CUPRIOR tabletti, kalvopäällysteinen 150 mg

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää trientiinitetrahydrokloridia määrän, joka vastaa 150 mg:aa trientiiniä.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Cuprior on tarkoitettu Wilsonin taudin hoitoon aikuisille, nuorille ja vähintään 5-vuotiaille lapsille, jotka eivät siedä D-penisillamiinihoitoa.

Hoito tulee aloittaa Wilsonin taudin hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Hoidon voi aloittaa ainoastaan sellainen erikoislääkäri, jolla on kokemusta Wilsonin taudin hoidosta. Annostus

Aloitusannoksena käytetään yleensä annosalueen pienintä annosta. Annosta säädetään potilaan kliinisen vasteen mukaisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Aikuiset

Suositeltu annos on 450–975 mg (3 – 6 ja puoli kalvopäällysteistä tablettia) päivässä jaettuna kahdesta neljään annokseen.

Pediatriset potilaat

Aloitusannos on pienempi kuin aikuisilla ja määräytyy iän mukaan, ja se voidaan laskea painon perusteella. Annosta säädetään lapsen kliinisen vasteen mukaisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Lapset ja nuoret (≥ 5 – 18-vuotiaat)

Annos on yleensä 225–600 mg (1 ja puoli – 4 kalvopäällysteistä tablettia) päivässä jaettuna kahdesta neljään annokseen.

Alle 5-vuotiaat lapset

Trientiinin turvallisuutta ja tehoa alle 5 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Lääkemuoto ei sovellu alle 5-vuotiaille lapsille. Cupriorin suositellut annokset on annettu milligrammoina trientiiniä emäksenä (ei siis milligrammoina trientiinitetrahydrokloridisuolaa).

Erityispotilasryhmät Iäkkäät potilaat

Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä potilailla.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista on vain vähän tietoa. Annosta ei tarvitse muuttaa näillä potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Antotapa

Cuprior on tarkoitettu otettavaksi suun kautta. Kalvopäällysteiset tabletit on nieltävä veden kera. Annosta voidaan tarkentaa tai tabletin antoa voidaan helpottaa puolittamalla tabletti tarvittaessa kahteen yhtä suureen osaan.

On tärkeää, että Cuprior annetaan tyhjään vatsaan vähintään tuntia ennen ateriaa tai kaksi tuntia aterian jälkeen. Cupriorin jatoisen lääkevalmisteen, ruuan tai maidon nauttimisen välissä on oltava vähintään tunti (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Kun potilas on aiemmin käyttänyt toista trientiinin lääkemuotoa, on suositeltavaa noudattaa varovaisuutta, sillä trientiininemäksenä ilmoitetut annokset eivät välttämättä ole vastaavat (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Trientiini on kelatoiva aine, jonka on havaittu laskevan seerumin rautapitoisuutta. Lisärauta voi olla tarpeen, jos potilaalla on raudanpuuteanemia. Rautalisä on annettava eri aikaan (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Trientiinin ja sinkin yhdistelmää ei suositella. Niiden samanaikaisesta käytöstä on vain vähän tietoa eikä täsmällisiä annossuosituksia voida antaa.

Aiemmin D-penisillamiinia saaneilla potilailla on ilmoitettu lupuksen kaltaisia reaktioita myöhemmän trientiinihoidon aikana. Ei kuitenkaan ole tiedossa, onko niillä syy-yhteyttä trientiinin kanssa.

Seuranta

Cuprioria saavat potilaat tarvitsevat säännöllistä lääkärin valvontaa. Oireiden asianmukaista hallintaa ja kuparipitoisuuksia on seurattava, jotta annos voidaan optimoida (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Ylläpitohoidon tarkoituksena on pitää vapaan kuparin pitoisuudet seerumissa hyväksyttävissä rajoissa. Hoidon seurannan kannalta luotettavin indeksi on seerumin vapaan kuparipitoisuuden määrittäminen. Se lasketaan vähentämällä kuparinkokonaispitoisuudesta seruloplasmiiniin sitoutuneen kuparin määrä (vapaan kuparin normaalipitoisuus seerumissa on yleensä 100–150 mikrogrammaa litraa kohden).

Kuparin erittymistä virtsaan voidaan mitata hoidon aikana. Koska kelaatiohoito lisää kuparin pitoisuutta virtsassa,erittyminen virtsaan ei anna tarkkaa kuvaa kuparin liiallisesta kertymisestä elimistöön, mutta mittaus voi olla hyödyllinen hoitomyöntyvyyden arvioinnissa.

Kelaatiohoidon alussa voi ilmetä kliinisten oireiden, kuten neurologisten oireiden, pahenemista, koska seerumissa on liikaa vapaata kuparia hoidon alkuvaiheessa. Tarkka seuranta on tarpeen, jotta annos voidaan optimoida ja hoitoa säätää tarvittaessa.

Erityispotilasryhmät

Ylihoitoon liittyy kuparinpuutteen riski. Ylihoitoon viittaavia merkkejä on seurattava varsinkin silloin, kun kuparin tarve voi muuttua esimerkiksi raskauden aikana (ks. kohta Raskaus ja imetys) ja lapsilla, joilla kuparipitoisuuksien asianmukainen hallinta on tarpeen, jotta lapsen asianmukainen kasvu ja henkinen kehitys voidaan varmistaa.

Trientiiniä saavat munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat tarvitsevat säännöllistä lääkärin valvontaa oireiden jakuparipitoisuuksien asianmukaista hallintaa varten. Myös näiden potilaiden munuaisten toimintaa on suositeltavaa seurata tarkasti (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Trientiinin on havaittu vähentävän seerumin rautapitoisuuksia, mahdollisesti vähentämällä raudan imeytymistä, ja rautalisien käyttö voi olla tarpeen. Koska rauta ja trientiini voivat myös ehkäistä toistensa imeytymistä, lisärauta on otettava, kuntrientiinin ottamisesta on kulunut vähintään kaksi tuntia.

Koska trientiini imeytyy heikosti suun kautta otettuna ja koska sen pääasiallinen vaikutusmekanismi edellyttää systeemistä altistumista (ks. kohta Farmakodynamiikka), on tärkeää, että kalvopäällysteiset tabletit otetaan tyhjään vatsaan vähintään tuntia ennen ateriaa tai vähintään kaksi tuntia aterian jälkeen. Cupriorin ja toisen lääkevalmisteen, ruuan tai maidon nauttimisen välissä on oltava vähintään tunti (ks. kohta Annostus ja antotapa). Näin voidaan maksimoida trientiinin imeytyminen ja pienentää sitä todennäköisyyttä, että lääkevalmiste sitoutuu maha-suolikanavan metalleihin. Ruokaa koskevia yhteisvaikutustutkimuksia ei ole kuitenkaan tehty, joten ei tiedetä, miten paljon ruokailu vaikuttaa systeemiseen trientiinialtistukseen.

Vaikka ei ole näyttöä siitä, että kalsiumia tai magnesiumia sisältävät antasidit muuttaisivat trientiinin vaikutusta, on hyvän käytännön mukaista ottaa tällaiset valmisteet eri aikaan.

Raskaus

Trientiinin käytöstä raskaana olevilla naisilla on vain vähän tietoja.

Eläinkokeissa havaittiin lisääntymiseen kohdistuvaa toksisuutta, joka todennäköisesti johtui trientiinin aiheuttamasta kuparinpuutteesta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Cuprioria saa käyttää raskauden aikana vain huolellisen hoidon hyötyjen ja riskien yksilöllisen arvioinnin jälkeen. Huomioitavia seikkoja ovat itse sairauteen liittyvät riskit, saatavilla oleviin vaihtoehtoisiin hoitoihin liittyvät riskit sekätrientiinin mahdolliset teratogeeniset vaikutukset (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Koska kuparia tarvitaan normaaliin kasvuun ja henkiseen kehitykseen, annoksen säätäminen voi olla tarpeen, jotta sikiölle ei aiheudu kuparinpuutetta. Potilaan tarkka valvonta on olennaisen tärkeää (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskautta on seurattava tarkasti, jotta mahdolliset sikiön kehityshäiriöt havaitaan ja jotta äidin seerumin kuparipitoisuuttavoidaan arvioida koko raskauden ajan. Käytettävää trientiiniannosta on säädettävä siten, että seerumin kuparipitoisuudet pysyvät normaaleissa rajoissa.

Trientiinihoitoa saaneille äideille syntyneiden lasten seerumin kuparipitoisuuksia on tarkkailtava tarvittaessa.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö trientiini ihmisen rintamaitoon. Vastasyntyneisiin/vauvoihin kohdistuvaa riskiä ei voida sulkea pois. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Cuprior-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Ei tiedetä, vaikuttaako trientiini ihmisen hedelmällisyyteen.

Cupriorilla ei ole haitallista vaikutusta tai sillä on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Trientiinin yleisimmin ilmoitettu haittavaikutus on pahoinvointi. Vakavaa raudanpuuteanemiaa ja vakavaa paksusuolitulehdusta voi ilmetä hoidon aikana.

Taulukko haittavaikutuksista

Seuraavia haittavaikutuksia on ilmoitettu, kun trientiiniä käytetään Wilsonin taudin hoitoon. Haittavaikutusten yleisyysmääritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaalääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

Trientiinin yliannostustapauksista on saatu yksittäisiä ilmoituksia. Tapauksissa, joissa trientiinin määrä emäksenä oli enintään 20 g, ei raportoitu ilmeisiä haittavaikutuksia. Suuri yliannostus, jossa trientiinin määrä emäksenä oli 40 g, johti itsestään rajoittuvaan huimaukseen ja oksenteluun ilman muita ilmoitettuja kliinisiä seurauksia tai merkittäviä biokemiallisia poikkeavuuksia.

Trientiinin akuuttiin yliannostukseen ei ole olemassa vastalääkettä.

Krooninen ylihoito voi johtaa kuparinpuutteeseen ja palautuvaan sideroblastianemiaan. Ylihoitoa ja liiallista kuparinpoistumista voidaan valvoa seuraamalla kuparin eritystä virtsaan ja seruloplasmiiniin sitoutumattoman kuparin määrää. Tarkkaseuranta on tarpeen, jotta annos voidaan optimoida ja hoitoa säätää tarvittaessa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut ruuansulatuskanavaan ja aineenvaihduntaan vaikuttavat valmisteet, erilaisetruuansulatuskanavaan ja aineenvaihduntaan vaikuttavat valmisteet, ATC-koodi: A16AX12.

Vaikutusmekanismi

Trientiini on kuparia kelatoiva aine, jonka pääasiallinen vaikutusmekanismi on poistaa imeytynyttä kuparia elimistössämuodostamalla stabiili kompleksi, joka poistuu virtsan kautta. Trientiini saattaa myös kelatoida kuparia suolistossa ja estää siten kuparin imeytymistä.

Imeytyminen

Suun kautta otettu trientiini imeytyy heikosti ja vaihtelevasti Wilsonin tautia sairastavilla potilailla. Cupriorin farmakokineettistä profiilia on arvioitu terveillä miehillä ja naisilla, kun trientiiniä otettiin suun kautta kerta-annoksena 450 mg, 600 mg ja 750 mg. Trientiinin pitoisuudet plasmassa nousivat nopeasti annostelun jälkeen, ja keskimääräinen huippupitoisuus saavutettiin 1,25–2 tunnin kuluttua. Sen jälkeen trientiinin pitoisuus plasmassa laski monivaiheisesti: ensin nopeasti ja sitten seurasi hitaampi eliminaatiovaihe. Miesten ja naisten yleiset farmakokineettiset profiilit olivatsamankaltaisia, joskin trientiinin pitoisuudet olivat suurempia miehillä.

Jakautuminen

Trientiinin jakautumisesta elimiin ja kudoksiin on vain vähän tietoa. Biotransformaatio

Trientiini asetyloituu kahdessa pääaineenvaihduntatuotteessa, N(1)-asetyylitrietyleenitetramiinissa (MAT) ja N(1),N(10)-diasetyylitrietyleenitetramiinissa (DAT). MAT saattaa myös vaikuttaa Cupriorin yleiseen kliiniseen aktiivisuuteen, mutta vielä ei ole määritetty, miten suuri vaikutus sillä on Cupriorin kuparipitoisuuksiin kohdistuvaan vaikutukseen.

Eliminaatio

Trientiini ja sen aineenvaihduntatuotteet erittyvät nopeasti virtsaan, mutta pieniä trientiinin pitoisuuksia havaittiin plasmassavielä 20 tunnin kuluttua. Imeytymätön trientiini poistuu elimistöstä ulosteen mukana.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Ihmisten plasma-altistuksen ja suun kautta otettujen trientiiniannosten välillä on lineaarinen suhde.

Trientiiniä koskevien prekliinisten tietojen mukaan haittavaikutuksia ei ole todettu kliinisissä tutkimuksissa, mutta niitä ontodettu koe-eläimillä, jotka ovat saaneet hoitoannoksia vastaavia määriä lääkeainetta. Siksi haitoilla voi olla kliinistä merkitystä.

Toistuvan annostelun myrkyllisyys

Kun trientiiniä annettiin hiirille juomavedessä, keuhkojen interstitiumin tulehdukset ja maksan periportaalinen rasvoittuminen yleistyivät. Hematopoieettista solujen lisääntymistä ilmeni urosten pernassa. Uroksilla munuaisten paino ja ruumiinpaino laskivat, samoin munuaisten sytoplasmisen vakuolisaation ilmaantuvuus. NOAEL-arvoksi määritettiin noin 92 mg/kg/vrk uroksille ja 99 mg/kg/vrk naaraille. Rottien, jotka olivat saaneet suun kautta trientiiniä enintään 600 mg/kg/vrk 26 viikon ajan, histopatologiassa ilmeni annos-sidonnaista ilmaantuvuutta ja vakavaa fokaalista kroonista interstitiaalista keuhkokuumetta, johon liittyi keuhkorakkuloiden seinämän fibroosia. Keuhkojen mikroskooppisten muutosten katsottiin viittaavan sitkeään tulehdusreaktioon tai sitkeään alveolisoluihin kohdistuvaan toksiseen vaikutukseen. Kun trientiinin ärsytysominaisuudet huomioidaan, arvioitiin, että havaittu krooninen interstitiaalinen keuhkokuume selittyi trientiinin sytotoksisella vaikutuksella, kun se kertyy ilmatiehyiden epiteelisoluihin ja pneumosyytteihin. Nämä löydökset eivät olleet palautuvia. Rottien NOAEL-arvoksi määritettiin 50 mg/kg/vrk naaraille.

Uroksille ei määritetty NOAEL-arvoa.

Koirilla, jotka saivat trientiiniä suun kautta enintään 300 mg/kg/vrk, ilmeni toistuvan annoksen toksisuustutkimuksissa kliinisiä neurologisia ja/tai tuki- ja liikuntaelinoireita (kävelyn häiriöitä, ataksiaa, raajojen heikkoutta, ruumiin vapinaa), jotka johtuivat trientiinin kuparia poistavasta vaikutuksesta. NOAEL-arvoksi määritettiin 50 mg/kg/vrk, jollointurvamarginaali oli noin 4 uroksilla ja 17 naarailla verrattuna ihmisten hoitoannoksilla tapahtuvaan altistumiseen.

Genotoksisuus

Trientiinillä on ilmennyt positiivisia vaikutuksia in vitro -genotoksisuustutkimuksissa, kuten Amesin testissä ja nisäkässolujen genotoksisuuskokeissa. In vivo trientiini oli kuitenkin negatiivinen hiiren mikrotumakokeessa.

Lisääntymis- ja kehitysmyrkyllisyys

Kun jyrsijöille syötettiin raskauden aikana trientiiniä sisältävää ruokavaliota, resorptioiden yleisyys ja täysiaikaisina syntyneiden poikkeavien sikiöiden yleisyys lisääntyi annossidonnaisesti. Nämä vaikutukset saattavat johtua trientiinin aiheuttamasta kuparin- ja sinkinpuutteesta.

Paikallinen toleranssi

In silico -tiedot ennustavat, että trientiinillä on ärsyttäviä ja herkistäviä ominaisuuksia. Marsuilla tehdyissä maksimointikokeissa ilmoitettiin positiivisia tuloksia herkistymispotentiaalin osalta.

Tabletin ydin

Mannitoli

Kolloidinen vedetön piidioksidi Glyseroli, dibehenaatti

Tabletin kalvopäällyste

Polyvinyylialkoholi Talkki

Titaanidioksidi (E 171) Glyserolimonokaprylokapraatti (tyyppi I) Keltainen rautaoksidi (E 172) Natriumlauryylisulfaatti

Ei oleellinen.

30 kuukautta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

CUPRIOR tabletti, kalvopäällysteinen
150 mg (J) (L:ei) 72 fol (4322,91 €)

PF-selosteen tieto

oPA/alu/PVC//alu-läpipainopakkaukset. Yksi läpipainopakkaus sisältää 8 kalvopäällysteistä tablettia. Pakkauskoko: 72 tai 96 kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti)

Keltainen pitkulainen kalvopäällysteinen tabletti, jonka koko on 16 x 8 mm ja jonka molemmalla puolella on jakouurre.

Tabletin voi jakaa yhtä suuriin annoksiin.

Ei erityisvaatimuksia.

CUPRIOR tabletti, kalvopäällysteinen
150 mg 72 fol

• Ei korvausta.

A16AX12

20.02.2023