CABLIVI injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten 10 mg

Jokainen kuiva-aineinjektiopullo sisältää 10 mg kaplasitsumabia*.
Jokainen esitäytetty ruisku liuotinta sisältää 1 ml injektionesteisiin käytettävää vettä.

* Kaplasitsumabi on humanisoitu bivalentti nanovasta-aine (Nanobody), joka on tuotettu Escherichia coli ‑bakteerissa yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Cablivi on tarkoitettu aikuisille ja vähintään 12-vuotiaille vähintään 40 kg painaville nuorillepotilaille hankitun tromboottisen trombosytopeenisen purppura (aTTP) -vaiheen hoitoon yhdessä plasmanvaihdon ja immunosuppression kanssa.

Hoidon aloittaa ja sitä valvoo lääkäri, joka on perehtynyt tromboottisia mikroangiopatioita sairastavien potilaiden hoitoon.

Cablivi-hoidon aloittaa ja sitä valvoo lääkäri, joka on perehtynyt tromboottisia mikroangiopatioita sairastavien potilaiden hoitoon.

Annostus

Ensimmäinen annos

10 mg kaplasitsumabia injektiona laskimoon ennen plasmanvaihtoa.

Myöhemmät annokset

10 mg kaplasitsumabia kerran vuorokaudessa ihon alle jokaisen plasmanvaihdon jälkeen päivittäisen plasmanvaihtohoidon ajan. Plasmanvaihtohoidon päätyttyä 10 mg kaplasitsumabia kerran vuorokaudessa injektiona ihon alle 30 päivän ajan.

Jos tämän ajanjakson päättyessä on näyttöä siitä, että immunologinen tauti jatkuu, on suositeltavaa optimoida immunosuppressiohoito ja jatkaa kaplasitsumabihoitoa 10 mg:n annoksella kerran vuorokaudessa ihon alle, kunnes taustalla olevan immunologisen taudin löydökset häviävät (esim. ADAMTS13-aktiivisuustaso normalisoituu pitkäkestoisesti).

Kliinisissä kokeissa kaplasitsumabia on annettu kerran vuorokaudessa enintään 71 peräkkäisen päivän ajan. Kaplasitsumabilla suoritetusta uusintahoidosta on saatavilla tietoja (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Väliin jäänyt annos

Jos Cablivi-annos jää väliin, se voidaan antaa 12 tunnin sisällä. Jos on kulunut yli 12 tuntia siitä, kun annos olisi pitänyt antaa, väliin jäänyttä annosta EI pidä antaa, ja seuraava annos on annettava tavanomaisen annostusaikataulun mukaisesti.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Ks. kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet erityisesti huomioon otettavat seikat potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta.

Iäkkäät potilaat
Vaikka kaplasitsumabin käytöstä iäkkäille on vain vähän kokemusta, ei ole olemassa näyttöä, jonka perusteella annoksen muuttaminen tai erityiset varotoimet olisivat tarpeen iäkkäillä potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Kaplasitsumabin turvallisuutta ja tehoa pediatristen potilaiden hoidossa ei ole vahvistettu kliinisissä tutkimuksissa. Cablivi-valmisteen annostus vähintään 12-vuotiailla vähintään 40 kg painavilla nuorilla on sama kuin aikuisilla (ks. kohta Farmakokinetiikka). Cablivi-valmisteen annostuksesta alle 40 kg painaville pediatrisille potilaille ei voida antaa suosituksia.

Antotapa

Ensimmäinen Cablivi-annos annetaan injektiona laskimoon. Myöhemmät annokset annetaan injektiona ihon alle vatsaan.

Injisointia napaa ympäröivälle alueelle on vältettävä, eikä myöhempiä injektioita pidä antaa samaan vatsan neljännekseen.

Potilas tai huoltaja voi injisoida lääkevalmisteen, kun hänelle on neuvottu oikea ihon alle pistämisen tekniikka.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet Cablivi-valmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Verenvuoto

Cablivi suurentaa verenvuotoriskiä. Kaplasitsumabia saaneilla potilailla on ilmoitettu merkittäviä verenvuotoja, mukaan lukien henkeä uhkaavia ja kuolemaan johtaneita verenvuotoja. Merkittäviä verenvuotoja on ilmennyt enimmäkseen potilailla, jotka käyttivät samanaikaisesti verihiutaleiden estäjiä tai antikoagulantteja. Kaplasitsumabin käytössä on noudatettava varovaisuutta potilailla, joilla on taustasairauksia, joihin saattaa liittyä suurentunut verenvuotoriski.

Kliinisesti merkittävän verenvuodon ilmetessä Cablivi-hoito on keskeytettävä. Tarvittaessa voidaan harkita von Willebrand ‑tekijän konsentraatin käyttöä hemostaasin korjaamiseksi. Cablivi-hoidon saa aloittaa uudelleen vain tromboottisten mikroangiopatioiden hoitoon perehtyneen lääkärin ohjeistuksen mukaan. Jos Cablivi-hoito aloitetaan uudelleen, potilasta on seurattava tarkasti verenvuodon merkkien varalta.

Samanaikainen suun kautta otettavien antikoagulanttien, verihiutaleiden estäjien, trombolyyttien tai hepariinin käyttö
Verenvuotoriski suurenee, jos Cablivi-valmistetta käytetään samanaikaisesti muiden sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka vaikuttavat hemostaasiin ja veren hyytymiseen. Hoidon aloittaminen tai jatkaminen suun kautta otettavilla antikoagulanteilla (esimerkiksi K‑vitamiiniantagonisteilla tai suorilla antikoagulanteilla [DOAC], kuten trombiinin estäjillä tai hyytymistekijä Xa:n estäjillä), verihiutaleiden estäjillä, trombolyyteillä, kuten urokinaasilla, kudoksen plasminogeenin aktivaattorilla (tPA) (esimerkiksi alteplaasilla) tai hepariinilla edellyttää tarkkaa harkintaa ja tiivistä kliinistä seurantaa.

Potilaat, joilla on koagulopatioita
Jos potilaalla on taustasairautena koagulopatia (kuten hemofilia tai muu hyytymistekijävajaus), mahdollisen verenvuotoriskin suurenemisen vuoksi Cablivi-valmisteen käyttö edellyttää tiivistä kliinistä seurantaa.

Leikkauspotilaat
Jos potilaalle on tarkoitus tehdä elektiivinen leikkaus, invasiivinen hammashoitotoimenpide tai muu invasiivinen toimenpide, potilasta on kehotettava kertomaan lääkärille tai hammaslääkärille, että hän käyttää kaplasitsumabia. Kaplasitsumabin käyttö suositellaan lopettamaan vähintään 7 vuorokautta ennen suunniteltua toimenpidettä. Potilaan on myös kerrottava suunnitellusta toimenpiteestä lääkärille, joka valvoo kaplasitsumabihoitoa. Kun leikkaukseen liittyvän verenvuodon riski on poistunut ja kaplasitsumabihoitoa jatketaan, potilasta on seurattava tarkasti verenvuodon merkkien varalta.

Jos kiireellinen leikkaus on tarpeen, suositellaan von Willebrand ‑tekijän konsentraatin käyttöä hemostaasin korjaamiseksi.

Vaikea maksan vajaatoiminta

Kaplasitsumabia koskevia varsinaisia tutkimuksia ei ole tehty vaikeaa akuuttia tai kroonista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Tietoja kaplasitsumabin käytöstä näille potilasryhmille ei ole saatavilla. Cablivi-valmisteen käyttö näille potilasryhmille edellyttää hyöty-riskiarviointia ja tiivistä kliinistä seurantaa.

Natriumpitoisuus

Tämä lääke sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutustutkimuksia, joissa olisi arvioitu kaplasitsumabin käyttöä suun kautta otettavien antikoagulanttien (esim. K-vitamiiniantagonistien, suorien antikoagulanttien [DOAC], kuten trombiinin estäjien tai hyytymistekijä Xa:n estäjien), verihiutaleiden estäjien, trombolyyttien, kuten urokinaasin, tPA-valmisteiden (esimerkiksi alteplaasin) tai hepariinin kanssa ei ole tehty (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Samanaikainen suun kautta otettavien antikoagulanttien, verihiutaleiden estäjien, trombolyyttien tai hepariinin käyttö).

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja kaplasitsumabin käytöstä raskaana oleville naisille. Marsuilla tehdyissä kokeissa ei ole havaittu kaplasitsumabin vaikuttavan emoihin eikä sikiöihin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Varmuuden vuoksi on suositeltavaa välttää Cablivi-valmisteen käyttöä raskauden aikana.

Imetys

Ei ole olemassa tietoja kaplasitsumabin käytöstä imettäville naisille. Ei tiedetä, erittyykö kaplasitsumabi ihmisen rintamaitoon. Lapseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.
On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko hoito, ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Kaplasitsumabin vaikutuksia ihmisen hedelmällisyyteen ei tunneta. Eläimillä tehdyissä toksikologisissa tutkimuksissa kaplasitsumabin ei havaittu vaikuttavan urosten ja naaraiden hedelmällisyysparametreihin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Cablivi-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset kliinisissä TITAN- ja HERCULES-tutkimuksissa olivat nenäverenvuoto, päänsärky ja ienverenvuoto. Yleisin vakava haittavaikutus oli nenäverenvuoto.

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA:n elinjärjestelmäluokituksen ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1 / 1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1 / 10 000, < 1 / 1 000); hyvin harvinainen (< 1 / 10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 1. Luettelo haittavaikutuksista TITAN- ja HERCULES-tutkimuksissa

*Verenvuototapahtumat: katso jäljempänä

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaukset

Verenvuoto

Kliinisissä tutkimuksissa verenvuototapahtumia ilmeni eri elinjärjestelmissä hoidon kestosta riippumatta. Kaplasitsumabia saaneilla potilailla on myyntiluvan myöntämisen jälkeen ilmoitettu merkittäviä verenvuotoja, mukaan lukien henkeä uhkaavia ja kuolemaan johtaneita verenvuotoja. Merkittäviä verenvuotoja on ilmennyt enimmäkseen potilailla, jotka käyttivät samanaikaisesti verihiutaleiden estäjiä tai antikoagulantteja. Kliinisesti merkittävän verenvuodon tapauksessa harkitse kohdissa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yliannostus esitettyjä toimenpiteitä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Kaplasitsumabin farmakologisen vaikutuksen perusteella yliannostukseen saattaa liittyä verenvuotoriskin suureneminen. Huolellinen verenvuodon merkkien ja oireiden seuranta on suositeltavaa. (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut antitromboottiset lääkeaineet, ATC-koodi: B01AX07.

Vaikutusmekanismi

Kaplasitsumabi on humanisoitu bivalentti nanovasta-aine (Nanobody), joka koostuu kahdesta identtisestä humanisoidusta rakenneosasta (PMP12A2hum1), jotka on geneettisesti liitetty toisiinsa kolmen alaniinin linkkerillä. Sen kohteena on von Willebrand ‑tekijän A1-domeeni ja se estää von Willebrand ‑tekijän ja verihiutaleiden välistä vuorovaikutusta. Näin kaplasitsumabi estää erittäin suuren von Willebrand ‑tekijän välittämää verihiutaleadheesiota, joka on tunnusomaista hankitulle tromboottiselle trombosytopeeniselle purppuralle. Se vaikuttaa myös von Willebrand ‑tekijän jakautumiseen ja eliminaatioon, mikä aiheuttaa von Willebrand ‑tekijän antigeenipitoisuuksien ohimenevää pienenemistä ja samanaikaisesti hyytymistekijä VIII:C:n pitoisuuksien pienenemistä hoidon aikana.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kohteen estäminen

Kaplasitsumabin farmakologista vaikutusta kohteen estämiseen arvioitiin kahdella von Willebrand ‑tekijän aktiivisuuden biomerkkiaineella: ristosetiinin indusoimalla verihiutaleaggregaatiolla (RIPA) ja ristosetiinikofaktorilla (RICO). Kaplasitsumabin aikaansaama von Willebrand ‑tekijän välittämän verihiutaleaggregaation täydellinen inhibitio näkyy RIPA-aggregaation vähenemisenä alle 10 %:iin ja RICO-pitoisuuden pienenemisenä alle 20 %:iin. Kaikissa kaplasitsumabilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa osoitettiin nopea RIPA- ja/tai RICO-arvojen pieneneminen hoidon aloittamisen jälkeen. Arvot palautuivat lähtötasolle 7 vuorokauden sisällä hoidon lopettamisesta. Hankittua tromboottista trombosytopeenistä purppuraa sairastavilla potilailla 10 mg:n annoksella ihon alle saatiin aikaan von Willebrand ‑tekijän välittämän verihiutaleaggregaation täydellinen inhibitio, jonka osoitti RICO-pitoisuuden pysyminen alle 20 %:ssa koko hoitojakson ajan.

Kohteen jakautuminen ja eliminaatio

Kaplasitsumabin farmakologista vaikutusta kohteen jakautumiseen ja eliminaatioon mitattiin käyttäen von Willebrand ‑tekijän antigeeniä ja hyytymistekijän VIII aktiivisuutta (hyytymistekijä VIII:C) biomerkkiaineina. Kun kaplasitsumabia annosteltiin toistuvasti kliinisissä tutkimuksissa, von Willebrand ‑tekijän antigeenin pitoisuuksien havaittiin pienenevän 30–50 %. Voimakkain pieneneminen saavutettiin 1–2 hoitovuorokauden sisällä. Koska von Willebrand ‑tekijä toimii hyytymistekijä VIII:n kantajana, pienentyneet von Willebrand ‑tekijän antigeenin pitoisuudet pienensivät vastaavasti hyytymistekijä VIII:C:n pitoisuuksia. von Willebrand ‑tekijän antigeenin ja hyytymistekijä VIII:C:n pitoisuuksien pieneneminen oli ohimenevää, ja pitoisuudet palautuivat lähtötasolle hoidon päätyttyä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kaplasitsumabin teho ja turvallisuus aikuisilla, joilla ilmeni hankittu tromboottinen trombosytopeeninen purppuravaihe, todettiin kolmessa satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa: vaiheen III tutkimuksessa ALX0681-C301 ”HERCULES”, vaiheen III tutkimuksessa ALX0681-C302 ”Post-HERCULES” ja vaiheen II tutkimuksessa ALX-0681-2.1/10 ”TITAN”.

Teho

Tutkimus ALX0681-C301 (HERCULES)
Tässä kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa potilaat, joilla ilmeni hankittu tromboottinen trombosytopeeninen purppuravaihe, satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko kaplasitsumabia tai lumelääkettä kerran vuorokaudessa tehtävän plasmanvaihdon ja immunosuppression lisäksi. Potilaat saivat yhtenä laskimobolusinjektiona 10 mg kaplasitsumabia tai lumelääkettä ennen tutkimuksen ensimmäistä plasmanvaihtoa. Tämän jälkeen annettiin 10 mg kaplasitsumabia tai lumelääkettä kerran vuorokaudessa injektiona ihon alle kunkin plasmanvaihdon päätyttyä koko kerran vuorokaudessa annettavan plasmanvaihtohoidon ajan ja 30 päivän ajan sen jälkeen. Jos tämän hoitojakson lopussa todettiin näyttöä jatkuvasta taustalla olevan taudin aktiivisuudesta (mikä viittaa välittömään uusiutumisriskiin), hoitoa voitiin pidentää viikko kerrallaan enintään 4 viikkoa yhdessä immunosuppression optimoinnin kanssa. Jos uusiutuminen ilmeni tutkimushoidon aikana, potilas siirrettiin saamaan kaplasitsumabihoitoa. Potilasta hoidettiin uudelleen kerran vuorokaudessa annettavan plasmanvaihtohoidon ajan ja 30 päivän ajan sen jälkeen. Jos tämän hoitojakson lopussa todettiin näyttöä jatkuvasta taustalla olevasta taudista, avointa kaplasitsumabihoitoa voitiin pidentää viikko kerrallaan enintään 4 viikkoa yhdessä immunosuppression optimoinnin kanssa. Potilaita seurattiin yhden kuukauden ajan hoidon päätyttyä. Jos seurantajakson aikana ilmeni uusiutuminen (kaiken tutkimuslääkehoidon lopettamisen jälkeen), tutkimuslääkkeen käyttöä ei aloitettu uudelleen ja uusiutumista hoidettiin tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti.

Tässä tutkimuksessa satunnaistettiin 145 potilasta, joilla ilmeni hankittu tromboottinen trombosytopeeninen purppuravaihe (72 potilasta satunnaistettiin saamaan kaplasitsumabia ja 73 saamaan lumelääkettä). Potilaat olivat iältään 18–79-vuotiaita, keskimääräinen ikä oli 46 vuotta. Puolella potilaista oli parhaillaan ensimmäinen hankittu tromboottinen trombosytopeeninen purppuravaihe. Sairauden ominaispiirteet lähtötilanteessa olivat tyypillisiä hankitulle tromboottiselle trombosytopeeniselle purppuralle.

Kaplasitsumabihoidon mediaanikesto kaksoissokkoutetun jakson aikana oli 35 vuorokautta.

Kaplasitsumabihoito lyhensi tilastollisesti merkitsevästi verihiutaleiden määrää koskevaan vasteeseen kuluvaa aikaa (p < 0,01). Kaplasitsumabihoitoa saaneet potilaat saavuttivat 1,55 kertaa todennäköisemmin verihiutaleiden määrää koskevan vasteen minä tahansa ajankohtana verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin.

Kaplasitsumabihoito pienensi 74 % tutkimuksen yhdistetyssä päätetapahtumassa niiden potilaiden osuutta, joilla ilmeni hankittuun tromboottiseen trombosytopeeniseen purppuraan liittyvä kuolema (0/72, lumelääke 3/73), hankitun tromboottisen trombosytopeenisen purppuran paheneminen (3/72, lumelääke 28/73) tai vähintään yksi merkittävä tromboembolinen tapahtuma tutkimuslääkehoidon aikana (6/72, lumelääke 6/73) (p < 0,0001). Kaplasitsumabiryhmässä ei ollut kuolemantapauksia, ja lumelääkeryhmässä oli kolme kuolemantapausta tutkimuslääkehoitojakson aikana.

Koko tutkimusjakson aikana (mukaan lukien 28 vuorokauden seuranta tutkimuslääkehoidon lopettamisen jälkeen) niiden potilaiden osuus, joilla hankittu tromboottinen trombosytopeeninen purppura uusiutui (paheni tai relapsoi), oli 67 % pienempi kaplasitsumabiryhmässä (9/72; relapsi: 6/72) lumeryhmään verrattuna (28/73; relapsi 0/73) (p < 0,001).

Kaplasitsumabihoitoa saaneiden ryhmässä yhdelläkään potilaalla (0/72) ei ollut hoitoon reagoimatonta tautia (määriteltiin niin, että verihiutaleiden määrä ei ollut kaksinkertaistunut 4 vuorokautta kestäneen tavanomaisen hoidon jälkeen ja LDH-arvo oli kohonnut). Lumehoitoa saaneista potilaista kolmella tauti ei reagoinut hoitoon (3/73).

Kaplasitsumabihoito pienensi plasmanvaihtopäivien keskimääräistä lukumäärää, käytetyn plasman määrää, lyhensi keskimääräistä tehohoitojakson pituutta ja keskimääräistä sairaalahoidon pituutta tutkimuslääkehoitojakson aikana.

Taulukko 2. Yhteenveto plasmanvaihtopäivien lukumäärästä, käytetyn plasman määrästä sekä sairaalapäivien ja tehohoitopäivien lukumääristä lähtöryhmien mukaisessa populaatiossa (ITT-populaatiossa)

N: arvioitujen potilaiden lukumäärä; SE: keskivirhe; ICU: tehohoito (Intensive Care Unit)

Tutkimus ALX0681-C302 (Post-HERCULES)
Post-HERCULES oli HERCULES-päätutkimuksen 36 kuukauden pituinen vaiheen III jatkotutkimus, jossa arvioitiin pitkän aikavälin hoitotuloksia sekä kaplasitsumabin toistuvan käytön turvallisuutta ja tehoa potilailla, joilla todettiin hankitun tromboottisen trombosytopeenisen purppuran uusiutuminen. Päätutkimuksessa loppuun asti jatkaneesta 108 potilaasta kaiken kaikkiaan 104 osallistui Post-HERCULES-tutkimukseen (75 oli saanut kaplasitsumabia HERCULES-tutkimuksessa, ja näistä 49:llä ei todettu hankitun tromboottisen trombosytopeenisen purppuran uusiutumista ennen Post-HERCULES-tutkimuksen mukaanottoa; 29 potilasta oli saanut HERCULES-tutkimuksessa ainoastaan tavanomaista hoitoa). Post-HERCULES-tutkimuksessa potilaat kävivät vastaanotolla kaksi kertaa vuodessa ja heillä oli mahdollisuus saada avoimessa tutkimusasetelmassa kaplasitsumabia hankitun tromboottisen trombosytopeenisen purppuran uusiutumisen hoitoon tavanomaisen hoidon lisäksi.

Yhteensä 19 potilaalla todettiin vähintään yksi hankitun tromboottisen trombosytopeenisen purppuran uusiutuminen, ja kuudella potilaalla hankittu tromboottinen trombosytopeeninen purppura uusiutui toisen kerran. Potilailla, jotka saivat kaplasitsumabia hankitun tromboottisen trombosytopeenisen purppuran uusiutumisen hoitoon, kaikki hankitun tromboottisen trombosytopeenisen purppuran ensimmäisen uusiutumisen aikana ilmenneet tapahtumat olivat tutkimuksen päättyessä joko korjautuneet tai korjautumassa.

Kaplasitsumabilla suoritetun uusintahoidon turvallisuusprofiili oli kaiken kaikkiaan yhdenmukainen muissa hankittua tromboottista trombosytopeenista purppuraa koskevissa kliinisissä tutkimuksissa havaitun turvallisuusprofiilin kanssa.

Immunogeenisuus

Kliinisissä tutkimuksissa enintään 11 %:lle potilaista kehittyi hoidon seurauksena lääkevasta-aineita. Kliiniseen tehoon kohdistuvaa vaikutusta ei havaittu eikä vakavien haittatapahtumien todettu liittyvän näihin lääkevasta-ainevasteisiin.

Pediatriset potilaat

Ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa ja kohdasta Farmakokinetiikka tulokset pediatrisia potilaita koskevista mallinnus- ja simulaatiotutkimuksista. Pediatrisia potilaita koskevia kliinisiä tietoja ei ole.

Kaplasitsumabin farmakokinetiikkaa on tutkittu terveillä tutkittavilla laskimoon annetun kertainfuusion jälkeen ja ihon alle annettujen kertainjektion ja toistuvien injektioiden jälkeen. Farmakokinetiikkaa on tutkittu hankittua tromboottista trombosytopeenistä purppuraa sairastavilla potilailla laskimoon annettavan kertainjektion jälkeen ja toistuvien ihon alle annettavien injektioiden jälkeen.

Kaplasitsumabin farmakokinetiikka ei vaikuttanut olevan annoksesta riippuvaista; sille oli tunnusomaista kohdevälitteinen jakautuminen ja eliminaatio. Terveillä vapaaehtoisilla, jotka saivat 10 mg kaplasitsumabia ihon alle kerran vuorokaudessa, huippupitoisuus havaittiin 6–7 tunnin kuluttua annoksen antamisesta. Vakaa tila saavutettiin ensimmäisen annoksen antamisen jälkeen ja kertyminen oli hyvin vähäistä.

Imeytyminen

Ihon alle annettu kaplasitsumabi imeytyy nopeasti ja lähes täydellisesti (arvioitu F > 0,901) systeemiseen verenkiertoon.

Jakautuminen

Imeytymisen jälkeen kaplasitsumabi sitoutuu kohteeseen ja jakautuu hyvin perfusoituneisiin elimiin. Hankittua tromboottista trombosytopeenistä purppuraa sairastavilla potilailla sentraaliseksi jakautumistilavuudeksi arvioitiin 6,33 litraa.

Biotransformaatio/eliminaatio

Kaplasitsumabin farmakokinetiikka riippuu kohteena olevan von Willebrand ‑tekijän ilmentymisestä. Suuret von Willebrand ‑tekijän antigeenin pitoisuudet, esimerkiksi hankittua tromboottista trombosytopeenistä purppuraa sairastavilla potilailla, suurentavat lääke-kohdekompleksin verenkierrossa pysyvää fraktiota. Kaplasitsumabin puoliintumisaika (t_1/2) on näin ollen riippuvainen pitoisuudesta ja kohteen määrästä. Kohteeseen sitoutuvan kaplasitsumabin oletetaan kataboloituvan maksassa, kun taas sitoutumattoman kaplasitsumabin oletetaan poistuvan munuaisten kautta.

Ominaisuudet erityisryhmissä

Kaplasitsumabin farmakokinetiikka määritettiin populaatiofarmakokineettisellä analyysillä, jossa käytettiin yhdistettyjä farmakokineettisiä tietoja. Potilaan paino sisällytettiin malliin allometrisesti. Eri alaryhmien eroja tutkittiin. Tutkituissa populaatioissa sukupuoli, ikä, veriryhmä ja rotu eivät vaikuttaneet kaplasitsumabin farmakokinetiikkaan.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

Maksan ja munuaisten vajaatoiminnan vaikutuksista kaplasitsumabin farmakokinetiikkaan ei ole tehty varsinaisia tutkimuksia. Populaatiofarmakokineettisessä/-farmakodynaamisessa mallissa munuaisten toiminnalla (kreatiniinipuhdistumalla) oli tilastollisesti merkitsevä vaikutus, joka sai aikaan ennustettavan altistuksen vähäisen suurenemisen vaikean munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä. Tromboottista trombosytopeenistä purppuraa sairastavilla potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ei todettu, että munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden haittatapahtumariski olisi suurentunut.

Pediatriset potilaat

Aikuisille tehtyjen kliinisten tutkimusten yhdistettyjen tulosten perusteella kehitettiin farmakokineettis-farmakodynaaminen populaatiomalli (PK/PD-malli), joka kuvaa kaplasitsumabin ja von Willebrand ‑tekijän antigeenin (vWF:Ag) välistä vuorovaikutusta eri aikuispopulaatioissa, kun eri suuruisia kaplasitsumabiannoksia annetaan laskimoon ja ihon alle. Vähintään 2- ja alle 18-vuotiaiden lasten osalta tämän PK/PD-mallin perusteella tehdyt simulaatiot ennustivat, että altistuksen vWF:Ag:lle ja vWF:Ag:n suppression odotetaan olevan samankaltaisia kuin aikuisilla, kun ≥ 40 kg painaville lapsille käytetään annosta 10 mg/vrk ja kun < 40 kg painaville lapsille käytetään annosta 5 mg/vrk.

Vaikutusmekanismin mukaisesti kaplasitsumabilla tehdyt toksikologiset tutkimukset ovat osoittaneet suurentuneen verenvuototaipumuksen marsuilla (ihonalaisen kudoksen verenvuoto injektiokohdissa) ja cynomolgus-apinoilla (ihonalaisen kudoksen verenvuoto injektiokohdissa, nenäverenvuoto, lisääntynyt kuukautisvuoto, hematooma kohdissa, jotka liittyvät eläimen käsittelyyn tai koetoimenpiteisiin, pitkittynyt verenvuoto injektiokohdissa). Lisäksi havaittiin farmakologiaan liittyvää von Willebrand ‑tekijän antigeenin vähenemistä ja sen seurauksena hyytymistekijä VIII:C:n vähenemistä cynomolgus-apinoilla sekä vähäisempää hyytymistekijä VIII:C.n vähenemistä marsuilla.

Alkion ja sikiön kehitystä koskeva tutkimus tehtiin marsuilla. Tutkimuksessa ei raportoitu toksisuuden merkkejä. Tiineenä olevilla marsuilla tehdyssä toksikokineettisessä seurantatutkimuksessa arvioitiin kaplasitsumabialtistusta emoilla ja sikiöillä. Tulokset viittasivat kaplasitsumabialtistukseen emoilla ja selvästi vähäisemmin sikiöillä. Sikiön kehitykseen kohdistuvia vaikutuksia ei raportoitu. Sikiön altistus kaplasitsumabille kädellisillä eläimillä ja ihmisillä on edelleen epävarmaa, koska proteiinien, joista puuttuu Fc-osa, ei oleteta läpäisevän helposti veri-istukkaestettä.

Kaplasitsumabin mutageenisuuden arvioimiseksi ei ole tehty tutkimuksia, koska tällaiset tutkimukset eivät ole oleellisia biologisten lääkkeiden kohdalla. Karsinogeenisuusriskin arvioinnin perusteella tähän tarkoitukseen suunniteltuja tutkimuksia ei katsottu tarpeellisiksi.

Eläinkokeita, jotka olisi tarkoitettu nimenomaan uroksen ja naaraan hedelmällisyyteen kohdistuvien kaplasitsumabin vaikutusten arviointiin ei ole tehty. Toistuvan altistuksen toksisuuskokeissa cynomolgus-apinoilla kaplasitsumabin ei havaittu vaikuttavan hedelmällisyysparametreihin uroksilla(kivesten koko, siittiöiden toiminta, kivesten ja lisäkivesten histopatologinen analyysi) eikä naarailla (sukupuolielinten histopatologinen analyysi, emättimen irtosolututkimus kiiman yhteydessä).

Kuiva-aine

Sakkaroosi
Sitruunahappo, vedetön (E330)
Trinatriumsitraattidihydraatti (E331)
Polysorbaatti 80

Liuotin

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, Cablivi-valmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Avaamaton injektiopullo

5 vuotta.

Käyttökuntoon saatettu liuos

Kemiallinen ja fysikaalinen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan 4 tuntia 25 °C:ssa.
Mikrobiologisista syistä valmiste on käytettävä välittömästi, ellei menetelmä, jolla valmiste saatetaan käyttökuntoon, eliminoi mikrobikontaminaation riskiä.
Jos valmistetta ei käytetä heti, säilytysajat ja -olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla.

Säilytä jääkaapissa (2–8 °C).
Ei saa jäätyä.
Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Cablivi-valmistetta voidaan säilyttää korkeintaan 25 °C:n lämpötilassa yhden enintään kahden kuukauden pituisen ajanjakson ajan, mutta ei viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen. Älä laita Cablivi-valmistetta takaisin jääkaappiin, jos sitä on säilytetty huoneenlämmössä.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

CABLIVI injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
10 mg 1 pakkaus (neula, liuotin esitäytetyssä ruiskussa) (4992,60 €)

PF-selosteen tieto

Kuiva-aine

Injektiopullo (tyypin I lasia), jossa on tulppa (butyylikumia), sinetti (alumiinia) ja korkki (polypropeenia) ja joka sisältää 10 mg kaplasitsumabia.

Liuotin

Esitäytetty ruisku (tyypin I lasia oleva sylinteriampulli, joka on suljettu bromibutyylikumitulpalla), joka sisältää 1 ml:n injektionesteisiin käytettävää vettä.

Pakkauskoko

• kertapakkaus, jossa on 1 injektiopullo kuiva-ainetta, 1 esitäytetty ruisku liuotinta, 1 injektiopullon liitin, 1 hypoderminen neula (30 G) ja 2 antiseptistä pyyhettä
• monipakkaus, jossa on 7 kertapakkausta
• moniannospakkaus, jossa on 7 injektiopulloa kuiva-ainetta, 7 esitäytettyä ruiskua liuotinta, 7 injektiopullon liitintä, 7 hypodermistä neulaa (30 G) ja 14 antiseptistä pyyhettä.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen kylmäkuivattu jauhe.
Liuotin on kirkas, väritön neste.

Sekä laskimoon että ihon alle antamista varten injektiopullossa oleva kuiva-aine saatetaan käyttökuntoon käyttämällä injektiopullon liitintä ja esitäytetyssä ruiskussa oleva koko liuotinmäärä. Lisää liuotin hitaasti ja sekoita varovasti, jotta liuos ei vaahtoa. Jätä injektiopullo, johon on kiinnitetty ruisku, 5 minuutin ajaksi huoneenlämpöön tasaiselle pinnalle.

Käyttökuntoon saatettu liuos on kirkasta, väritöntä tai hieman kellertävää. Se täytyy tutkia silmämääräisesti hiukkasten varalta. Älä käytä liuosta, jos siinä näkyy hiukkasia.

Siirrä koko käyttökuntoon saatettu liuos takaisin lasiruiskuun ja anna välittömästi koko ruiskun sisältö (ks. kohta Kestoaika).

Cablivi on tarkoitettu vain kertakäyttöön. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

CABLIVI injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
10 mg 1 pakkaus

• Ei korvausta.

B01AX07

17.04.2023