SYMKEVI tabletti, kalvopäällysteinen 100/150 mg

Symkevi 50 mg / 75 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Yksi tabletti sisältää 50 mg tetsakaftoria ja 75 mg ivakaftoria.

Symkevi 100 mg / 150 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Yksi tabletti sisältää 100 mg tetsakaftoria ja 150 mg ivakaftoria.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti)

Symkevi on tarkoitettu yhdistelmähoitoon ivakaftoritablettien kanssa sellaisille kystistä fibroosia sairastaville, vähintään 6-vuotiaille potilaille, jotka ovat homotsygoottisia F508del-mutaation suhteen tai jotka ovat heterotsygoottisia F508del-mutaation suhteen ja joilla on jokin seuraavista CFTR-geenin mutaatioista: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272‑26A→G ja 3849+10kbC→T.

Valmistetta saavat määrätä vain kystisen fibroosin hoitoon perehtyneet lääkärit.

Symkevi-valmistetta saavat määrätä vain lääkärit, joilla on kokemusta kystisen fibroosin hoidosta. Jos potilaan genotyyppi ei ole tiedossa, käyttöaiheen mukaisen mutaation olemassaolo on vahvistettava käyttämällä täsmällistä ja validoitua genotyypitysmenetelmää.

Annostus

Aikuisten, nuorten ja vähintään 6-vuotiaiden lasten annostukset on esitetty taulukossa 1.

Aamu- ja ilta-annosten välillä tulee olla noin 12 tuntia, ja annokset on otettava rasvapitoisen ruoan kanssa (ks. Antotapa).

Annoksen unohtuminen

Jos unohtuneesta aamu- tai ilta-annoksesta on kulunut enintään 6 tuntia, potilaan tulee ottaa unohtunut annos mahdollisimman pian ja jatkaa sen jälkeen alkuperäisen aikataulun mukaisesti.

Jos unohtuneesta aamu- tai ilta-annoksesta on kulunut yli 6 tuntia, potilaan ei pidä ottaa unohtunutta annosta. Seuraava aikataulun mukainen annos otetaan normaaliin aikaan.

Kumpaakaan tablettia ei pidä ottaa useampaa kuin yhtä annosta kerralla.

CYP3A:n estäjien samanaikainen käyttö

Symkevi- ja ivakaftoriannoksia tulee muuttaa samanaikaisessa käytössä kohtalaisten tai voimakkaiden CYP3A:n estäjien kanssa.

Samanaikaisessa käytössä kohtalaisten CYP3A:n estäjien (esim. flukonatsolin, erytromysiinin tai verapamiilin) tai voimakkaiden CYP3A:n estäjien (esim. ketokonatsolin, itrakonatsolin, posakonatsolin, vorikonatsolin, telitromysiinin tai klaritromysiinin) kanssa annosta tulee pienentää taulukon 2 mukaisesti (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Symkevi-valmisteen turvallisuutta, tehoa ja farmakokinetiikkaa on tutkittu pienellä määrällä iäkkäitä potilaita. Annosta ei tarvitse muuttaa tähän potilasryhmään kuulumisen perusteella (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Varovaisuutta suositellaan, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille, ks. taulukko 3. Symkevi-valmisteen käytöstä vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C) sairastaville potilaille ei ole kokemusta. Siksi käyttöä ei suositella, elleivät hoidosta saatavat hyödyt ole riskejä suuremmat. Tällaisissa tapauksissa Symkevi-annosta on pienennettävä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Symkevi-annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka A).

Pediatriset potilaat

Symkevi-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 6 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Antotapa

Suun kautta.

Potilaita on neuvottava nielemään tabletit kokonaisina. Tabletteja ei saa pureskella, murskata tai murtaa ennen nielemistä, sillä muita antotapoja tukevia kliinisiä tietoja ei tällä hetkellä ole saatavilla.

Sekä Symkevi- että ivakaftoritabletit tulee ottaa rasvapitoisen ruoan, kuten yleisissä ravintosuosituksissa mainittujen ruokien, kanssa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Greippiä sisältäviä ruokia ja juomia on vältettävä hoidon aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Symkevi-valmistetta ei pidä määrätä sellaisille kystistä fibroosia sairastaville potilaille, jotka ovat heterotsygoottisia F508del-mutaation suhteen ja joilla on sellainen toinen CFTR-geenin mutaatio, jota ei ole mainittu kohdassa Käyttöaiheet.

Transaminaasiarvojen nousu ja maksavauriot

Maksan dekompensaatiota, mukaan lukien maksansiirtoon ja kuolemaan johtanutta maksan vajaatoimintaa, on raportoitu kystistä fibroosia sairastavilla potilailla, joilla oli ennestään kirroosi ja portahypertensio ja jotka saivat muita CFTR-geeniä muuntavia hoitoja. Tetsakaftori-ivakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää on käytettävä varoen potilaille, joilla on pitkälle edennyt maksasairaus, ja vain silloin, jos hyötyjen odotetaan olevan riskejä suuremmat. Jos tetsakaftori-ivakaftoria käytetään tällaisille potilaille, potilaita on seurattava huolellisesti hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Transaminaasiarvojen nousu on yleistä kystistä fibroosia sairastavilla potilailla, ja sitä on havaittu joillakin Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmää saaneilla potilailla, sekä myös ivakaftorimonoterapiassa. Maksan toimintakokeita suositellaan siksi kaikille potilaille ennen hoidon aloittamista, kolmen kuukauden välein ensimmäisen hoitovuoden aikana sekä vuosittain sen jälkeen. Potilaille, joiden transaminaasiarvot ovat aikaisemmin olleet koholla, on harkittava tiheämpää maksan toimintakokeiden seurantaa. Jos transaminaasit nousevat merkittävästi (esim. ALAT tai ASAT >5 x viitealueen yläraja tai ALAT tai ASAT >3 x viitealueen yläraja sekä bilirubiini >2 x viitealueen yläraja), anto on lopetettava ja laboratorioarvoja seurattava tarkasti, kunnes ne palautuvat normaaleiksi. Kun transaminaasit ovat palautuneet normaalille tasolle, hoidon jatkamisen hyödyt ja riskit on arvioitava (ks. kohta Haittavaikutukset).

Maksan vajaatoiminta

Symkevi-valmistetta ei suositella vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille, ellei hyötyjen odoteta olevan suurempia kuin riskit (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Masennus

Ivakaftori-tetsakaftorihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu masennusta (mukaan lukien itsemurha-ajatuksia ja itsemurhayrityksiä), joka on yleensä ilmaantunut kolmen kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta ja potilailla, joilla on aiemmin esiintynyt psyykkisiä häiriöitä. Joissakin tapauksissa oireiden on raportoitu lievittyneen annoksen pienentämisen tai hoidon lopettamisen jälkeen. Potilaita (ja hoitajia) on neuvottava kiinnittämään huomiota masentuneisuuteen, itsemurha-ajatuksiin tai epätavallisiin muutoksiin käyttäytymisessä sekä kääntymään lääkärin puoleen välittömästi, jos näitä oireita ilmenee.

Munuaisten vajaatoiminta

Symkevi-valmistetta on käytettävä varoen vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa tai loppuvaiheen munuaissairautta sairastaville potilaille (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).

Elinsiirron jälkeen

Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmää ei ole tutkittu kystistä fibroosia sairastavilla potilailla, joille on tehty elinsiirto. Siksi käyttöä elinsiirtopotilaille ei suositella. Yhteisvaikutukset siklosporiinin tai takrolimuusin kanssa, ks. kohta Yhteisvaikutukset.

Yhteisvaikutukset lääkevalmisteiden kanssa

CYP3A:n indusoijat

Tetsakaftori- ja ivakaftorialtistus saattaa pienentyä samanaikaisessa käytössä CYP3A:n indusoijien kanssa, jolloin Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin teho saattaa heikentyä. Siksi samanaikaista käyttöä voimakkaiden CYP3A:n indusoijien kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

CYP3A:n estäjät

Symkevi- ja ivakaftoriannoksia tulee muuttaa samanaikaisessa käytössä kohtalaisten tai voimakkaiden CYP3A:n estäjien kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset ja taulukko 2 kohdassa Annostus ja antotapa).

Pediatriset potilaat

Kaihi

Ei-synnynnäistä silmän mykiön samentumista ilman näköön kohdistuvia vaikutuksia on raportoitu ivakaftoria sisältäviä hoitoja saaneilla pediatrisilla potilailla. Vaikka joissakin tapauksissa oli olemassa muita riskitekijöitä (kuten kortikosteroidien käyttö ja säteilylle altistuminen), mahdollista hoidon aiheuttamaa riskiä ei voida poissulkea. Pediatrisille potilaille, joille aloitetaan yhdistelmähoito Symkevi-valmisteella ja ivakaftorilla, on suositeltavaa tehdä silmätutkimus ennen hoidon aloittamista sekä hoidon aikana (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Natriumsisältö

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Tetsakaftorin ja ivakaftorin farmakokinetiikkaan vaikuttavat lääkevalmisteet

CYP3A:n indusoijat

Tetsakaftori ja ivakaftori ovat CYP3A:n substraatteja (ivakaftori on CYP3A:n herkkä substraatti). Tetsakaftori- ja ivakaftorialtistus saattaa pienentyä samanaikaisessa käytössä CYP3A:n indusoijien kanssa, jolloin Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin teho saattaa heikentyä. Ivakaftorin samanaikainen anto rifampisiinin kanssa, joka on voimakas CYP3A:n indusoija, vähensi ivakaftorialtistusta (AUC-arvona mitattuna) merkittävästi 89 %. Myös tetsakaftorialtistuksen voidaan odottaa vähentyvän merkittävästi samanaikaisessa käytössä voimakkaiden CYP3A:n indusoijien kanssa. Näin ollen samanaikaista käyttöä voimakkaiden CYP3A:n indusoijien kanssa ei suositella.

Voimakkaita CYP3A:n indusoijia ovat muun muassa rifampisiini, rifabutiini, fenobarbitaali, karbamatsepiini, fenytoiini ja mäkikuisma (Hypericum perforatum).

CYP3A:n estäjät

Samanaikainen anto itrakonatsolin kanssa, joka on voimakas CYP3A:n estäjä, lisäsi tetsakaftorialtistusta 4-kertaisesti ja ivakaftorialtistusta 15,6-kertaisesti (AUC-arvoina mitattuna). Symkevi-annosta tulee muuttaa samanaikaisessa käytössä voimakkaiden CYP3A:n estäjien kanssa (ks. taulukko 2 kohdassa Annostus ja antotapa).

Voimakkaita CYP3A:n estäjiä ovat muun muassa ketokonatsoli, itrakonatsoli, posakonatsoli, vorikonatsoli, telitromysiini ja klaritromysiini.

Fysiologiaan perustuva farmakokineettinen mallinnus viittasi siihen, että samanaikainen anto flukonatsolin kanssa, joka on kohtalainen CYP3A:n estäjä, saattaa lisätä tetsakaftorialtistusta (AUC) noin 2-kertaisesti. Ivakaftorin AUC-arvoa flukonatsolin samanaikainen anto suurensi 3-kertaisesti. Symkevi- ja ivakaftoriannoksia tulee muuttaa samanaikaisessa käytössä kohtalaisten CYP3A:n estäjien kanssa (ks. taulukko 2 kohdassa Annostus ja antotapa).

Kohtalaisia CYP3A:n estäjiä ovat muun muassa flukonatsoli, erytromysiini ja verapamiili.

Greippimehu sisältää yhden tai useamman CYP3A:ta kohtalaisesti estävän ainesosan ja saattaa siten lisätä ivakaftori- ja tetsakaftorialtistusta samanaikaisessa käytössä. Siksi greippiä sisältäviä ruokia ja juomia on vältettävä hoidon aikana (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Tetsakaftorin ja ivakaftorin mahdolliset yhteisvaikutukset kuljettajaproteiinien kanssa

In vitro -tutkimukset osoittivat tetsakaftorin olevan sisäänkuljettajaproteiini OATP1B1:n sekä effluksikuljettajaproteiinien P-gp (P-glykoproteiini) ja BCRP (rintasyövän resistenssiproteiini) substraatti. Tetsakaftori ei ole OATP1B3:n substraatti. OATP1B1:n, P-gp:n tai BCRP:n estäjien samanaikaisen käytön ei odoteta vaikuttavan tetsakaftorialtistukseen tetsakaftorin suuren läpäisykyvyn sekä muuttumattomana erittymisen epätodennäköisyyden vuoksi. P-gp:n estäjät saattavat kuitenkin lisätä altistusta tetsakaftorin M2-TEZ-metaboliitille. Varovaisuutta tulee siksi noudattaa, kun P-gp:n estäjiä käytetään samanaikaisesti Symkevi-valmisteen kanssa.

In vitro -tutkimukset osoittivat, että ivakaftori ei ole OATP1B1:n, OATP1B3:n tai P-gp:n substraatti. Ivakaftori ja sen metaboliitit ovat BCRP:n substraatteja in vitro. Ivakaforin suuren läpäisykyvyn sekä muuttumattomana erittymisen epätodennäköisyyden vuoksi BCRP:n estäjien samanaikaisen annon ei odoteta muuttavan altistusta ivakaftorille ja M1-IVA-metaboliitille, eikä mahdollisten muutosten M6-IVA-metaboliitille altistuksessa odoteta olevan kliinisesti merkittäviä.

Siprofloksasiini

Siprofloksasiinin samanaikainen anto ei vaikuttanut ivakaftori- tai tetsakaftorialtistukseen. Symkevi-annosta ei tarvitse muuttaa samanaikaisessa käytössä siprofloksasiinin kanssa.

Tetsakaftorin ja ivakaftorin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

CYP2C9:n substraatit

Ivakaftori saattaa estää CYP2C9:ää. INR-arvon tarkkailu on siksi suositeltavaa, kun Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmää käytetään samanaikaisesti varfariinin kanssa. Muita lääkevalmisteita, joille altistus saattaa lisääntyä, ovat glimepiridi ja glipitsidi; näitä lääkevalmisteita tulee käyttää varoen.

CYP3A, digoksiini ja muut P-gp:n substraatit

CYP3A:n substraatit

Samanaikainen anto (suun kautta annettavan) midatsolaamin kanssa, joka on herkkä CYP3A:n substraatti, ei vaikuttanut midatsolaamialtistukseen. CYP3A:n substraattien annosta ei tarvitse muuttaa samanaikaisessa käytössä Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin kanssa.

Digoksiini ja muut P-gp:n substraatit

Samanaikainen anto digoksiinin kanssa, joka on herkkä CYP3A:n substraatti, lisäsi digoksiinialtistusta 1,3-kertaisesti, mikä on yhdenmukaista ivakaftorin lievän P-gp:tä estävän vaikutuksen kanssa. Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmä saattaa lisätä systeemistä altistusta lääkevalmisteille, jotka ovat herkkiä P-gp:n substraatteja, jolloin tällaisten lääkevalmisteiden terapeuttinen vaikutus ja haittavaikutukset saattavat voimistua tai pitkittyä. Varovaisuus ja asianmukainen seuranta ovat tarpeen, kun samanaikaisesti käytetään digoksiinia tai muita P-gp:n substraatteja, joiden terapeuttinen indeksi on kapea, kuten siklosporiinia, everolimuusia, sirolimuusia ja takrolimuusia.

Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet

Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmää on tutkittu suun kautta otettavan estrogeeni-progesteroniehkäisyvalmisteen kanssa. Merkittävää vaikutusta altistukseen hormonaaliselle ehkäisyvalmisteelle ei havaittu. Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin ei odoteta muuttavan hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa.

OATP1B1:n substraatit

Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmää on tutkittu OATP1B1:n substraatti pitavastatiinin kanssa. Kliinisesti merkittävää vaikutusta pitavastatiinille altistukseen ei havaittu (altistus lisääntyi 1,24-kertaisesti AUC-arvon perusteella). OATP1B1:n substraattien annosta ei tarvitse muuttaa samanaikaisessa käytössä Symkevi-valmisteen kanssa.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Raskaus

Tetsakaftorin tai ivakaftorin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta). Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi hoitoa on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Vähäiset tiedot osoittavat, että tetsakaftori ja ivakaftori erittyvät äidinmaitoon ihmisillä. Imetettävään vauvaan kohdistuvia riskejä ei voida sulkea pois. On päätettävä, lopetetaanko imetys vai pidättäydytäänkö Symkevi-hoidosta, ottaen huomioon imetyksen hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Tetsakaftori

Tietoja tetsakaftorin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Tetsakaftori ei vaikuttanut hedelmällisyyttä ja lisääntymiskykyä mittaaviin indekseihin uros- ja naarasrotilla enintään 100 mg/kg/vrk:n annoksilla.

Ivakaftori

Tietoja ivakaftorin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Ivakaftori vaikutti rottien hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmällä on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Huimausta on raportoitu Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmää saaneilla potilailla, ja myös ivakaftorimonoterapiassa (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita tulee neuvoa olemaan ajamatta ja käyttämättä koneita, kunnes mahdolliset huimausoireet lakkaavat.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Faasin 3 kliinisissä tutkimuksissa yleisimmät haittavaikutukset vähintään 12-vuotiailla potilailla, jotka saivat Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmää, olivat päänsärky (14 % vs. 11 % lumelääkettä saaneilla) ja nasofaryngiitti (12 % vs. 10 % lumelääkettä saaneilla).

Haittavaikutusten taulukkomuotoinen luettelo

Taulukossa 4 on esitetty haittavaikutukset potilailla, jotka saivat Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmää ja ivakaftorimonoterapiaa kliinisissä tutkimuksissa. Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA:n elinjärjestelmä- ja yleisyysluokkien mukaan. Yleisyysluokat: hyvin yleinen (≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100); harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Turvallisuutta koskevat tiedot 1 042 aikuisesta ja 130:stä iältään 6–<12-vuotiaasta lapsesta, jotka saivat hoitoa Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmällä enintään 96:n ylimääräisen viikon ajan kahdessa pitkäaikaisessa turvallisuutta ja tehoa arvioivassa jatkotutkimuksessa (tutkimus 661-110 ja tutkimus 661-116 osa A), olivat yhdenmukaisia lumekontrolloiduissa faasin 3 tutkimuksissa saatujen turvallisuustietojen kanssa.

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Transaminaasiarvojen nousu

Aikuisten lumekontrolloiduissa faasin 3 tutkimuksissa (kesto enintään 24 viikkoa) >8, >5 ja >3 kertaa viitealueen ylärajaa suurempien transaminaasiarvojen (ALAT tai ASAT) ilmaantuvuudet olivat samankaltaisia Symkevi-valmistetta ja lumelääkettä saaneilla potilailla; Symkevi-valmistetta saaneilla 0,2 %, 1,0 % ja 3,4 % ja lumelääkettä saaneilla 0,4 %, 1,0 % ja 3,4 %. Yksi tutkimushoitoa saanut potilas (0,2 %) ja kaksi lumelääkettä saanutta potilasta (0,4 %) lopetti hoidon pysyvästi transaminaasiarvojen nousun vuoksi. Yhdelläkään Symkevi-valmistetta saaneista potilaista ei esiintynyt >3 kertaa viitealueen ylärajaa suurempaa transaminaasiarvoa, johon liittyi >2 kertaa viitealueen ylärajaa suurempi kokonaisbilirubiiniarvo.

Pediatriset potilaat

Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmän turvallisuutta arvioitiin 124:llä 6–<12-vuotiaalla potilaalla. Tetsakaftori-ivakaftorin 100 mg / 150 mg:n annosta ja ivakaftorin 150 mg:n annosta ei ole arvioitu kliinisissä tutkimuksissa 6–<12-vuotiailla, 30–<40 kg:n painoisilla potilailla.

Turvallisuusprofiili lapsilla ja nuorilla on yleisesti ottaen yhdenmukainen, ja se on myös yhdenmukainen aikuisten potilaiden kanssa.

Avoimessa, 24 viikon pituisessa faasin 3 tutkimuksessa 6–<12-vuotiailla potilailla (tutkimus 661-113 osa B, n = 70) >8, >5 ja >3 kertaa viitealueen ylärajaa suurempien transaminaasiarvojen (ALAT tai ASAT) ilmaantuvuudet olivat 1,4 %, 4,3 % ja 10,0 %. Yhdelläkään Symkevi-hoitoa saaneista potilaista ei esiintynyt >3 kertaa viitealueen ylärajaa suurempaa transaminaasiarvoa, johon liittyi >2 kertaa viitealueen ylärajaa suurempi kokonaisbilirubiiniarvo, eikä kukaan näistä potilaista lopettanut Symkevi-hoitoa transaminaasiarvojen nousun vuoksi. Yksi potilas keskeytti Symkevi-hoidon transaminaasien nousun takia ja jatkoi hoitoa sen jälkeen onnistuneesti (ks. kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ohjeet kohonneiden transaminaasien hoidosta).

Muut erityisryhmät

Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmän turvallisuusprofiili, mukaan lukien hengityselintapahtumien osalta (esim. epämiellyttävät rintatuntemukset, hengenahdistus ja poikkeava hengitys), oli yleisesti ottaen samankaltainen kaikissa potilasalaryhmissä ja myös iän, sukupuolen ja lähtötilanteen ppFEV₁-arvon mukaan analysoituna.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Symkevi-valmisteen yliannostukseen liittyviä riskejä ei tunneta, eikä yliannostukseen ole saatavilla erityistä vastalääkettä. Yliannostusta hoidetaan yleisillä tukitoimilla, mm. tarkkailemalla elintoimintoja sekä seuraamalla potilaan kliinistä tilaa.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut hengityselinten sairauksien lääkkeet, ATC-koodi: R07AX31

Vaikutusmekanismi

Tetsakaftori on selektiivinen CFTR-proteiinin korjaaja, joka sitoutuu CFTR:n ensimmäiseen kalvon kattavaan domeeniin (MSD‑1). Tetsakaftori edistää normaalin CFTR-proteiinin sekä useiden erilaisten mutanttimuotojen (mukaan lukien F508del‑CFTR:n) prosessointia ja kuljetusta soluissa, mikä lisää solun pinnalle kulkeutuvan CFTR-proteiinin määrää ja siten kloridikuljetusta in vitro.

Ivakaftori on CFTR:n potentoija, joka lisää kloridikuljetusta parantamalla CFTR-kanavan avoimuuden todennäköisyyttä (kanavaportin toimintaa) solun pinnalla. Jotta ivakaftori voi toimia, solun pinnalla on oltava CFTR-proteiinia. Ivakaftori voi potentoida CFTR-proteiinia, jonka tetsakaftori tuo solun pinnalle, mikä edistää kloridikuljetusta paremmin kuin kumpikaan vaikuttava aine yksinään. Kystistä fibroosia sairastavilta, F508del-mutaation suhteen homotsygoottisilta potilailta kerätyissä keuhkoputkien epiteelisoluissa in vitro tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän vaikutus kohdistuu epänormaaliin CFTR-proteiiniin lisäämällä CFTR-proteiinin määrää ja parantamalla sen toimintaa solun pinnalla, mikä puolestaan lisää hengitysteiden nestekerroksen paksuutta ja värekarvojen lyöntitiheyttä. Tarkkoja mekanismeja, joiden kautta tetsakaftori lisää F508del-CFTR:n prosessointia ja kuljetusta soluissa ja ivakaftori voimistaa F508del-CFTR:n vaikutusta, ei tunneta.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Vaikutukset hien kloridiin

Tutkimuksessa 661-106 (potilailla homotsygoottinen F508del-mutaatio) hoitoero Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmän ja lumelääkkeen välillä hien kloridin keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa lähtötilanteesta viikon 24 loppuun oli -10,1 mmol/l (95 %:n luottamusväli: -11,4, -8,8; nimellinen P < 0,0001*).

Tutkimuksessa 661-108 (potilailla heterotsygoottinen F508del-mutaatio sekä toinen residuaaliseen CFTR-proteiinin toimintaan yhdistetty mutaatio) hoitoero hien kloridin keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa lähtötilanteesta viikon 8 loppuun oli -9,5 mmol/l (95 %:n luottamusväli: -11,7, -7,3; nimellinen P < 0,0001*) Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmän ja lumelääkkeen välillä sekä -4,5 mmol/l (95 %:n luottamusväli: -6,7, -2,3; nimellinen P < 0,0001*) ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä.

Tutkimuksessa 661-115 (6–<12-vuotiailla potilailla, joilla oli homotsygoottinen F508del-mutaatio tai heterotsygoottinen F508del-mutaatio sekä toinen residuaaliseen CFTR-proteiinin toimintaan yhdistetty mutaatio) keskimääräinen hoidon aikainen absoluuttinen muutos hien kloridissa lähtötilanteesta viikolla 8 oli -12,3 mmol/l (95 %.n luottamusväli: -15,3, -9,3; nimellinen P < 0,0001). Alaryhmäanalyyseissa keskimääräinen absoluuttinen muutos oli -12,9 mmol/l niillä potilailla, joilla oli homotsygoottinen F508del-mutaatio (F/F) (95 %:n luottamusväli:-16,0, -9,9), ja -10,9 mmol/l niillä potilailla, joilla oli heterotsygoottinen F508del-mutaatio sekä toinen residuaaliseen CFTR-proteiinin toimintaan yhdistetty mutaatio (F/RF) (95 %:n luottamusväli: -20,8, -0,9).

*Hierarkkiseen testausmenettelyyn perustuva nimellinen p-arvo.

Tutkimuksessa 661-116 osa A (vähintään 6-vuotiaat) potilaat tulivat tutkimuksista 661-113 osa B ja 661-115. Tutkimuksissa 661-113 osa B ja 661-115 hien kloridissa havaitut muutokset säilyivät 96 viikon pituisen Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmähoidon ajan. Viikolla 96 pienimmän neliösumman keskiarvo hien kloridin absoluuttiselle muutokselle päätutkimuksen lähtötilanteesta oli tutkimuksesta 661-113 osa B tulleilla potilailla -16,2 mmol/l (95 %:n luottamusväli: -21,9, -10,5) ja tutkimuksesta 661-115 tulleilla potilailla -13,8 mmol/l (95 %:n luottamusväli: -17,7, -9,9).

EKG-tutkimukset

Tetsakaftori ja ivakaftori eivät pidennä terveiden tutkittavien QTcF-aikaa kolminkertaisella terapeuttisella annoksella.

Kliininen teho ja turvallisuus

Symkevi-valmisteen ja ivakaftori 150 mg -tablettien yhdistelmän teho kystistä fibroosia sairastavilla aikuisilla ja nuorilla potilailla osoitettiin kahdessa faasin 3 kaksoissokkoutetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa (tutkimus 661-106 ja tutkimus 661-108) ja yhdessä faasin 3 avoimessa jatkotutkimuksessa (tutkimus 661-110).

Tutkimus 661-106 oli 24 viikon pituinen satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus. Tutkimukseen osallistui yhteensä 504 vähintään 12-vuotiasta potilasta (keski-ikä 26,3 vuotta), jotka olivat homotsygoottisia CFTR-geenin F508del-mutaation suhteen. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmää (248) tai lumelääkettä (256). Seulonnassa potilaiden uloshengityksen sekuntitilavuus oli 40–90 % ennustetusta (ppFEV₁-arvo 40–90 %). Lähtötilanteen ppFEV₁-keskiarvo oli 60,0 % (vaihteluväli 27,8–96,2 %).

Tutkimus 661-108 oli 8 viikon pituinen satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, 2‑jaksoinen, 3‑hoitoinen vaihtovuorotutkimus. Tutkimukseen osallistui yhteensä 244 vähintään 12-vuotiasta potilasta (keski-ikä 34,8 vuotta), joilla oli heterotsygoottinen F508del-mutaatio sekä toinen residuaaliseen CFTR-proteiinin toimintaan yhdistetty mutaatio. Potilaat satunnaistettiin samaan Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmää, ivakaftoria ja lumelääkettä eri järjestyksissä. Seulonnassa potilaiden ppFEV₁-arvo oli 40–90 %. Lähtötilanteen ppFEV₁-keskiarvo oli 62,3 % (vaihteluväli 34,6–93,5 %).

Tutkimusten 661-106 ja 661-108 potilaat jatkoivat suositusten mukaista kystisen fibroosin hoitoaan tutkimusten aikana (esim. bronkodilaattorit, inhaloitavat antibiootit, dornaasi alfa ja hypertoninen keittosuolaliuos), ja heillä oli mahdollisuus jatkaa 96 viikon pituiseen avoimeen jatkotutkimukseen (tutkimus 661-110). Potilailla oli vahvistettu tutkimussuunnitelmassa määritetyn CFTR-mutaation genotyyppi sekä vahvistettu kystisen fibroosin diagnoosi.

Potilaita, joilla oli aiemmin havaittu kolonisaatiota keuhkojen toiminnan nopeampaan heikkenemiseen yhdistetyillä organismeilla, kuten Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa tai Mycobacterium abscessus, tai joilla oli vähintään kaksi poikkeavaa maksan toimintakokeen tulosta (ALAT, ASAT, AFOS, GGT ≥3 x viitealueen yläraja tai kokonaisbilirubiini ≥2 x viitealueen yläraja) tai ASAT tai ALAT ≥5 x viitealueen yläraja, ei otettu mukaan tutkimuksiin.

Tutkimus 661-106

Tutkimuksessa 661-106 hoito Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmällä paransi ppFEV₁-arvoa tilastollisesti merkitsevästi (ks. taulukko 5). Hoitoero Symkevi-valmisteen (ja ivakaftorin yhdistelmän) ja lumelääkkeen välillä ensisijaisen päätetapahtuman suhteen eli ppFEV₁-arvon keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa (95 %:n luottamusväli) lähtötilanteesta viikon 24 loppuun oli 4,0 prosenttiyksikköä (95 %:n luottamusväli: 3,1, 4,8; P < 0,0001). ppFEV₁-arvon parantuminen havaittiin ensimmäisessä arvioinnissa päivänä 15 ja parannus säilyi 24 viikon pituisen hoitojakson loppuun asti. Parannuksia ppFEV₁-arvossa havaittiin iästä, sukupuolesta, lähtötilanteen ppFEV₁-arvosta, Pseudomonas-kolonisaatiosta, samanaikaisista suositusten mukaisista kystisen fibroosin hoidoista ja maantieteellisestä alueesta riippumatta. Taulukossa 5 on yhteenveto ensisijaisesta ja tärkeimmistä toissijaisista päätetapahtumista.

Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmä yhdistettiin pienempään sairaalahoitoa tai laskimonsisäistä antibioottihoitoa vaatineiden vaikeiden keuhko-oireiden pahentumisten esiintyvyyteen vuotta kohden lumelääkkeeseen verrattuna (0,29 vs. 0,54). Esiintyvyyssuhde vs. lumelääke oli 0,53 (95 %:n luottamusväli: 0,34, 0,82; nimellinen P = 0,0042). Laskimonsisäistä antibioottihoitoa vaativia keuhko-oireiden pahentumisia esiintyi hoitoryhmällä vähemmän kuin lumelääkeryhmällä (RR: 0,53 [95 %:n luottamusväli: 0,34, 0,82]; nimellinen P = 0,0042). Sairaalahoitoa vaatineita keuhko-oireiden pahentumisia esiintyi saman verran molemmissa hoitoryhmissä (RR: 0,78 [95 %:n luottamusväli: 0,44, 1,36]; P = 0,3801).

Painoindeksi suureni molemmissa hoitoryhmissä (Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmä: 0,18 kg/m²; lumelääke: 0,12 kg/m²). Hoitoero painoindeksin keskimääräisessä muutoksessa lähtötilanteesta viikon 24 loppuun (0,06 kg/m²) (95 %:n luottamusväli: -0,08, 0,19) ei ollut tilastollisesti merkitsevä (P = 0,4127).

CFQ-R-kyselyn hengitystä koskevassa osion pistemäärässä (kystistä fibroosia sairastaville olennainen hengitystieoireiden mittari, joka käsittää yskän, yskösten muodostumisen ja hengitysvaikeudet) vähintään 4 pisteen parannuksen lähtötilanteesta (pienin kliinisesti merkittävä parannus) oli viikolla 24 saavuttanut 51,1 % Symkevi-valmistetta saaneista ja 35,7 % lumelääkettä saaneista potilaista.

Tutkimus 661-108

Tutkimukseen 661-108 otettujen 244 potilaan joukossa oli seuraavia tutkimussuunnitelmassa määritettyjä, residuaaliseen CFTR-proteiinin toimintaan yhdistettyjä mutaatioita: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272‑26A→G ja 3849+10kbC→T.

Tutkimuksessa 661-108 hoito Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmällä paransi ppFEV₁-arvoa tilastollisesti merkitsevästi (ks. taulukko 6). Hoitoero Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmää ja lumelääkettä saaneiden potilaiden välillä ensisijaisen päätetapahtuman suhteen eli ppFEV₁-arvon keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa lähtötilanteesta viikkojen 4 ja 8 keskiarvoon oli 6,8 prosenttiyksikköä (95 %:n luottamusväli: 5,7, 7,8; P < 0,0001). Vastaava hoitoero pelkkää ivakaftoria ja lumelääkettä saaneiden potilaiden välillä oli 4,7 prosenttiyksikköä (95 %:n luottamusväli: 3,7, 5,8; P < 0,0001) ja Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmän ja pelkän ivakaftorin välillä 2,1 prosenttiyksikköä (95 %:n luottamusväli: 1,2, 2,9). ppFEV₁-arvon parantuminen havaittiin ensimmäisessä arvioinnissa päivänä 15, ja parannus säilyi 8 viikon pituisen hoitojakson loppuun asti. Parannuksia ppFEV₁-arvossa havaittiin iästä, sairauden vaikeusasteesta, sukupuolesta, mutaatioluokasta, Pseudomonas-kolonisaatiosta, samanaikaisista suositusten mukaisista kystisen fibroosin hoidoista ja maantieteellisestä alueesta riippumatta. Taulukossa 6 on yhteenveto ensisijaisesta ja tärkeimmistä toissijaisista päätetapahtumista.

Alaryhmäanalyysi potilaista, joilla oli vaikea keuhkojen toimintahäiriö (ppFEV₁ <40 %)

Tutkimuksissa 661-106 ja 661-108 oli yhteensä 39 Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmää saanutta potilasta, joiden ppFEV₁-arvo oli alle 40 %. Tutkimuksen 661-106 lähtötilanteessa ppFEV₁-arvo oli alle 40 % 23:lla Symkevi valmistetta saaneista ja 24:llä lumelääkettä saaneista potilaista. Keskimääräinen hoitoero Symkevi-valmistetta ja lumelääkettä saaneiden potilaiden välillä ppFEV₁-arvon absoluuttisessa muutoksessa lähtötilanteesta viikon 24 loppuun oli tässä alaryhmässä 3,5 prosenttiyksikköä (95 %:n luottamusväli: 1,0, 6,1). Tutkimuksen 661-108 lähtötilanteessa ppFEV₁-arvo oli alle 40 % 16:lla Symkevi valmistetta saaneista, 13:lla ivakaftoria saaneista ja 15:llä lumelääkettä saaneista potilaista. Keskimääräinen hoitoero Symkevi-valmistetta ja lumelääkettä saaneiden potilaiden välillä ppFEV₁-arvon absoluuttisessa muutoksessa lähtötilanteesta viikkojen 4 ja 8 keskiarvoon oli 4,4 prosenttiyksikköä (95 %:n luottamusväli: 1,1, 7,8). Keskimääräinen hoitoero ivakaftoria ja lumelääkettä saaneiden potilaiden välillä oli 4,4 prosenttiyksikköä (95 %:n luottamusväli: 0,9, 7,9).

Tutkimus 661-110

Tutkimus 661-110 oli 96 viikon pituinen faasin 3 monikeskuksinen, avoin jatkotutkimus, jossa Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa pitkäaikaisessa hoidossa arvioitiin potilailla tutkimuksista 661-106 (n = 462) ja 661-108 (n = 227). Teho oli tutkimuksen 661-110 toissijainen tavoite, eikä tehon päätetapahtumia korjattu kerrannaisuuden suhteen.

Sekä tutkimuksesta 661-106 että tutkimuksesta 661-108 siirtyneillä, lumelääkettä saaneilla potilailla ppFEV₁-arvon havaittiin paranevan tutkimuksessa 661-110 yhdistelmähoidossa Symkevi-valmisteella ja ivakaftorilla [ryhmänsisäinen muutos tutkimuksen 661-106 potilailla = 2,1 prosenttiyksikköä (95 %:n luottamusväli: 0,8, 3,3); ryhmänsisäinen muutos tutkimuksen 661-108 potilailla = 4,1 prosenttiyksikköä (95 %:n luottamusväli: 2,2, 6,0)]. Potilailla, jotka saivat Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmää päätutkimuksissa ja jotka jatkoivat hoitoa, ppFEV₁-arvo heikkeni hieman, mutta kokonaishoitovaikutus oli edelleen myönteinen viikon 120 lopussa (tutkimus 661-106) ja viikon 104 lopussa (tutkimus 661-108).

Samankaltaiset trendit havaittiin CFQ-R-kyselyn hengitystä koskevan osion pistemäärän, keuhko-oireiden pahentumisten esiintyvyyden ja painoindeksin osalta.

Pediatriset potilaat

Vähintään 12-vuotiaat nuoret

Tutkimuksiin otettiin mukaan nuoria potilaita aikuisten lisäksi.

Nuoret kystistä fibroosia sairastavat potilaat, joilla oli homotsygoottinen CFTR-geenin F508del-mutaatio (tutkimus 661-106)

Tutkimuksessa 661-106 ppFEV₁-arvon keskimääräinen absoluuttinen muutos (SE) lähtötilanteesta oli Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmää saaneiden ryhmässä 3,5 (0,6) prosenttiyksikköä ja lumelääkeryhmässä -0,4 (0,6) prosenttiyksikköä. Potilailla, jotka saivat Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmää tutkimuksessa 661-106 ja jotka jatkoivat hoitoa, ppFEV₁-arvon parannukset olivat säilyneet viikon 96 lopussa tutkimuksessa 661-110 [ryhmänsisäinen muutos = -1,5 (1,6) prosenttiyksikköä]. Potilailla, jotka saivat aiemmin lumelääkettä ja sen jälkeen Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmää tutkimuksessa 661-110, arvo parani 0,9 (1,7) prosenttiyksikköä.

Tutkimuksessa 661-106 painoindeksin z-arvon keskimääräinen absoluuttinen muutos (SE) lähtötilanteesta oli Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmää saaneiden ryhmässä -0,01 (0,05) kg/m² ja lumelääkeryhmässä 0,00 (0,05) kg/m². Tutkimuksessa 661-110 muutos painoindeksin z-arvon muutos säilyi Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmää saaneiden ryhmässä ja kasvoi 0,12 (0,07) kg/m² potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet lumelääkettä.

Nuoret kystistä fibroosia sairastavat potilaat, joilla oli heterotsygoottinen CFTR-geenin F508del-mutaatio sekä toinen residuaaliseen CFTR-proteiinin toimintaan yhdistetty mutaatio (tutkimus 661-108)

Tutkimuksessa 661-108 ppFEV₁-arvon keskimääräinen absoluuttinen muutos (SE) lähtötilanteesta oli Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmää saaneiden ryhmässä 11,7 (1,2) prosenttiyksikköä, ivakaftoria saaneiden ryhmässä 7,6 (1,2) prosenttiyksikköä ja lumelääkeryhmässä -0,4 (1,2) prosenttiyksikköä. Potilailla, jotka saivat Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmää tutkimuksessa 661-108 ja jotka jatkoivat hoitoa, ppFEV₁-arvon parannukset olivat säilyneet viikon 96 lopussa tutkimuksessa 661-110 [ryhmänsisäinen muutos = 16,9 (4,0) prosenttiyksikköä]. Potilailla, jotka saivat aiemmin ivakaftoria tai lumelääkettä ja sen jälkeen Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmää tutkimuksessa 661-110, arvo parani 4,1 (4,5) prosenttiyksikköä (ivakaftori) ja 6,0 (3,5) prosenttiyksikköä (lumelääke).

Tutkimuksessa 661-108 painoindeksin z-arvon keskimääräinen absoluuttinen muutos (SE) lähtötilanteesta oli Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmää saaneiden ryhmässä 0,24 (0,07) kg/m², ivakaftoria saaneiden ryhmässä 0,20 (0,07) kg/m² ja lumelääkeryhmässä 0,04 (0,07) kg/m². Tutkimuksessa 661-110 muutos painoindeksin z-arvon muutos säilyi Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmää saaneiden ryhmässä (0,29 [0,22] kg/m²), ivakaftoria saaneiden ryhmässä (0,23 [0,27] kg/m²), ja lumelääkeryhmässä (0,23 [0,19] kg/m²).

6–<12-vuotiaat pediatriset potilaat

Tutkimus 661-115

Tutkimus 661-115 oli 8 viikon pituinen, kaksoissokkoutettu faasin 3 tutkimus, johon osallistui 67 iältään 6–<12-vuotiasta potilasta (keski‑ikä 8,6 vuotta), jotka satunnaistettiin suhteessa 4:1 joko Symkevi-ryhmään tai johonkin tutkimuksen sokkoryhmistä. Symkevi-ryhmä sisälsi potilaita, joilla oli homotsygoottinen F508del-mutaatio (F/F) (n = 42) tai heterotsygoottinen F508del-mutaatio sekä toinen residuaaliseen CFTR-proteiinin toimintaan yhdistetty mutaatio (F/RF) (n = 12). Sokkoryhmien homotsygoottiset F/F-potilaat saivat lumelääkettä (n = 10) ja heterotsygoottiset F/RF-potilaat ivakaftoria (n = 3). 54 potilasta sai tetsakaftori-ivakaftoria ja ivakaftoria joko 50 mg / 75 mg:n ja 75 mg:n annoksella (potilaat, joiden paino lähtötilanteessa oli <40 kg) tai 100 mg / 150 mg:n ja 150 mg:n annoksella (potilaat, joiden paino lähtötilanteessa oli ≥40 kg) 12 tunnin välein. Tetsakaftori-ivakaftoria saavien potilaiden seulonnassa mitattu ppFEV₁-arvo oli ≥70 % (lähtötilanteen keskimääräinen ppFEV₁-arvo: 86,5 % [vaihteluväli: 57,9–124,1 %]), lähtötilanteen LCI_2.5-arvo 9,56 (vaihteluväli: 6,95–15,52) ja paino ≥15 kg. Tutkimukseen ei otettu potilaita, joiden maksan tai munuaisten toiminta oli poikkeava. Poikkeavan maksan toiminnan määritelmä oli kaksi tai useampi seuraavista: ASAT, ALAT, GGT, AFOS ≥3 x viitealueen yläraja, kokonaisbilirubiini ≥2 x viitealueen yläraja, ASAT tai ALAT ≥5 x viitealueen yläraja. Poikkeavan munuaisten toiminnan määritelmä oli glomerulusten suodatusnopeus ≤45 ml/min/1,73 m² Counahan-Barrattin yhtälöllä laskettuna.

Tutkimuksessa 661-115 hoito Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmällä johti tilastollisesti merkitsevään ryhmänsisäiseen LCI_2.5-arvon pienentymiseen lähtötilanteesta viikon 8 loppuun. LCI_2.5-arvon pienentyminen havaittiin viikolla 2 ja muutos säilyi viikon 8 loppuun saakka. Yhteenveto ensisijaisesta ja tärkeimmistä toissijaisista päätetapahtumista on esitetty taulukossa 7. Kasvun parametrit, jotka olivat eksploratiivisia päätetapahtumia, säilyivät vakaina 8 viikon Symkevi-hoidon ajan.

Alaryhmäanalyyseissa LCI_2.5-arvon ryhmänsisäinen keskimääräinen absoluuttinen muutos oli F/F-potilailla -0,39 (95 %:n luottamusväli: -0,67, -0,10) ja F/RF-potilailla -0,92 (95 %:n luottamusväli: -1,65, -0,20). CFQ-R-kyselyn hengitystä koskevan osion pistemäärän ryhmänsisäinen keskimääräinen absoluuttinen muutos oli F/F-potilailla 1,4 pistettä (95 %:n luottamusväli: -1,9, 4,7) ja F/RF-potilailla 5,6 pistettä (95 %:n luottamusväli: -2,8, 13,9).

Tetsakaftori-ivakaftorin 100 mg / 150 mg:n annosta ja ivakaftorin 150 mg:n annosta ei ole arvioitu kliinisissä tutkimuksissa 6–<12-vuotiailla, 30–<40 kg:n painoisilla lapsilla.

Tutkimus 661-116 osa A

Tutkimus 661-116 osa A oli 96 viikon pituinen faasin 3 avoin, monikeskuksinen jatkotutkimus, jossa arvioitiin pitkäaikaisen Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmähoidon turvallisuutta ja tehoa vähintään 6-vuotiailla potilailla. Tutkimuksen 661-116 osa A potilaat tulivat tutkimuksista 661-113 osa B (n = 64) ja 661-115 (n = 66). Tutkimus 661-113 oli faasin 3 avoin tutkimus, jossa arvioitiin Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmän turvallisuutta 6–<12-vuotiailla potilailla. Tutkimuksesta 661-115 tulleiden potilaiden arvioidut pienimmän neliösumman keskiarvot laskettiin niiden potilaiden perusteella, jotka oli päätutkimuksessa satunnaistettu saamaan tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää (n = 53). Teho oli tutkimuksen 661-116 osa A toissijainen tavoite.

Päätutkimuksissa havaitut muutokset säilyivät 96 viikon pituisen Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmähoidon ajan:

Viikolla 96 pienimmän neliösumman keskiarvo LCI_2.5-arvon absoluuttiselle muutokselle päätutkimuksen lähtötilanteesta oli tutkimuksesta 661-115 tulleilla potilailla -0,95 (95 %:n luottamusväli: -1,38, -0,52).

Pienimmän neliösumman keskiarvo CFQ-R-kyselyn hengitystä koskevan osion pistemäärän absoluuttiselle muutokselle päätutkimuksen lähtötilanteesta oli tutkimuksesta 661-113 osa B tulleilla potilailla 6,0 pistettä (95 %:n luottamusväli: 1,1, 10,8) ja tutkimuksesta 661-115 tulleilla potilailla 6,4 pistettä (95 %:n luottamusväli: 3,5, 9,3).

Pienimmän neliösumman keskiarvo painoindeksin z-arvon absoluuttiselle muutokselle päätutkimuksen lähtötilanteesta oli tutkimuksesta 661-113 osa B tulleilla potilailla -0,07 (keskihajonta: 0,61) ja tutkimuksesta 661-115 tulleilla potilailla 0,05 (keskihajonta: 0,52).

Alle 6-vuotiaat lapset

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmän käytöstä kystisen fibroosin hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Tetsakaftorin ja ivakaftorin farmakokinetiikka on samankaltainen terveillä aikuisilla tutkittavilla ja kystistä fibroosia sairastavilla potilailla. Kun tetsakaftoria annetaan kerran vuorokaudessa ja ivakaftoria kaksi kertaa vuorokaudessa kystistä fibroosia sairastaville potilaille, tetsakaftorin pitoisuus plasmassa saavuttaa vakaan tilan 8 vuorokauden kuluessa ja ivakaftorin pitoisuus 3–5 vuorokauden kuluessa hoidon aloittamisesta. Vakaassa tilassa tetsakaftorin kumulaatiokerroin on noin 2,3 ja ivakaftorin noin 3,0. Tetsakaftorialtistus (kun tetsakaftoria annetaan yksinään tai yhdessä ivakaftorin kanssa) lisääntyy suurin piirtein suhteessa annokseen annosalueella 10–300 mg kerran vuorokaudessa. Tetsakaftorin ja ivakaftorin tärkeimmät vakaan tilan farmakokineettiset parametrit on esitetty taulukossa 8.

Imeytyminen

Terveille tutkittaville ravitussa tilassa annetun kerta-annoksen jälkeen tetsakaftorin enimmäispitoisuuden saavuttamiseen kuluvan ajan (t_max) mediaani (vaihteluväli) oli noin 4 tuntia

(2–6 tuntia). Ivakaftorin t_max-arvon mediaani (vaihteluväli) oli noin 6 tuntia (3–10 tuntia) ravitussa tilassa. Tetsakaftorin anto rasvaa sisältävän ruoan kanssa ei muuttanut tetsakaftorin AUC-arvoa verrattuna paastotilassa antoon. Kun ivakaftorin ja tetsakaftorin yhdistelmää annettiin rasvaa sisältävän ruoan kanssa, ivakaftorin AUC-arvo suureni noin kolminkertaisesti; siksi Symkevi-valmistetta ja ivakaftoria tulee antaa rasvapitoisen ruoan kanssa.

Jakautuminen

Tetsakaftorista noin 99 % sitoutuu plasman proteiineihin, pääasiassa albumiiniin. Ivakaftorista noin 99 % sitoutuu plasman proteiineihin, pääasiassa happamaan alfa-1-glykoproteiiniin ja albumiiniin. Kun tetsakaftoria annettiin 100 mg kerran vuorokaudessa ja ivakaftoria 150 mg 12 tunnin välein suun kautta kystistä fibroosia sairastaville potilaille ravitussa tilassa, keskimääräinen (±SD) näennäinen jakautumistilavuus oli tetsakaftorilla 271 (157) litraa ja ivakaftorilla 206 (82,9) litraa. Tetsakaftori ja ivakaftori eivät kumpikaan jakaudu ensisijaisesti ihmisen punasoluihin.

Biotransformaatio

Tetsakaftori metaboloituu laajasti ihmisellä. In vitro -tiedot viittaavat siihen, että tetsakaftori metaboloituu pääasiassa CYP3A4- ja CYP3A5-välitteisesti. Terveille miestutkittaville annetun 100 mg:n ¹⁴C‑tetsakaftorikerta-annoksen jälkeen havaittiin kolme päämetaboliittia verenkierrossa, M1-TEZ, M2-TEZ ja M5-TEZ, jotka muodostivat 15 %, 31 % ja 33 % kokonaisradioaktiivisuudesta. Kunkin päämetaboliitin vakaassa tilassa altistus metaboliitille on noin 1,5-kertainen verrattuna tetsakaftoriin. M1-TEZ-metaboliitti on teholtaan samankaltainen kuin tetsakaftori, ja sitä pidetään farmakologisesti aktiivisena. M2-TEZ-metaboliitin farmakologinen aktiivisuus on paljon vähäisempää kuin tetsakaftorin tai M1-TEZ-metaboliitin, ja M5-TEZ-metaboliittia ei pidetä farmakologisesti aktiivisena. Lisäksi tetsakaftorin suoran glukuronidaation kautta muodostuu vähäisempi verenkierrossa ilmenevä metaboliitti, M3-TEZ.

Myös ivakaftori metaboloituu laajasti ihmisellä. In vitro- ja in vivo -tiedot viittaavat siihen, että ivakaftori metaboloituu pääasiassa CYP3A4- ja CYP3A5-välitteisesti. M1-IVA ja M6-IVA ovat ivakaftorin kaksi päämetaboliittia ihmisellä. M1-IVA vastaa teholtaan noin yhtä kuudesosaa ivakaftorista, ja sitä pidetään farmakologisesti aktiivisena. M6-IVA-metaboliittia ei pidetä farmakologisesti aktiivisena.

CYP3A4*22-heterotsygoottisen genotyypin vaikutus tetsakaftorille ja ivakaftorille altistukseen vastaa heikon CYP3A4:n estäjän samanaikaisen annon vaikutusta, mikä ei ole kliinisesti merkittävä. Tetsakaftorin ja ivakaftorin annosta ei tarvitse muuttaa. Tietoja ei ole saatavilla CYP3A4*22- homotsygoottisen genotyypin potilaista.

Eliminaatio

Kun tetsakaftoria annettiin 100 mg kerran vuorokaudessa ja ivakaftoria 150 mg 12 tunnin välein suun kautta kystistä fibroosia sairastaville potilaille ravitussa tilassa, keskimääräinen (±SD) näennäinen puhdistuma oli tetsakaftorilla 1,31 (0,41) l/h ja ivakaftorilla 15,7 (6,38) l/h. Kun tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän annossa kystistä fibroosia sairastaville potilaille oli saavutettu vakaa tila, keskimääräinen (SD) terminaalinen puoliintumisaika oli tetsakaftorilla noin 156 (52,7) tuntia ja ivakaftorilla noin 9,3 (1,7) tuntia. M1-TEZ-, M2-TEZ- ja M5-TEZ-metaboliittien keskimääräiset (SD) eliminaation puoliintumisajat olivat samankaltaisia kuin kantayhdisteellä. M1-IVA- ja M6-IVA-metaboliittien keskimääräiset (SD) eliminaation puoliintumisajat olivat 11,3 (2,12) tuntia ja 14,4 (6,14) tuntia.

¹⁴C‑tetsakaftorin suun kautta annon jälkeen suurin osa annoksesta (72 %) erittyi ulosteeseen (muuttumattomana tai M2-TEZ-metaboliittina) ja noin 14 % erittyi virtsaan (pääasiassa M2-TEZ-metaboliittina), mikä johti keskimäärin 86‑prosenttiseen poistumiseen enintään 21 vuorokauden kuluessa annosta. Alle 1 % annetusta annoksesta erittyi virtsaan muuttumattomana tetsakaftorina, mikä osoitti, että munuaisten kautta erittyminen ei ole tärkeä tetsakaftorin eliminaatioreitti ihmisellä.

Pelkkää ivakaftoria suun kautta annettaessa suurin osa ivakaftorista (87,8 %) erittyy ulosteeseen metabolisen muuntumisen jälkeen. Ivakaftorin erittyminen virtsan kautta muuttumattomana lääkeaineena oli vähäistä.

Maksan vajaatoiminta

Useiden tetsakaftori- ja ivakaftoriannosten antaminen 10 päivän aikana keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka B, pistemäärä 7–9) sairastaville tutkittaville suurensi tetsakaftorin AUC-arvoa 36 %:lla ja C_max-arvoa 10 %:lla sekä ivakaftorin AUC-arvoa 50 %:lla terveisiin, demografisesti kaltaistettuihin tutkittaviin verrattuna. Näiden tulosten perusteella suositellaan Symkevi-valmisteen annostuksen muuttamista keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. taulukko 3 kohdassa Annostus ja antotapa).

Vaikean maksan vajaatoiminnan (Child-Pugh-luokka C, pistemäärä 10–15) vaikutusta tetsakaftorin ja ivakaftorin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Altistuksen lisääntymisen suuruutta näillä potilailla ei tunneta, mutta sen odotetaan olevan suurempi kuin keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Siksi Symkevi-valmisteen käyttöä vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei suositella, ellei hoidosta saatavat hyödyt ole riskejä suuremmat (ks. taulukko 3 kohdassa Annostus ja antotapa).

Annosta ei tarvitse muuttaa lievää maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille.

Munuaisten vajaatoiminta

Tetsakaftoria yksinään tai yhdistelmänä ivakaftorin kanssa ei ole tutkittu potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma ≤30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaus. Pelkkää tetsakaftoria koskevassa ihmisillä tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa tetsakaftorin ja sen metaboliittien erittyminen virtsaan oli minimaalista (vain 13,7 % kokonaisradioaktiivisuudesta poistui virtsan kautta, josta 0,79 % muuttumattomana lääkeaineena).

Pelkkää ivakaftoria koskevassa ihmisillä tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa ivakaftorin ja sen metaboliittien eliminaatio virtsaan oli minimaalista (vain 6,6 % kokonaisradioaktiivisuudesta poistui virtsan kautta).

Populaatiofarmakokineettinen analyysi, joka käsitti 665 tetsakaftoria tai tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää faasin 2/3 kliinisissä tutkimuksissa saanutta potilasta, osoitti, että lievä munuaisten vajaatoiminta (n = 147; MDRD-yhtälön avulla arvioitu glomerulusten suodatusnopeus [eGFR] 60–≤89 ml/min/1,73 m²) ja keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (n = 7; eGFR 30–<60 ml/min/1,73 m²) eivät vaikuttaneet merkittävästi tetsakaftorin puhdistumaan. Annosta ei tarvitse muuttaa lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmää on käytettävä varoen vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa tai loppuvaiheen munuaissairautta sairastaville potilaille.

Sukupuoli

Tetsakaftorin ja ivakaftorin farmakokinetiikka on samankaltaista miehillä ja naisilla.

Rotu

Hyvin niukat farmakokineettiset tiedot viittaavat siihen, että tetsakaftorialtistus valkoihoisilla (n = 652) ja ei-valkoihoisilla (n = 8) potilailla on samaa luokkaa. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella rodulla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta ivakaftorin farmakokinetiikkaan valkoihoisilla (n = 379) ja ei-valkoihoisilla (n = 29) potilailla.

Iäkkäät potilaat

Symkevi-valmisteen ja ivakaftorin yhdistelmää koskeviin kliinisiin tutkimuksiin ei osallistunut yli 75-vuotiaita potilaita. Tetsakaftorin ja samanaikaisesti annetun ivakaftorin farmakokineettiset parametrit 65–72-vuotiailla iäkkäillä potilailla ovat samaa luokkaa kuin nuoremmilla aikuisilla.

Pediatriset potilaat

Tetsakaftorin ja ivakaftorin farmakokineettiset parametrit on esitetty taulukossa 9. Tetsakaftorin ja samanaikaisesti annetun ivakaftorin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu alle 6-vuotiailla lapsilla.

Tetsakaftori

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Tetsakaftorin havaittiin läpäisevän tiineiden rottien istukan.

Nuorten eläinten toksisuutta koskevissa tutkimuksissa, joissa rottia altistettiin syntymän jälkeisinä päivinä 7–35, havaittiin kuolleisuutta ja henkeä uhkaavaa huonokuntoisuutta, myös pienillä annoksilla. Löydökset olivat annosriippuvaisia ja yleisesti ottaen vaikeampia silloin, kun tetsakaftorin anto aloitettiin varhain syntymän jälkeen. Kun rottia altistettiin syntymän jälkeisinä päivinä 21–49, toksisuutta ei havaittu suurimmalla annoksella, joka vastasi noin kaksinkertaista ihmisen tarkoituksellista altistusta. Tetsakaftori ja sen metaboliitti M1-TEZ ovat P-gp:n substraatteja. Pienempi P-gp:n aktiivisuus nuorten rottien aivoissa suurensi aivojen tetsakaftori- ja M1-TEZ-pitoisuuksia. Nämä löydökset eivät ole olennaisia käyttöaiheen mukaisten 6–11-vuotiaiden pediatristen potilaiden kannalta, sillä P-gp:n aktiivisuus näillä potilailla vastaa aikuisilla havaittua tasoa.

Ivakaftori

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Ivakaftoriin 200 mg/kg/vrk:n annoksilla liittyi vähäistä rakkularauhasten painon laskua, hedelmällisyyden kokonaisindeksin ja tiineyksien lukumäärän laskua naarailla, jotka pariutuivat hoidettujen urosten kanssa, sekä keltarauhasten ja implantaatiopaikkojen määrän merkittävää laskua ja sen seurauksena poikueiden keskimääräisen koon pienenemistä ja elinkelpoisten alkioiden määrän vähenemistä hoidetuilla naarailla. Hedelmällisyyttä koskevien löydösten haittavaikutuksetonta altistustasoa kuvaavan NOAEL-arvon perusteella altistustaso on 5-kertainen verrattuna systeemiseen altistukseen ivakaftorille ja sen metaboliiteille käytettäessä tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää aikuisilla ihmisillä, jotka saavat suurinta ihmiselle suositeltua annosta (MRHD).

Pre- ja postnataalisissa tutkimuksissa ivakaftori laski eloonjäänti- ja imetysindeksejä sekä pienensi poikasten painoa. Elinkelpoisuuden ja jälkeläisten kasvun NOAEL-arvon perusteella altistustaso on noin 4-kertainen verrattuna systeemiseen altistukseen ivakaftorille ja sen metaboliiteille käytettäessä tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmää aikuisilla ihmisillä, jotka saavat suurinta ihmiselle suositeltua annosta. Ivakaftorin havaittiin läpäisevän tiineiden rottien ja kaniinien istukan.

Kaihilöydöksiä todettiin nuorilla rotilla, joille oli annettu syntymän jälkeisinä päivinä 7–35 ivakaftoria annoksina, joilla saavutettiin 0,25 kertaa ihmisen altistus suurimmalla ihmiselle suositellulla annoksella ivakaftorin ja sen metaboliittien systeemisen altistuksen perusteella yhdistelmähoidossa tetsakaftorin kanssa. Kaihilöydöksiä ei ole todettu tiineysajan päivinä 7–17 ivakaftoria saaneiden naarasrottien sikiöillä, rotanpoikasilla, jotka altistuivat ivakaftorille maidon kautta syntymän jälkeiseen päivään 20 asti, 7 viikon ikäisillä rotilla, eikä ivakaftoria saaneilla 3,5–5 kuukauden ikäisillä koirilla. Näiden löydösten mahdollista merkitystä ihmiselle ei tunneta.

Tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmä

Rotilla ja koirilla tehdyissä toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevissa tutkimuksissa, joissa arvioitiin tetsakaftorin ja ivakaftorin yhdistelmän mahdollista additiivista ja/tai synergististä toksisuutta, ei havaittu odottamattomia toksisia vaikutuksia tai yhteisvaikutuksia.

Tabletin ydin

Hypromelloosiasetaattisuksinaatti

Natriumlauryylisulfaatti (E487)

Hypromelloosi 2910 (E464)

Mikrokiteinen selluloosa (E460(i))

Kroskarmelloosinatrium (E468)

Magnesiumstearaatti (E470b)

Tabletin kalvopäällyste (Symkevi 50 mg / 75 mg tabletti, kalvopäällysteinen)

Hypromelloosi 2910 (E464)

Hydroksipropyyliselluloosa (E463)

Titaanidioksidi (E171)

Talkki (E553b)

Tabletin kalvopäällyste (Symkevi 100 mg / 150 mg tabletti, kalvopäällysteinen)

Hypromelloosi 2910 (E464)

Hydroksipropyyliselluloosa (E463)

Titaanidioksidi (E171)

Talkki (E553b)

Keltainen rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

Symkevi 100 mg / 150 mg tabletti, kalvopäällysteinen

4 vuotta

Symkevi 50 mg / 75 mg tabletti, kalvopäällysteinen

3 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SYMKEVI tabletti, kalvopäällysteinen
100/150 mg 28 fol (6064,55 €)

PF-selosteen tieto

PCTFE:stä (polyklorotrifluoroetyleenistä) / PVC:stä (polyvinyylikloridista) valmistettu läpipainopakkaus, jossa on paperilla päällystetty alumiinifoliokansi.

Pakkauskoko: 28 tablettia (4 läpipainolevyä, joissa kussakin 7 tablettia).

Valmisteen kuvaus:

Symkevi 50 mg / 75 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Valkoinen, kapselin muotoinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ”V50” ja jonka toinen puoli on tyhjä (mitat 12,70 mm x 6,78 mm).

Symkevi 100 mg / 150 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Keltainen, kapselin muotoinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ”V100” ja jonka toinen puoli on tyhjä (mitat 15,9 mm x 8,5 mm).

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

SYMKEVI tabletti, kalvopäällysteinen
100/150 mg 28 fol

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Ivakaftorin ja tetsakaftorin yhdistelmähoito: Kystisen fibroosin yhdistelmähoito ivakaftorin ja tetsakaftorin yhdistelmävalmisteella ja ivakaftorilla vähintään 12-vuotiaille erityisin edellytyksin (3044).

R07AX31

01.12.2023