SPINRAZA injektioneste, liuos 12 mg

Yksi 5 ml:n injektiopullo sisältää nusinerseeninatriumia määrän, joka vastaa 12 mg:aa nusinerseeniä.

Yksi ml sisältää 2,4 mg nusinerseeniä.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos.

Spinraza on tarkoitettu kromosomiin 5q liittyvän spinaalisen lihasatrofian hoitoon.

Spinraza-hoidon saa aloittaa vain lääkäri, joka on perehtynyt spinaalisen lihasatrofian hoitoon.

Spinraza-hoidon saa aloittaa vain lääkäri, joka on perehtynyt spinaalisen lihasatrofian (spinal muscular atrophy, SMA) hoitoon.

Hoitopäätöksen on perustuttava yksilölliseen asiantuntija-arvioon hoidon oletettavista hyödyistä kyseiselle henkilölle, ja niitä on arvioitava nusinerseenihoidon mahdollisiin riskeihin nähden.

Spinrazan käyttöä ei ole tutkittu potilailla, joilla on syntyessään vaikea hypotonia ja hengityksen vajaatoiminta, ja vaikean survival motor neuron (SMN) -proteiinin puutoksen vuoksi nämä potilaat eivät ehkä saa hoidosta kliinisesti merkittävää hyötyä.

Annostus

Suositeltu annos on 12 mg (5 ml) antokertaa kohden.

Spinraza-hoito pitää aloittaa mahdollisimman pian diagnoosin jälkeen neljällä latausannoksella päivinä 0, 14, 28 ja 63. Tämän jälkeen annetaan ylläpitoannos 4 kuukauden välein.

Hoidon kesto

Tietoja tämän lääkevalmisteen pitkäaikaisesta tehosta ei ole saatavilla. Hoidon jatkamisen tarve on tarkistettava säännöllisesti ja arvioitava yksilöllisesti potilaan kliinisen tilan ja hoitovasteen mukaan.

Annoksen unohtuminen tai myöhästyminen

Jos jokin lataus- tai ylläpitoannoksista unohtuu tai myöhästyy, Spinrazaa pitää antaa alla olevan taulukon 1 mukaisesti.

Taulukko 1: Suositukset koskien myöhästynyttä tai unohtunutta annosta

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Nusinerseeniä ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Turvallisuutta ja tehoa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa ei ole varmistettu. Näitä potilaita on seurattava huolellisesti.

Maksan vajaatoiminta

Nusinerseeniä ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Nusinerseeni ei metaboloidu maksan sytokromi P450 (CYP450) -entsyymijärjestelmän kautta, joten maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annoksen muuttaminen ei todennäköisesti ole tarpeen (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Antotapa

Spinraza annetaan lannepistolla selkäydinnesteeseen.

Hoitoa saavat antaa vain lannepiston tekemiseen perehtyneet terveydenhuollon ammattilaiset.

Spinraza annetaan spinaalineulaa käyttämällä 1–3 minuutin kestoisena bolusinjektiona selkäydinnesteeseen. Injektiota ei saa antaa ihoalueelle, jossa on merkkejä infektiosta tai inflammaatiosta. Ennen Spinrazan antamista on suositeltavaa poistaa injisoitavaa Spinraza-tilavuutta vastaava tilavuus aivo-selkäydinnestettä.

Sedaatio saattaa olla tarpeen ennen Spinrazan antoa riippuen potilaan kliinisestä tilasta.

Annettaessa Spinrazaa selkäydinnesteeseen, etenkin nuorille potilaille ja skolioosipotilaille, apuna voidaan käyttää ultraääntä (tai muuta kuvantamismenetelmää), ks. käyttöohjeet kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Lannepistotoimenpide

Lannepistotoimenpiteeseen liittyy haittavaikutusriski (esim. päänsärky, selkäkipu, oksentelu, ks. kohta Haittavaikutukset). Tähän antoreittiin saattaa liittyä vaikeuksia hyvin nuorilla potilailla ja skolioosipotilailla. Spinrazan intratekaalisen annon apuna voidaan käyttää lääkärin harkinnan mukaan ultraääntä tai muita kuvantamismenetelmiä.

Trombosytopenia ja veren hyytymiseen liittyvät poikkeavuudet

Muiden antisense-oligonukleotidien ihon alle tai laskimoon tapahtuneen annon jälkeen on havaittu veren hyytymiseen liittyviä poikkeavuuksia ja trombosytopeniaa, mukaan lukien akuuttia vaikea‑asteista trombosytopeniaa. Ennen Spinrazan antoa suositellaan kliinisen tarpeen mukaan laboratoriokokeita veren trombosyyttipitoisuuden ja hyytymisen selvittämiseksi.

Munuaistoksisuus

Muiden antisense-oligonukleotidien ihon alle ja laskimoon tapahtuneen annon jälkeen on havaittu munuaistoksisuutta. Virtsan proteiinipitoisuus suositellaan tarkistamaan laboratoriokokeen avulla (suositeltavin näyte on aamun ensimmäinen virtsa) kliinisen tarpeen mukaan. Jos virtsan proteiinipitoisuus on jatkuvasti koholla, on harkittava lisätutkimuksia.

Hydrokefalus

Ahtaumattoman hydrokefaluksen tapauksia, jotka eivät liittyneet meningiittiin tai verenvuotoon, on markkinoille tulon jälkeisessä käytössä raportoitu nusinerseenihoitoa saaneilla potilailla. Joillekin potilaille oli asennettu ventrikuloperitoneaalinen suntti. Potilaille, joiden tajunnan taso on alentunut, on harkittava tutkimuksia hydrokefaluksen poissulkemiseksi. Nusinerseenihoidon hyötyjä ja riskejä potilaille, joilla on ventrikuloperitoneaalinen suntti, ei tällä hetkellä tunneta ja hoidon ylläpidon tarve on huolellisesti arvioitava.

Apuaineet

Natrium

Tämä läkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per 5 ml:n injektiopullo, eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Kalium

Tämä lääkevalmiste sisältää kaliumia alle 1 mmol (39 mg) per 5 ml:n injektiopullo, eli sen voidaan sanoa olevan ”kaliumiton”.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. In vitro -tutkimukset osoittivat, että nusinerseeni ei indusoi eikä estä CYP450-välitteistä metaboliaa. In vitro -tutkimukset osoittivat olevan epätodennäköistä, että kilpailu plasman proteiineihin sitoutumisesta, kilpailu kuljettajaproteiinien kanssa tai kuljettajaproteiinien esto johtaisi yhteisvaikutuksiin nusinerseenin kanssa.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja nusinerseenin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi nusinerseenin käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö nusinerseeni/metaboliitit ihmisen rintamaitoon.

Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko nusinerseenihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Eläimillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa ei havaittu vaikutuksia urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Tietoja mahdollisista vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole saatavilla.

Nusinerseenillä ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät Spinrazan antoon liittyneet haittavaikutukset olivat päänsärky, oksentelu ja selkäkipu.

Spinrazan turvallisuutta arvioitiin kliinisissä tutkimuksissa perustuen kahteen faasin 3 tutkimukseen, joissa oli mukana SMA:ta sairastavia vauvoja (CS3B) ja lapsia (CS4), yhteen faasin 2 tutkimukseen, jossa oli mukana SMA:ta sairastavia vauvoja ja lapsia (CS7), sekä avoimiin tutkimuksiin, joissa oli mukana vielä oireettomia geneettisen SMA‑diagnoosin saaneita vauvoja (CS5) sekä SMA:ta sairastavia vauvoja ja lapsia. Tutkimukseen CS11 otettiin mukaan imeväisiässä ja myöhemmin sairastuneita potilaita, mukaan lukien potilaita, jotka olivat suorittaneet tutkimukset CS3B, CS4 ja CS12. Spinrazaa enintään 5 vuoden ajan saaneista 352 potilaasta 271 sai hoitoa vähintään 1 vuoden ajan.

Haittavaikutustaulukko

Spinrazan turvallisuuden arviointi perustuu kliinisissä tutkimuksissa olleiden potilaiden tietoihin sekä myyntiluvan myöntämisen jälkeiseen lääketurvatoimintaan. Spinrazan antoon liittyneet haittavaikutukset on esitetty taulukossa 2.

Haittavaikutusten arviointi perustuu seuraaviin esiintymistiheyttä koskeviin tietoihin:

Hyvin yleinen (≥1/10)

Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

Taulukko 2: Spinrazan antoon liittyvät haittavaikutukset

^*Lannepistotoimenpiteeseen liittyviksi katsotut haittavaikutukset. Näiden haittavaikutusten voidaan katsoa olevan lannepiston jälkeisen oireyhtymän ilmentymiä. Nämä haittavaikutukset on raportoitu tutkimuksessa CS4 (myöhemmin alkaneet SMA-oireet) Spiranza-hoitoa saaneilla tutkittavilla (n = 84) vähintään 5 % yleisemmin kuin lumetoimenpiteitä saaneilla verrokeilla.

** esim. angioedeema, urtikaria ja ihottuma.

Ahtaumattoman hydrokefaluksen tapauksia on havaittu valmisteen markkinoille tulon jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Spinrazan antoon lannepistolla liittyviä haittavaikutuksia on havaittu. Niitä on raportoitu useimmiten 72 tunnin kuluessa toimenpiteestä. Näiden tapahtumien ilmaantuvuus ja vaikeusaste olivat yhdenmukaisia lannepiston yhteydessä tavallisesti esiintyvien tapahtumien kanssa. Spinrazan kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu lannepiston vakavia komplikaatioita, kuten vakavia infektioita.

Joitain lannepistoon yleisesti liittyviä haittavaikutuksia (esim. päänsärky ja selkäkipu) ei voitu arvioida Spinrazalle altistetuilla pikkulapsilla kommunikoinnin rajoitusten vuoksi tässä ikäryhmässä.

Immunogeenisuus

Immunogeeninen vaste nusinerseeniin määritettiin 346 potilaalla, joiden lähtötilanteessa ja lähtötilanteen jälkeen otetuista plasmanäytteistä analysoitiin lääkevasta-aineet. Lääkevasta-aineiden ilmaantuvuus oli pieni: lääkevasta-ainepositiiviseksi luokiteltiin vain 15 potilasta (4 %), joista neljällä vasteet olivat ohimeneviä, viidellä pitkäkestoisiksi katsottuja ja kuudella potilaalla todettiin vasteita, joita ei voitu luokitella ohimeneviksi eikä pitkäkestoisiksi tiedonkeruun lopetusajankohtana. Immunogeenisuuden vaikutusta turvallisuuteen ei virallisesti analysoitu, koska lääkevasta-aineita havaittiin vain pienellä määrällä potilaita. Niiden yksittäisten potilaiden kohdalla, joille ilmaantui lääkevasta-aineita, tiedot turvallisuudesta kuitenkin tutkittiin eikä erityisesti seurattavia haittatapahtumia havaittu.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostustapauksia, joihin liittyi haittavaikutuksia, ei raportoitu kliinisissä tutkimuksissa.

Yliannostustapauksessa hoitoon pitää kuulua elintoimintoja tukeva hoito ja terveydenhuollon ammattilaisen konsultointi, ja potilaan kliinistä tilaa on seurattava huolellisesti.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut tuki- ja liikuntaelinten sairauksien lääkkeet, ATC-koodi: M09AX07

Vaikutusmekanismi

Nusinerseeni on antisense-oligonukleotidi, joka lisää eksoni 7:n inkluusion osuutta survival motor neuron 2 –geenin (SMN2-geenin) lähetti-RNA:n (mRNA) transkripteissa sitoutumalla SMN2‑geenin esiaste-mRNA:n introni 7:ssä sijaitsevaan silmukointia vaimentavaan intronin kohtaan (intronic splice silencing site, ISS‑N1). Sitoutumalla antisense-oligonukleotidi syrjäyttää silmukointitekijöitä, jotka normaalisti estävät silmukointia. Näiden tekijöiden syrjäyttäminen johtaa eksoni 7:n säilymiseen SMN2-geenin mRNA:ssa, jolloin tuotettu SMN2-geenin mRNA voidaan kääntää toimivaksi, normaalipituiseksi SMN-proteiiniksi.

SMA on etenevä neuromuskulaarinen sairaus, joka johtuu mutaatioista SMN1-geenin kromosomissa 5q. Toinen geeni, SMN2, joka sijaitsee lähellä SMN1:tä, vastaa pienestä määrästä SMN-proteiinin tuotantoa. SMA on kliininen tautikirjo, jossa pienempi SMN2-geenin kopioiden määrä ja oireiden alkaminen nuoremmalla iällä on yhdistetty vaikeampaan taudinkuvaan.

Kliininen teho ja turvallisuus

Oireiset potilaat

Sairastuminen imeväisiässä

Tutkimus CS3B (ENDEAR) oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumetoimenpiteillä kontrolloitu faasin 3 tutkimus, jossa oli mukana 121 SMA-diagnoosin saanutta ≤ 7 kuukauden ikäistä vauvaa, joilla oli oireita (oireet alkaneet ennen 6 kuukauden ikää). Tutkimuksessa CS3B oli tarkoitus arvioida Spinrazan vaikutusta motorisiin toimintoihin ja elossaoloaikaan. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan joko Spinrazaa (hyväksytyn annostusohjelman mukaisesti) tai lumetoimenpiteitä. Hoidon kesto oli 6–442 päivää.

SMA:n kliinisten oireiden ja löydösten ilmaantuessa Spinraza-hoitoa saaneiden potilaiden iän mediaani oli 6,5 viikkoa ja lumetoimenpiteitä saaneiden 8 viikkoa; 99 %:lla potilaista oli kaksi SMN2-geenin kopiota, minkä vuoksi todennäköisimpänä pidettiin tyypin I SMA:n kehittymistä. Spinraza‑hoitoa saaneiden potilaiden iän mediaani ensimmäisen annoksen yhteydessä oli 164,5 vuorokautta ja kontrolliryhmän potilaiden iän mediaani ensimmäisen lumetoimenpiteen kohdalla 205 vuorokautta. Sairauden piirteet olivat lähtötilanteessa yleisesti ottaen samankaltaisia Spinraza-hoitoa saaneilla ja lumetoimenpiteitä saaneilla potilailla. Seuraavia esiintyi lähtötilanteessa kuitenkin prosentuaalisesti useammalla Spinraza-hoitoa saaneista kuin lumetoimenpiteitä saaneista potilaista: paradoksaalinen hengitys (89 % vs. 66 %), keuhkokuume tai hengitystieoireet (35 % vs. 22 %), nielemis- tai syömisvaikeudet (51 % vs. 29 %) ja avustetun hengityksen tarve (26 % vs. 15 %).

Loppuanalyysissa tilastollisesti merkitsevästi suurempi prosenttiosuus Spinraza-ryhmän potilaista täytti motorisen kehitystason saavuttamisen määritelmän verrattuna lumetoimenpideryhmän potilaisiin (51 % vs. 0 %) (p < 0,0001). Ensisijaisena päätetapahtumana arvioitiin aika kuolemaan tai jatkuvaan ventilaatioon (≥ 16 tuntia ventilaatiota/vrk yhtäjaksoisesti > 21 vuorokauden ajan ilman akuuttia, korjautuvaa tapahtumaa tai trakeostomiaa). Spinraza-ryhmässä havaittiin lumetoimenpideryhmään verrattuna tilastollisesti merkitseviä vaikutuksia elossaoloaikaan ilman tapahtumia, kokonaiselossaoloaikaan, motorisen kehitystason saavuttamisen määritelmän täyttäneiden potilaiden osuuteen sekä niiden potilaiden prosenttiosuuteen, joiden CHOP INTEND ‑testin (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease) pisteet paranivat lähtötilanteesta vähintään 4 pistettä (taulukko 3).

Tehoa koskeneessa potilasjoukossa 18 potilasta (25 %) Spinraza-ryhmässä ja 12 potilasta (32 %) lumetoimenpideryhmässä tarvitsi jatkuvaa ventilaatiota. Näistä potilaista 6 (33 %) Spinraza-ryhmässä ja 0 (0 %) lumetoimenpideryhmässä täytti tutkimussuunnitelmassa määritellyt motorisen kehitystason saavuttamisen kriteerit.

Taulukko 3:Ensisijaiset ja toissijaiset päätetapahtumat loppuanalyysissa - tutkimus CS3B

¹Tutkimus CS3B lopetettiin, kun ensisijaisen päätetapahtuman tilastollisessa välianalyysissa saatiin positiivinen tulos (tilastollisesti merkitsevästi suurempi prosenttiosuus Spinraza-ryhmän potilaista täytti motorisen kehitystason saavuttamisen määritelmän verrattuna lumetoimenpideryhmän potilaisiin (41 % vs. 0 %, p < 0,0001).

²Elossaoloaika ilman tapahtumia ja kokonaiselossaoloaika arvioitiin loppuanalyysissä käyttämällä hoitoaikeen mukaista potilasjoukkoa (ITT-populaatiota) (Spinraza n = 80, lumetoimenpiteet n = 41).

³CHOP INTEND -pisteitä ja motorisia kehitystasoja koskevat analyysit tehtiin loppuanalyysissä käyttämällä tehoa koskenutta potilasjoukkoa (Spinraza n = 73, lumetoimenpiteet n = 37).

⁴Arvioitiin viimeisellä päivien 183, 302 ja 394 tutkimuskäynneistä.

⁵HINE-testin (Hammersmith Infant Neurological Examination) 2. osan mukaan eli ≥ 2 pisteen paraneminen (tai enimmäispisteet) potkimiskyvyssä TAI ≥ 1 pisteen paraneminen jossakin seuraavista motorisista kehitystasoista: pään hallinta, kääntyminen, istuminen, ryömiminen, seisominen tai käveleminen JA useammassa motorisen kehitystason kategoriassa paranemista kuin huonontumista, määriteltiin vasteen saaneeksi tässä ensisijaisessa analyysissa.

⁶Perustuu sairauden keston mukaan stratifioituun log-rank-testiin

CHOP INTEND ‑pisteiden paraneminen on esitetty kuvassa 1 (kunkin tutkittavan muutos lähtötilanteesta).

Kuva 1: CHOP INTEND ‑pisteiden muutos lähtötilanteesta viimeiseen päivien 183, 302 ja 394 tutkimuskäynneistä – ENDEAR /CS3B-tutkimus (tehoa koskeva potilasjoukko)

Näiden potilaiden pitkäkestoisen seurannan mahdollistamiseksi tutkimuksen CS3B lopussa 89 potilasta (Spinraza: n = 65, lumetoimenpiteet: n = 24) otettiin mukaan tutkimukseen CS11 (SHINE). Tutkimus CS11 on avoin jatkotutkimus SMA-potilaille, jotka ovat aiemmin osallistuneet muihin Spinraza-tutkimuksiin. Tutkimuksessa CS11 kaikki potilaat saivat Spinraza-hoitoa. Hoidon kesto oli 65–592 päivää (mediaani 289 päivää) välianalyysin ajankohtana. Motoristen toimintojen paranemista havaittiin potilailla, jotka jatkoivat Spinraza-hoidon saamista tutkimuksesta CS3B, sekä potilailla, joille aloitettiin Spinraza-hoito tutkimuksessa CS11 (kuva 3). Suurin hyöty havaittiin potilailla, joiden hoito alkoi aiemmin. Niistä potilaista, jotka eivät tarvinneet jatkuvaa ventilaatiota tutkimuksen CS11 lähtötilanteessa, suurin osa oli elossa ja ilman jatkuvaa ventilaatiota välianalyysin ajankohtana.

Potilailla, jotka oli satunnaistettu saamaan Spinraza-hoitoa tutkimuksessa CS3B, ja ottaen huomioon tutkimuksesta CS11 saadut tiedot, kuoleman tai jatkuvan ventilaation alkamisen ajankohtaan kuluneen ajan mediaani oli 73 viikkoa. Tutkimuksen CS11 välianalyysin ajankohtana 65 potilaasta 61 (94 %) oli elossa. Niistä 45 potilaasta, jotka eivät täyttäneet jatkuvan ventilaation määritelmää tutkimuksessa CS3B, 38 potilasta (84 %) oli elossa ja ilman jatkuvaa ventilaatiota tutkimuksessa CS11 välianalyysin ajankohtana. Keskimääräisen motorisen kehitystason saavuttamisen (HINE-testin 2. osa) (2,1; keskihajonta 4,36; n = 22) ja CHOP INTEND -pisteiden (4,68; keskihajonta 3,993, n = 22) havaittiin parantuneen lisää lähtötilanteesta tutkimuspäivään 304 tutkimuksessa CS11.

Spinraza-hoidon ensin tutkimuksessa CS11 aloittaneiden potilaiden (n = 24, lumetoimenpiteet tutkimuksessa CS3B) iän mediaani oli 17,8 kuukautta (vaihteluväli 10–23 kuukautta) ja keskimääräiset CHOP INTEND -pisteet 17,25 (vaihteluväli 2,0–46,0) tutkimuksen CS11 lähtötilanteessa. Välianalyysin ajankohtana 24 potilaasta oli elossa 22 (92 %). Niistä 12 potilaasta (50 %), jotka eivät täyttäneet jatkuvan ventilaation määritelmää tutkimuksessa CS3B, 7 potilasta (58 %) oli elossa ja ilman jatkuvaa ventilaatiota tutkimuksessa CS11. Kuoleman tai jatkuvan ventilaation alkamisen ajankohtaan kuluneen ajan mediaani oli 50,9 viikkoa Spinraza-hoidon aloittamisen jälkeen tutkimuksessa CS11. Keskimääräisen motorisen kehitystason saavuttamisen (HINE-testin 2. osa) (1,2; keskihajonta 1,8; n = 12) ja CHOP INTEND (3,58; keskihajonta 7,051, n = 12) -pisteiden havaittiin parantuneen lähtötilanteesta tutkimuspäivään 304 tutkimuksessa CS11.

Näitä tuloksia tukee avoin faasin 2 tutkimus, jossa oli mukana SMA-diagnoosin saaneita potilaita, joilla oli oireita (CS3A). Kliinisten oireiden ja löydösten ilmaantuessa iän mediaani oli 56 vuorokautta, ja potilailla oli joko kaksi SMN2-geenin kopiota (n = 17) tai kolme SMN2-geenin kopiota (n = 2) (yhdellä potilaalla SMN2-geenin kopioiden määrä oli tuntematon). Tämän tutkimuksen potilaille todennäköisimpänä pidettiin tyypin I SMA:n kehittymistä. Iän mediaani ensimmäisen annoksen yhteydessä oli 162 vuorokautta.

Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, joiden pisteet paranivat yhdessä tai useammassa motorisen kehitystason kategoriassa [HINE-testin 2. osan mukaan eli ≥ 2 pisteen paraneminen (tai enimmäispisteet) potkimiskyvyssä tai tahdonalaisessa tarttumisessa TAI ≥ 1 pisteen paraneminen jossakin seuraavista motorisista kehitystasoista: pään hallinta, kääntyminen, istuminen, ryömiminen, seisominen tai käveleminen]. Tutkimuksen 20 potilaasta 12 (60 %) saavutti ensisijaisen päätetapahtuman, joka oli ajan kuluessa tapahtunut paraneminen keskimääräisen motorisen kehitystason saavuttamisessa. Keskimääräiset CHOP INTEND -pisteet paranivat ajan kuluessa lähtötilanteesta päivään 1072 (keskimääräinen muutos oli 21,30). Viimeisellä tutkimuskäynnillä 20 potilaasta 11 (55 %) saavutti CHOP INTEND -pisteitä koskevan päätetapahtuman eli kokonaispisteiden paranemisen ≥ 4 pistettä. Tutkimukseen otetusta 20 tutkittavasta 11 (55 %) oli elossa eikä tarvinnut jatkuvaa ventilaatiota viimeisellä käynnillä. Neljä potilasta täytti jatkuvan ventilaation kriteerit ja viisi potilasta kuoli tutkimuksen aikana.

Sairastuminen myöhemmin

Tutkimus CS4 (CHERISH) oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumetoimenpiteillä kontrolloitu faasin 3 tutkimus 126 oireisella potilaalla, joiden SMA-oireet olivat alkaneet myöhemmin (6 ikäkuukauden jälkeen). Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan joko Spinrazaa (3 latausannosta ja niiden jälkeen ylläpitoannoksia 6 kuukauden välein) tai lumetoimenpiteitä 324 ‑ 482 päivän hoidon ajan. Seulonnassa iän mediaani oli 3 vuotta, ja SMA:n kliinisten oireiden ja löydösten ilmaantuessa iän mediaani oli 11 kuukautta. Suurimmalla osalla potilaista (88 %) on kolme SMN2-geenin kopiota (8 %:lla on kaksi kopiota, 2 %:lla neljä kopiota ja 2 %:lla tuntematon määrä kopioita). Lähtötilanteessa potilaiden keskimääräinen Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) -pisteluku oli 21,6 ja muutetun yläraajan moduulitestin (RULM) keskimääräinen pisteluku 19,1. Kaikki potilaat kykenivät istumaan ilman tukea, mutta yksikään potilaista ei kyennyt kävelemään ilman tukea. Tämän tutkimuksen potilaille pidettiin todennäköisimpänä tyypin II tai III SMA:n kehittymistä. Sairauden piirteet olivat lähtötilanteessa yleisesti ottaen samankaltaisia. Poikkeuksen muodosti epätasapaino niiden potilaiden osuudessa, jotka olivat jossakin vaiheessa kyenneet seisomaan ilman tukea (13 % potilaista Spinraza-ryhmässä ja 29 % lumetoimenpideryhmässä) tai kävelemään tuettuna (24 % potilaista Spinraza-ryhmässä ja 33 % lumetoimenpideryhmässä).

Loppuanalyysissa havaittiin tilastollisesti merkitsevää paranemista HFMSE-pisteissä lähtötilanteesta kuukauteen 15 Spinraza-hoitoa saaneessa ryhmässä verrattuna lumetoimenpideryhmään (taulukko 4, kuva 2). Analyysi tehtiin ITT-potilasjoukosta (Spinraza: n = 84; lumetoimenpiteet: n = 42), ja niiden potilaiden lähtötilanteen jälkeiset HFMSE-tiedot, jotka eivät olleet käyneet kuukauden 15 tutkimuskäynnillä, korvattiin käyttämällä useiden puuttuvien tietojen korvausmenetelmää. Niiden ITT-potilasjoukon potilaiden analyysissa, joista kuukauden 15 arvot olivat olemassa, tulokset olivat yhdenmukaisia ja tilastollisesti merkitseviä. Niistä potilaista, joista kuukauden 15 arvot olivat olemassa, suuremmalla osuudella Spinraza-hoitoa saaneista potilaista todettiin paranemista (73 % vs. 41 %), ja pienemmällä osuudella Spinraza-hoitoa saaneista potilaista todettiin huononemista (23 % vs. 44 %) HFMSE-kokonaispistemäärässä verrattuna lumetoimenpiteitä saaneisiin potilaisiin. Toissijaiset päätetapahtumat, mukaan lukien toimintakyvyn mittaukset ja WHO:n määrittelemien motoristen kehitystasojen saavuttamista koskeva arviointi, testattiin muodollisesti tilastollisesti ja tulokset on esitetty taulukossa 4.

Hoidon aloittaminen nopeammin oireiden alkamisen jälkeen johti nopeampaan ja suurempaan paranemiseen motorisissa toiminnoissa kuin hoidon aloittaminen myöhemmin. Hoitoa saaneet potilaat hyötyivät kuitenkin kummassakin tapauksessa lumetoimenpiteitä saaneisiin potilaisiin verrattuna.

Taulukko 4:Ensisijaiset ja toissijaiset päätetapahtumat loppuanalyysissa - tutkimus CS4¹

¹ Tutkimus CS4 lopetettiin, kun ensisijaisen päätetapahtuman tilastollisessa välianalyysissa saatiin positiivinen tulos (tilastollisesti merkitsevää paranemista lähtötilanteen HFMSE-pistemäärästä havaittiin Spinraza-hoitoa saaneissa potilaissa verrattuna lumetoimenpiteitä saaneisiin potilaisiin (Spinraza vs. lumetoimenpiteet: 4,0 vs. ‑1,9; p = 0,0000002))

² Arvioitu käyttämällä ITT-potilasjoukkoa (Spinraza n = 84; lumetoimenpiteet n = 42); tiedot potilaista, jotka eivät olleet käyneet kuukauden 15 tutkimuskäynnillä, korvattiin käyttämällä useiden puuttuvien tietojen korvausmenetelmää

³ Pienimmän neliösumman keskiarvo

⁴ Arvioitu käyttämällä kuukauden 15 tehoa koskevaa potilasjoukkoa (Spinraza n = 66; lumetoimenpiteet n = 34); tietojen puuttuessa analyysit perustuvat korvattuihin tietoihin.

⁵ Perustuu logistiseen regressioon: hoidon teho ja säätö kunkin potilaan iän mukaan seulontavaiheessa ja HFMSE-pisteiden mukaan lähtötilanteessa

⁶ Nimellinen p-arvo

Kuva 2: Keskimääräinen muutos HFMSE-pisteissä ajan kuluessa lähtötilanteesta loppuanalyysiin (ITT) – CS4-tutkimus ^1,2

¹ Tiedot niistä potilaista, jotka eivät olleet käyneet kuukauden 15 tutkimuskäynnillä, korvattiin käyttämällä useiden puuttuvien tietojen korvausmenetelmää
² Virhepalkit merkitsevät +/- keskivirhe

Tutkimuksen CS4 (CHERISH) päätyttyä 125 potilasta otettiin mukaan tutkimukseen CS11 (SHINE), jossa kaikki potilaat saivat Spinraza-hoitoa. Hoidon kesto oli 74–474 päivää (mediaani 250 päivää) välianalyysin ajankohtana. Suurimmalla osalla Spinraza-hoitoa saaneista potilaista motoriset toiminnot vakaantuivat tai paranivat. Suurin hyöty havaittiin potilailla, joiden hoito alkoi aiemmin.

Niiden potilaiden, joille aloitettiin Spinraza-hoito tutkimuksessa CS4 (n = 39), keskimääräiset HFMSE-pisteet (0,2; keskihajonta 3,06) ja RULM-pisteet (0,7; keskihajonta 2,69) vakaantuivat tai paranivat lähtötilanteesta tutkimuspäivään 265 tutkimuksessa CS11.

Niiden potilaiden, joille aloitettiin Spinraza-hoito tutkimuksessa CS11 (n = 20), iän mediaani oli 4,0 vuotta (vaihteluväli 3–8 vuotta). Näiden potilaiden keskimääräiset HFMSE-pisteet (1,4; keskihajonta 4,02) ja RULM-pisteet (2,1; keskihajonta 2,56) vakaantuivat tai paranivat lähtötilanteesta tutkimuspäivään 265 tutkimuksessa CS11.

Näitä tuloksia tukee kaksi avointa tutkimusta (tutkimukset CS2 ja CS12). Analyysi käsitti 28 potilasta, jotka saivat ensimmäisen annoksensa tutkimuksessa CS2, minkä jälkeen heidät siirrettiin jatkotutkimukseen CS12. Tutkimuksiin otettiin mukaan potilaita, joiden ikä ensimmäisen annoksen ajankohtana oli 2–15 vuotta. Näistä 28 potilaasta kolme oli vähintään 18-vuotiaita viimeisen tutkimuskäyntinsä ajankohtana. 28 potilaasta yhdellä oli kaksi SMN2-geenin kopiota, 21:llä kolme kopiota ja 6:lla neljä kopiota.

Potilaita arvioitiin 3 vuoden hoitojakson ajan. Jatkuvaa parantumista todettiin niillä tyypin II SMA:ta sairastavilla, joiden HFMSE-pisteet olivat parantuneet lähtötilanteesta keskimäärin 5,1 pistettä (keskihajonta 4,05; n = 11) päivänä 253 ja 9,1 pistettä (keskihajonta 6,61; n = 9) päivänä 1 050. Kokonaispisteiden keskiarvo oli 26,4 (keskihajonta 11,91) päivänä 253 ja 31,3 (keskihajonta 13,02) päivänä 1 050 ja tasannevaiheita ei havaittu. Tyypin III SMA:ta sairastavien potilaiden HFMSE-pisteet olivat 1 050 päivän hoidon jälkeen parantuneet lähtötilanteesta keskimäärin 1,3:lla (keskihajonta 1,87; n = 16) päivänä 253 ja 1,2:lla (keskihajonta 4,64; n = 11) päivänä 1 050. Kokonaispisteiden keskiarvo oli 49,8 (keskihajonta 12,46) päivänä 253 ja 52,6 (keskihajonta 12,78) päivänä 1 050.

Tyypin II SMA:ta sairastavilla potilailla tehdyssä yläraajan moduulitestissä pisteiden todettiin parantuneen keskimäärin 1,9:llä (keskihajonta 2,68, n = 11) tutkimuspäivänä 253 ja 3,5:llä (keskihajonta 3,32, n = 9) tutkimuspäivänä 1 050. Keskimääräiset kokonaispisteet olivat 13,8 (keskihajonta 3,09) tutkimuspäivänä 253 ja 15,7 (keskihajonta 1,92) tutkimuspäivänä 1 050.

Vain kävelykykyisille potilaille tehtiin 6 minuutin kävelytesti (6MWT). Kävelytestin tulos oli parantunut näillä potilailla keskimäärin 28,6 metriä (keskihajonta 47,22; n = 12) päivänä 253 ja 86,5 metriä (keskihajonta 40,58; n = 8) päivänä 1 050. 6MWT-kävelytestin keskimääräinen tulos oli 278,5 metriä (keskihajonta 206,46) päivänä 253 ja 333,6 metriä (keskihajonta 176,47) päivänä 1 050. Kaksi aiemmin itsenäiseen kävelyyn kykenemätöntä potilasta (tyyppi III) saavutti itsenäisen kävelykyvyn, ja yksi aiemmin kävelykyvytön potilas (tyyppi II) saavutti itsenäisen kävelykyvyn.

Kliininen lisätutkimus CS7 (EMBRACE) avattiin potilaille, jotka eivät soveltuneet osallistumaan tutkimukseen CS3B eivätkä tutkimukseen CS4 seulontaiän tai SMN2-geenin kopioluvun perusteella. CS7 on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumetoimenpiteillä kontrolloitu faasin 2 tutkimus oireisilla potilailla, joilla on diagnosoitu imeväisiässä alkanut SMA (≤ 6 kuukautta) tai myöhemmin alkanut SMA (> 6 kuukautta) ja 2 tai 3 SMN2-geenin kopiota (osa 1), jota seuraa pitkäkestoinen avoin jatkovaihe (osa 2). Tutkimuksen 1. osassa potilaiden seuranta-ajan mediaani oli 302 päivää.

Kaikki Spinraza-hoitoa saaneet potilaat olivat elossa tutkimuksen 1. osan ennenaikaisen lopettamisen ajankohtana, yksi kontrolliryhmän potilas kuitenkin kuoli tutkimuspäivänä 289. Lisäksi yksikään potilas Spinraza- tai lumetoimenpideryhmässä ei tarvinnut jatkuvaa ventilaatiota. Niistä 13 potilaasta, joilla oli imeväisiässä alkanut SMA, 9 potilaasta 7 (78 %, 95 %:n luottamusväli: 45–94) Spinraza-ryhmässä ja 4 potilaasta 0 (0 %; 95 %:n luottamusväli: 0–60) lumetoimenpideryhmässä täyttivät motorisen kehitystason saavuttamisen vasteen kriteerit (HINE-testin 2. osan mukaan: ≥ 2 pisteen paraneminen (tai enimmäispisteet) potkimiskyvyssä TAI ≥ 1 pisteen paraneminen jossakin seuraavista motorisista kehitystasoista: pään hallinta, kääntyminen, istuminen, ryömiminen, seisominen tai käveleminen ja useammassa motorisen kehitystason kategoriassa paranemista kuin huonontumista). Niistä 8 potilaasta, joilla oli myöhemmin alkanut SMA, 5 potilaasta 4 (80 %, 95 %:n luottamusväli: 38–96) Spinraza-ryhmässä ja 3 potilaasta 2 (67 %; 95 %:n luottamusväli: 21–94) lumetoimenpideryhmässä täytti tämän vasteen määritelmän.

Aikuiset

Tosielämän (real world, RW) kliiniset havainnot tukevat nusinerseenin tehoa motorisen toiminnan vakauttamisessa ja parantamisessa joillakin tyypin II ja III SMA-aikuispotilailla.

Nusinerseenihoidon 14. kuukauteen mennessä potilaiden määrä, joilla oli kliinisesti merkittävä parannus lähtötilanteesta HFMSE-pisteissä (≥ 3 pistettä) oli 53 potilasta 129:stä sekä potilaiden määrä, joilla oli kliinisesti merkittävä parannus RULM-pisteissä (≥ 2 pistettä) oli 28 potilasta 70:stä ja kävelevien potilaiden osalta 25 potilasta 49:stä 6MWT-testissä (≥ 30 metriä).

Aikuisväestön turvallisuustiedot ovat yhdenmukaiset nusinerseenin tunnetun turvallisuusprofiilin ja SMA:n perussairauteen liittyvien liitännäissairauksien kanssa.

Oireettomat imeväisikäiset

Tutkimus CS5 (NURTURE) on avoin tutkimus, johon otettiin mukaan enintään 6 viikon ikäisiä vielä oireettomia geneettisen SMA-diagnoosin saaneita vauvoja. Tämän tutkimuksen potilaille todennäköisimpänä pidettiin tyypin I tai II SMA:n kehittymistä. Iän mediaani ensimmäisen annoksen ajankohtana oli 22 vuorokautta.

Välianalyysin ajankohtana potilaiden tutkimukseen osallistumisen mediaani oli 27,1 kuukautta (15,1–35,5 kuukautta) ja potilaiden iän mediaani viimeisellä käynnillä 26,0 kuukautta (14,0–34,3 kuukautta). Välianalyysin kohdalla kaikki 25 potilasta (kaksi SMN2-geenin kopiota n = 15, kolme SMN2-geenin kopiota n = 10) olivat elossa eivätkä tarvinneet jatkuvaa ventilaatiota. Ensisijaista päätetapahtumaa, joka oli aika kuolemaan tai hengitysinterventioon (joksi määriteltiin invasiivinen tai ei-invasiivinen ventilaatio ≥ 6 tuntia/vrk ≥ 7 peräkkäisenä päivänä TAI trakeostomia), ei voitu määrittää, koska tapauksia oli liian vähän. Neljä potilasta (kaksi SMN2-geenin kopiota) tarvitsi hengitysintervention (> 6 tuntia/vrk ≥ 7 peräkkäisenä päivänä), heistä jokaisella ventilaatiotuki aloitettiin akuutin paranevan sairauden aikana.

Potilaat saavuttivat kehitystasoja, joiden saavuttaminen on epätavallista tyypin I tai II SMA:ssa ja jotka ovat yhdenmukaisempia normaalin kehityksen kanssa. Välianalyysin kohdalla kaikki 25 potilasta (100 %) olivat saavuttaneet WHO:n määritelmän mukaisen motorisen kehitystason istuminen ilman tukea, 22 (88 %) potilasta käveli tuettuna. Niistä potilaista, jotka olivat vanhempia kuin WHO:n määritelmän mukainen odotettu ikäkausi (95. persentiili), 22 potilaasta 17 (77 %) käveli itse. Viimeisellä arviointikäynnillä keskimääräiset CHOP INTEND -pisteet olivat 61,0 (46–64) potilailla, joilla oli kaksi SMN2-geenin kopiota, ja 62,6 (58–64) potilailla, joilla oli kolme SMN2-geenin kopiota. Viimeisellä arviointikäynnillä kaikilla potilailla oli kyky imeä ja niellä ja 22 (88 %) vauvoista sai HINE-testin 1. osassa maksimipisteet.

Potilaiden osuus, joille kehittyi kliinisesti ilmeinen SMA, arvioitiin välianalyysissa niistä potilaista, jotka olivat käyneet päivän 700 tutkimuskäynnillä (n = 16). Tutkimussuunnitelmassa määritellyt kliinisesti ilmeisen SMA:n kriteerit olivat viidennen WHO:n persentiilin alittava iän mukaan korjattu paino, painokehityskäyrän kahden tai useamman persentiilin lasku, perkutaanisen mahaletkun asettaminen ja/tai kyvyttömyys saavuttaa iän mukaan odotettuja WHO:n määrittelemiä motorisia kehitystasoja (istuminen ilman tukea, seisominen tuettuna, käsien ja polvien avulla ryömiminen, käveleminen tuettuna, seisominen itsenäisesti ja käveleminen itsenäisesti). Päivänä 700 kliinisesti ilmeisen SMA:n kriteerit täyttivät 7 potilasta niistä 11 potilaasta (64 %), joilla oli kaksi SMN2-geenin kopiota, ja 0 potilasta niistä 5 potilaasta (0 %), joilla oli kolme SMN2-geenin kopiota. Nämä potilaat saivat kuitenkin lisää painoa ja saavuttivat WHO:n määrittelemiä motorisia kehitystasoja, mikä ei ole yhdenmukaista tyypin I SMA:n kanssa. Vertailu SMA:han imeväisiässä sairastuneiden oireisten potilaiden ja vielä oireettomien SMA‑diagnoosin saaneiden potilaiden motoristen kehitystasojen saavuttamisesta esitetään kuvassa 3.

Kuva 3: HINE-testin mukaisten motoristen kehitystasojen saavuttaminen suhteessa tutkimuspäiviin tutkimuksissa CS3B (hoito ja lumetoimenpiteet), CS3A, CS5 ja CS11

Kuvassa esitetyt potilasjoukot: CS5-tutkimuksen ITT-potilasjoukon tutkittavat, joiden SMN2-geenin kopioiden määrä esitetty sulkeissa; CS3A: tutkittavat, joilla kaksi SMN2-geenin kopiota; CS3B: ITT-potilasjoukon tutkittavat, joilla kaksi SMN2-geenin kopiota.
CS3B-tutkimuksen tiedot jaettiin ajanjaksoihin lähtötilanteesta kuluneen ajan perusteella.
Kunkin tutkimuksen käyntejä, joiden n < 5, ei ole merkitty kuvaan.

Selkäydinesteeseen injektiona annettujen yksittäisten ja useiden nusinerseeniannosten farmakokinetiikkaa arvioitiin SMA-diagnoosin saaneilla pediatrisilla potilailla.

Imeytyminen

Intratekaalinen nusinerseeni-injektio aivo-selkäydinnesteeseen mahdollistaa nusinerseenin täydellisen jakautumisen aivo-selkäydinnesteestä keskushermoston kohdekudoksiin. Nusinerseenin keskimääräiset pienimmät pitoisuudet aivo-selkäydinnesteessä kumuloituivat useiden lataus- ja ylläpitoannosten jälkeen noin 1,4–3-kertaisiksi ja saavuttivat vakaan tilan noin 24 kuukauden kuluessa. Intratekaalisesti annetun nusinerseenin pienimmät pitoisuudet plasmassa olivat suhteellisen pieniä verrattuna pienimpiin pitoisuuksiin aivo-selkäydinnesteessä. Plasman T_max-arvojen mediaani vaihteli välillä 1,7–6,0 tuntia. Plasman keskimääräiset C_max- ja AUC-arvot suurenivat arvioidulla annosalueella suunnilleen suhteessa annokseen. Altistusta plasmassa mittaavat arvot (C_max ja AUC) eivät kumuloituneet useiden annosten jälkeen.

Jakautuminen

Potilaiden ruumiinavaustiedot (n = 3) osoittavat intratekaalisesti annetun nusinerseenin jakautuvan laajasti keskushermostoon, missä terapeuttiset pitoisuudet saavutetaan selkäytimen kohdekudoksissa. Nusinerseeniä havaittiin myös selkäytimen ja aivojen hermosoluissa ja muissa solutyypeissä sekä perifeerisissä kudoksissa, kuten luustolihaksissa, maksassa ja munuaisissa.

Biotransformaatio

Nusinerseeni metaboloituu hitaasti, pääasiassa eksonukleaasi (3’ ja 5’) ‑välitteisen hydrolyysin kautta, eikä se ole CYP450-entsyymien substraatti, estäjä eikä indusoija.

Eliminaatio

Keskimääräisen terminaalisen eliminaation puoliintumisajan aivo-selkäydinnesteessä arvioidaan olevan 135–177 vuorokautta. Ensisijaisen eliminaatioreitin oletetaan olevan nusinerseenin ja sen metaboliittien erittyminen virtsaan.

Yhteisvaikutukset

In vitro -tutkimukset osoittivat, että nusinerseeni ei indusoi eikä estä CYP450-välitteistä oksidatiivista metaboliaa eikä sillä sen vuoksi odoteta olevan yhteisvaikutuksia näitä metaboliareittejä käyttävien lääkevalmisteiden kanssa. Nusinerseeni ei ole seuraavien substraatti eikä estäjä ihmisellä: BCRP, P‑gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ja BSEP-kuljettajaproteiinit.

Ominaisuudet erityisryhmillä

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Nusinerseenin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Maksan tai munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta kovariaatteina ei pystytty arvioimaan tarkasti populaatiofarmakokineettisessä mallissa, koska kliinisesti merkityksellistä maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita oli vähän. Populaatiofarmakokineettiset analyysit eivät osoittaneet selvää vastaavuussuhdetta maksan ja munuaisten kliinis-kemiallisten merkkiaineiden ja tutkittavien välisen vaihtelun välillä.

Rotu

Suurin osa tutkituista potilaista oli valkoihoisia. Populaatiofarmakokineettinen analyysi viittaa siihen, että etninen alkuperä ei todennäköisesti vaikuta nusinerseenin farmakokinetiikkaan.

Genotoksisuus/karsinogeenisuus

Nusinerseenin genotoksisuudesta ei ole näyttöä. Nusinerseeni ei ollut karsinogeeninen hiirillä tehdyssä 2 vuoden pituisessa tutkimuksessa, jossa altistustaso plasmassa oli 104 kertaa suurempi kuin potilailla, jotka saivat nusinerseeniä 12 mg:n ylläpitoannoksina.

Lisääntymistoksisuus

Nusinerseeniä annettiin lisääntymistoksisuustutkimuksissa hiirille ja kaniineille ihon alle. Vaikutuksia urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen, alkion tai sikiön kehitykseen tai tiineydenaikaiseen tai syntymänjälkeiseen kehitykseen ei havaittu.

Toksisuus

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevissa tutkimuksissa (tutkimusten kestot 14 ja 53 viikkoa), joissa nusinerseeniä annettiin intratekaalisesti nuorille cynomolgus-apinoille, nusinerseeni oli hyvin siedetty. Poikkeuksena oli akuutti, ohimenevä alempien selkäydinrefleksien puutos, joka ilmeni kummassakin tutkimuksessa suurimmalla annostasolla (3 tai 4 mg/annos, jota vastaava määrä ihmisellä on 30 tai 40 mg/intratekaalisesti annettava annos). Nämä vaikutukset havaittiin useiden tuntien kuluessa annon jälkeen, ja ne hävisivät yleensä 48 tunnin kuluessa.

Cynomolgus-apinoilla tehdyssä 53 viikon pituisessa tutkimuksessa, jossa valmiste annettiin intratekaalisesti, ei havaittu toksisia vaikutuksia annoksilla, jotka olivat enimmillään 14 kertaisia suositeltuun vuosittaiseen kliiniseen ylläpitoannokseen nähden.

Natriumdivetyfosfaattidihydraatti

Dinatriumfosfaatti

Natriumkloridi

Kaliumkloridi

Kalsiumklorididihydraatti

Magnesiumkloridiheksahydraatti

Natriumhydroksidi (pH:n säätöön)

Kloorivetyhappo (pH:n säätöön)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Ei oleellinen.

4 vuotta

Säilytä jääkaapissa (2 °C - 8 °C).

Ei saa jäätyä.

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Jos jääkaappisäilytys ei ole mahdollinen, Spinraza voidaan säilyttää alkuperäispakkauksessa valolta suojattuna enintään 30 °C:n lämpötilassa enintään 14 vuorokauden ajan.

Avaamaton Spinraza-injektiopullo voidaan ennen antoa poistaa jääkaapista ja tarvittaessa palauttaa sinne. Jos injektiopullo poistetaan alkuperäispakkauksesta, säilytysaika poissa jääkaapista ei saa ylittää yhteensä 30 tuntia silloin, kun lämpötila on enintään 25 °C.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SPINRAZA injektioneste, liuos
12 mg 5 ml (2,4 mg/ml) (91863,11 €)

PF-selosteen tieto

5 ml tyypin I lasisessa injektiopullossa, jossa on bromobutyylikumitulppa, alumiinisinetti ja muovikorkki.

Pakkauskoko: yhden injektiopullon pakkaus.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön liuos, jonka pH-arvo on noin 7,2.

Vain kertakäyttöön.

Ohjeet lääkevalmisteen käyttökuntoon saattamiseen ennen antoa

1. Spinraza-injektiopullo pitää tarkistaa ennen antoa, ettei liuoksessa ole hiukkasia. Jos hiukkasia havaitaan ja/tai injektiopullossa oleva neste ei ole kirkasta ja väritöntä, injektiopulloa ei saa käyttää.

2. Intratekaalisesti annettavan Spinrazan valmistamisessa on käytettävä aseptista tekniikkaa.

3. Ennen antoa injektiopullo otetaan jääkaapista, ja sen annetaan lämmetä huoneenlämpöiseksi (25 °C) ulkoisia lämmönlähteitä käyttämättä.

4. Jos liuosta ei käytetä eikä injektiopulloa avata, se pitää palauttaa jääkaappiin (ks. kohta Säilytys).

5. Poista muovikorkki juuri ennen antoa, työnnä ruiskun neula injektiopulloon sinetin keskikohdan läpi, ja vedä tarvittava määrä liuosta ruiskuun. Spinrazaa ei saa laimentaa. Ulkoisten suodattimien käyttö ei ole tarpeen.

6. Jos ruiskuun vedettyä liuosta ei käytetä 6 tunnin kuluessa, se on hävitettävä.

7. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

SPINRAZA injektioneste, liuos
12 mg 5 ml

• Ei korvausta.

M09AX07

01.08.2023