DAILIPORT depotkapseli, kova 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Jokainen kova depotkapseli sisältää 0,5 mg takrolimuusia (monohydraattina).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Dailiport 0,5 mg depotkapseli, kova

Yksi kova depotkapseli sisältää 51 mg laktoosia (monohydraattina).

Yksi kova depotkapseli sisältää 5,4 mikrogrammaa paraoranssia (E110).

Yksi kova depotkapseli sisältää 0,4 mikrogrammaa alluranpunaista AC (E129).

Yksi kova depotkapseli sisältää 3,4 mikrogrammaa tartratsiinia (E102).

Jokainen kova depotkapseli sisältää 1 mg takrolimuusia (monohydraattina).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Dailiport 1 mg depotkapseli, kova

Yksi kova depotkapseli sisältää 102 mg laktoosia (monohydraattina).

Yksi kova depotkapseli sisältää 7,4 mikrogrammaa paraoranssia (E110).

Yksi kova depotkapseli sisältää 0,6 mikrogrammaa alluranpunaista AC (E129).

Jokainen kova depotkapseli sisältää 2 mg takrolimuusia (monohydraattina).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Dailiport 2 mg depotkapseli, kova

Yksi kova depotkapseli sisältää 204 mg laktoosia (monohydraattina).

Yksi kova depotkapseli sisältää 9,3 mikrogrammaa paraoranssia (E110).

Yksi kova depotkapseli sisältää 0,8 mikrogrammaa alluranpunaista AC (E129).

Yksi kova depotkapseli sisältää 17,4 mikrogrammaa tartratsiinia (E102).

Jokainen kova depotkapseli sisältää 3 mg takrolimuusia (monohydraattina).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Dailiport 3 mg depotkapseli, kova

Yksi kova depotkapseli sisältää 306 mg laktoosia (monohydraattina).

Yksi kova depotkapseli sisältää 51,9 mikrogrammaa paraoranssia (E110).

Yksi kova depotkapseli sisältää 1,0 mikrogrammaa alluranpunaista AC (E129).

Jokainen kova depotkapseli sisältää 5 mg takrolimuusia (monohydraattina).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Dailiport 5 mg depotkapseli, kova

Yksi kova depotkapseli sisältää 510 mg laktoosia (monohydraattina).

Yksi kova depotkapseli sisältää 18,6 mikrogrammaa paraoranssia (E110).

Yksi kova depotkapseli sisältää 1,5 mikrogrammaa alluranpunaista AC (E129).

Kapselin merkinnöissä käytettävässä painomusteessa on jäämiä seuraavista:

  • Alluranpunainen AC (E129) (14 % w/w painomusteen kokonaiskoostumuksesta)
  • paraoranssi (E110) (3 % w/w painomusteen kokonaiskoostumuksesta)
  • lesitiini (soija) (0,99 % w/w painomusteen kokonaiskoostumuksesta).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Depotkapseli, kova.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Siirteen hyljinnän ehkäisy allogeenisen munuais- tai maksasiirteen saaneilla aikuisilla.

Muille immunosuppressiivisille lääkevalmisteille vastustuskykyisen siirteen hyljinnän hoito aikuisilla.

Ehto

Valmistetta saa määrätä ja immunosuppressiivista hoitoa muuttaa ainoastaan lääkäri, jolla on kokemusta immunosuppressiivisesta lääkityksestä ja elinsiirtopotilaiden hoidosta.

Annostus ja antotapa

Dailiport on kerran vuorokaudessa suun kautta otettava takrolimuusimuoto. Dailiport-hoito vaatii huolellista, asianmukaisen pätevyyden ja tarvittavan laitteiston omaavan henkilökunnan valvontaa. Tätä lääkevalmistetta saa määrätä ja immunosuppressiivista hoitoa muuttaa ainoastaan lääkäri, jolla on kokemusta immunosuppressiivisesta lääkityksestä ja elinsiirtopotilaiden hoidosta.

Erimuotoisia suun kautta otettavia takrolimuusivalmisteita ei saa vaihtaa keskenään ilman lääkärin valvontaa. Suun kautta otettavien takrolimuusivalmisteiden vaihtaminen epähuomiossa, tahattomasti tai ilman valvontaa valmisteeseen, jonka vapautuminen tapahtuu eri tavalla, ei ole turvallista. Se voi johtaa systeemisen takrolimuusialtistuksen kliinisesti merkittäviin muutoksiin ja niistä aiheutuvaan siirteen hyljintään tai haittavaikutusten ilmaantuvuuden lisääntymiseen, esim. liialliseen tai liian vähäiseen immunosuppressioon. Potilaille tulee käyttää johdonmukaisesti samaa takrolimuusilääkemuotoa ja sen mukaista vuorokausiannostusta. Lääkemuodon ja annostuksen muutokset tulee tehdä ainoastaan elinsiirtoihin erikoistuneen lääkärin tarkassa valvonnassa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Jos lääkemuotoa vaihdetaan, potilaan lääkevastetta on seurattava ja annosta säädettävä systeemisen takrolimuusialtistuksen ylläpitämisen varmistamiseksi.

Annostus

Alla esitetyt aloitusannossuositukset ovat vain ohjeellisia. Dailiport-valmistetta annetaan yleensä yhdessä muiden immunosuppressiivisten lääkeaineiden kanssa postoperatiivisen vaiheen alussa. Annos saattaa vaihdella valitun immunosuppressiivisen hoito-ohjelman mukaisesti. Dailiport-annostuksen tulee perustua ensisijaisesti potilaskohtaiseen hyljinnän ja siedettävyyden kliiniseen arviointiin, jonka tukena käytetään veren lääkepitoisuuksien seurantaa (ks. ”Lääkepitoisuuksien seuranta” jäljempänä). Jos kliinisiä hyljinnän merkkejä ilmenee, immunosuppressiivisen lääkityksen muuttamista tulee harkita.

De novo munuaissiirteen saaneilla potilailla takrolimuusin AUC0-24 depotmuotoista takrolimuusia käytettäessä oli 1. päivänä 30 % alempi ja maksasiirteen saaneilla 50 % alempi verrattuna lääkeaineen välittömästi vapauttaviin kapseleihin vastaavia annoksia käytettäessä. Neljänteen päivään mennessä systeeminen altistus – vähimmäispitoisuuksina mitattuna – on kummallakin valmisteella sama sekä munuais- että maksasiirteen saaneilla. Ensimmäisten kahden viikon aikana siirtoleikkauksen jälkeen suositellaan Dailiport-hoidon aikana huolellista ja tiheää takrolimuusin vähimmäispitoisuuksien mittausta, jotta voidaan varmistua riittävästä lääkealtistuksesta välittömästi siirtoleikkauksen jälkeen. Koska takrolimuusin puhdistuma on alhainen, saattaa kestää useita päiviä ennen kuin vakaa tila saavutetaan Dailiport-annoksen muuttamisen jälkeen.

Immunosuppression on oltava jatkuvaa siirteen hyljinnän ehkäisemiseksi, eikä oraalisen lääkityksen kestoa täten voida rajata.

Munuaissiirteen hyljinnän ehkäisy

Dailiport-hoito tulee aloittaa annoksella 0,20–0,30 mg/kg/vrk, joka annetaan kerran vuorokaudessa aamuisin. Lääkkeen antaminen aloitetaan 24 tunnin kuluessa leikkauksen päättymisestä.

Elinsiirtoleikkauksen jälkeen Dailiport-annoksia yleensä pienennetään. Joissakin tapauksissa on mahdollista lopettaa muu samanaikainen immunosuppressiivinen hoito ja käyttää Dailiportia monoterapiana. Potilaan tilan muuttuminen elinsiirtoleikkauksen jälkeen saattaa muuttaa takrolimuusin farmakokinetiikkaa ja vaatia uusia annosmuutoksia.

Maksasiirteen hyljinnän ehkäisy

Dailiport-hoito tulee aloittaa annoksella 0,10–0,20 mg/kg/vrk, joka annetaan kerran vuorokaudessa aamuisin. Lääkkeen antaminen aloitetaan noin 12–18 tuntia leikkauksen päättymisen jälkeen.

Elinsiirtoleikkauksen jälkeen Dailiport-annoksia yleensä pienennetään. Joissakin tapauksissa on mahdollista lopettaa muu samanaikainen immunosuppressiivinen hoito ja käyttää Dailiportia monoterapiana. Potilaan tilan kohentuminen elinsiirtoleikkauksen jälkeen saattaa muuttaa takrolimuusin farmakokinetiikkaa ja vaatia uusia annosmuutoksia.

Siirtyminen välittömästi vapautuvasta takrolimuusivalmisteesta Dailiportiin

Allogeenisen siirteen saaneilla potilailla, jotka ovat saaneet kahdesti vuorokaudessa otettavaa välittömästi vapautuvaa takrolimuusia ja joiden lääkitys täytyy vaihtaa kerran vuorokaudessa otettaviin Dailiport-depotkapseleihin, kokonaisvuorokausiannoksen on oltava suhteessa 1:1 (mg:mg). Dailiport tulee ottaa aamuisin.

Kliinisesti vakaiden potilaiden, jotka siirtyivät välittömästi vapautuvasta takrolimuusista (kahdesti vuorokaudessa) depotmuotoiseen takrolimuusiin (kerran vuorokaudessa) ja joiden kokonaisvuorokausiannos oli suhteessa 1:1 (mg:mg), systeeminen altistus takrolimuusille (AUC0-24) depotmuotoista takrolimuusia käytettäessä oli n. 10 % alempi kuin välittömästi vapauttavaa takrolimuusia käytettäessä. Takrolimuusin vähimmäispitoisuuksien (C24) ja systeemisen altistuksen (AUC0-24) välinen suhde oli depotmuotoa käytettäessä sama kuin välittömästi vapautuvalla takrolimuusilla. Siirryttäessä välittömästi vapautuvasta takrolimuusista Dailiportiin on takrolimuusin vähimmäispitoisuuksia mitattava ennen vaihtoa sekä kahden viikon ajan sen jälkeen. Siirtymisen jälkeen on takrolimuusin vähimmäispitoisuuksia seurattava ja tarvittaessa muutettava annosta samantasoisen systeemisen altistuksen ylläpitämiseksi. Annosta on muutettava samantasoisen systeemisen altistuksen ylläpitämiseksi.

Siirtyminen siklosporiinihoidosta takrolimuusihoitoon

Varovaisuutta on noudatettava, kun potilas siirretään siklosporiinipohjaisesta hoidosta takrolimuusipohjaiseen hoitoon (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset). Siklosporiinin ja takrolimuusin samanaikainen käyttö ei ole suositeltavaa. Dailiport-hoito tulee aloittaa huomioimalla veren siklosporiinipitoisuudet ja potilaan kliininen tila. Lääkkeen aloittamista tulee siirtää, jos veren siklosporiinipitoisuudet ovat korkeat. Käytännössä takrolimuusihoito on aloitettu 12–24 tunnin kuluttua siklosporiinihoidon lopettamisesta. Veren siklosporiinipitoisuuksien seurantaa on jatkettava hoidon vaihtamisvaiheen jälkeen, koska siklosporiinin puhdistuma saattaa muuttua.

Allogeenisen siirteen hyljinnän hoito

Hyljintäepisodien hoidossa on käytetty tavallista suurempia takrolimuusiannoksia, lääkitykseen lisättyä kortikosteroidihoitoa sekä lyhytkestoisia hoitojaksoja monoklonaalisia/polyklonaalisia vasta-aineita. Jos havaitaan merkkejä toksisuudesta, kuten vaikeita haittavaikutuksia (ks. kohta Haittavaikutukset), Dailiport-annosta saatetaan joutua pienentämään.

Allogeenisen siirteen hyljinnän hoito munuais- ja maksansiirron jälkeen

Kun siirrytään muusta immunosuppressiivisesta lääkityksestä kerran vuorokaudessa otettavaan Dailiportiin, hoito tulee aloittaa munuais- ja maksansiirrossa suositellulla oraalisella aloitusannoksella siirteen hyljinnän ehkäisemiseksi.

Allogeenisen siirteen hyljinnän hoito sydämensiirron jälkeen

Aikuisilla Dailiport-hoitoon siirtyvillä potilailla kerran vuorokaudessa aamuisin annettava oraalinen aloitusannos on 0,15 mg/kg/vrk.

Allogeenisen siirteen hyljinnän hoito muiden allogeenisten elinsiirtojen jälkeen

Vaikka depotmuotoisen takrolimuusin käytöstä keuhko-, haima- tai ohutsuolisiirrepotilailla ei ole kliinistä kokemusta, välittömästi vapautuvaa takrolimuusia on käytetty keuhkosiirrepotilailla oraalisella aloitusannoksella 0,10–0,15 mg/kg/vrk, haimasiirrepotilailla oraalisella aloitusannoksella 0,2 mg/kg/vrk ja ohutsuolisiirrepotilailla oraalisella aloitusannoksella 0,3 mg/kg/vrk.

Lääkepitoisuuksien seuranta (Therapeutic drug monitoring)

Annostuksen tulee perustua ensisijaisesti potilaskohtaiseen hyljinnän ja siedettävyyden kliiniseen arviointiin, jonka tukena käytetään kokoveren takrolimuusin vähimmäispitoisuuksien seurantaa.

Annostuksen optimoimiseksi takrolimuusin pitoisuuksien määrittämiseen kokoveressä on saatavilla useita immuunimääritysmenetelmiä. Julkaistussa kirjallisuudessa esitettyjen pitoisuuksien vertailu potilaista kliinisesti todettuihin yksilöllisiin pitoisuuksiin tulee tehdä varovaisuutta noudattaen ja käytössä olleet määritysmenetelmät tuntien. Tämänhetkisessä kliinisessä käytännössä kokoveren pitoisuuksia seurataan immuunimääritysmenetelmillä. Takrolimuusin vähimmäispitoisuuksien (C24) ja systeemisen altistuksen (AUC0-24) välinen suhde on takrolimuusidepotkapseleilla ja välittömästi vapauttavilla takrolimuusikapseleilla samanlainen.

Takrolimuusin vähimmäispitoisuuksia veressä tulee tarkkailla siirtoleikkauksen jälkeisenä aikana. Takrolimuusin vähimmäispitoisuudet veressä tulee mitata noin 24 tuntia Dailiport-annoksen jälkeen, juuri ennen seuraavaa annosta. Vähimmäispitoisuuksia on suositeltavaa mitata usein ensimmäisten kahden viikon aikana siirtoleikkauksen jälkeen ja jaksottaisesti ylläpitohoidon aikana. Takrolimuusin vähimmäispitoisuuksia tulee seurata tarkasti myös siirryttäessä välittömästi vapautuvasta takrolimuusista Dailiportin käyttöön, annosmuutosten tai immunosuppressiivisen hoidon muutosten jälkeen tai käytettäessä samanaikaisesti lääkeaineita, jotka saattavat muuttaa kokoveren takrolimuusipitoisuuksia (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Veren lääkepitoisuuksien seurantatiheydestä päätetään kliinisen tarpeen mukaan. Koska takrolimuusin puhdistuma on alhainen, haluttu vakaa tila saatetaan saavuttaa vasta useita päiviä Dailiport-annosmuutosten jälkeen.

Kliinisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että suurinta osaa potilaista voidaan hoitaa menestyksellisesti, mikäli veren takrolimuusin vähimmäispitoisuudet ovat alle 20 ng/ml. Potilaan kliininen tila on otettava huomioon tulkittaessa kokoveren lääkepitoisuuksia. Kliinisessä käytännössä kokoveren vähimmäispitoisuudet pian siirtoleikkauksen jälkeen ovat yleensä olleet 5–20 ng/ml maksansiirtopotilailla ja 10–20 ng/ml munuaisen- ja sydämensiirtopotilailla. Ylläpitohoidossa maksan-, munuaisen- ja sydämensiirtopotilaiden veren lääkepitoisuudet ovat yleensä olleet 5–15 ng/ml.

Erityisryhmät

Maksan vajaatoiminta

Annoksen pienentäminen saattaa olla aiheellista vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla veren takrolimuusin vähimmäispitoisuuksien pitämiseksi suositelluissa viiterajoissa.

Munuaisten vajaatoiminta

Koska munuaisten toiminta ei vaikuta takrolimuusin farmakokinetiikkaan (ks. kohta Farmakokinetiikka), annoksen muuttaminen ei yleensä ole tarpeen. Takrolimuusin mahdollisen nefrotoksisuuden vuoksi suositellaan kuitenkin munuaistoiminnan huolellista seurantaa (mukaan lukien toistuvat seerumin kreatiniinipitoisuuksien mittaukset, kreatiniinipuhdistuman määrittäminen ja virtsanerityksen seuranta).

Rotu

Valkoihoisiin verrattuna mustaihoiset potilaat saattavat tarvita suurempia takrolimuusiannoksia samanlaisten vähimmäispitoisuuksien saavuttamiseksi.

Sukupuoli

Ei ole näyttöä siitä, että miehet ja naiset tarvitsisivat erilaisia annoksia samanlaisten vähimmäispitoisuuksien saavuttamiseksi.

Iäkkäät

Tällä hetkellä ei ole näyttöä siitä, että iäkkäiden annostusta olisi muutettava.

Pediatriset potilaat

Dailiport-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Saatavissa olevan vähäisen tiedon perusteella ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Antotapa

Dailiport on takrolimuusin kerran päivässä suun kautta annosteltava muoto. Oraalinen vuorokausiannos suositellaan annettavaksi kerran vuorokaudessa aamuisin

Dailiport-depotkapselit on nautittava välittömästi läpipainopakkauksesta ottamisen jälkeen. Potilasta on neuvottava olemaan nielemättä kuivausainetta. Kapselit tulee niellä kokonaisina nesteen (mieluiten veden) kanssa. Dailiport-kapselit pitää yleensä ottaa tyhjään vatsaan tai viimeistään tunti ennen ateriaa tai 2–3 tuntia aterian jälkeen maksimaalisen imeytymisen varmistamiseksi (ks. kohta Farmakokinetiikka). Ottamatta jäänyt aamuannos tulisi ottaa mahdollisimman pian saman päivän aikana. Seuraavana aamuna ei pidä ottaa kaksinkertaista annosta.

Jos potilas ei pysty nielemään lääkkeitä heti siirtoleikkauksen jälkeen, takrolimuusihoito voidaan aloittaa laskimonsisäisesti annoksella, joka on noin viidesosa vastaavaan käyttöaiheeseen suositellusta oraalisesta annoksesta. Tätä varten on saatavilla laskimoon annettavia takrolimuusivalmisteita.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys takrolimuusille, soijalle, maapähkinälle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Yliherkkyys muille makrolideille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Lääkitysvirheitä, mm. välittömästi vapautuvien ja depotmuotoisten takrolimuusivalmisteiden vaihtumista keskenään epähuomiossa, tahattomasti tai ilman valvontaa, on havaittu. Tämä on aiheuttanut vakavia haittavaikutuksia, kuten siirteen hyljintää tai muita, joko liiallisesta tai liian vähäisestä takrolimuusialtistuksesta johtuvia haittavaikutuksia. Potilaille tulee käyttää johdonmukaisesti samaa takrolimuusimuotoa asianmukaisella vuorokausiannostuksella. Valmistetta ja annostusta saa muuttaa vain elinsiirtoihin erikoistuneen lääkärin valvonnassa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Koska kovien takrolimuusidepotkapselien turvallisuudesta ja/tai tehosta on vain vähän tietoja, niitä ei suositella alle 18-vuotiaiden lasten hoitoon.

Kliinisiä tietoja ei vielä ole saatavilla depotmuotoisen takrolimuusin käytöstä aikuispotilaille muille immunosuppressiivisille lääkkeille vastustuskykyisen allogeenisen siirteen hyljinnän hoidossa.

Kliinisiä tietoja ei vielä ole saatavilla depotmuotoisen takrolimuusin käytöstä siirteen hyljinnän ehkäisyssä aikuisilla allogeenisen sydänsiirteen saaneilla potilailla.

Seuraavia seikkoja tulee seurata rutiininomaisesti heti siirtoleikkauksen jälkeen: verenpaine, EKG, neurologinen status ja näkö, paastoglukoosiarvot, elektrolyytit (etenkin kalium), maksan- ja munuaisten toimintakokeet, veriarvot, hyytymisarvot ja plasman proteiini. Jos kliinisesti merkitseviä muutoksia havaitaan, immunosuppressiivisen lääkityksen muuttamista on harkittava.

Käytettäessä samanaikaisesti takrolimuusin kanssa aineita, jotka voivat aiheuttaa yhteisvaikutuksia (ks. kohta Yhteisvaikutukset) – etenkin voimakkaita CYP3A4:n estäjiä (kuten telapreviiri, bosepreviiri, ritonaviiri, ketokonatsoli, vorikonatsoli, itrakonatsoli, telitromysiini tai klaritromysiini) tai CYP3A4:n induktoreja (kuten rifampisiini, rifabutiini) – tulee veren takrolimuusipitoisuuksia seurata, jotta takrolimuusiannosta voidaan tarvittaessa säätää ja takrolimuusipitoisuus pitää samana.

P-glykoproteiini

Varovaisuutta on noudatettava annettaessa takrolimuusia samanaikaisesti P-glykoproteiinia estävien lääkkeiden kanssa, koska takrolimuusin pitoisuus saattaa suurentua. Kokoveren takrolimuusipitoisuutta ja potilaan kliinistä tilaa on seurattava tarkasti. Takrolimuusiannosta voi olla tarpeen muuttaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Veren takrolimuusipitoisuuden laskuun ja heikentyneeseen kliiniseen tehoon johtavan tai veren takrolimuusipitoisuuden nousuun ja takrolimuusitoksisuuden riskiin johtavan interaktioriskin vuoksi mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien rohdosvalmisteiden tai muiden rohdosvalmisteiden käyttöä tulee välttää Dailiport-hoidon aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Siklosporiinin ja takrolimuusin yhteiskäyttöä tulee välttää ja varovaisuutta noudattaa annettaessa takrolimuusia potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet siklosporiinia (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset).

Kaliumin runsasta käyttöä tai kaliumia säästävien diureettien käyttöä tulisi välttää (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Takrolimuusin ja tiettyjen munuais- tai neurotoksisten lääkkeiden yhteiskäyttö saattaa suurentaa munuaistoksisten tai neurotoksisten vaikutusten riskiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Immunosuppressiolääkkeillä voi olla vaikutus rokotevasteeseen, ja rokotusten teho saattaa heikentyä takrolimuusihoidon aikana. Elävien, heikennettyjen rokotteiden käyttöä tulee välttää.

Maha-suolikanavan häiriöt

Maha-suolikanavan perforaatiota on todettu takrolimuusia saaneilla potilailla. Koska maha- suolikanavan perforaatio on lääketieteellisesti merkittävä ja saattaa johtaa henkeä uhkaavaan tai vakavaan tilaan, riittäviä hoitotoimenpiteitä tulee harkita välittömästi tähän viittaavien oireiden tai merkkien ilmaantuessa.

Koska ripulitauti saattaa muuttaa veren takrolimuusitasoja huomattavasti, on takrolimuusipitoisuuksien entistä tarkempi seuranta ripulin aikana suositeltavaa.

Sydämeen liittyvät häiriöt

Kammion ja septumin hypertrofiaa, joita on raportoitu sydänlihassairauksina, on todettu harvoissa tapauksissa välittömästi vapautuvaa takrolimuusia saaneilla, ja niitä saattaa esiintyä myös Dailiport-hoitoa saavilla. Useimmat näistä ovat olleet palautuvia, ja niitä on esiintynyt potilailla, joilla takrolimuusin vähimmäispitoisuudet veressä ovat olleet paljon suositeltuja maksimipitoisuuksia suurempia. Muita tekijöitä, joiden on havaittu suurentavan näiden kliinisten tilojen vaaraa, ovat esim. ennen hoitoa todettu sydänsairaus, kortikosteroidin käyttö, verenpainetauti, munuaisten tai maksan toimintahäiriö, infektiot, nestekuormitus ja turvotus. Niinpä suuren riskin omaavia voimakkaasti immunosupprimoituja potilaita tulee tarkkailla esimerkiksi kaikukuvauksen tai EKG:n avulla ennen elinsiirtoa ja sen jälkeen (esim. alkuun kolmen kuukauden välein, sitten joka 9.–12. kuukausi). Mikäli normaalista poikkeavaa kehittyy, on harkittava Dailiport-annoksen pienentämistä tai hoidon vaihtamista toiseen immunosuppressiiviseen lääkeaineeseen.

Takrolimuusi saattaa pidentää QT-aikaa ja voi aiheuttaa kääntyvien kärkien takykardiaa. Varovaisuutta tulee noudattaa hoidettaessa potilaita, joilla on QT-ajan pidentymistä lisääviä riskitekijöitä, mukaan lukien potilaat, joilla itsellään tai joiden sukulaisilla on aiemmin todettu QT-ajan pidentymistä, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, bradyarytmia tai elektrolyyttihäiriöitä. Varovaisuutta tulee noudattaa myös hoidettaessa potilaita, joilla on todettu tai epäilty synnynnäinen pitkä QT -syndrooma tai hankinnainen pidentynyt QT-aika tai jotka käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-väliä, aiheuttavan elektrolyyttihäiriöitä tai lisäävän takrolimuusialtistusta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Lymfoproliferatiiviset häiriöt ja pahanlaatuiset kasvaimet

Takrolimuusia saaneilla potilailla on raportoitu Epstein–Barrin virukseen (EBV) liittyviä lymfoproliferatiivisia häiriöitä (ks. kohta Haittavaikutukset). Samanaikaisesti annettu immunosuppressiivisten aineiden, kuten antilymfosyyttisten vasta-aineiden (esim. basiliksimabi, daklitsumabi) yhdistelmä, lisää EBV:hen liittyvien lymfoproliferatiivisten häiriöiden riskiä. EBV-Viral Capsid Antigen (VCA) ‑negatiivisilla potilailla on todettu olevan suurentunut lymfoproliferatiivisten häiriöiden riski. Tästä syystä tämän ryhmän potilaiden EBV-VCA-serologia tulee varmistaa ennen Dailiport-hoidon aloittamista. Hoidon aikana suositellaan huolellista seurantaa EBV-PCR:ää apuna käyttäen. EBV-PCR-tulos saattaa olla positiivinen kuukausien ajan eikä sinänsä viittaa lymfoproliferatiiviseen sairauteen tai lymfoomaan.

Kuten muidenkin potenttien immunosuppressiivisten yhdisteiden kohdalla, sekundaarisen syövän vaara on tuntematon (ks. kohta Haittavaikutukset).

Kuten muitakin immunosuppressiivisia lääkkeitä käytettäessä, pahanlaatuisten ihomuutosten mahdollisuuden vuoksi altistuminen auringonvalolle ja ultraviolettivalolle on minimoitava käyttämällä suojaavaa vaatetusta ja aurinkovoidetta, jolla on suuri suojakerroin.

Infektiot, mukaan lukien opportunisti-infektiot

Potilailla, joita hoidetaan immunosuppressiivisella lääkkeellä, Dailiport mukaan lukien, on suurentunut vaara sairastua opportunisti-infektioihin (bakteeri-, sieni-, virus- ja alkueläininfektiot). Näistä mainittakoon CMV-infektio, BK-virusinfektioon liittyvä nefropatia ja JC-virusinfektioon liittyvä etenevä multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML). Potilailla on myös suurempi riski saada virusperäinen hepatiitti-infektio (esimerkiksi hepatiitti B ja C uudelleenaktivoituneena tai uutena infektiona, sekä hepatiitti E, josta voi tulla krooninen). Nämä infektiot johtuvat usein suuresta immunosuppressiivisesta kuormituksesta ja saattavat johtaa vakaviin tai kuolemaan johtaviin tiloihin, kuten siirteen hylkimisreaktioon, jotka lääkäreiden tulee huomioida erotusdiagnostiikassa hoitaessaan immunosuppressiivista lääkitystä saavia potilaita, joiden munuaisten toiminta heikkenee tai jotka saavat neurologisia oireita. Ennaltaehkäisyssä ja hallinnassa on noudatettava asianmukaisia kliinisiä ohjeita.

Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiasyndrooma (PRES)

Takrolimuusilla hoidetuilla potilailla on todettu posteriorista reversiibeliä enkefalopatiasyndroomaa (PRES). Jos takrolimuusia käyttävillä potilailla esiintyy PRESiin viittaavia oireita, kuten päänsärkyä, psyykkisen tilan muutoksia, kouristuksia ja näköhäiriöitä, heille tulisi tehdä radiologinen tutkimus (esim. magneettikuvaus). Jos PRES diagnosoidaan, suositellaan verenpaineen ja kouristusten asianmukaista hoitoa sekä systeemisen takrolimuusin käytön välitöntä lopettamista. Useimmat potilaat toipuvat täydellisesti asianmukaisten toimenpiteiden jälkeen.

Silmien häiriöt

Silmien häiriöitä, jotka ovat joskus edenneet näön menetykseksi, on raportoitu takrolimuusilla hoidetuilla potilailla. Osassa tapauksista tilanne on korjautunut, kun on siirrytty käyttämään vaihtoehtoista immunosuppressiota. Potilaita pitää neuvoa kertomaan lääkärille näöntarkkuuden ja värinäön muutoksista, näön hämärtymisestä tai näkökentän häiriöistä. Tällaisissa tapauksissa suositellaan tilanteen välitöntä arvioimista ja potilaan lähettämistä silmälääkärille tarvittaessa.

Puhdas punasoluaplasia

Puhdasta punasoluaplasiaa (PRCA) on raportoitu takrolimuusihoitoa saaneilla potilailla. Kaikilla potilailla oli PRCA:han liittyviä riskitekijöitä, kuten parvovirus B19 -tartunta, perussairaus tai PRCA:han liittyvä samanaikainen lääkitys.

Munuaistoksisuus

Takrolimuusi voi heikentää munuaisten toimintaa elinsiirteen saaneilla potilailla. Akuutti munuaisten vajaatoiminta ilman aktiivista hoitoa voi kehittyä krooniseksi munuaisten vajaatoiminnaksi. Munuaisten vajaatoimintapotilaita on seurattava tiiviisti, sillä takrolimuusin annostusta voidaan joutua pienentämään. Munuaistoksisuuden riski voi suurentua, jos takrolimuusia annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden käyttöön liittyy munuaistoksisuutta (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Takrolimuusin samanaikaista käyttöä sellaisten lääkkeiden kanssa, joilla tiedetään olevan munuaistoksisia vaikutuksia, tulee välttää. Jos yhteiskäyttö on välttämätöntä, takrolimuusin minimipitoisuuksia veressä ja munuaistoimintaa on seurattava tiiviisti, ja annostuksen pienentämistä on harkittava, jos munuaistoksisuutta ilmenee.

Erityisryhmät

Muista kuin valkoihoisista potilaista sekä potilaista, joilla on kohonnut immunologinen riski (esim. uusi elinsiirto, näyttöä paneelin antigeeneille reaktiivisista vasta-aineista [PRA]) on vain vähän kokemusta.

Annoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Apuaineet

0,5 mg ja 2 mg kapselit

Dailiport sisältää laktoosia, atsoväriaineita ja natriumia

Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Tämä lääkevalmiste sisältää atsoväriaineita eli paraoranssia (E110), alluranpunaista AC (E129) ja tartratsiinia (E102), jotka saattavat aiheuttaa allergisia reaktioita.

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per kova depotkapseli eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

1 mg, 3 mg ja 5 mg kapselit

Dailiport sisältää laktoosia, atsoväriaineita ja natriumia

Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Tämä lääkevalmiste sisältää atsoväriaineita eli paraoranssia (E110) ja alluranpunaista AC (E129), jotka saattavat aiheuttaa allergisia reaktioita.

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per kova depotkapseli eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Dailiport-kapseleiden merkitsemisessä käytetty painomuste sisältää soijalesitiiniä. Maapähkinälle tai soijalle yliherkkien potilaiden kohdalla yliherkkyysriski ja sen vaikeusaste tulee suhteuttaa Dailiportin käytöstä saatavaan hyötyyn.

Yhteisvaikutukset

Elimistössä esiintyvä takrolimuusi metaboloituu maksan CYP3A4:n välityksellä. Näyttöä on myös gastrointestinaalisesta metaboliasta, joka tapahtuu suoliston seinämässä olevan CYP3A4:n välityksellä. Aineiden, joiden tiedetään estävän tai indusoivan CYP3A4-isoentsyymiä, samanaikainen käyttö saattaa vaikuttaa takrolimuusin metaboliaan ja täten suurentaa tai pienentää takrolimuusin pitoisuutta veressä.

Jos CYP3A4:n metaboliaa mahdollisesti muuttavia tai muuten veren takrolimuusitasoon vaikuttavia aineita käytetään samanaikaisesti, on erittäin suositeltavaa seurata tarkasti takrolimuusin pitoisuutta veressä samoin kuin QT-ajan pidentymistä (EKG:n avulla), munuaisten toimintaa ja muita sivuvaikutuksia ja keskeyttää valmisteen käyttö tai säätää sen annosta siten, että takrolimuusialtistus säilyy muuttumattomana (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

CYP3A4:n estäjät, jotka saattavat johtaa veren takrolimuusipitoisuuksien suurenemiseen

Seuraavien aineiden on kliinisesti todettu lisäävän veren takrolimuusipitoisuuksia: Voimakkaita yhteisvaikutuksia on havaittu sienilääkkeiden, kuten ketokonatsolin, flukonatsolin, itrakonatsolin, vorikonatsolin ja isavukonatsolin, makrolidiantibiootti erytromysiinin, HIV-proteaasi-inhibiittorien (esim. ritonaviiri, nelfinaviiri, sakinaviiri), HCV-proteaasi-inhibiittorien (esim. telapreviiri, bosepreviiri sekä ombitasviiri ja paritapreviiri yhdessä ritonaviirin kanssa kun samanaikaisesti käytetään tai ei käytetä dasabuviiria), tai sytomegalovirusinfektion ehkäisyyn käytettävän letermoviirin, farmakokineettisen tehosteen kobisistaatin ja tyrosiinikinaasin inhibiittorien nilotinibin ja imatinibin, kanssa. Näiden lääkeaineiden samanaikainen käyttö saattaa vaatia takrolimuusiannoksen pienentämistä melkein kaikilla potilailla. Farmakokineettisissä tutkimuksissa on todettu, että veriarvojen nousu johtuu pääasiassa takrolimuusin lisääntyneestä oraalisesta hyötyosuudesta gastrointestinaalisen metabolian estymisen ansiosta. Vaikutus maksapuhdistumaan ei ole niin selvä.

Lievempiä yhteisvaikutuksia on todettu klotrimatsolin, klaritromysiinin, josamysiinin, nifedipiinin, nikardipiinin, diltiatseemin, verapamiilin, amiodaronin, danatsolin, etinyyliestradiolin, omepratsolin, nefatsodonin ja Schisandra sphenanthera -uutteita sisältävien (kiinalaisten) rohdosten kanssa.

In vitro -tutkimusten perusteella seuraavat lääkeaineet saattavat estää takrolimuusin metaboliaa: bromokriptiini, kortisoni, dapsoni, ergotamiini, gestodeeni, lidokaiini, mefenytoiini, mikonatsoli, midatsolaami, nilvadipiini, noretindroni, kinidiini, tamoksifeeni, (triasetyyli)oleandomysiini.

Greippimehun on raportoitu suurentavan veren takrolimuusipitoisuuksia, ja sen nauttimista tulisi tämän vuoksi välttää. Lansopratsoli ja siklosporiini saattavat estää takrolimuusin CYP3A4-välitteistä metaboliaa ja siten nostaa kokoveren takrolimuusipitoisuuksia.

Muut yhteisvaikutukset, jotka mahdollisesti johtavat kohonneisiin veren takrolimuusipitoisuuksiin Takrolimuusi sitoutuu runsaasti plasman proteiineihin. Mahdolliset yhteisvaikutukset sellaisten vaikuttavien aineiden kanssa, joilla tiedetään olevan voimakas affiniteetti plasman proteiineihin (esim. ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet, oraaliset antikoagulantit sekä oraaliset diabeteslääkkeet) tulee ottaa huomioon. Muita yhteisvaikutuksia aiheuttavia lääkkeitä, jotka saattavat lisätä takrolimuusin systeemistä altistusta, ovat prokineettiset aineet (kuten metoklopramidi ja sisapridi), simetidiini ja magnesiumalumiinihydroksidi.

Kannabidioli (P-gp-estäjä)

Takrolimuusin ja kannabidiolin samanaikaisen käytön yhteydessä on ilmoitettu tapauksista, joissa veren takrolimuusipitoisuus suurenee. Tämä saattaa johtua suoliston P-glykoproteiinin estymisestä, mikä johtaa takrolimuusin biologisen hyötyosuuden kasvuun.

Takrolimuusia ja kannabidiolia on annettava varoen, ja haittavaikutuksia on seurattava tarkasti. Seuraa kokoveren takrolimuusipitoisuuksia, ja säädä tarvittaessa takrolimuusiannosta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

CYP3A4:n induktorit, jotka saattavat johtaa veren takrolimuusipitoisuuksien pienenemiseen

Seuraavien aineiden on kliinisesti todettu vähentävän veren takrolimuusipitoisuuksia:

Rifampisiinin, fenytoiinin ja mäkikuisman (Hypericum perforatum) kanssa on havaittu voimakkaita yhteisvaikutuksia, jotka voivat vaatia takrolimuusiannoksen suurentamista melkein kaikilla potilailla. Kliinisesti merkityksellisiä yhteisvaikutuksia on todettu myös fenobarbitaalin kanssa.

Kortikosteroidien ylläpitoannosten on todettu voivan pienentää takrolimuusin pitoisuuksia veressä.

Heikot CYP3A4:n induktorit: flukloksasilliini

Yhteiskäytössä voivat pienentää takrolimuusin minimipitoisuuksia kokoveressä ja suurentaa hyljinnän riskiä [ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet]. Takrolimuusin minimipitoisuuksia kokoveressä on seurattava ja takrolimuusiannosta suurennettava tarvittaessa [ks. kohta Annostus ja antotapa]. Siirteen toimintaa on seurattava tiiviisti.

Akuutin hyljinnän hoitoon annetut suuret prednisoloni- ja metyyliprednisoloniannokset voivat sekä suurentaa että pienentää veren takrolimuusipitoisuuksia.

Karbamatsepiini, metamitsoli ja isoniatsidi saattavat alentaa takrolimuusipitoisuuksia.

Jos takrolimuusin kanssa käytetään samanaikaisesti metamitsolia, joka indusoi metaboloivia entsyymejä (kuten CYP2B6 ja CYP3A4), takrolimuusin pitoisuus plasmassa voi pienentyä ja kliininen teho heikentyä. Tämän vuoksi varovaisuus on tarpeen metamitsolin ja takrolimuusin samanaikaisessa käytössä; kliinistä vastetta ja/tai lääkepitoisuuksia on seurattava tarpeen mukaan.

Takrolimuusin vaikutus muiden lääkevalmisteiden metaboliaan

Takrolimuusi on tunnettu CYP3A4:n estäjä, ja siksi samanaikainen takrolimuusin antaminen voi vaikuttaa sellaisten lääkevalmisteiden metaboliaan, joiden tiedetään metaboloituvan CYP3A4:n välityksellä.

Siklosporiinin puoliintumisaika pidentyy, kun takrolimuusia annetaan samanaikaisesti. Lisäksi voi esiintyä synergistisiä/additiivisia nefrotoksisia vaikutuksia. Näistä syistä siklosporiinin ja takrolimuusin yhteiskäyttöä ei suositella, ja varovaisuutta on noudatettava annettaessa takrolimuusia potilaille, jotka ovat aikaisemmin saaneet siklosporiinia (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Takrolimuusin on osoitettu suurentavan veren fenytoiinipitoisuutta.

Koska takrolimuusi saattaa alentaa steroidipohjaisten raskaudenehkäisyvalmisteiden puhdistumaa, lisäten siten hormonialtistusta, erityistä varovaisuutta on noudatettava päätettäessä raskaudenehkäisymenetelmistä.

Takrolimuusin ja statiinien interaktioista on vähän tietoja. Kliinisen tiedon perusteella takrolimuusin samanaikainen käyttö näyttäisi vaikuttavan vain vähän statiinien farmakokinetiikkaan.

Eläintutkimusten perusteella takrolimuusi voi mahdollisesti pienentää pentobarbitaalin ja antipyriinin puhdistumaa ja pidentää niiden puoliintumisaikaa.

Mykofenolihappo

Varovaisuutta tulee noudattaa, kun yhdistelmähoidossa siirrytään siklosporiinin käytöstä takrolimuusin käyttöön, sillä siklosporiini häiritsee mykofenolihapon enterohepaattista uudelleenkiertoa, kun taas takrolimuusilla ei tällaista vaikutusta ole, ja seurauksena voi olla muutoksia altistuksessa mykofenolihapolle. Mykofenolihapon enterohepaattista kiertoa häiritsevät lääkkeet voivat pienentää mykofenolihapon pitoisuutta plasmassa ja heikentää sen tehoa. Mykofenolihapon lääkepitoisuuksien seuranta voi olla aiheellista, kun siirrytään siklosporiinin käytöstä takrolimuusin käyttöön tai toisin päin.

Muut kliinisesti haitallisiin vaikutuksiin johtavat yhteisvaikutukset

Takrolimuusin samanaikainen käyttö sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joilla tiedetään olevan nefrotoksisia tai neurotoksisia vaikutuksia (esim. aminoglykosidit, gyraasin estäjät, vankomysiini, kotrimoksatsoli, ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet, gansikloviiri tai asikloviiri) saattaa lisätä ko. toksisuutta.

Nefrotoksisuuden lisääntymistä on havaittu käytettäessä amfoterisiini B:tä tai ibuprofeenia samanaikaisesti takrolimuusin kanssa.

Koska takrolimuusihoitoon saattaa liittyä hyperkalemiaa tai aikaisemman hyperkalemian voimistumista, kaliumin runsasta käyttöä tai kaliumia säästäviä diureetteja (esim. amiloridi, triamtereeni ja spironolaktoni) on syytä välttää (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Varovaisuutta on noudatettava, kun takrolimuusia annetaan samanaikaisesti muiden seerumin kaliumpitoisuutta nostavien aineiden, kuten trimetopriimin ja kotrimoksatsolin (trimetopriimi/sulfametoksatsoli) kanssa, sillä trimetopriimin tiedetään toimivan kaliumia säästävänä diureettina kuten amiloridi. Seerumin kaliumin tarkkaa seurantaa suositellaan.

Immunosuppressiolääkkeillä voi olla vaikutus rokotevasteeseen, ja rokotusten teho saattaa heikentyä takrolimuusihoidon aikana. Elävien, heikennettyjen rokotteiden käyttöä tulee välttää (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus ja imetys

Raskaus

Ihmisaineistoista saadut tiedot osoittavat, että takrolimuusi läpäisee istukan. Elinsiirtopotilaista saadut vähäiset tiedot eivät anna viitteitä siitä, että takrolimuusi lisäisi raskauden kulkuun tai sen lopputulokseen liittyvien haittavaikutusten vaaraa muita immunosuppressiivisia lääkeaineita enempää. Keskenmenoja on kuitenkin raportoitu. Toistaiseksi tarjolla ei myöskään ole muuta tarkkaa epidemiologista tietoa. Takrolimuusia voidaan harkita raskaana oleville naisille silloin, kun käytettävissä ei ole turvallisempaa vaihtoehtoa ja lääkkeestä odotettavissa oleva hyöty ylittää sikiölle mahdollisesti aiheutuvan vaaran. Jos altistus tapahtuu kohdussa, vastasyntyneen tarkkailu mahdollisten takrolimuusin haittatapahtumien varalta on suositeltavaa (erityisesti vaikutukset munuaisiin). Ennenaikaisen synnytyksen (< 37 viikkoa) (ilmaantuvuus 66 synnytystä 123 synnytyksestä, ts. 53,7 %; aineistosta kävi kuitenkin ilmi, että valtaosa vastasyntyneistä oli normaalipainoisia raskauden kestoon nähden) sekä vastasyntyneen hyperkalemian riski on olemassa (ilmaantuvuus 8 vastasyntyneellä 111:stä eli 7,2 %); hyperkalemia kuitenkin paranee itsestään.

Takrolimuusi aiheutti alkio/sikiötoksisuutta rotilla ja kaniineilla, kun annokset olivat emolle toksisia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Imetys

Ihmisaineistoista saadut tiedot osoittavat, että takrolimuusi erittyy rintamaitoon. Koska vahingollisia vaikutuksia vastasyntyneeseen ei voida poissulkea, naiset eivät saa imettää Dailiport-hoidon aikana.

Hedelmällisyys

Takrolimuusin havaittiin heikentävän urosrottien hedelmällisyyttä pienentämällä siittiömääriä ja heikentämällä siittiöiden motiliteettia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Takrolimuusi voi aiheuttaa neurologisia ja näköaistin häiriöitä. Vaikutukset saattavat voimistua, jos takrolimuusia käytetään yhdessä alkoholin kanssa.

Tutkimuksia takrolimuusin vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

Haittavaikutukset

Immunosuppressiivisiin lääkkeisiin liittyvää haittavaikutusprofiilia on usein vaikea arvioida perussairauden ja useiden muiden lääkkeiden samanaikaisen käytön vuoksi.

Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia (todettu yli 10 %:lla potilaista) ovat vapina, munuaisten toimintahäiriöt, hyperglykemia, diabetes mellitus, hyperkalemia, tulehdukset, hypertensio ja unettomuus.

Haittavaikutusten esiintymistiheys on esitetty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000, tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Infektiot

Kuten on tunnettua muiden voimakkaiden immunosuppressiivisten lääkeaineiden kohdalla, myös takrolimuusia saavilla potilailla on usein suurentunut riski saada jokin infektio (virus-, bakteeri-, sieni- tai alkueläininfektio). Jo olemassa olevat infektiot saattavat pahentua. Sekä yleistyneitä että paikallisia infektioita voi esiintyä.

CMV-infektioita, BK-virusinfektioon liittyvää nefropatiaa sekä JC-virusinfektioon liittyvää etenevää multifokaalista leukoenkefalopatiaa (PML), on raportoitu esiintyneen potilailla, joita on hoidettu immunosuppressiivisilla lääkkeillä, takrolimuusi mukaan lukien.

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

Immunosuppressiivisia lääkeaineita saavilla potilailla on suurentunut riski saada pahanlaatuisia kasvaimia. Hyvän- ja pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan lukien EBV:hen liittyvät lymfoproliferatiiviset häiriöt ja pahanlaatuiset ihokasvaimet, on raportoitu takrolimuusihoitoon liittyen.

Immuunijärjestelmä

Allergisia ja anafylaktoidisia reaktioita on todettu takrolimuusia saavilla potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutukset

Elinjärjestelmäluokka

Esiintymistiheys

Haittavaikutus

Veri ja imukudos

Yleinen

Anemia, trombosytopenia, leukopenia, poikkeavat tulokset punasoluanalyyseissä, leukosytoosi

Melko harvinainen

Koagulopatiat, pansytopenia, neutropenia, poikkeavat tulokset hyytymiseen ja vuotoon liittyvissä testeissä

Harvinainen

Tromboottinen trombosytopeeninen purppura, hypoprotrombinemia, tromboottinen mikroangiopatia,

Tuntematon

Puhdas punasoluaplasia, agranulosytoosi, hemolyyttinen anemia

Umpieritys

Harvinainen

Hirsutismi

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin yleinen

Diabetes mellitus, hyperglykemia, hyperkalemia

Yleinen

Metabolinen asidoosi, muut elektrolyyttihäiriöt, hyponatremia, nestekuormitus, hyperurikemia, hypomagnesemia, hypokalemia, hypokalsemia, ruokahalun heikkeneminen, hyperkolesterolemia, hyperlipidemia, hypertriglyseridemia, hypofosfatemia

Melko harvinainen

Dehydraatio, hypoglykemia, hypoproteinemia, hyperfosfatemia

Psyykkiset häiriöt

Hyvin yleinen

Unettomuus

Yleinen

Sekavuus ja desorientaatio, masennus, ahdistusoireet, hallusinaatiot, mielenterveyshäiriöt, mielialan lasku, mielialahäiriöt, painajaiset

Melko harvinainen

Psykoottinen häiriö

Hermosto

Hyvin yleinen

Päänsärky, vapina

Yleinen

Hermoston häiriöt, kohtaukset, tajunnan tason häiriöt, perifeerinen neuropatia, heitehuimaus, parestesia ja dysestesia, kirjoitushäiriöt

Melko harvinainen

Enkefalopatia, keskushermoston verenvuodot ja aivoverisuonitapahtumat, kooma, puheen ja kielen häiriöt, paralyysi ja pareesi, amnesia

Harvinainen

Hypertonia

Hyvin harvinainen

Myastenia

Silmät

Yleinen

Silmäoireet, näön hämärtyminen, valonarkuus

Melko harvinainen

Kaihi

Harvinainen

Tuntematon

Sokeus

Optikusneuropatia

Kuulo ja tasapainoelin

Yleinen

Tinnitus

Melko harvinainen

Huonokuuloisuus (hypakusia)

Harvinainen

Sensorineuraalinen kuurous

Hyvin harvinainen

Kuulon heikkeneminen

Sydän

Yleinen

Iskeemiset sepelvaltimohäiriöt, takykardia

Melko harvinainen

Sydämen vajaatoiminta, kammioperäiset rytmihäiriöt ja sydänpysähdys, supraventrikulaarinen rytmihäiriö, kardiomyopatia, sydämen kammiohypertrofia, sydämentykytys

Harvinainen

Perikardiaalinen effuusio

Hyvin harvinainen

Kääntyvien kärkien takykardia

Verisuonisto

Hyvin yleinen

Hypertensio

Yleinen

Tromboemboliset ja iskeemiset tapahtumat, hypotensiiviset verenkiertohäiriöt, verenvuoto, ääreisverenkiertohäiriöt

Melko harvinainen

Alaraajojen syvä laskimotukos, sokki, infarkti

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yleinen

Parenkymaaliset keuhkosairaudet, dyspnea, pleuraeffuusio, yskä, faryngiitti, nenän tukkoisuus ja tulehdukset

Melko harvinainen

Hengitysvaikeudet, hengityselinten sairaudet, astma

Harvinainen

Akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

Ripuli, pahoinvointi

Yleinen

Ruoansulatuskanavan oireet, oksentelu, maha-suolikanavan kipu ja vatsakipu, maha-suolikanavan tulehdukset, maha-suolikanavan verenvuoto, ulseraatio ja perforaatio, askites, suutulehdus ja suun haavaumat, ummetus, dyspeptiset oireet, ilmavaivat, vatsan turvotus ja pingotus, löysät ulosteet

Melko harvinainen

Akuutti ja krooninen pankreatiitti, suolilama (paralyyttinen ileus), ruokatorven refluksitauti, hidastunut vatsan tyhjeneminen

Harvinainen

Haiman pseudokysta, epätäydellinen suolentukkeuma (subileus)

Maksa ja sappi

Yleinen

Sappiteiden häiriö, hepatosellulaariset vauriot ja hepatiitti, kolestaasi ja ikterus

Harvinainen

Veno-okklusiivinen maksasairaus, maksavaltimon tromboosi

Hyvin harvinainen

Maksan vajaatoiminta

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen

Ihottuma, kutina, hiustenlähtö, akne, lisääntynyt hikoilu

Melko harvinainen

Dermatiitti, valoherkkyys

Harvinainen

Toksinen epidermaalinen nekrolyysi (Lyellin oireyhtymä)

Hyvin harvinainen

Stevens–Johnsonin oireyhtymä

Luusto, lihakset ja sidekudos

Yleinen

Nivelkipu, selkäkipu, lihasspasmit, raajakipu

Melko harvinainen

Nivelvaivat

Harvinainen

Vähentynyt liikkuvuus

Munuaiset ja virtsatiet

Hyvin yleinen

Munuaisten toiminnan heikentyminen

Yleinen

Munuaisten vajaatoiminta, akuutti munuaisten vajaatoiminta, toksinen nefropatia, tubulusnekroosi, virtsaamishäiriöt, oliguria, virtsarakko- ja virtsaputkioireet

Melko harvinainen

Hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, anuria

Hyvin harvinainen

Nefropatia, virtsarakon verenvuoto

Sukupuolielimet ja rinnat

Melko harvinainen

Kivuliaat kuukautiset (dysmenorrea) ja verenvuoto kohdusta

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Yleinen

Kuume, kipu ja epämiellyttävä olo, heikotustilat, turvotus, ruumiinlämmön aistimisen häiriöt

Melko harvinainen

Influenssan kaltaiset oireet, hermostuneisuus, epätavallinen olo, monielinhäiriö, painon tunne rinnassa, lämpötilanvaihtelun sietokyvyn heikkeneminen

Harvinainen

Kaatuminen, ulkus, kiristävä tunne rinnassa, jano

Hyvin harvinainen

Rasvakudoksen lisääntyminen

 

Tuntematon

Kuumeinen neutropenia

Tutkimukset

Hyvin yleinen

Poikkeavat maksan toimintakokeiden tulokset

Yleinen

Veren AFOS-arvon nousu, painon nousu

Melko harvinainen

Amylaasipitoisuuden nousu, poikkeavat EKG-löydökset, sykkeen/pulssin poikkeavuudet tutkimuksissa, painon lasku, veren laktaattidehydrogenaasiarvon kohoaminen

Hyvin harvinainen

Poikkeavuudet sydämen ultraäänitutkimuksessa, QT-ajan pidentyminen EKG:ssä

Vammat ja myrkytykset

Yleinen

Primaari siirrännäisen toimintahäiriö

Lääkitysvirheitä, mm. välittömästi vapautuvien ja depotmuotoisten takrolimuusivalmisteiden vaihtumista keskenään epähuomiossa, tahattomasti tai ilman valvontaa, on havaittu. Tämän on osassa tapauksista ilmoitettu johtaneen siirteen hyljintään (esiintymistiheys on tuntematon, koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Raajakipu on useissa julkaistuissa tapausraporteissa kuvattu osana kalsineuriinin estäjien aiheuttamaa kipuoireyhtymää (CIPS, Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome). Se ilmenee yleensä bilateraalisena, symmetrisenä, vaikea-asteisena, lisääntyvänä alaraajakipuna, ja se voi liittyä takrolimuusin supraterapeuttisiin annoksiin. Oireyhtymä voi reagoida takrolimuusiannoksen pienentämiseen. Joissakin tapauksissa oli välttämätöntä vaihtaa toisenlaiseen immunosuppressioon.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin.

Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Yliannostuksesta on vain vähän kokemusta. Useita vahingossa tapahtuneita takrolimuusin yliannostapauksia on raportoitu; oireina ovat olleet vapina, päänsärky, pahoinvointi ja oksentelu, infektiot, nokkosihottuma, tokkuraisuus sekä veren ureatyppiarvojen, seerumin kreatiniiniarvojen ja alaniiniaminotransferaasiarvojen suureneminen. Takrolimuusihoidolle ei ole spesifistä vastalääkettä. Yliannostustapauksessa on ryhdyttävä yleisluontoisiin tukitoimiin ja annettava oireenmukaista hoitoa.

Takrolimuusin suuren molekyylipainon, vähäisen vesiliukoisuuden ja runsaan erytrosyytteihin ja plasman proteiineihin sitoutumisen vuoksi takrolimuusi ei luultavasti ole dialysoitavissa. Toksisia lääkepitoisuuksia on pystytty pienentämään hemofiltraation tai -diafiltraation avulla yksittäisillä potilailla, joiden plasman lääkepitoisuudet ovat olleet hyvin suuret. Jos toksinen annos on otettu suun kautta, pian lääkkeenoton jälkeen toteutettava mahahuuhtelu ja/tai adsorboivien aineiden (kuten lääkehiilen) anto voi olla eduksi.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: immunosuppressantit, kalsineuriinin estäjät, ATC-koodi: L04AD02

Vaikutusmekanismi

Takrolimuusin vaikutukset näyttävät molekyylitasolla välittyvän sytosolin proteiiniin (FKBP12)

sitoutumisen kautta, joka on syy yhdisteen kertymiseen solun sisään. FKBP12- takrolimuusikompleksi sitoutuu spesifisesti ja kilpailevasti kalsineuriiniin ja estää sen toimintaa. Tämä johtaa kalsiumista riippuvaan T-solu-signaalin välittymisreittien estymiseen, jolloin myös erillisen sytokiinigeenien sarjan transkriptio estyy.

Farmakodynamiikka

Takrolimuusi on erittäin potentti immunosuppressiivinen lääkeaine, ja sen vaikutus on osoitettu sekä

in vitro- että in vivo -kokein.

Takrolimuusi estää etenkin sytotoksisten lymfosyyttien muodostusta. Siirteen hyljintä johtuu lähinnä näiden solujen toiminnasta. Takrolimuusi ehkäisee T-solujen aktivaatiota ja auttaja-T-soluista riippuvaista B-solujen proliferaatiota sekä lymfokiinien (esim. interleukiini-2 ja interleukiini-3 ja gammainterferoni) muodostusta ja interleukiini-2 reseptorin ekspressiota.

Kliininen teho ja turvallisuus

Tulokset kliinisistä tutkimuksista, joissa käytettiin kerran päivässä annosteltavaa takrolimuusia

Maksansiirto

Välittömästi vapautuvan takrolimuusin ja depotmuotoisen takrolimuusin tehoa ja turvallisuutta, molemmat yhdessä kortikosteroidien kanssa, verrattiin 471:llä maksasiirteen de novo saaneella. Biopsialla vahvistettujen akuuttien hyljintäepisodien ilmaantuvuusaste ensimmäisten 24 viikon aikana siirrosta oli depotmuotoisen takrolimuusin ryhmässä 32,6 % (N = 237) ja välittömästi vapautuvan takrolimuusin ryhmässä 29,3 % (N = 234). Hoitojen välinen ero (depotmuoto – välittömästi vapautuva) oli 3,3 % (95 % luottamusväli [-5,7 %, 12,3 %]). Potilaiden 12 kuukauden elossaololuku oli depotmuotoisella takrolimuusilla 89,2 % ja välittömästi vapautuvalla takrolimuusilla 90,8 %; depotmuotoisen takrolimuusin haarassa 25 potilasta kuoli (14 naista, 11 miestä) ja välittömästi vapautuvan takrolimuusin haarassa 24 potilasta (5 naista, 19 miestä). Siirteen 12 kuukauden toimintaluku oli depotmuotoisella takrolimuusilla 85,3 % ja välittömästi vapautuvalla takrolimuusilla 85,6 %.

Munuaisensiirto

Depotmuotoisen ja välittömästi vapautuvan takrolimuusin tehoa ja turvallisuutta, molemmat yhdessä mykofenolaattimofetiilin (MMF) ja kortikosteroidien kanssa, verrattiin 667:llä munuaissiirteen de novo saaneella. Biopsialla vahvistettujen akuuttien hyljintäepisodien ilmaantuvuusaste ensimmäisten 24 viikon aikana siirrosta oli depotmuotoisen takrolimuusin ryhmässä 18,6 % (N = 331) ja välittömästi vapautuvan takrolimuusin ryhmässä 14,9 % (N = 336). Hoitojen välinen ero (depotmuoto – välittömästi vapautuva) oli 3,8 % (95 % luottamusväli [-2,1 %, 9,6 %]). Potilaiden 12 kuukauden elossaololuku oli depotmuotoisella takrolimuusilla 96,9 % ja välittömästi vapautuvalla takrolimuusilla 97,5 %; depotmuotoisen takrolimuusin haarassa 10 potilasta kuoli (3 naista, 7 miestä) ja välittömästi vapautuvan takrolimuusin haarassa 8 potilasta (3 naista, 5 miestä). Siirteen 12 kuukauden toimintaluku oli depotmuotoisella takrolimuusilla 91,5 % ja välittömästi vapautuvalla takrolimuusilla 92,8 %.

Välittömästi vapautuvan takrolimuusin, siklosporiinin ja depotmuotoisen takrolimuusin tehoa ja turvallisuutta, kaikki yhdessä basiliksimabi-induktion, MMF:n ja kortikosteroidien kanssa, verrattiin 638:lla munuaissiirteen de novo saaneella. Hoidon tehon puutteen ilmaantuvuus 12 kuukauden jälkeen (määritelminä kuolema, siirteen menetys, biopsialla vahvistettu akuutti hyljintä tai potilaan seurannasta poisjääminen) oli depotmuotoisen takrolimuusin ryhmässä 14,0 % (N = 214), välittömästi vapautuvan takrolimuusin ryhmässä 15,1 % (N = 212) ja siklosporiiniryhmässä 17,0 % (N = 212).

Hoitojen välinen ero (depotmuotoinen takrolimuusi – siklosporiini) oli -3,0 % (95,2 % luottamusväli [­9,9 %, 4,0 %]) verrattaessa depotmuotoista takrolimuusia siklosporiiniin ja -1,9 % (välittömästi vapautuva takrolimuusi – siklosporiini) (95,2 % luottamusväli [-8,9 %, 5,2 %]) verrattaessa välittömästi vapautuvaa takrolimuusia siklosporiiniin. Potilaiden 12 kuukauden elossaololuku oli depotmuotoisella takrolimuusilla 98,6 %, välittömästi vapautuvalla takrolimuusilla 95,7 % ja siklosporiinilla 97,6 %; depotmuotoisen takrolimuusin haarassa 3 potilasta kuoli (kaikki miehiä), välittömästi vapautuvan takrolimuusin haarassa 10 potilasta (3 naista, 7 miestä) ja siklosporiinihaarassa 6 potilasta (3 naista, 3 miestä). Siirteen 12 kuukauden toimintaluku oli depotmuotoisella takrolimuusilla 96,7 %, välittömästi vapautuvalla takrolimuusilla 92,9 % ja siklosporiinilla 95,7 %.

Kahdesti vuorokaudessa otettavien välittömästi vapauttavien takrolimuusikapselien kliininen teho ja turvallisuus elinten primaarisiirroissa

Prospektiivisissa tutkimuksissa välittömästi vapautuvaa takrolimuusia on tutkittu ensisijaisena immunosuppressiolääkkeenä noin 175 keuhkosiirrepotilaalla, 475 haimasiirrepotilaalla ja 630 ohutsuolensiirrepotilaalla.

Välittömästi vapautuvan takrolimuusin turvallisuusprofiili on näissä julkaistuissa tutkimuksissa ollut yleisesti ottaen samankaltainen kuin on raportoitu laajoista tutkimuksista, joissa välittömästi vapautuvaa takrolimuusia on käytetty ensisijaishoitona maksan-, munuaisen- ja sydämensiirron jälkeen. Alla on esitetty indikaatiokohtainen yhteenveto laajimmista tutkimuksista hoidon tehokkuudesta.

Keuhkonsiirto

Väliaika-analyysi tuoreesta monikeskustutkimuksesta, jossa käytettiin välittömästi vapautuvaa takrolimuusia, käsitti 110 potilasta, jotka oli satunnaistettu saamaan joko takrolimuusia tai siklosporiinia suhteessa 1:1. Takrolimuusihoito aloitettiin jatkuvana laskimoinfuusiona, jonka annos oli 0,01–0,03 mg/kg/vrk. Oraalisen takrolimuusin annos oli 0,05–0,3 mg/kg/vrk. Elinsiirronjälkeisen vuoden aikana raportoitiin akuuttien hyljintäepisodien ilmaantuvuuden olevan pienempi takrolimuusia saaneilla potilailla kuin siklosporiinia saaneilla potilailla (11,5 % vs. 22,6 %), ja kroonisen hyljinnän, eli obliteroivan bronkioliitin, ilmaantuvuus oli myös pienempi (2,86 % vs. 8,57 %). Yhden vuoden elossaololuku takrolimuusiryhmässä oli 80,8 % ja siklosporiiniryhmässä 83 %.

Toisessa satunnaistetussa tutkimuksessa 66 potilasta sai takrolimuusia ja 67 potilasta sai siklosporiinia. Takrolimuusihoito aloitettiin jatkuvana laskimoinfuusiona annoksella 0,025 mg/kg/vrk. Oraalisen takrolimuusin annos oli 0,15 mg/kg/vrk. Annosta säädettiin myöhemmin tavoitteeksi asetettuun vähimmäispitoisuuteen 10–20 ng/ml. Yhden vuoden elossaololuku takrolimuusiryhmässä oli 83 % ja siklosporiiniryhmässä 71 %, vastaavat kahden vuoden elossaololuvut olivat 76 % ja 66 %. Akuuttien hyljintäepisodien ilmaantuvuus 100:aa potilaspäivää kohden oli lukumääräisesti vähäisempää takrolimuusia saaneilla potilailla (0,85 episodia) kuin siklosporiinia saaneilla potilailla (1,09 episodia). Obliteroiva bronkioliitti kehittyi 21,7 %:lle takrolimuusiryhmän potilaista ja 38,0 %:lle siklosporiiniryhmän potilaista (p = 0,025). Huomattavasti useampi (n = 13) siklosporiinia saava potilas piti siirtää takrolimuusihoitoon kuin takrolimuusia saava potilas siklosporiinihoitoon (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

Kaksi tutkimuskeskusta käsittävässä lisätutkimuksessa 26 potilasta satunnaistettiin takrolimuusiryhmään ja 24 potilasta siklosporiiniryhmään. Takrolimuusihoito aloitettiin jatkuvana laskimoinfuusiona annoksella 0,05 mg/kg/vrk. Oraalisen takrolimuusin annos oli 0,1–0,3 mg/kg/vrk. Annosta säädettiin myöhemmin tavoitteeksi asetettuun vähimmäispitoisuuteen 12–15 ng/ml. Yhden vuoden elossaololuku takrolimuusiryhmässä oli 73,1 % ja siklosporiiniryhmässä 79,2 %.

Takrolimuusiryhmässä oli suurempi määrä potilaita, joilla ei ollut akuuttia hyljintäreaktiota ensimmäisten kuuden kuukauden (57,7 % vs. 45,8 %) eikä yhden vuoden (50 % vs. 33,3 %) kuluttua keuhkonsiirrosta. Eloonjäämisluvut olivat samankaltaisia kaikissa kolmessa tutkimuksessa. Kaikissa kolmessa tutkimuksessa akuutin hyljintäreaktion ilmaantuvuus oli lukumääräisesti vähäisempää takrolimuusiryhmissä, ja yhden tutkimuksen raporttien mukaan obliteroivan bronkioliitin ilmaantuvuus oli huomattavasti pienempi takrolimuusihoidon yhteydessä.

Haimansiirto

Monikeskustutkimuksessa, jossa käytettiin välittömästi vapautuvaa takrolimuusia, tutkimushenkilöinä oli 205 potilasta, jotka saivat samanaikaisesti haima- ja munuaissiirteen. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko takrolimuusia (n = 103) tai siklosporiinia (n = 102). Tutkimussuunnitelman mukaisesti oraalisen takrolimuusin aloitusannos oli 0,2 mg/kg/vrk. Tämän jälkeen annosta säädettiin niin, että tavoitteeksi asetettu vähimmäispitoisuus 8–15 ng/ml saavutettiin 5. päivään mennessä ja 5–10 ng/ml 6 kuukauden jälkeen. Haimasiirteen toiminta yhden vuoden kohdalla oli huomattavasti yleisempää takrolimuusiryhmässä: 91,3 % takrolimuusiryhmässä ja 74,5 % siklosporiiniryhmässä (p < 0,0005). Munuaissiirteen toiminta oli kuitenkin samankaltaista molemmissa ryhmissä. Yhteensä 34 potilaan siklosporiinihoito vaihdettiin takrolimuusihoitoon, mutta vain 6 takrolimuusihoitoa saavaa potilasta tarvitsi vaihtoehtoista hoitoa.

Ohutsuolensiirto

Välittömästi vapautuvan takrolimuusin käytöstä ensisijaisena lääkkeenä ohutsuolensiirron jälkeisessä hoidossa on julkaistu yhdestä tutkimuskeskuksesta peräisin olevaa kliinistä kokemustietoa, jonka perusteella 155 potilaan (65:llä vain ohutsuolisiirre, 75:llä maksa-ohutsuolisiirre ja 25:llä monielinsiirre) aktuariaalinen yhden vuoden eloonjäämisluku oli 75 %, viiden vuoden eloonjäämisluku oli 54 % ja kymmenen vuoden eloonjäämisluku oli 42 % takrolimuusi- ja prednisonihoidon jälkeen.

Ensimmäisten vuosien aikana takrolimuusin oraalinen aloitusannos oli 0,3 mg/kg/vrk. Tulokset paranivat jatkuvasti kokemuksen karttuessa seuraavien 11 vuoden aikana. Ohutsuolensiirron tulosten jatkuvan paranemisen syiksi on esitetty moninaisia innovaatioita, esimerkiksi Epstein–Barr (EBV)- ja CMV-infektioiden varhaisen toteamisen mahdollistavat tekniikat, luuydinaugmentaatio, rinnakkaishoito interleukiini-2-antagonisti daklitsumabilla, pienemmät takrolimuusin aloitusannokset tavoitteeksi asetetun vähimmäispitoisuuden ollessa 10–15 ng/ml sekä tuorein innovaatio eli allograftin sädetys.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Ihmisellä takrolimuusin on osoitettu voivan imeytyä koko maha-suolikanavan alueelta. Takrolimuusi imeytyy yleensä nopeasti. Dailiport on hitaasti lääkeainetta vapauttava takrolimuusimuoto, jolla on laaja oraalinen imeytymisprofiili. Huippupitoisuudet (Cmax) veressä todetaan suunnilleen keskimäärin 2 tunnissa (tmax).

Imeytyminen vaihtelee, ja takrolimuusin keskimääräinen oraalinen biologinen hyötyosuus (tutkittu välittömästi vapautuvalla takrolimuusilla) on 20 % – 25 % (yksilöllinen vaihteluväli aikuisilla 6–43 %). Depotmuotoisen takrolimuusin oraalinen biologinen hyötyosuus laski annettaessa valmistetta aterian jälkeen. Depotmuotoisen takrolimuusin imeytyminen hidastui ja heikkeni annettaessa valmistetta ruoan yhteydessä.

Sappineste ei vaikuta takrolimuusin imeytymiseen, ja tästä syystä Dailiport-hoito voidaan aloittaa oraalisesti.

Depotmuotoisella takrolimuusilla AUC-arvon ja kokoveren vähimmäispitoisuuksien välillä vallitsee voimakas korrelaatio vakaassa tilassa. Kokoveren vähimmäispitoisuuksien seuranta antaa sen vuoksi hyvän arvion systeemisestä altistuksesta.

Jakautuminen

Ihmisellä takrolimuusin jakautumista laskimonsisäisen infuusion jälkeen voidaan kuvata kaksivaiheiseksi. Takrolimuusi sitoutuu systeemisessä verenkierrossa voimakkaasti punasoluihin, jonka seurauksena on suunnilleen 20:1 kokoveri/plasmapitoisuussuhde. Takrolimuusi sitoutuu plasmassa runsaasti (> 98,8 %) plasman proteiineihin, pääasiassa seerumin albumiiniin ja happamaan α-1-glykoproteiiniin.

Takrolimuusi jakautuu laajalti elimistössä. Plasmapitoisuuksiin perustuen vakaan tilan jakautumistilavuus on keskimäärin 1 300 l (terveillä koehenkilöillä). Vastaava kokovereen perustuva arvo on keskimäärin 47,6 l.

Biotransformaatio

Takrolimuusi metaboloituu laajalti maksassa, pääasiassa sytokromi P450 3A4:n kautta. Huomattava osa takrolimuusista metaboloituu myös suolen seinämässä. Useita metaboliitteja on tunnistettu.

Näistä vain yhdellä on in vitro todettu takrolimuusin kaltaista immunosuppressiivista vaikutusta. Muilla metaboliiteilla on vain vähän tai ei lainkaan immunosupressiivista vaikutusta. Ainoastaan yksi inaktiivisista metaboliiteista esiintyy pieninä pitoisuuksina systeemisessä verenkierrossa. Näin ollen metaboliiteilla ei ole vaikutusta takrolimuusin farmakologiseen vaikutukseen.

Eliminaatio

Takrolimuusin puhdistuma on alhainen. Terveillä henkilöillä kokoveren pitoisuuksista arvioitu kokonaispuhdistuma oli keskimäärin 2,25 l/h. Aikuisilla maksansiirtopotilailla havaitut arvot ovat olleet 4,1 l/h, munuaissiirtopotilailla 6,7 l/h ja sydänsiirtopotilailla 3,9 l/h. Puhdistuman suureneminen elinsiirron jälkeen johtuu nähtävästi mm. alhaisista hematokriitti- ja proteiiniarvoista, jotka suurentavat vapaan takrolimuusin pitoisuuksia, sekä kortikosteroidien aiheuttamasta metabolian tehostumisesta.

Takrolimuusin puoliintumisaika on pitkä ja vaihteleva. Terveillä henkilöillä sen puoliintumisaika kokoveressä on keskimäärin noin 43 tuntia.

Kun 14C-leimattua takrolimuusia annettiin laskimoon tai suun kautta, valtaosa radioaktiivisuudesta erittyi ulosteeseen. Noin 2 % radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan. Alle 1 % takrolimuusista erittyi muuttumattomassa muodossa ulosteeseen ja virtsaan. Tämä viittaa siihen, että takrolimuusi eliminoituu lähes täysin metaboliittien muodossa. Eliminaatio tapahtuu lähinnä sapen kautta.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Rotilla ja paviaaneilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa toksiset vaikutukset kohdistuivat pääasiassa munuaisiin ja haimaan. Rotilla takrolimuusi aiheutti hermosto- ja silmätoksisuutta. Kaniineilla havaittiin korjautuvaa sydäntoksisuutta takrolimuusin laskimonsisäisen annostelun jälkeen.

Annettaessa takrolimuusia laskimoon nopeana infuusiona/bolusinjektiona annoksella 0,1–1,0 mg/kg todettiin joillakin eläinlajeilla QTc-ajan pidentymistä. Näillä annoksilla saavutetut huippupitoisuudet veressä olivat yli 150 ng/ml, mikä on yli 6 kertaa suurempi kuin depotmuotoisella takrolimuusilla kliinisissä elinsiirroissa todetut keskimääräiset huippupitoisuudet.

Rotilla ja kaniineilla todettiin alkio- ja sikiötoksisuutta, mutta vain annoksilla, jotka aiheuttivat emolle merkitsevää toksisuutta. Naarasrotilla toksiset annokset heikensivät lisääntymistoimintoja ja vaikeuttivat synnytystä, ja jälkeläisten syntymäpaino, elinkelpoisuus ja kasvu heikkenivät.

Takrolimuusin havaittiin heikentävän urosrottien hedelmällisyyttä pienentämällä siittiömäärää ja heikentämällä siittiöiden motiliteettia.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Kapselin sisältö

Etyyliselluloosa

Hypromelloosi

Laktoosimonohydraatti

Magnesiumstearaatti

Kapselin kuori

0,5 mg ja 2 mg kapselit

Briljanttisininen FCF (E133)

Alluranpunainen AC (E129)

Titaanidioksidi (E171)

Paraoranssi (E110)

Liivate

Tartratsiini (E102)

1 mg ja 3 mg kapselit

Briljanttisininen FCF (E133)

Alluranpunainen AC (E129)

Titaanidioksidi (E171)

Paraoranssi (E110)

Liivate

5 mg kapselit

Briljanttisininen FCF (E133)

Alluranpunainen AC (E129)

Titaanidioksidi (E171)

Paraoranssi (E110)

Liivate

Erytrosiini (E127)

Painomuste

Shellakkakiille

Alluranpunainen AC alumiinilakka (E129)

briljanttisininen FCF alumiinilakka (E133)

paraoranssi alumiinilakka (E110)

Propyleeniglykoli (E1520)

Lesitiini (soija)

Simetikoni

Yhteensopimattomuudet

Takrolimuusi on yhteensopimaton PVC:n (polyvinyylikloridin) kanssa. Putket, ruiskut ja muut takrolimuusikapseleista valmistettavan suspension valmistukseen tai antoon käytettävät laitteet eivät saa sisältää PVC:tä.

Kestoaika

2 vuotta

Pussin avaamisen jälkeen: 1 vuosi.

Säilytys

Säilytä alkuperäispakkauksessa (alumiinipussissa). Herkkä valolle. Herkkä kosteudelle.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

DAILIPORT depotkapseli, kova
0,5 mg 50 x 1 fol (39,24 €)
1 mg 50 x 1 fol (67,32 €)
2 mg 50 x 1 fol (116,85 €)
3 mg 50 x 1 fol (170,35 €)
5 mg 50 x 1 fol (269,83 €)

PF-selosteen tieto

PVC/PVDC // alumiiniläpipainopakkaus alumiinipussissa, jossa on kuivausainetta.

Pakkauskoot: 30, 50, 60 (2 x 30) ja 100 (2 x 50) kovaa depotkapselia läpipainopakkauksissa ja 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1 (2 x 30) ja 100 x 1 (2 x 50) kovaa depotkapselia yksittäispakatuissa, perforoiduissa läpipainopakkauksissa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

0,5 mg kapselit:

Koon 5 liivatekapseli, jossa vaaleanruskea runko-osa ja vaaleankeltainen kansiosa, mustalla painettu teksti ”0.5 mg”, sisällä valkoista tai kellertävää tai puristetta jauhetta (pituus 10,7–11,5 mm).

1 mg kapselit:

Koon 4 liivatekapseli, jossa vaaleanruskea runko-osa ja valkoinen kansiosa, mustalla painettu teksti ”1 mg”, sisällä valkoista tai kellertävää jauhetta tai puristetta (pituus 14,0–14,6 mm).

2 mg kapselit:

Koon 3 liivatekapseli, jossa vaaleanruskea runko-osa ja tummanvihreä kansiosa, mustalla painettu teksti ”2 mg”, sisällä valkoista tai kellertävää jauhetta tai puristetta (pituus 15,6–16,2 mm).

3 mg kapselit:

Koon 2 liivatekapseli, jossa vaaleanruskea runko-osa ja vaaleanoranssi kansiosa, mustalla painettu teksti ”3 mg”, sisällä valkoista tai kellertävää jauhetta tai puristetta (pituus 17,7–18,3 mm).

5 mg kapselit:

Koon 0 liivatekapseli, jossa vaaleanruskea runko-osa ja vaaleanpunainen kansiosa, mustalla painettu teksti ”5 mg”, sisällä valkoista tai kellertävää jauhetta tai puristetta (pituus 21,4–22,0 mm).

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

DAILIPORT depotkapseli, kova
0,5 mg 50 x 1 fol
1 mg 50 x 1 fol
2 mg 50 x 1 fol
3 mg 50 x 1 fol
5 mg 50 x 1 fol

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Elinsiirron tai kudossiirron jälkitila (127).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

L04AD02

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

13.06.2022

Yhteystiedot

SANDOZ A/S
Edvard Thomsens Vej 14
København S København
Danmark

010 6133 415

info.suomi@sandoz.com

Etsi vertailtava PF-seloste.