mmHg), kräkningar och diarré observerades och dessa behandlades med vätskeersättning och patienten kunde utskrivas samma dag. Vid akut hypotension efter överdosering ska kardiovaskulär support ges. Genom att lägga patienten ned kan blodtrycket återställas och hjärtfrekvensen normaliseras. Om detta inte hjälper kan volymersättningsmedel ges och, om nödvändigt, ett kärlsammandragande läkemedel. Njurfunktionen ska övervakas och allmänna stödåtgärder sättas in. Hemodialys är troligtvis inte till hjälp eftersom tamsulosin i mycket hög grad binds till plasmaproteiner.

För att hindra absorption kan åtgärder såsom kräkning vidtas. När stora mängder intagits kan man göra en ventrikelsköljning samt ge aktivt kol och ett osmotiskt laxermedel såsom natriumsulfat.

Farmakoterapeutisk grupp: Urologiska medel, Alfa-adrenoreceptorantagonister, ATC-kod: G04CA52

Kombinationen av dutasterid och tamsulosin innehåller två läkemedel: dutasterid, en dubbel 5-alfa-reduktashämmare (5 ARI) och tamsulosinhydroklorid, en antagonist av adrenoreceptorerna α_1a och α_1d. Dessa läkemedel har komplementära verkningsmekanismer som snabbt lindrar symtomen, förbättrar urinflödet och minskar risken för akut urinretention (AUR) och behovet av BPH-relaterad kirurgi.

Dutasterid hämmar både typ 1 och typ 2 5-alfa-reduktasisoenzymer vilka svarar för omvandlingen av testosteron till dihydrotestosteron (DHT). DHT är en androgen som främst är ansvarig för prostatatillväxt och BPH-utveckling. Tamsulosin hämmar de adrenerga receptorerna α_1a och α_1d i prostatans glatta muskulatur och i blåshalsen. Ungefär 75 % av α₁-receptorerna i prostatan är av subtypen α_1a.

Dutasterid i kombination med tamsulosin

Följande uppgifter återger den tillgängliga informationen om samtidig administrering av dutasterid och tamsulosin.

Behandling med dutasterid 0,5 mg/dag (n=1 623), tamsulosin 0,4 mg/dag (n=1 611) eller kombinationen av dutasterid 0,5 mg plus tamsulosin 0,4 mg (n=1 610) utvärderades hos manliga patienter med måttliga till svåra symtom av BPH som hade prostata ≥ 30 ml och ett PSA-värde inom intervallet 1,5–10 ng/ml i en 4 års, multicenter, multinationell, randomiserad, dubbelblind, parallellgruppstudie. Ungefär 53 % av patienterna hade tidigare genomgått behandling med 5‑alfa‑reduktashämmare eller alfablockerare. Det primära effektmåttet under de första två behandlingsåren var ändringar i International Prostate Symtom Score (IPSS). IPSS är ett frågeformulär med 8 frågor baserat på AUA-SI med ytterligare en fråga om livskvalité.

Det sekundära effektmåttet vid 2 år inkluderade maximalt urinflödeshastighet (Q_max) och prostatavolym. Kombinationsbehandlingen uppnådde signifikans för IPSS från månad 3 jämfört med dutasterid och från månad 9 jämfört med tamsulosin. För Q_max uppnådde kombinationen signifikans från månad 6 jämfört med både dutasterid respektive tamsulosin.

Kombinationen av dutasterid och tamsulosin ger en större förbättring av symtomen än de enskilda komponenterna var för sig. Efter 2 års behandling visade kombinationsbehandlingen en statistiskt signifikant justerad genomsnittlig förbättring av symtompoängen från baslinjen med -6,2 enheter.

Den justerade genomsnittliga förbättringen av flödeshastighet från baslinjen var 2,4 ml/s för kombinationsbehandlingen, 1,9 ml/s för dutasterid och 0,9 ml/s för tamsulosin. Den justerade genomsnittliga förbättringen av BPH Impact Index (BII) från baslinjen var -2,1 enheter för kombinationsbehandlingen, -1,7 för dutasterid och -1,5 för tamsulosin. Dessa förbättringar av flödeshastigheten och BII var statistiskt signifikanta för kombinationsbehandlingen jämfört med båda monoterapierna.

Minskningen av den totala prostatavolymen och övergångsvolymen efter 2 års behandling var statistiskt signifikant för kombinationsbehandlingen jämfört med monoterapi med tamsulosin.

Det primära effektmåttet vid 4 års behandling var tiden till första tillfället av AUR eller BPH-relaterad kirurgi. Efter 4 års behandling med kombinationsbehandlingen uppnåddes statistisk signifikant riskreduktion av AUR eller BPH-relaterad kirurgi (65,8 % riskreduktion p <0,001 [95 % CI 54,7‑74,1 %]) jämfört med tamsulosin i monoterapi. Incidensen av AUR eller BPH-relaterad kirurgi var 4,2 % vid år 4 för kombinationsbehandlingen och 11,9 % för tamsulosin (p <0,001). Jämfört med dutasterid i monoterapi minskade kombinationsbehandlingen risken för AUR eller BPH-relaterad kirurgi med 19,6 % (p=0,18 [95 % CI -10,9–41,7 %]). Incidensen av AUR eller BPH-relaterad kirurgi vid år 4 var 5,2 % för dutasterid.

Det sekundära effektmåttet efter 4 års behandling inkluderade tid till klinisk progression (definierat som en sammansättning av: IPSS-försämring ≥4 poäng, BPH-relaterade händelser av AUR, inkontinens, urinvägsinfektion (UVI) och njurinsufficiens), ändringar i International Prostate Symtom Score (IPSS), det maximala urinflödet (Q_max) och prostatavolym. IPSS är ett frågeformulär med 8 frågor baserat på AUA-SI med ytterligare en fråga om livskvalité. Resultat efter 4 års behandling visas nedan:

Baslinjevärdena är medelvärden och ändringar är justerade medeländringar.

* Klinisk progression definierades som en sammansättning av: IPSS-försämring ≥4 poäng, BPH‑relaterade händelser av AUR, inkontinens, UVI och njurinsufficiens.

# Mättes vid utvalda prövningsställen (13 % av de randomiserade patienterna)

^a Kombinationen uppnådde signifikans (p <0,001) mot tamsulosin vid månad 48

^b Kombinationen uppnådde signifikans (p <0,001) mot dutasterid vid månad 48

Dutasterid

Dutasterid 0,5 mg/dag har utvärderats mot placebo i tre primära effektstudier. Dessa multinationella studier har varit multicenter, placebokontrollerad, dubbelblindstudier och har pågått under 2 år och omfattat 4 325 män med måttliga till svåra symtom av BPH vilka hade prostatavolym ≥30 ml och ett PSA-värde inom intervallet 1,5–10 ng/ml. Studierna fortsatte sedan med en öppen förlängning till 4 år där alla kvarstående patienter fick dutasterid i samma dosering på 0,5 mg. Vid 4 år var 37 % av patienterna som initialt randomiserades till placebo och 40 % av de som randomiserades till dutasterid kvar i studien. Majoriteten (71 %) av de 2 340 patienterna i de öppna förlängningsstudierna fullföljde de ytterligare två åren med öppen behandling.

De viktigaste kliniska effektmåtten var American Urological Association Symptom Index (AUA-SI), det maximala urinflödet (Q_max) samt incidensen av akut urinretention och BPH-relaterad kirurgi.

AUA-SI, som innehåller sju frågor om BPH-relaterade symtom, kan ge maximalt 35 poäng. Vid baslinjen var genomsnittet ca 17 poäng. Efter sex månaders, ett och två års behandling hade placebogruppen i genomsnitt förbättrats med 2,5, 2,5 respektive 2,3 poäng medan dutasterid-gruppen förbättrats med 3,2, 3,8 respektive 4,5 poäng. Skillnaderna mellan grupperna var statistiskt signifikant. Förbättringen i AUA-SI som sågs under de första två åren med dubbelblind-behandling bibehölls under ytterligare två år i de öppna förlängningsstudierna.

Q_max (maximalt urinflöde)

Q_max vid baslinjen var i genomsnitt ca 10 ml/s (normalt Q_max ≥ 15 ml/s). Efter ett och två års behandling hade flödet i placebogruppen förbättrats med 0,8 respektive 0,9 ml/s och 1,7 respektive 2,0 ml/s i dutasterid-gruppen. Skillnaden mellan grupperna var statistiskt signifikant från månad 1 till månad 24. Ökningen av maximalt urinflöde som sågs under de första två åren med dubbelblind-behandling bibehölls under ytterligare två år i de öppna förlängningsstudierna.

Akut urinretention och kirurgisk intervention

Efter två års behandling var incidensen av AUR i placebogruppen 4,2 % jämfört med 1,8 % i dutasterid-gruppen (57 % riskreduktion). Denna skillnad är statistiskt signifikant och innebär att 42 patienter (95 % CI 30–73) behöver behandlas i två år för att undvika ett fall av AUR.

Incidensen av BPH-relaterad kirurgi var efter två år 4,1 % i placebogruppen och 2,2 % i dutasterid-gruppen (48 % riskreduktion). Skillnaden är statistiskt signifikant och innebär att 51 patienter (95 % CI 33–109) måste behandlas under två år för att undvika ett kirurgiskt ingrepp.

Hårtillväxt

Effekten av dutasterid på hårtillväxt studerades inte formellt under fas III-programmet. 5‑alfa‑reduktashämmare kan dock minska håravfall och eventuellt inducera hårväxt hos individer med manligt håravfall (manlig androgen alopeci).

Sköldkörtelfunktion

Sköldkörtelfunktion utvärderades i en ettårs studie av friska män. Fria tyroxinnivåer var stabila under dutasterid-behandling men TSH-nivåerna var något förhöjda (med 0,4 MCIU/ml) jämfört med placebo vid slutet av ettårs behandlingen. Emellertid varierade TSH-nivåerna, dock bibehölls median TSH intervallet (1,4–1,9 MCIU/ml) inom normala gränser (0,5–5,6 MCIU/ml). Ändringarna i TSH betraktades inte som kliniskt signifikanta. Fria tyroxinnivåer var stabila inom det normala intervallet för både placebo- och dutasterid-grupperna. Inte i någon av de kliniska studierna har det funnits bevis på att dutasterid har negativ effekt på sköldkörtelfunktionen.

Bröstneoplasi

I de kliniska prövningar som pågick under 2 år och som gav 3 374 patientår av exponering för dutasterid, och vid tiden för samtycke till den tvååriga öppna förlängningen av prövningen, rapporterades två fall av bröstcancer bland dutasteridbehandlade patienter och ett fall hos en patient som fick placebo. I de kliniska prövningarna som pågick i 4 år, CombAT och REDUCE, och som gav 17 489 patientår av exponering för dutasterid och 5 027 patientår av exponering för en kombination av dutasterid och tamsulosin rapporterades inga fall av bröstcancer i någon av behandlingsgrupperna.

Två epidemiologiska fall-kontrollstudier, en utförd i USA (n=339 bröstcancerfall och n=6 780 kontroller) och den andra i en brittisk (n=398 bröstcancerfall och n=3 930 kontroller) vårddatabas, visade ingen ökad risk för utveckling av manlig bröstcancer vid användning av 5-alfareduktashämmare (se avsnitt Varningar och försiktighet). Resultaten från den första studien visade inte något positivt samband för manlig bröstcancer (relativ risk under ≥1-års användning före bröstcancerdiagnosen jämfört med <1-års användning: 0,70: 95 % CI 0,34, 1,45). I den andra studien var den beräknade oddskvoten för bröstcancer associerad med användning av 5-alfa-reduktashämmare jämfört med utan användning 1,08: 95 % CI 0,62, 1,87).

Något orsakssamband mellan förekomsten av manlig bröstcancer och långtidsanvändning av dutasterid har inte fastställts.

Effekter på manlig fertilitet

Effekterna av 0,5 mg dutasterid/dag på sädesvätskans egenskaper har utvärderats hos friska frivilliga i åldern 18 till 52 år (n=27 dutasterid, n=23 placebo) under 52 veckors behandling och 24 veckors uppföljning efter avslutad behandling. Den genomsnittliga, procentuella reduktionen i totaltspermieantal, volym sädesvätska och spermierörlighet vid 52 veckor, jämfört med vid behandlingens start, var 23 %, 26 % respektive 18 % i dutasterid-gruppen när justering gjorts för ändringar i placebogruppen över samma tidsperiod. Spermiekoncentrationen och spermiemorfologin var opåverkad. I dutasterid-gruppen förblev den genomsnittliga, procentuella förändringen i totalt spermieantal 23 % lägre efter 24 veckors uppföljning jämfört med vid behandlingens start. Medan medelvärden för alla parametrar avseende sädesvätskan fanns inom normalintervallet vid alla mätpunkter och inte uppfyllde fördefinierade kriterier för kliniskt signifikant förändring (30 %), uppvisade två personer i dutasterid-gruppen minskningar i spermieantal större än 90 % vid 52 veckor jämfört med vid behandlingens start, med partiellt återhämtande vid 24-veckors uppföljning. En möjlig reduktion av manlig fertilitet kan inte uteslutas.

Kardiovaskulära biverkningar

I en studie som pågick under 4 år på BPH, där 4 844 män som fick dutasterid i kombination med tamsulosin (CombAT studien), var incidensen av den sammansatta termen hjärtsvikt i kombinationsgruppen (14/1610; 0,9 %) högre än i vardera monoterapigruppen: dutasterid (4/1623; 0,2 %) och tamsulosin (10/1611; 0,6 %).

I en annan studie som pågick under 4 år där 8 231 män i åldern 50–75 år med tidigare negativ biopsi för prostatacancer samt ett utgångsvärde för PSA mellan 2,5 ng/ml och 10,0 ng/ml för män mellan 50 till 60 år, eller mellan 3 ng/ml och 10,0 ng/ml för män över 60 år, ingick (REDUCE-studien), sågs en högre incidens av den sammansatta termen hjärtsvikt hos patienter som tog 0,5 mg dutasterid en gång dagligen (30/4 105, 0,7 %) jämfört med patienter som tog placebo (16/4 126, 0,4 %). En post-hoc analys av denna studie visade en högre incidens av den sammansatta termen hjärtsvikt hos patienter som tog dutasterid och en alfa-blockare samtidigt (12/1 152, 1,0 %), jämfört med patienter som endast tog dutasterid och ingen alfa-blockare (18/2 953, 0,6 %), placebo och en alfa-blockare (1/1 399, <0,1%) eller placebo och ingen alfa-blockare (15/2 727, 0,6 %).

I en metaanalys av 12 randomiserade, jämförande eller placebokontrollerade, kliniska studier (n=18 802) som utvärderade riskerna för utveckling av kardiovaskulära biverkningar vid användning av dutasterid (genom jämförelse med kontroller), konstaterades ingen konsekvent, statistiskt signifikant ökning av risken för hjärtsvikt (RR 1,05; 95 % CI 0,71, 1,57), akut hjärtinfarkt (RR 1,00; 95 % CI 0,77, 1,30) eller stroke (RR 1,20; 95 % CI 0,88, 1,64).

Prostatacancer och höggradiga tumörer

I en 4-årig jämförelsestudie där dutasterid jämfördes med placebo och där 8 231 män i åldern 50–75 år med tidigare negativ biopsi för prostatacancer samt ett utgångsvärde för PSA mellan 2,5 ng/ml och 10,0 ng/ml för män mellan 50 till 60 år, eller mellan 3 ng/ml och 10,0 ng/ml för män över 60 år, ingick (REDUCE-studien) fanns data från 6 706 personers prostatabiopsi (primärt förbestämt i studieprotokollet) tillgängliga för analys för att bestämma Gleason score. I studien diagnostiserades 1 517 patienter med prostatacancer. Majoriteten av prostatacancer som detekterades med biopsi i båda behandlingsgrupperna diagnostiserades som låggradig (Gleason score 5–6, 70 %).

I gruppen som tog dutasterid (n=29 0,9 %) var incidensen av prostatacancer Gleason score 8–10 högre jämfört med gruppen som fick placebo (n=19, 0,6 %) (p=0,15). Under år 1–2, var antalet patienter med Gleason score 8–10 cancer liknande i dutasterid-gruppen (n=17, 0,5 %) och i placebogruppen (n=18,0,5 %). Under år 3–4, diagnostiserades fler med Gleason score 8–10 cancer i dutasterid-gruppen (n=12, 0,5 %) jämfört med placebogruppen (n=1, <0,1 %) (p=0,0035). Det finns inga tillgängliga data om påverkan av dutasterid på män med risk för prostatacancer efter 4 års behandling. Den procentuella andelen patienter som diagnostiserades med cancer Gleason score 8–10 var jämn mellan studieperioderna (år 1–2 samt år 3–4) i dutasterid-gruppen (0,5 % i varje tidsperiod). I placebogruppen var däremot andelen patienter som diagnostiserades med cancer Gleason score 8–10 lägre under år 3–4 än under år 1–2 (<0,1 % mot respektive 0,5 %) (se avsnitt Varningar och försiktighet). Det fanns ingen skillnad i incidensen av cancer med Gleason score 7–10 (p=0,81).

I REDUCE-studiens 2-åriga uppföljningsstudie identifierades inga nya fall av prostatacancer med Gleason score 8–10.

I en 4 årig BHP-studie (CombAT) där inga biopsier fanns förbestämda i studieprotokollet och alla diagnoser av prostatacancer byggde på föranledda biopsier var frekvensen av cancer med Gleason score 8–10 (n=8, 0,5 %) för dutasterid, (n=11, 0,7 %) för tamsulosin samt (n=5, 0,3 %) för kombinationsbehandling.

Fyra olika epidemiologiska, populationsbaserade studier (varav två byggde på en total population med 174 895, en på en population med 13 892 och en på en population med 38 058) visade att användning av 5-alfa-reduktashämmare inte är associerad med förekomst av höggradig prostatacancer, och inte heller med prostatacancer eller total mortalitet.

Sambandet mellan dutasterid och höggradig prostatacancer är inte klarlagt.

Effekter på sexuell funktion:

Effekterna av en fast doskombination av dutasterid-tamsulosin på sexuell funktion bedömdes i en dubbelblind, placebokontrollerad studie på sexuellt aktiva män med BPH (n=243 kombinationsbehandling med dutasterid-tamsulosin, n=246 placebo). En statistiskt signifikant (p <0,001) större minskning (försämring) av poängen för Men´s Sexual Health Questionnaire (MSHQ) observerades månad 12 i gruppen som fick kombinationsbehandling. Minskningen utgjordes främst av försämringar inom domänerna ejakulationsförmåga och övergripande tillfredsställelse, inte i erektionsdomänerna. Dessa effekter påverkade inte studiedeltagarnas uppfattning om kombinationsbehandlingen, som bedömdes ge statistiskt signifikant större tillfredsställelse under 12 månader jämfört med placebo (p <0,05). I denna studie uppkom de sexuella biverkningarna under de 12 behandlingsmånaderna och cirka hälften av dem hade försvunnit 6 månader efter avslutad behandling.

Det är känt att kombinationsbehandling med dutasterid och tamsulosin och monoterapi med dutasterid orsakar biverkningar på sexuell funktion (se avsnitt Biverkningar).

Som observerats i andra kliniska studier, däribland CombAT och REDUCE, minskar incidensen av biverkningar relaterade till sexuell funktion med tiden vid fortsatt behandling.

Tamsulosin

Tamsulosin ökar den maximala urinflödeshastigheten. Det minskar obstruktion genom avslappning av den glatta muskulaturen i prostata och urinröret och förbättrar därmed tömningssymtom. Tamsulosin förbättrar även lagringssymtom där blåsinstabilitet spelar en viktig roll. Effekterna på lagrings- och tömningssymtom bibehålls under långtidsbehandling. Behovet av kirurgi och kateterisering kan skjutas upp avsevärt.

Alfa₁-adrenoceptorantagonister kan reducera blodtrycket genom att minska perifer resistens. Ingen klinisk relevant reduktion av blodtrycket sågs vid studier med tamsulosin.

Bioekvivalens mellan kombinationen av dutasterid och tamsulosin och samtidig dosering med separata dutasterid- och tamsulosinkapslar har påvisats.

Bioekvivalensstudien med enkeldos utfördes både vid fasta och vid intag av föda. En minskning på 30 % i C_max observerades för komponenten tamsulosin i kombinationen av dutasterid och tamsulosin vid intag av föda jämfört med fasta. Föda hade ingen effekt på AUC för tamsulosin.

Absorption

Dutasterid

Efter peroralt intag av singeldos 0,5 mg dutasterid är tiden till peak-koncentration i serum för dutasterid 1 till 3 timmar. Den absoluta biotillgängligheten är cirka 60 %. Dutasterids biotillgänglighet påverkas inte av föda.

Tamsulosin

Tamsulosin absorberas från tarmen och är nästan helt biotillgänglig. Både hastigheten och omfattningen av absorption av tamsulosin minskar när det tas inom 30 minuter efter måltid. En jämn absorption kan främjas genom att patienten alltid tar Dutasteride/Tamsulosinhydrochlorid Stada efter samma måltid. Tamsulosin uppvisar dosproportionell plasmaexponering.

Efter en enkeldos tamsulosin efter måltid, uppnås maximal plasmanivå efter ca 6 timmar. Vid steady state som uppnås dag 5 vid upprepad dosering är genomsnittlig C_max hos patienter omkring två tredjedelar högre än vad som nås efter en enkeldos. Även om detta sågs hos äldre patienter, förväntas samma mönster hos yngre.

Distribution

Dutasterid

Dutasterid har en stor distributionsvolym (300 till 500 l) och är höggradigt bundet till plasmaproteiner (>99,5 %). Vid daglig dosering uppnås efter 1 månad 65 % och efter 3 månader ca 90 % av dutasterids serumkoncentration vid steady state.

Steady state-serumkoncentrationer (Css) på cirka 40 ng/ml uppnås efter 6 månaders behandling med 0,5 mg en gång per dag. Dutasterids fördelning från serum till sädesvätska uppgick i genomsnitt till 11,5 %.

Tamsulosin

Cirka 99 % av tamsulosin är bundet till plasmaproteiner. Distributionsvolymen för tamsulosin är liten (ca 0,2 l/kg).

Metabolism

Dutasterid

Dutasterid metaboliseras i stor utsträckning in vivo. In vitro metaboliseras dutasterid av cytokrom P450 3A4 och 3A5 till tre monohydroxylerade metaboliter och en dihydroxylerad metabolit.

Efter peroral dosering av dutasterid 0,5 mg/dag till steady state utsöndras 1,0 % till 15,4 % (medeltal 5,4 %) av den administrerade dosen som oförändrat dutasterid i feces. Återstoden utsöndras i feces som fyra huvudmetaboliter om vardera 39 %, 21 %, 7 % och 7 % av läkemedelsrelaterat material och sex övriga metaboliter (mindre än 5 % vardera). Endast spårmängder av oförändrat dutasterid (mindre än 0,1 % av dosen) kan påvisas i human urin.

Tamsulosin

Det finns ingen enantiomerisk biokonversion från tamsulosinhydroklorid [R(-)-isomer] till S(+)-isomer hos människor. Tamsulosinhydroklorid metaboliseras i omfattande grad av P450-enzymerna i levern och mindre än 10 % av dosen utsöndras i urinen oförändrat. Den farmakokinetiska profilen för metaboliterna hos människor har dock inte fastställts. In vitro-resultat visar att CYP3A4 och CYP2D6 är involverade i metabolismen av tamsulosin och även andra CYP-isoenzymer deltar i mindre grad. Hämning av läkemedelsmetaboliserande enzymer i levern kan leda till ökad exponering för tamsulosin (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner). Metaboliterna av tamsulosinhydroklorid genomgår en omfattande konjugering till glukuronid eller sulfat före njurutsöndring.

Eliminering

Dutasterid

Dutasterids elimination är dosberoende och processen förefaller kunna beskrivas av två parallella eliminationsvägar; en som mättas vid kliniskt relevanta koncentrationer och en som inte mättas. Vid låga serumkoncentrationer (mindre än 3 ng/ml) elimineras dutasterid snabbt via både den koncentrationsberoende och den koncentrationsoberoende elimineringsvägen. Engångsdoser på 5 mg eller mindre visade tecken på snabb clearance och en kort halveringstid på 3 till 9 dagar.

Vid terapeutiska koncentrationer, efter upprepade doser av 0,5 mg/dag, dominerar den långsammare, linjära eliminationsvägen och halveringstiden uppgår till ca 3–5 veckor.

Tamsulosin

Tamsulosin och dess metaboliter utsöndras huvudsakligen i urin där ca 9 % av dosen förekommer i form av oförändrad aktiv substans.

Efter intravenös eller oral administrering av en läkemedelsform med omedelbar frisättning varierar eliminationshalveringstiden för tamsulosin i plasma från 5 till 7 timmar. På grund av den absorptionshastighetskontrollerade farmakokinetiken av tamsulosinkapslar med modifierad frisättning är den uppenbara eliminationstiden för tamsulosin ungefär 10 timmar vid intag av föda och ungefär 13 timmar vid steady state.

Äldre patienter

Dutasterid

Dutasterids farmakokinetik utvärderades hos 36 friska manliga individer mellan 24 och 87 år efter administrering av en engångsdos dutasterid på 5 mg. Inga signifikanta effekter av ålder sågs på exponeringen av dutasterid men halveringstiden var kortare hos män under 50 år. Halveringstiden var inte statistiskt avvikande för åldersgruppen 50–69 år vid jämförelse med åldersgruppen över 70 år.

Tamsulosin

En korsvis jämförande studie om den totala exponeringen (AUC) och halveringstiden av tamsulosinhydroklorid visar att den farmakokinetiska dispositionen av tamsulosinhydroklorid kan förlängas något hos äldre män jämfört med yngre, friska manliga frivilliga. Inre clearance är oberoende av bindning av tamsulosinhydroklorid till orosomukoid (surt alfa-1-glykoprotein), men minskar med åldern, resulterande i en 40 % högre total exponering (AUC) hos försökspersoner från 55 till 75 år jämfört med försökspersoner från 20 till 32 år.

Nedsatt njurfunktion

Dutasterid

Effekten av nedsatt njurfunktion på dutasterids farmakokinetik har inte studerats. Då mindre än 0,1 % av en dos på 0,5 mg dutasterid vid steady state återfinns i human urin, förväntas inte någon kliniskt signifikant ökning av plasmakoncentrationerna av dutasterid hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Tamsulosin

Farmakokinetiken för tamsulosin har jämförts hos 6 försökspersoner med lätt till måttlig (30≤ CrCl <70 ml/min/1,73 m²) eller måttlig till svår (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73 m²⁾) njurfunktionsnedsättning och 6 friska försökspersoner (CrCl >90 ml/min/1,73 m²). Medan en ändring i den totala plasmakoncentrationen av tamsulosin sågs som ett resultat av ändrad bindning till orosomukoid (surt alfa-1-glykoprotein), den obundna (aktiva) koncentrationen av tamsulosinhydroklorid, såväl som inre clearance, förblev relativt konstanta. Patienter med långt framskriden njursjukdom (CrCl <10 ml/min/1,73 m²) har inte studerats.

Nedsatt leverfunktion

Dutasterid

Effekten av nedsatt leverfunktion på dutasterids farmakokinetik har inte studerats (se avsnitt Kontraindikationer). Eftersom dutasterid elimineras främst genom metabolism förväntas plasmanivåerna av dutasterid vara förhöjda i dessa patienter och dutasterids halveringstid vara förlängd (se avsnitt Dosering och administreringssätt och avsnitt Varningar och försiktighet).

Tamsulosin

Farmakokinetiken för tamsulosin har jämförts hos 8 försökspersoner med måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klassifikation: grad A och B) och 8 friska försökspersoner. Medan en förändring i den totala plasmakoncentrationen av tamsulosin sågs till följd av ändrad bindning till orosomukoid (surt alfa-1-glykoprotein), ändrades inte koncentrationen av obundet (aktivt) tamsulosin signifikant med endast en ringa (32 %) förändring i inre clearance för obundet tamsulosin. Därför behöver dosen av tamsulosinhydroklorid inte justeras för patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning. Tamsulosin har inte studerats hos patienter med svår leverfunktionsnedsättning.

Icke-kliniska studier har inte utförts med kombinationen av dutasterid och tamsulosin. Dutasterid och tamsulosinhydroklorid har individuellt utvärderats i omfattande grad i djurtoxicitetstest och fynden var konsistenta med den kända farmakologiska aktiviteten av 5-alfa-reduktashämmare och alfa₁-adrenoceptorantagonister. Följande uppgifter återger den tillgängliga informationen om de individuella komponenterna.

Dutasterid

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Reproduktionstoxikologiska studier på hanråttor har visat en minskad vikt av prostata och sädesblåsor, minskad sekretion från accessoriska könskörtlar och en minskning av fertilitetsindex (orsakat av dutasterids farmakologiska effekt). Den kliniska relevansen av dessa fynd är okänd.

Liksom för andra 5-alfa-reduktashämmare har feminisering av foster av hankön hos råttor och kaniner noterats vid administrering av dutasterid under dräktigheten. Dutasterid har återfunnits i blod från honråttor efter parning med dutasteridbehandlade hanar. När dutasterid administrerades till primater under dräktighetsperioden, sågs ingen feminisering av foster av hankön vid exponering i blod väl överstigande förväntade nivåer via human sädesvätska. Det är inte troligt att foster av hankön kommer att bli negativt påverkade vid överföring av dutasterid via sädesvätska.

Tamsulosin

Studier avseende allmäntoxicitet och genotoxicitet visade inga särskilda risker för människa förutom risker relaterade till de farmakologiska egenskaperna av tamsulosin.

I karcinogenicitetsstudier på råtta och mus orsakade tamsulosinhydroklorid en ökning av incidensen av proliferativa förändringar i bröstkörtlar hos honor. Dessa fynd, som sannolikt medieras av hyperprolaktinemi och endast förekom vid höga doser, anses inte vara kliniskt relevanta.

Höga doser av tamsulosinhydroklorid resulterade i en reversibel minskad fertilitet hos manliga råttor. Detta anses eventuellt bero på förändringar i sädesvätskans innehåll eller försämrad ejakulation. Effekten av tamsulosin på spermieantalet eller spermiefunktionen har inte utvärderats.

Administrering av tamsulosinhydroklorid till dräktiga honråttor och -kaniner vid högre doser än terapeutiska doser visade inga bevis på fosterskador.

Hårt kapselhölje :

svart järnoxid (E172)

röd järnoxid (E172)

titandioxid (E171)

gul järnoxid (E172)

gelatin

Kapselns innehåll i mjuk kapsel med dutasterid:

propylenglykolmonokaprylat, typ II

butylhydroxitoluen (E321)

Mjukt kapselhölje:

gelatin

glycerol

titandioxid (E171)

triglycerider, medellångkedjiga

lecitin (kan innehålla sojaolja)

Pellets med tamsulosin:

metakrylsyra – etylakrylatsampolymer (1:1) dispersion 30 % (innehåller natriumlaurylsulfat, polysorbat 80)

mikrokristallin cellulosa

dibutylsebakat

polysorbat 80

kiseldioxid, kolloidal, hydratiserad

kalciumstearat

Svart tryckfärg:

shellack (E904)

svart järnoxid (E172)

propylenglykol (E1520)

ammoniak, koncentrerad (E527)

kaliumhydroxid (E525)

Ej relevant.

2 år

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

DUTASTERIDE/TAMSULOSINHYDROCHLORID STADA kapseli, kova
0,5/0,4 mg (L:ei) 30 kpl (14,67 €), 90 kpl (45,84 €)

PF-selosteen tieto

HDPE-burk med kiseldioxidgel som torkmedel i locket av polypropylen.

7 hårda kapslar i en burk på 35 ml.

30 hårda kapslar i en burk på 100 ml.

90 hårda kapslar i en burk på 250 ml.

180 (2 x 90) hårda kapslar i en burk på 250 ml.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Dutasteride/Tamsulosinhydrochlorid Stada är avlånga, hårda kapslar av gelatin, cirka 24,2 mm x 7,7 mm, med brun underdel och beige lock märkt ”C001” med svart tryckfärg.

Varje hård kapsel innehåller pellets med modifierad frisättning av tamsulosinhydroklorid och en mjuk gelatinkapsel med dutasterid.

Dutasterid absorberas genom huden, kontakt med läckande kapslar måste därför undvikas. Om kontakt sker med läckande kapslar, ska kontaktområdet omedelbart tvättas med tvål och vatten (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

DUTASTERIDE/TAMSULOSINHYDROCHLORID STADA kapseli, kova
0,5/0,4 mg 30 kpl, 90 kpl

• Peruskorvaus (40 %).

G04CA52

05.02.2024