JIVI injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU

Jivi 250 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Mukana toimitettuun liuottimeen liuottamisen jälkeen yksi ml Jivi 250 IU -valmistetta sisältää noin 100 IU (250 IU / 2,5 ml) ihmisen hyytymistekijä VIII:aa, damoktokogi alfa pegolia.

Jivi 500 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Mukana toimitettuun liuottimeen liuottamisen jälkeen yksi ml Jivi 500 IU -valmistetta sisältää noin 200 IU (500 IU / 2,5 ml) ihmisen hyytymistekijä VIII:aa, damoktokogi alfa pegolia.

Jivi 1000 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Mukana toimitettuun liuottimeen liuottamisen jälkeen yksi ml Jivi 1 000 IU -valmistetta sisältää noin 400 IU (1000 IU / 2,5 ml) ihmisen hyytymistekijä VIII:aa, damoktokogi alfa pegolia.

Jivi 2000 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Mukana toimitettuun liuottimeen liuottamisen jälkeen yksi ml Jivi 2 000 IU -valmistetta sisältää noin 800 IU (2000 IU / 2,5 ml) ihmisen hyytymistekijä VIII:aa, damoktokogi alfa pegolia.

Jivi 3000 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Mukana toimitettuun liuottimeen liuottamisen jälkeen yksi ml Jivi 3 000 IU -valmistetta sisältää noin 1200 IU (3000 IU / 2,5 ml) ihmisen hyytymistekijä VIII:aa, damoktokogi alfa pegolia.

Vahvuuden kansainvälinen yksikkö (IU) määritetään käyttämällä Euroopan farmakopean kromogeenista määritystä.

Jivi-valmisteen spesifinen aktiivisuus on noin 10 000 IU/mg proteiinia.

Vaikuttava aine, damoktokogi alfa pegoli, on aluespesifisesti pegyloitu ihmisen rekombinantti hyytymistekijä VIII, jonka B-domeeni on poistettu ja joka on tuotettu hamsterin munuaissoluissa (BHK, baby hamster kidney -solut) käyttäen 60 kDa:n haaroittunutta polyeteeniglykolia (kaksi 30 kDa:n PEG-osaa). Proteiinin molekyylipaino on noin 234 kDa.

Jivi tuotetaan siten, että solunviljelyprosessissa, puhdistamisessa tai lopullisessa valmisteessa ei ole käytetty lainkaan ihmisestä tai eläimistä peräisin olevaa proteiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Verenvuodon hoito ja ehkäisy hemofilia A:ta (synnynnäinen hyytymistekijä VIII:n puute) sairastavilla, aiemmin hoitoa saaneilla ≥ 12 vuoden ikäisillä potilailla.

Hoito pitää toteuttaa hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Hoito on suoritettava hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Hoidon seuranta

Hoidon aikana suositellaan hyytymistekijä VIII:n pitoisuuden asiamukaista määrittämistä, jotta varmistetaan riittävä hyytymistekijä VIII ‑pitoisuuksien saavuttaminen. Yksittäisten potilaiden vaste hyytymistekijä VIII:lle voi vaihdella johtuen erilaisista puoliintumisajoista ja palautumisesta. Ylipainoisten potilaiden kehonpainoon perustuvaa annosta voi olla tarpeen muuttaa. Erityisesti suurten kirurgisten toimenpiteiden yhteydessä korvaushoidon tarkka seuranta koagulaatioanalyysin (plasman hyytymistekijä VIII:n aktiivisuuden) avulla on välttämätöntä.

Kun hyytymistekijä VIII:n aktiivisuuden määrittämiseen potilaiden verinäytteistä käytetään in vitro aktivoituun partiaaliseen tromboplastiiniaikaan (aPTT) perustuvaa yksivaiheista hyytymismääritystä, sekä käytetty aPTT-reagenssi että määrityksessä käytetty viitestandardi voivat vaikuttaa merkittävästi plasman hyytymistekijä VIII:n aktiivisuuden tuloksiin, jolloin seurauksena voi olla hyytymistekijä VIII:n aktiivisuuden yli- tai aliarviointi. On huomattava, että aPTT-pohjaisessa yksivaiheisessa hyytymismäärityksessä ja kromogeenisessa määrityksessä käytetyillä spesifeillä reagensseilla saatujen määritystulosten välillä voi olla merkitseviä eroja. Tällä on merkitystä seurattaessa Jivi-valmisteen hyytymistekijä VIII -aktiivisuutta ja vaihdettaessa määrityksessä käytettyä laboratoriota ja/tai reagensseja. Tämä koskee myös muokattuja, pitkävaikutteisia hyytymistekijä VIII -valmisteita.

Laboratorioiden, jotka aikovat mitata Jivi-valmisteen aktiivisuutta, on tarkistettava menetelmiensä täsmällisyys. Kenttätutkimuksessa on osoitettu, että Jivi-valmisteen hyytymistekijä VIII:n aktiivisuus voidaan mitata täsmällisesti plasmasta käyttäen joko validoitua kromogeenista substraattimääritystä tai yksivaiheista hyytymismääritystä, jossa käytetään tiettyjä reagensseja. Jivi-valmisteen kohdalla joissakin piioksidipohjaisissa yksivaiheisissa määrityksissä (esim. APTTSP, STA‑PTT) hyytymistekijä VIII:n aktiivisuus plasmanäytteissä voi tulla aliarvioiduksi, kun taas joitakin reagensseja (esim. kaoliinipohjaisia aktivaattoreita sisältäviä) käytettäessä on olemassa yliarvioinnin mahdollisuus.

Hoidon vaikuttavuutta arvioitaessa tärkein elementti on hyytymistekijä VIII:n kliininen vaikutus. Tyydyttävien kliinisten tulosten saavuttamiseksi voi olla tarpeen säätää yksilöllistä annostusta potilastasolla. Jos laskennallisella annoksella ei saavuteta odotettuja hyytymistekijä VIII -pitoisuuksia, tai jos verenvuoto ei ole hallinnassa laskennallisen annoksen annon jälkeen, on syytä epäillä, että potilaan verenkierrossa on hyytymistekijä VIII:n inhibiittoreita tai PEG-vasta-aineita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annostus

Korvaushoidon annostus ja kesto riippuvat hyytymistekijä VIII:n puutteen vaikeusasteesta, verenvuodon määrästä ja vuotokohdasta sekä potilaan kliinisestä tilasta.

Hyytymistekijä VIII:n yksikköinä on käytetty kansainvälistä yksikköä (IU), joka on suhteutettu voimassaolevaan hyytymistekijä VIII -valmisteita koskevaan WHO:n konsentraattistandardiin. Plasman hyytymistekijä VIII -aktiivisuus ilmaistaan joko prosentteina (suhteessa normaaliin ihmisen plasmaan) tai mieluummin IU-yksikköinä (suhteessa plasman hyytymistekijä VIII:n kansainväliseen standardiin).

Yksi IU hyytymistekijä VIII:n aktiivisuutta vastaa hyytymistekijä VIII:n määrää 1 ml:ssa normaalia ihmisen plasmaa.

Hoito tarvittaessa

Vaadittavan hyytymistekijä VIII -annoksen laskeminen perustuu kokemusperäiseen havaintoon siitä, että 1 kansainvälinen yksikkö (IU) hyytymistekijä VIII:aa painokiloa kohti nostaa plasman hyytymistekijä VIII -aktiivisuutta 1,5–2,5 % normaalista aktiivisuudesta.

Tarvittava Jivi-annos määritetään seuraavan kaavan avulla:

Tarvittavat yksiköt = paino (kg) x haluttu hyytymistekijä VIII -tason nousu (% tai IU/dl) x havaitun palautumisen käänteisluku (ts. 0,5, jos palautuminen on 2 %).

Annettavan määrän ja antotiheyden määrittämisessä on tavoitteena oltava aina kliinisen tehon saavuttaminen kussakin yksittäisessä tapauksessa.

Hyytymistekijä VIII:n aktiivisuus ei saisi laskea seuraavissa vuototyypeissä taulukossa esitetyn tason alapuolelle (% normaalista) vastaavan hoitojakson aikana. Seuraavasta taulukosta voidaan katsoa ohjeita annostukseen vuotoepisodien aikana ja leikkauksissa:

Taulukko 1: Ohjeita annostukseen nuorilla ja aikuisilla vuotoepisodien aikana ja leikkauksissa

Profylaksi

Kaikkien hoitopäätösten, joiden avulla pyritään löytämään sopivia profylaktinen annostelu, on perustuttava potilaan yksilöllisten ominaisuuksien ja hoitovasteen pohjalta tehtävään kliiniseen harkintaan.

Profylaksiannos on 45 ‑ 60 IU/kg 5 vuorokauden välein. Potilaan kliinisistä ominaisuuksista riippuen annos voi olla myös 60 IU/kg 7 vuorokauden välein tai 30 ‑ 40 IU/kg kaksi kertaa viikossa (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Ylipainoisilla potilailla suurin sallittu annos/injektio estohoidossa saa olla enintään noin 6000 IU.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

Jivi-valmistetta ei ole tarkoitettu aiemmin hoitamattomille potilaille eikä alle 12-vuotiaille potilaille.

Nuoret

Tarvittaessa annettavan hoidon ja estohoidon annostus nuorille potilaille on sama kuin aikuisille potilaille.

Iäkkäät

Käytöstä ≥ 65-vuotiaille potilaille on vain vähän kokemusta.

Antotapa

Jivi on tarkoitettu annettavaksi laskimoon.

Jivi injisoidaan laskimoon 2 ‑ 5 minuutin aikana annettavasta kokonaismäärästä riippuen. Antonopeus on määritettävä potilaan tuntemuksien mukaan (suurin injektionopeus: 2,5 ml/min).

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ja pakkausselosteesta ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Tunnettu allerginen reaktio hiiren tai hamsterin proteiineille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Yliherkkyys

Allergiset yliherkkyysreaktiot ovat mahdollisia Jivi-valmistetta käytettäessä. Tämä lääkevalmiste saattaa sisältää hiiri- ja hamsteriproteiinien jäämiä. Yliherkkyysreaktiot voivat liittyä myös PEG-vasta-aineisiin (ks. kappale ”Immuunivaste polyeteeniglykolille (PEG:ille)”). Jos yliherkkyysoireita ilmenee, potilasta on kehotettava keskeyttämään lääkevalmisteen käyttö välittömästi ja ottamaan yhteyttä lääkäriin. Potilaille on kerrottava yliherkkyysreaktioiden varhaisista merkeistä, kuten nokkosihottumasta, yleistyneestä nokkosihottumasta, puristavasta tunteesta rinnassa, vinkuvasta hengityksestä, alentuneesta verenpaineesta ja anafylaksiasta. Tarvittaessa on ryhdyttävä antamaan oireenmukaista hoitoa yliherkkyyteen. Mahdollisen anafylaksian tai sokin tapauksessa hoito on toteutettava sitä koskevien voimassa olevien hoito-ohjeiden mukaisesti.

Inhibiittorit

Hyytymistekijä VIII:aa neutraloivien vasta-aineiden (inhibiittorien) muodostuminen on tunnettu komplikaatio hemofilia A -potilaiden hoidossa. Nämä inhibiittorit ovat yleensä IgG-immunoglobuliineja, jotka estävät hyytymistekijä VIII:n hyytymistoiminnan aktivoitumisen ja joiden määrä ilmaistaan Bethesda-yksikköinä (BU) millilitrassa plasmaa käyttämällä muunneltua Bethesda-määritystä. Inhibiittoreiden muodostumisen riski riippuu taudin vaikeusasteesta ja altistumisesta tekijä VIII:lle. Riski on suurin 50 ensimmäisen altistuspäivän aikana, mutta jatkuu koko eliniän, vaikka riski onkin melko harvinainen. Joskus harvoin inhibiittoreita voi muodostua ensimmäisten 50 altistuspäivän jälkeen.

Inhibiittoreiden muodostumisen kliininen merkitys riippuu inhibiittorin pitoisuudesta. Riittämättömän kliinisen vasteen riski on pienempi, jos inhibiittoreiden pitoisuus on matala.

Hyytymistekijä VIII -valmisteilla hoidettavien potilaiden inhibiittorien esiintyvyyttä on seurattava tarkkaan asianmukaisin kliinisin havainnoin ja laboratoriokokein.

Jos odotettuja hyytymistekijä VIII:n aktiivisuuden plasmapitoisuuksia ei saavuteta, tai jos verenvuotoa ei saada hallintaan asianmukaisella annoksella, on potilaalta testattava hyytymistekijä VIII:n inhibiittorin esiintyminen. Jos potilaalla on korkea inhibiittoripitoisuus, hyytymistekijä VIII -hoito ei ehkä ole tehokasta ja on harkittava muita terapeuttisia vaihtoehtoja. Näiden potilaiden hoidon on tapahduttava sellaisten lääkärien valvonnassa, joilla on kokemusta hemofiliasta ja hyytymistekijä VIII:n inhibiittoreista.

Immuunivaste polyeteeniglykolille (PEG:ille)

PEG-vasta-aineisiin liittyvää kliinistä immuunivastetta, joka ilmenee akuutteina yliherkkyysoireina ja/tai lääkkeen vaikutuksen häviämisenä, on havaittu ensisijaisesti ensimmäisten neljän altistuspäivän aikana. Injektion jälkeiset hyytymistekijä VIII:n matalat pitoisuudet havaittavissa olevien hyytymistekijä VIII:n inhibiittorien puuttuessa osoittavat, että lääkkeen vaikutuksen häviäminen johtuu todennäköisesti PEG-vasta-aineista; sellaisissa tapauksissa Jivi-valmisteen käyttö on lopetettava ja potilaiden on palattava käyttämään aiemmin tehonnutta hyytymistekijä VIII -valmistetta.

PEG:in immuunivasteen riskin havaittiin laskevan huomattavasti iän myötä. Tämä ilmiö voi liittyä immuniteetin kehityksen myötä tapahtuvaan muutokseen, ja vaikka selkeää ikärajapyykkiä riskin muuttumiselle on vaikea määrittää, ilmiötä esiintyy pääasiassa hemofiliaa sairastavilla pienillä lapsilla.

Mahdollisia riskejä potilaille, joilla ilmenee yliherkkyysreaktio pegyloiduille proteiineille, ei tiedetä. Reaktion saaneilla tutkimushenkilöillä PEG IgM ‑vasta‑aineiden pitoisuus laski Jivi-valmisteen annon lopettamisen jälkeen ja pitoisuudet laskivat ajan myötä alle määritysrajan. PEG IgM -vasta-aineiden ja muiden muuntelematonta hyytymistekijä VIII:aa sisältävien valmisteiden välillä ei havaittu ristireaktiivisuutta. Kaikkia potilaita pystyttiin hoitamaan onnistuneesti niillä hyytymistekijä VIII ‑valmisteilla, joita he olivat käyttäneet ennen tätä valmistetta.

Kardiovaskulaariset tapahtumat

Jos potilaalla on sydämeen ja verisuoniin liittyviä riskitekijöitä, korvaushoito hyytymistekijä VIII:lla voi lisätä sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä.

Katetreihin liittyvät komplikaatiot

Jos toimenpide edellyttää keskuslaskimokatetria, on huomioitava keskuslaskimokatetriin liittyvät komplikaatiot, mukaan lukien paikalliset infektiot, bakteremia ja katetrointikohdan tromboosi.

Pediatriset potilaat

Luetellut varoitukset ja varotoimet koskevat sekä aikuisia että nuoria.

Jivi-valmistetta ei ole tarkoitettu < 12 vuoden ikäisille eikä aiemmin hoitamattomille potilaille.

Natriumsisältö

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Ihmisen hyytymistekijä VIII (rDNA) -valmisteilla ei ole raportoitu olevan yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Raskaus ja imetys

Hyytymistekijä VIII:lla ei ole tehty lisääntymistä koskevia tutkimuksia eläimillä. Koska hemofilia A:n esiintyminen naisilla on harvinaista, ei kokemusta hyytymistekijä VIII:n käytöstä raskauden ja imetyksen aikana ole. Siksi hyytymistekijä VIII:aa tulisi käyttää raskauden ja imetyksen aikana vain silloin, kun se on ehdottoman välttämätöntä.

Hedelmällisyys

Kaneilla ja rotilla tehdyissä Jivi-valmisteen toistuvan annoksen systeemisen toksisuuden tutkimuksissa ei havaittu hoitoon liittyviä vaikutuksia urosten sukuelimissä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Vaikutusta ihmisten hedelmällisyyteen ei tiedetä.

Jivi-valmisteella ei ole vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Yliherkkyys- ja allergisia reaktioita (esim. angioedeema, pistoskohdan polte ja kirvely, vilunväristykset, punoitus, yleistynyt nokkosihottuma, päänsärky, nokkosihottuma, hypotensio, letargia, pahoinvointi, levottomuus, takykardia, puristava tunne rintakehässä, kihelmöinti, oksentelu, vinkuva hengitys) on havaittu, ja ne voivat joissain tapauksissa johtaa vaikeaan anafylaksiaan (mukaan lukien sokki).

Neutraloivia vasta-aineita (inhibiittoreita) voi kehittyä hemofilia A ‑potilaille, jotka saavat hyytymistekijä VIII ‑hoitoa, kuten Jivi-valmistetta (ks. kohta Farmakodynamiikka). Mikäli tällaisia inhibiittoreita esiintyy, se näkyy riittämättömänä kliinisenä vasteena hoidolle. Tällaisissa tapauksissa on suositeltavaa ottaa yhteyttä erikoistuneeseen hemofiliakeskukseen.

Kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia aiemmin hoidetuilla potilailla (PTP) olivat päänsärky, yskä ja kuume.

Haittavaikutustaulukko

Turvallisuuspopulaatio koostui kaikkiaan 221 potilaasta, jotka osallistuivat kolmeen keskeiseen faasin I ja III tutkimukseen [PROTECT VIII], 148 nuorta/aikuista ja 73 pediatrista potilasta, < 12-vuotiaita, PROTECT VIII -tutkimuksessa 121 potilasta osallistui jatkotutkimukseen, jossa mediaani hoidon kokonaiskestolle oli 3,9 vuotta [vaihteluväli 0,8-7,0]. Pediatrisessa tutkimuksessa 59/73 < 12-vuotiasta potilasta jatkoi jatkotutkimukseen. Tutkimuksen (päätutkimus + jatko) kokonaisajan mediaani (vaihteluväli) oli 5,8 (1,0-6,6) vuotta ja mediaani 430 (vaihteluväli 98-671) altistuspäuvää koehenkilöä kohden. 39 koehenkilöä hoidettiin =/> 5 vuoden ajan. Jivin altistuspäivien lukumäärän mediaani tutkimushenkilöä kohden oli 237 (min-max: 1-698) kaikilla tutkittavilla kliinisissä tutkimuksissa. Kokonaisuudessaan molemmissa tutkimuksissa 75 potilaan hoitoa seurattiin yli 5 vuoden ajan.

Alla oleva taulukko on MedDRA-elinluokituksen mukainen (elinjärjestelmä ja suositeltava termi). Esiintyvyys on arvioitu seuraavan esitystavan mukaisesti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Haittavaikutukset esitetään kussakin esiintyvyysluokassa haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2: Haittavaikutusten esiintyvyys kliinisissä tutkimuksissa

^aEsiintyvyys perustuu kaikilla hyytymistekijä VIII ‑valmisteilla tehtyihin tutkimuksiin, joihin osallistui vaikeaa hemofilia A:ta sairastavia potilaita. PTP = aiemmin hoidetut potilaat

^bsisältää seuraavat: injektiokohdan kutina, injektiokohdan ihottuma ja suonipunktiokohdan kutina

^csisältää seuraavat: eryteema ja erythema multiforme

^dsisältää seuraavat: ihottuma ja papulaarinen ihottuma

Turvallisuusprofiilissa ei tapahtunut muutoksia PROTECT VIII- ja pediatrisen jatkotutkimuksen aikana.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Immunogeenisuus

Immunogeenisuutta arvioitiin Jivi-valmisteella tehtyjen kliinisten tutkimusten aikana 159 aiemmin hoidetulla (mukaan lukien leikkauspotilaat) nuorella (≥ 12-vuotiaat) ja aikuisella, joilla oli diagnosoitu vaikea hemofilia A (FVIII:C < 1 %) ja jotka olivat aiemmin altistuneet hoidolle ≥ 150 päivän ajan.

Hyytymistekijä VIII:n inhibiittorit

Tutkimuksissa ei havaittu de novo tai vahvistettuja inhibiittoritapauksia hyytymistekijä VIII:aa vastaan. Yksi vahvistamaton positiivinen tulos, jossa havaittiin matala tiitteri hyytymistekijä VIII ‑inhibiittoria (1,7 BU/ml), raportoitiin eräällä aikuispotilaalla leikkauksen jälkeen.

PEG-vasta-aineet

Yhdellä potilaalla havaittiin PEG:iä vastaan kohdistuvaa immunogeenisuutta, johon sisältyi spesifisten IgM PEG -vasta‑aineiden kehittymistä. Immuunivasteeseen liittyi kliininen yliherkkyysreaktio neljän Jivi-injektion jälkeen. PEG-vasta-aineet hävisivät, kun Jivi-hoito lopetettiin. Lääkkeen tehon heikkenemiseen tai yliherkkyyteen johtavaa kliinistä immuunivastetta PEG:lle ei havaittu 5. altistuspäivästä jatkotutkimuksien loppuun asti.

Pediatriset potilaat

Päätökseen saaduissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 73 pediatrista, aiemmin hoitoa saanutta (PTP) < 12-vuotiasta (44 < 6‑vuotiasta PTP-potilasta, 29 6–< 12-vuotiasta PTP-potilasta), alle 6-vuotiailla lapsilla havaittiin haittavaikutuksia, jotka johtuivat PEG:in aikaansaamasta immuunivasteesta. Tästä ikäryhmästä eli alle 6-vuotiaiden potilaiden ikäryhmästä 10 potilaalla 44:stä (23 %:lla) havaittiin neljän ensimmäisen altistuspäivän aikana PEG-vasta-aineiden neutraloivasta vaikutuksesta johtuva lääkkeen vaikutuksen häviäminen. Kolmella 44:stä potilaasta (7 %:lla) lääkkeen vaikutuksen häviämiseen liittyi yliherkkyysreaktioita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Mitään PEG:in aiheuttaman immuunivasteen laukaisevia tekijöitä tai ennusmerkkejä ei pystytty tunnistamaan.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Kliinisissä tutkimuksissa oli yksi yliannostustapaus. Haittavaikutuksia ei raportoitu.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: veren hyytymistekijät: veren hyytymistekijä VIII, ATC-koodi: B02BD02.

Vaikutusmekanismi

Hyytymistekijä VIII / von Willebrandin tekijä -kompleksi käsittää kaksi molekyyliä (hyytymistekijä VIII ja von Willebrandin tekijä), joiden fysiologinen tehtävä on erilainen. Hemofiliapotilaalle annettaessa hyytymistekijä VIII sitoutuu potilaan von Willebrandin tekijään. Aktivoitunut hyytymistekijä VIII toimii aktivoituneen hyytymistekijä IX:n kofaktorina kiihdyttäen hyytymistekijä X:n muuttumista aktivoituneeksi hyytymistekijä X:ksi. Aktivoitunut hyytymistekijä X muuttaa protrombiinin trombiiniksi. Trombiini muuttaa puolestaan fibrinogeenin fibriiniksi ja hyytyminen voi tapahtua. Hemofilia A on sukupuoleen sidottu perinnöllinen veren hyytymishäiriö, joka johtuu hyytymistekijä VIII:C:n määrän vähenemisestä tai puutoksesta ja aiheuttaa verenvuotoa niveliin, lihaksiin ja sisäelimiin, joko spontaanisti tai vamman tai leikkauksen seurauksena. Korvaushoidon ansiosta hyytymistekijä VIII:n tasot kohoavat, jolloin hyytymistekijän puutos ja vuototaipumus tilapäisesti korjaantuvat.

Damoktokogi alfa pegoli on rFVIII:n pegyloitu muoto. Spesifinen pegylointi pienentää hyytymistekijä VIII:n puhdistumaa, mikä johtaa pidentyneeseen puoliintumisaikaan. Samalla rFVIII-molekyylin, jonka B-domeeni on poistettu, normaalit toiminnot säilyvät (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Damoktokogi alfa pegoli ei sisällä von Willebrandin tekijää.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kliiniset tutkimukset

Kaikkiaan 232 aiemmin hoitoa saanutta potilasta, joilla on vaikea hemofilia A, altistui hoidolle kliinisessä tutkimusohjelmassa, johon kuului yksi faasin I tutkimus ja kaksi faasin II/III tutkimusta. Tutkimushenkilöistä 159 oli ≥ 12-vuotiaita.

Faasi II/III

(PROTECT VIII): Jivi-valmisteen farmakokinetiikkaa, turvallisuutta ja tehoa arvioitiin tarvittaessa käytettävässä hoidossa, estohoidossa kolmella eri annostelulla (30–40 IU/kg kaksi kertaa viikossa, 45–60 IU/kg 5 vuorokauden välein ja 60 IU/kg 7 vuorokauden välein), sekä hemostaasissa suurten leikkausten aikana monikansallisessa, avoimessa, kontrolloimattomassa, osittain satunnaistetussa tutkimuksessa, joka suoritettiin sovitun lastenlääkkeitä koskevan tutkimussuunnitelman (Paediatric Investigation Plan) mukaisesti. Jatkotutkimukseen otettiin mukaan potilaita, jotka olivat olleet mukana päätutkimuksen loppuun asti. Ensisijainen tehoa mittaava muuttuja oli vuosittainen vuotomäärä (ABR, annualized bleed rate).

134 aiemmin hoitoa saanutta miespotilasta (joista 13 oli iältään 12–17-vuotiaita) sai vähintään yhden Jivi-injektion estohoitoon (n=114) tai tarvittaessa annettavaan hoitoon (n=20) 36 viikon ajan. Tutkimuksen jatko-osan aikana hoitoa sai kaikkiaan 121 tutkimushenkilöä,107 tutkimushenkilöä saivat estohoitoa ja 14 tutkimushenkilöä tarvittaessa annettavaa hoitoa. 36 tutkimushenkilöä saivat estohoitoa > 5 vuotta 7,0 vuoteen asti. Hoidon mediaanikesto oli 3,9 vuotta (0,8–7,0 vuotta) kaikilla 121 potilaalla. Hemostaasi arvioitiin leikkausosassa 20 suuren leikkauksen aikana 17 potilaalla.

Faasi III

(Pediatrinen): Jivi-valmisteen farmakokinetiikkaa, turvallisuutta ja tehoa kolmella eri annostelulla (kaksi kertaa viikossa, 5 vuorokauden välein ja 7 vuorokauden välein) sekä vuotojen hoitoa arvioitiin monikansallisessa, kontrolloimattomassa, avoimessa tutkimuksessa 73 pediatrisella potilaalla (< 12-vuotiaat) 50 altistuspäivän ja vähintään 6 kuukauden ajan. Tämä tutkimus on tehty hyväksytyn lastenlääkkeitä koskevan tutkimussuunnitelman (Paediatric Investigation Plan) mukaisesti. 61 tutkimushenkilöä (83,6 %) oli mukana päätutkimuksen loppuun asti ja 59 potilasta osallistui myös valinnaiseen jatkotutkimukseen. Tutkimuksen kokonaismediaaniaika oli 5,8 vuota (vaihteluväli 1,0-6,6 vuotta).

Estohoito ≥ 12-vuotiailla tutkimushenkilöillä

Päätutkimusjakson aikana tutkimushenkilöille annettiin Jivi-estohoitoa 2 kertaa viikossa (n=24) tai heidät satunnaistettiin saamaan Jivi-hoitoa 5 vuorokauden välein (n=43) tai 7 vuorokauden välein (n=43) tai he saivat tarvittaessa annettavaa Jivi-hoitoa (n=20). 99 potilasta 110:sta (90 %) pysyi suunnitellussa annostelussa. 11 potilasta 7 vuorokauden välein annettavan hoidon tutkimushaarassa siirtyi tiheämmin annettavaan hoitoon. Mediaaniannos kaikissa estohoito-ohjelmissa oli 46,9 IU/kg/injektio. Mediaani (Q1; Q3) ABR estohoidon aikana oli 2,09 (0,0; 6,1) kaikkien verenvuotojen osalta ja 0,0 (0,0; 4,2) spontaanien verenvuotojen osalta verrattuna tarvittaessa annetun hoidon ryhmässä havaittuun kokonaisvuotomäärään 23,4 (18; 37). Estohoitoryhmissä 42:lla 110:stä (38,2 %) ei ollut mitään verenvuototapahtumaa.

Jatkotutkimuksen aikana (mediaanikesto 3,2 vuotta, välillä 0,1–6,3 vuotta), 23 potilasta sai hoitoa 2 kertaa viikossa, 33 potilasta 5 vuorokauden välein, 23 potilasta 7 vuorokauden välein koko jatkotutkimuksen ajan ja 28 potilasta vaihtoi annostelua. Estohoidon mediaaniannos oli 47,8 IU/kg. Vuotojen (ABR) kokonaismäärän mediaani (Q1; Q3) oli 1,49 (0,4; 4,8), spontaanien verenvuotojen määrä oli 0,75 (0,0; 2,9) estohoitoryhmissä yhteensä ja ABR-kokonaismäärä oli 34,1 tarvittaessa hoitoa saaneiden ryhmässä.

On huomioitava, että ABR-luku ei ole vertailukelpoinen eri hyytymistekijöiden konsentraattien ja eri kliinisten tutkimusten välillä.

Verenvuodon hoito

Päätutkimuksen aikana Jivi-valmisteella hoidetuista 702 verenvuototapahtumasta 636 (90,6 %) hoidettiin 1 tai 2 injektiolla, joista 81,1 % yhdellä injektiolla. Mediaaniannos/injektio oli 31,7 (vaihteluväli 14‑62) IU/kg. Jatkotutkimuksen aikana Jivi-valmisteella hoidettiin 1902 verenvuotoa ja 94,0 % saatiin hallintaan 1 tai 2 injektiolla, joista 84,9 % yhdellä injektiolla. Mediaaniannos oli 37,9 IU/kg/injektio (vaihteluväli 15‑64 IU/kg/injektio).

Perioperatiivinen hallinta

Kaikkiaan 20 suurta kirurgista toimenpidettä suoritettiin ja arvioitiin 17 potilaalla. Suurten leikkausten mediaani kokonaisannos oli 219 IU/kg (vaihteluväli: 50–1500 IU/kg, mukaan lukien enintään 3 viikon pituinen leikkauksen jälkeinen jakso). Perioperatiivinen hemostaattinen teho arvioitiin hyväksi tai erinomaiseksi kaikkien suurten leikkausten aikana.

Lisäksi suoritettiin 34 pientä leikkausta 19 potilaalle. Hemostaasi arvioitiin hyväksi tai erinomaiseksi kaikissa tapauksissa, jotka olivat käytettävissä tässä arvioinnissa.

< 12-vuotiaat pediatriset potilaat

Jivi-valmistetta ei ole tarkoitettu käytettäväksi alle 12-vuotiaille lapsille (ks. kohdasta Annostus ja antotapa tietoa käytöstä pediatrisille potilaille).

Faasin III tutkimuksessa kaikkiaan 73 pediatrista, aiemmin hoitoa saanutta potilasta (44 < 6-vuotiasta ja 29 6– < 12‑vuotiasta tutkimushenkilöä) sai estohoitoa joko kaksi kertaa viikossa, 5 vuorokauden välein tai 7 vuorokauden välein. Niillä 53 potilaalla, jotka olivat mukana päätutkimuksen loppuun asti, vuosittaisten verenvuotojen mediaani (Q1, Q3) oli 2,87 (1,1; 6,1) ja spontaani ABR 0,0 (0,0; 2,6). Verenvuotojen hoidossa vuodoista 84,4 % saatiin hoidettua 1 injektiolla ja 91,9 % vuodoista saatiin hoidettua 1 tai 2 injektiolla.

11 potilasta < 6-vuotiaiden ikäryhmästä jätettiin kesken tutkimuksen pois, koska heille ilmaantui PEG-immuunivaste, joka liittyi tehon häviämiseen ja/tai yliherkkyysreaktion ilmenemiseen ensimmäisten neljän altistuspäivän aikana.

Jatkotutkimukseen jatkaneilla 59 potilaalla ABR-kokonaismediaani (Q1;Q3) jatkotutkimuksen aikana oli 1,64 (0,5;3,1). 30 ≥ 12-vuotiaalla potilaalla ABR-mediaani (Q1;Q3) oli 1,76 (0,5;3,3) jatkotutkimuksen lopussa.

JIVI-valmisteen farmakokinetiikkaa verrattiin hyytymistekijä VIII:n farmakokinetiikkaan vaihtovuoroisessa faasin I tutkimuksessa. Faasin II/III tutkimuksessa farmakokinetiikkaa arvioitiin myös 22 tutkimushenkilöllä (≥ 12-vuotiaita) ja 16 tutkimushenkilöllä 6 kuukauden estohoidon jälkeen.

Farmakokineettisistä tiedoista (kromogeenisen määrityksen perusteella) ilmeni, että Jivi-valmisteella oli pienempi puhdistuma (CL), minkä seurauksena sen terminaalinen puoliintumisaika on 1,4-kertaa pidempi ja annosvakioitu AUC on 1,4-kertaisesti suurempi vertailussa käytettyyn hyytymistekijä VIII -valmisteeseen verrattuna. Annosriippuvaista kasvua havaittiin 25 ja 60 IU/kg:n annosten välillä, mikä osoittaa annoksen lineaarisuutta 25 IU/kg:n ja 60 IU/kg:n annosten välillä.

Taulukossa 3 esitetään yhteenveto farmakokineettisistä muuttujista, jotka todettiin 60 IU/kg suuruisen kerta-annoksen jälkeen faasin II/III tutkimuksessa, jossa farmakokinetiikkaa arvioitiin 22 tutkimushenkilöllä. Toistetuissa farmakokineettisissä mittauksissa ei ilmennyt merkityksellisiä farmakokineettisiä muutoksia pitkäkestoisen hoidon jälkeen.

Taulukko 3: Jivi-valmisteen farmakokineettiset parametrit (geometrinen keskiarvo (% CV) ja aritmeettinen keskiarvo (±SD)) 60 IU/kg:n kerta-annoksen antamisen jälkeen tehdyn kromogeenisen määrityksen perusteella

AUC: käyrän alle jäävä pinta-ala; AUC, norm: annosvakioitu AUC; C_max: lääkkeen maksimipitoisuus; t_½: terminaalinen puoliintumisaika; MRT _IV: keskimääräinen viipymäaika laskimoon annon jälkeen; V_SS: näennäinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa; CL: puhdistuma

Inkrementaalinen saanto määritettiin 131 potilaalta useina ajankohtina. Mediaani (Q1; Q3) saanto oli 2,6 (2,3; 3,0) mitattuna kromogeenisella määrityksellä.

Käytettävissä olleiden hyytymistekijä VIII:n mittausten (tiheästä farmakokineettisestä näytteenotosta ja kaikista saantonäytteistä) perusteella kehitettiin kaikkien 3 kliinisen tutkimuksen aikana populaatiofarmakokineettinen malli, jolloin voitiin laskea farmakokineettiset parametrit eri tutkimuksissa mukana olleille tutkimushenkilöille. Seuraavassa taulukossa 4 esitetään farmakokineettiset parametrit populaatiofarmakokineettiseen malliin perustuen.

Taulukko 4: Populaatiofarmakokineettiseen malliin perustuvat farmakokineettiset parametrit (geometrinen keskiarvo [% CV]), jotka on saatu kromogeenisen määrityksen avulla

*AUC laskettu annokselle 60 IU/kg

Jivi-valmistetta arvioitiin farmakologisissa, kerta- ja toistuvan annoksen tutkimuksissa sekä nuorille yksilöille tehdyissä toksisuustutkimuksissa rotilla ja kaneilla. Pitkäkestoisessa 6 kuukauden kroonista toksisuutta koskevassa tutkimuksessa ei havaittu viitteitä PEG:n kertymiseen tai muita Jivi-valmisteen antamiseen liittyviä vaikutuksia. Lisäksi kahdella lajilla tehtiin 4 viikon toksisuustutkimuksia, joissa käytettiin Jivi-valmisteen PEG-osaa. PEG-linkkeriosaa testattiin myös useissa vakiomallisissa in vivo ja in vitro ‑genotoksisuustutkimuksissa, joissa ei havaittu genotoksisuuspotentiaalia. Näissä tutkimuksissa ei ilmennyt mitään turvallisuusriskejä ihmisille.

Kerta-annostutkimuksissa rotilla, joissa käytettiin radioaktiivisesti merkittyä PEG-osaa, ei havaittu merkkejä radioaktiivisuuden jäämisestä tai irreversiibelistä sitoutumisesta eläimen ruumiiseen. Varsinkaan aivoissa ei havaittu radioaktiivisuuden jäämiä, mikä osoittaa, että radioaktiivisesti merkitty yhdiste ei ole läpäissyt veri‑aivoestettä. Rotilla tehdyissä jakautumis- ja erittymistutkimuksissa Jivi-valmisteen 60 kDa:n PEG-osan osoitettiin olevan laajasti jakautunut elimiin ja kudoksiin ja eliminoituvan niistä. Sen havaittiin erittyvän virtsaan (68,4 % 231 päivän kuluttua) ja ulosteeseen (13.8 % 168 päivän kuluttua).

Pitkäaikaisia eläinkokeita Jivi-valmisteen karsinogeenisuuden arvioimiseksi ei ole tehty. Myöskään tutkimuksia Jivi-valmisteen vaikutuksista lisääntymiseen ei ole tehty.

Kuiva‑aine

Sakkaroosi

Histidiini

Glysiini (E 640)

Natriumkloridi

Kalsiumklorididihydraatti (E 509)

Polysorbaatti 80 (E 433)

Etikkahappo, väkevä (pH:n säätöön) (E 260)

Liuotin

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Vain pakkauksessa mukana olevia tarvikkeita saa käyttää käyttövalmiiksi saattamisessa ja injektiossa, koska hyytymistekijä VIII:n adsoptio joidenkin injektiolaitteiden sisäpintoihin voi aiheuttaa hoidon epäonnistumisen.

Avaamaton injektiopullo

2 vuotta.

Käyttövalmiiksi saatettu liuos

Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen valmisteen kemialliseksi ja fysikaaliseksi säilyvyydeksi on osoitettu 3 tuntia huoneenlämmössä. Älä säilytä kylmässä käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen.

Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä heti sen käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen. Ellei sitä käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla.

Säilytä jääkaapissa (2 °C ‑ 8 °C).

Ei saa jäätyä.

Pidä injektiopullo ja esitäytetty ruisku ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

2 vuoden kestoajan voimassaoloaikana valmistetta (säilytettynä sen ulkopakkauksessa) voidaan säilyttää korkeintaan 25 °C:n lämpötilassa 6 kuukauden ajan. Tämän 6 kuukauden säilytysjakson päättymispäivä on merkittävä valmisteen ulkopakkaukseen. Tämä päivämäärä ei saa milloinkaan olla myöhäisempi kuin alun perin ulkopakkauksessa mainittu viimeinen käyttöpäivämäärä. Tämän ajanjakson lopussa valmistetta ei pidä laittaa takaisin jääkaappiin, vaan se on käytettävä tai hävitettävä.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

JIVI injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
500 IU (L:ei) 1 pakkaus (200 IU/ml) (383,43 €)
1000 IU (L:ei) 1 pakkaus (400 IU/ml) (741,53 €)
2000 IU (L:ei) 1 pakkaus (800 IU/ml) (1445,75 €)
3000 IU (L:ei) 1 pakkaus (1200 IU/ml) (2122,91 €)

PF-selosteen tieto

siYksitääisen Jivi-pakkauksen sisältö:

• yksi injektiopullo, jossa on kuiva-ainetta (10 ml:n kirkas injektiopullo tyypin 1 lasia, harmaa bromobutyylikumitulppa sekä alumiinisinetti)
• yksi esitäytetty ruisku, jossa on 2,5 ml liuotinta (kirkas ruisku tyypin 1 lasia, harmaa bromobutyylikumitulppa)
• yksi ruiskun mäntä
• yksi injektiopullon liitinosa (jossa on integroitu suodatin)
• yksi injektiovälineistö.

Pakkauskoot

• 1 yksittäispakkaus

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Injektiokuiva-aine: kiinteä, valkoinen tai hieman kellertävä.

Liuotin: kirkas liuos.

Jivi-injektiokuiva-aine liuotetaan vain pakkauksen esitäytetyssä ruiskussa olevaan liuottimeen (2,5 ml injektionesteisiin käytettävää vettä) ja käyttäen injektiopullon liitinosaa. Lääkevalmiste on valmisteltava injektiota varten vain aseptisissa olosuhteissa. Jos jokin pakkauksen välineistä on avattu tai vaurioitunut, kyseistä välinettä ei saa käyttää.

Käyttövalmiiksi sekoittamisen jälkeen liuos on kirkas ja väritön ja vedetään sitten takaisin ruiskuun. Parenteraaliset lääkevalmisteet on tarkastettava silmämääräisesti ennen antoa mahdollisten hiukkasten ja värimuutosten varalta.

Käyttövalmiiksi saatettu valmiste on suodatettava ennen antoa mahdollisten hiukkasten poistamiseksi liuoksesta. Valmiste suodatetaan injektiopullon liitinosaa käyttämällä.

Tarkat ohjeet Jivi-valmisteen käyttövalmiiksi saattamiseen ja antamiseen

Tarvitset alkoholipuhdistuslappuja, harsotaitoksia, laastareita ja kiristyssiteen. Nämä tarvikkeet eivät sisälly Jivi-pakkaukseen.

Jivi on tarkoitettu vain kertakäyttöön.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

JIVI injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
250 IU 1 pakkaus
500 IU 1 pakkaus
1000 IU 1 pakkaus
2000 IU 1 pakkaus
3000 IU 1 pakkaus

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Krooniset hyytymishäiriöt (126).
• Peruskorvaus (40 %).

B02BD02

23.06.2023